Tigecycline AptaPharma 50 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tigecycline AptaPharma 50 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg tigeciklint tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként.

A feloldást követően az oldat 10 mg tigeciklint tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Narancssárga, liofilizált por.

Az elkészített oldat narancssárga színű.

Az elkészített oldat pH-értéke 5,0 és 6,5 között van .

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tigecycline AptaPharma felnőtteknél, serdülőknél és 8 évesnél idősebb gyermekeknél az alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont):

szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI – complicated skin and soft tissue infections), kivéve a diabeteses lábfertőzéseket (lásd 4.4 pont);

szövődményes intraabdominalis fertőzések (cIAI – complicated intra-abdominal infections).

A Tigecycline AptaPharma csak azokban az esetekben alkalmazható, amikor egyéb alternatív antibiotikumok nem megfelelőek (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlást.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Az ajánlott kezdő dózis 100 mg, amit 5-14 napon keresztül 12 óránként 50 mg dózis követ.

Gyermekek és serdülők (8–17 évesek)

8 – <12 éves gyermekek: 1,2 mg/ttkg tigeciklin 12 óránként, intravénásan; a maximálisan adható dózis 50 mg 12 óránként, 5–14 napon keresztül.

12 – <18 éves gyermekek és serdülők: 50 mg tigeciklin 12 óránként, 5–14 napon keresztül.

A kezelés időtartamát a fertőzés súlyosságától, helyétől és a beteg klinikai válaszreakciójától függően kell meghatározni.

Idősek

Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A és Child–Pugh B stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (beleértve a gyermekeket és serdülőket is) a tigeciklin dózisát 50%-kal csökkenteni kell. A felnőttek dózisát 12 óránként 25 mg-ra kell csökkenteni, a 100 mg-os telítő dózis beadását követően. A súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegek kezelését kellő körültekintéssel kell végezni, és a terápiás választ monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízisben részesülő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

A tigeciklin biztonságosságát és hatásosságát 8 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem igazolták. Erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A Tigeciklin AptaPharma 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, mert fogelszíneződést okozhat (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A tigeciklin kizárólag 30-60 percen keresztül beadott intravénás infúzióként alkalmazható (lásd 4.4 és 6.6 pont). Gyermekek és serdülők esetében a tigeciklint lehetőleg 60 percen keresztül beadott infúzióként kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokkal szemben túlérzékeny betegek a tigeciklinre is túlérzékenyek lehetnek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben (cSSTI), szövődményes intraabdominalis fertőzésekben (cIAI), diabeteses lábfertőzésekben, nosocomialis pneumoniában végzett klinikai vizsgálatokban és rezisztens pathogénekkel végzett vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegek között számszerűen magasabb halálozási arányt figyeltek meg a komparátor-kezeléshez viszonyítva. Ezen megfigyeléseknek az okai nem ismertek, de a vizsgálati komparátorokhoz képest gyengébb hatásosság és biztonságosság nem zárható ki.

Felülfertőződés

Szövődményes intraabdominalis fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a műtéti seb gyógyulásának zavarai felülfertőződéssel álltak összefüggésben. Azokat a betegeket, akiknél sebgyógyulási zavar lép fel, a felülfertőződés észlelése érdekében monitorozni kell (lásd 4.8 pont).

Úgy tűnik, hogy azoknál a betegeknél, akiknél felülfertőződés, különösen nosocomialis pneunomia alakul ki, a kezelés kimenetele rosszabb. A betegeket szorosan monitorozni kell a felülfertőződés kialakulása tekintetében.. Ha a tigeciklin-kezelés megkezdése után a szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésektől vagy a szövődményes intraabdominalis fertőzésektől eltérő fertőzési gócot igazolnak, olyan alternatív antibakteriális kezelés megkezdését kell mérlegelni, melynek hatásossága az adott típusú infekció(k) kezelésében bizonyított.

Anaphylaxia

Esetenként életveszélyes anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat jelentettek tigeciklinnel kapcsolatban (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Májelégtelenség

Elsősorban cholestaticus jellegű májkárosodást, köztük néhány esetben halálos kimenetelű májelégtelenséget jelentettek tigeciklin-kezelésben részesülő betegeknél. Bár a tigeciklinnel kezelt betegeknél alapbetegség vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszeres kezelés miatt előfordulhat májelégtelenség, a tigeciklin lehetséges szerepét figyelembe kell venni (lásd 4.8 pont).

Tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumok

A glicilciklinek osztályába tartozó antibiotikumok szerkezetileg hasonlóak a tetraciklinek osztályába

tartozó antibiotikumokhoz. A tigeciklinnek a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokéhoz

hasonló mellékhatásai lehetnek. Ilyen reakció lehet többek között a fényérzékenység, a pseudotumor cerebri, a pancreatitis és az antianabolikus hatás, ami emelkedett karbamidnitrogén (BUN) értékhez, azotaemiához, acidosishoz és hyperphosphataemiához vezet (lásd 4.8 pont).

Pancreatitis

Esetenként súlyos akut pancreatitis következett be (gyakoriság: nem gyakori) a tigeciklin–kezeléssel

összefüggésben (lásd 4.8 pont). Az akut pancreatitis diagnózisára gondolni kell azoknál a betegeknél,

akiknél a tigeciklin-kezelés során az akut pancreatitisre utaló klinikai tünetek, panaszok vagy laboratóriumi eltérések jelentkeznek. A legtöbb jelentett eset legalább egy hetes kezelés után alakult ki. Jelentettek eseteket olyan betegeknél is, akiknél nem voltak jelen a pancreatitis ismert kockázati tényezői. A betegek állapota általában javul a tigeciklin-kezelés felfüggesztése után. Meg kell fontolni a tigeciklin-kezelés felfüggesztését azokban az esetekben, ahol fennáll a gyanú, hogy pancreatitis alakult ki.

Coagulopathia

A tigeciklin megnyújthatja a prothrombinidőt (PI) és az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTI). A tigeciklin alkalmazásával kapcsolatban emellett hypofibrinogenaemiáról is beszámoltak. Emiatt a tigeciklin-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell a véralvadási paramétereket (pl. PI-t) vagy egyéb megfelelő koagulációs teszteket kell végezni (pl. a vér fibrinogénszintjének mérése). Súlyos állapotú betegek, illetve antikoagulánsokat is alkalmazó betegek esetén különleges óvatosság javasolt (lásd 4.5 pont).

Alapbetegségek

A súlyos alapbetegségekben szenvedő betegek fertőzéseinek tigeciklin-kezelésével kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre.

A cSSTI-ben végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél a leggyakoribb fertőzés a cellulitis volt (58,6%), a második leggyakoribb pedig a nagyobb tályogok kialakulása (24,9%). Súlyos alapbetegségben, mint pl. immunszuppresszióban, decubitus-fekélyben vagy 14 napnál hosszabb kezelést igénylő infekciókban (pl. fasciitis necrotisans) nem vontak be a vizsgálatokba. Olyan betegeket, akiknél a betegség komorbid tényezővel társult, mint a diabetes (25,8%), perifériás érbetegség (10,4%), intravénás szerabúzus (4,0%) és HIV-pozitivitás (1,2%), korlátozott számban vontak be a vizsgálatokba. Ugyancsak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre az olyan betegek (3,4%) kezelését illetően, akiknél egyidejűleg bacteraemia is fellépett. Ezért ilyen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. Egy diabeteses lábfertőzésben szenvedő betegek bevonásával készült kiterjedt klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a tigeciklin kevésbé volt hatásos, mint a komparátor készítmény, ezért ezeknél a betegeknél a tigeciklin alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.1 pont).

A cIAI-vel végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél a leggyakoribb fertőzés az appendicitis volt (50,3%), melyet sorrendben olyan, ritkábban észlelt diagnózisok követtek, mint a szövődményes cholecystitis (9,6%), bélperforáció (9,6%), az intraabdominalis tályog (8,7%), gyomor- vagy nyombélfekély (8,3%), peritonitis (6,2%) és a szövődménnyel járó diverticulitis (6%). Ezen betegek 77,8%-ának volt sebészetileg nyilvánvaló peritonitise. Kis számú súlyos alapbetegségben szenvedő, azaz immunszupprimált, > 15 APACHE II-pontszámmal (3,34%) jellemezhető vagy sebészetileg nyilvánvaló többszörös intraabdominalis tályoggal (11,40%) érintett beteg vett részt a vizsgálatban. Ugyancsak korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre az olyan betegek kezelését illetően, akiknél egyidejűleg bacteriaemia is kialakult (5,6%). Ezért ezen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni.

Mindig mérlegelni kell a kombinált antibakteriális terápia alkalmazását, ha a tigeciklint olyan súlyos betegeknél alkalmazzák, akiknél a szövődményes intraabdominalis fertőzés klinikailag nyilvánvaló bélperforáció következménye, valamint a kezdődő sepsisben vagy septicus shockban lévő betegeknél (lásd 4.8 pont).

A cholestasisnak a tigeciklin farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták kellőképpen. Az epén keresztüli kiválasztódás a teljes tigeciklin-kiválasztódás 50%-át teszi ki. Ezért a cholestasisos betegek gondos monitorozása szükséges.

Szinte az összes antibakteriális szerrel kapcsolatosan beszámoltak pseudomembranosus colitisről, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért fontos ezt a diagnózist is figyelembe venni azoknál a betegeknél, akiknél diarrhoea lép fel bármely antibakteriális szer alkalmazása közben vagy azt követően (lásd 4.8 pont).

A tigeciklin alkalmazása a gyógyszerre nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását okozhatja, a gombákat is beleértve. A betegeket gondosan monitorozni kell a kezelés alatt (lásd 4.8 pont).

A patkányokon tigeciklinnel végzett vizsgálatok csontelszíneződést mutattak ki. A tigeciklin embernél maradandó fogelszíneződést okozhat, ha a gyógyszert a fogak fejlődése alatt alkalmazzák (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A 8 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők fertőzéseinek kezelésére alkalmazott tigeciklinnel kapcsolatos klinikai tapasztalatok nagyon korlátozottak (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezért a tigeciklin gyermekeknél csak olyan klinikai helyzetekben alkalmazható, amikor nem áll rendelkezésre alternatív antibakteriális terápia.

Gyermekek és serdülők esetében nagyon gyakori mellékhatás a hányinger és a hányás (lásd 4.8 pont). Figyelmet kell fordítani az esetleges dehidratációra. Gyermekek és serdülők esetében a tigeciklint lehetőleg 60 percen keresztül beadott infúzióként kell alkalmazni.

A felnőttekhez hasonlóan gyermekek esetében is gyakran számolnak be hasi fájdalomról. A hasi fájdalom pancreatitisre utalhat. Ha pancreatitis alakul ki, a tigeciklin-kezelést le kell állítani.

A tigeciklin-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket, a véralvadási paramétereket, a haematológiai paramétereket, továbbá az amiláz- és lipázszintet.

A Tigecycline Aptapharma-t nem szabad alkalmazni 8 év alatti gyermekeknél az erre a korcsoportra vonatkozó biztonságossági és hatásossági adatok hiánya miatt, és mert a tigeciklin alkalmazása a fogak tartós elszíneződésével járhat (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A tigeciklin és a warfarin (25 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása egészséges alanyoknál az R‑warfarin és az S-warfarin clearance-ének sorrendben 40%-os, illetve 23%-os csökkenését, valamint az AUC-érték sorrendben 68%-os, illetve 29%-os emelkedését eredményezte. Ennek az interakciónak a mechanizmusa még nem világos. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ez a kölcsönhatás lényegesen megváltoztatná az INR-értékeket. Azonban, mivel a tigeciklin megnyújthatja mind a prothrombinidőt (PI), mind az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTI), a releváns véralvadási tesztek eredményét gondosan monitorozni kell, amennyiben a tigeciklint antikoaguláns gyógyszerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A warfarin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára.

A tigeciklin nem metabolizálódik jelentős mértékben. Ezért nem várható, hogy a tigeciklin clearance‑ét befolyásolják a CYP450 izoenzimek aktivitását gátló vagy fokozó hatóanyagok. In vitro a tigeciklin a CYP450 enzimeket sem kompetitív módon, sem irreverzibilisen nem gátolja (lásd 5.2 pont).

A tigeciklin a javasolt adagolás mellett egészséges felnőtteknél nem volt hatással sem a digoxin-abszorpció sebességére vagy mértékére, sem clearance‑ére (0,5 mg, melyet napi 0,25 mg követett). A digoxin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára. Ezért tigeciklin és digoxin együttes alkalmazásakor nem szükséges dózismódosítás.

Az antibiotikumok és az orális fogamzásgátlók együttes alkalmazása csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

A tigeciklin és kalcineurin-inhibitorok, például a takrolimusz és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a kalcineurin-inhibitorok mélyponti szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Ezért a kalcineurin-inhibitor szérumkoncentrációját monitorozni kell a tigeciklinnel végzett kezelés során a gyógyszertoxicitás elkerülése érdekében.

In vitro vizsgálatok alapján a tigeciklin P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrát. P-gp-inhibitorokkal (például ketokonazol vagy ciklosporin) vagy P-gp-induktorokkal (például rifampicin) történő együttes alkalmazás befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tigeciklin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban a lehetséges kockázat mértéke nem ismert. Amint az a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokról ismeretes, a tigeciklin tartós fogkárosodást (fogelszíneződést és fogzománc-károsodást), valamint a csontosodási folyamat késleltetését okozhatja a magzatnál a terhesség második felében, valamint nyolc év alatti gyermekeknél, a nagy kalciumforgalmú szövetekben történő felhalmozódása és a kalcium-kelát komplexek képződése miatt (lásd 4.4 pont). A tigeciklin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a tigeciklinnel történő kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tigeciklin/a tigeciklin metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert adatok a tigeciklin/a tigeciklin metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Tigecycline AptaPharm alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A tigeciklin termékenységre gyakorolt hatásait embereknél nem vizsgálták. A tigeciklin patkányokon végzett nemklinikai vizsgálatai nem utaltak káros hatásra a termékenységet és a reprodukciós teljesítményt illetően. Nőstény patkányoknál az AUC alapján mért, a humán napi dózis melletti expozíciót legfeljebb 4,7-szeresével meghaladó expozícióban az ováriumra és az oestrus ciklusra kifejtett, hatóanyaggal összefüggő hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Szédülés felléphet, és ez hatással lehet a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A III. és IV. fázisú klinikai vizsgálatokban összesen 2393, szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésben, valamint szövődményes intraabdominális infekcióban szenvedő beteget kezeltek tigeciklinnel.

A klinikai vizsgálatokban a gyógyszeres kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatás a reverzibilis hányinger (21%) és hányás (13%) volt, amelyek általában korán (a kezelés 1-2. napján) jelentkeztek, és többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A tigeciklinnel kapcsolatos, többek között klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra táblázatos formában.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az antibiotikumok osztályára jellemző hatások

Pseudomembranosus colitis, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet (lásd 4.4 pont).

A gyógyszerre nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodása, a gombákat is beleértve. (lásd 4.4 pont).

A tetraciklinek osztályára jellemző hatások

A glicilciklinek osztályába tartozó antibiotikumok szerkezetileg hasonlóak a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokhoz. A tetraciklin gyógyszerosztályra jellemző mellékhatások lehetnek a fényérzékenység, a pseudotumor cerebri, a pancreatitis és az antianabolikus hatás, mely emelkedett karbamid-nitrogén- (BUN) szinthez, azotaemiához, acidosishoz és hyperphosphataemiához vezet (lásd 4.4 pont).

A tigeciklin maradandó fogelszíneződést okozhat, ha a fogak fejlődése alatt alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

A szövődményes bőr- és lágyrészfertőzéseket és a szövődményes intraabdominalis infekciókat vizsgáló III. és IV. fázisú klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegeknél gyakrabban (7,1%) számoltak be az infekcióhoz kapcsolódó súlyos mellékhatásokról, mint a komparátor gyógyszerek esetén (5,3%). A sepsist/septicus shockot illetően szignifikáns különbséget figyeltek meg a tigeciklin (2,2%) és a komparátorok (1,1%) között.

Kóros GOT- és GPT-értékekről a tigeciklinnel kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be a terápia utáni időszakban, míg a komparator gyógyszerrel kezelt betegeknél a kóros GOT- és GPT-értékek a terápia alatt jelentkeztek gyakrabban.

A szövődményes intraabdominalis infekciókban és a szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett összes III. és IV. fázisú klinikai vizsgálatban a halálozás a tigeciklinnel kezelt betegek körében 2,4% (54/2216), az aktív komparátorokkal kezeltek körében pedig 1,7% volt (37/2006).

Gyermekek és serdülők

Két farmakokinetikai vizsgálatból nagyon kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Ezekben a tigeciklinnel végzett vizsgálatokban a biztonságossággal kapcsolatban nem merültek fel új vagy nem várt aggályok.

A tigeciklin biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózisú, dózis-eszkalációs farmakokinetikai vizsgálatban vizsgálták 25 olyan 8–16 éves gyermek és serdülő bevonásával, akik nem sokkal azelőtt gyógyultak meg valamilyen fertőzésből. A tigeciklin mellékhatásprofilja ezen 25 alany esetében általában megfelelt a felnőtteknél tapasztaltnak.

A tigeciklin biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, többszöri dózisokkal végzett, dózis-eszkalációs farmakokinetikai vizsgálatban is vizsgálták, mégpedig 58 olyan 8–11 éves gyermek esetében, akik cSSTI-ben (n=15), cIAI-ben (n=24) vagy közösségben szerzett tüdőgyulladásban (n=19) szenvedtek. A tigeciklin mellékhatásprofilja ezen 58 alany esetében általában megfelelt a felnőtteknél tapasztaltnak, kivéve a következőket: a hányinger (48,3%), a hányás (46,6%) és az emelkedett szérum-lipáz (6,9%) nagyobb gyakorisággal jelentkezett a gyermekek esetében, mint felnőtteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolást követő kezelésről nem állnak rendelkezésre specifikus információk. A 60 perc alatt intravénásan beadott 300 mg-os egyszeri tigeciklin-dózis egészséges önkénteseknél megnövelte a hányinger és a hányás incidenciáját. A tigeciklin hemodialízissel nem távolítható el jelentős mennyiségben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, tetraciklinek, ATC kód: J01AA12

Hatásmechanizmus

A tigeciklin egy glicilciklin antibiotikum, ami a 30S riboszóma-alegységhez kötődve és az amino-acil tRNS molekuláknak a riboszóma „A-részébe” való bejutásának megakadályozásával gátolja a baktériumban a fehérjeszintézist. A hatás lehetetlenné teszi a reziduális aminosavak növekedő peptidláncokba történő beépülését.

Általánosságban a tigeciklint bakteriosztatikus hatásúnak tartják. A tigeciklin minimális gátló koncentrációjának (MIC) négyszeresét alkalmazva az Enterococcus spp., a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli kolóniák száma századrészére csökkent.

Rezisztenciamechanizmus

A tigeciklin esetében nem érvényesül a két legfontosabb, tetraciklinekre jellemző rezisztenciamechanizmus, a riboszomális protekció és az efflux-pumpa. Az Enterobacterales esetében a tigecliklin és a minociklin-rezisztens izolátumok között keresztrezisztencia volt megfigyelhető a multidrug-rezisztencia (MDR) efflux-pumpa miatt. A tigeciklin és az antibiotikumok legtöbb osztálya között nem áll fenn az ún. célpont-alapú keresztrezisztencia.

A tigeciklin sebezhető a Proteeae és a Pseudomonas aeruginosa kromoszomálisan kódolt multidrug efflux-pumpájával szemben. A Proteeae család patogénjei (Proteus spp, Providencia spp. és Morganella spp.) általában kevésbe érzékenyek a tigeciklinre, mint az Enterobacterales család többi tagja. A csökkent érzékenységet mindkét csoportban a nem-specifikus AcrAB multidrug efflux-pumpa túlzott expressziójának tulajdonítják. Az Acinetobacter baumannii csökkent érzékenységét az AdeABC efflux-pumpa túlzott expressziójának tulajdonítják.

Antibakteriális aktivitás egyéb antibakteriális szerrel kombinálva

Az in vitro vizsgálatok során ritkán figyeltek meg antagonizmust a tigeciklin és más, gyakran alkalmazott antibiotikumok között.

Határértékek

Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által meghatározott minimális gátló koncentráció(MIC) határértékei a következők:

(†)Egyéb Enterobacterales fajok esetében a tigeciklin aktivitása elégtelen a Proteus spp., Morganella morganii és Providencia spp. fajoknál, míg más fajoknál változó is lehet.

Polimikrobiális eredetű intraabdominalis infekciók esetén klinikailag bizonyított a készítmény hatékonysága az anaerob baktériumokkal szemben, de nincs igazolt korreláció a MIC-értékek, a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok és a klinikai kimenetel között, így nincs megadva az érzékenységre vonatkozó határérték. Figyelembe kell venni, hogy a MIC-eloszlás a Bacteroides és Clostridium nemzetség képviselői vonatkozásában széles, és akár 2 mg/l tigeciklint meghaladó értékeket is jelenthet.

A tigeciklin Enterococcusokkal szembeni klinikai hatékonyságáról csupán korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre, habár a klinikai vizsgálatokban a polimikrobiális intraabdominalis infekciók reagáltak a tigeciklinnel történő kezelésre.

Érzékenység

A szerzett rezisztencia prevalenciája adott baktériumfaj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet. A rezisztenciára vonatkozó helyi információkat be kell szerezni, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kikérni, ha olyan a rezisztencia helyi prevalenciája, hogy néhány infekciótípust illetően kérdéses a gyógyszer hatékonysága.

Kórokozó

Általában érzékeny fajok

Gram pozitív aerob baktériumok

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus csoport* (beleértve a S. anginosust, S. intermediust és S. constellatust is)

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus viridans csoport

Gram negatív aerob baktériumok

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Anaerob baktériumok

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet

Gram negatív aerob baktériumok

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter cloacae*

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae*

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerob baktériumok

Bacteroides fragilis csoport†

Eredendően rezisztens mikroorganizmusok

Gram negatív aerob baktériumok

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Pseudomonas aeruginosa

*olyan fajokat jelöl, melyekkel szemben a klinikai vizsgálatokban az aktivitás kielégítően demonstrálható volt.

† lásd fent az 5.1 pontban a Határértékek c. részt.

A szív elektrofiziológiája

Egy randomizált, placebo-és aktív kontrollos, négy karos, keresztezett, 46 egészséges alany bevonásával végzett QTc-vizsgálatban nem észlelték, hogy 50 mg vagy 200 mg tigeciklin egyszeri intravénás dózisa szignifikáns hatást fejtett volna ki a QTc-intervallumra.

Gyermekek

Egy nyílt elrendezésű, többszörös dózisokkal végzett, dózis-eszkalációs vizsgálatban 39, 8–11 éves, cIAI-ben vagy cSSTI-ben szenvedő gyermek kapott tigeciklint (0,75, 1 vagy 1,25 mg/ttkg dózisban). Minden beteg intravénás tigeciklint kapott minimum 3 egymást követő, maximum 14 egymást követő napon át, miközben a 4. napon, vagy az után lehetőség volt áttérni per os antibiotikumra.

A klinikai gyógyulást a kezelés utolsó dózisától számítva 10–21 nappal később mérték fel. A módosított, beválasztás szerinti (mITT) populációban elért klinikai válaszok összefoglalását a következő táblázat tartalmazza.

A fenti hatásossági adatokat fenntartással kell kezelni, mert a vizsgálatban egyidejű antibiotikus kezelés is engedélyezett volt. Továbbá figyelembe kell venni az alacsony betegszámot is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A tigeciklint intravénásan kell alkalmazni, így a biohasznosulása 100%.

Eloszlás

A klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (0,1-1,0 mikrogramm/ml) a tigeciklin in vitro plazmafehérje-kötődése körülbelül 71% és 89% között van. Állatokkal és emberekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok tanúsága szerint a tigeciklin könnyen eloszlik a szövetekben.

Egyszeri vagy többszöri 14C-tigeciklin dózisokat kapó patkányokban a radioaktivitás a legtöbb szövetben jó eloszlást mutatott. A legmagasabb felvett összmennyiséget a csontvelőben, a nyálmirigyekben, a pajzsmirigyben, a lépben és a vesében figyelték meg. A tigeciklin dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogata embereknél átlagosan 500-700 liter (7-9 l/ttkg), ami arra utal, hogy a tigeciklin nagymértékben oszlik el a plazmatérfogaton túl és a szövetekben koncentrálódik.

Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a tigeciklin embernél átjut-e a vér-agy gáton.

A 100 mg-os kezdő dózist, majd azt követően 12 óránként 50 mg-ot alkalmazó terápiás adagolási sémát alkalmazó klinikai farmakológiai vizsgálatokban a szérum tigeciklin egyensúlyi Cmax értéke 30 perces infúziók esetén 866±233 ng/ml, 60 perces infúziók esetén pedig 634±97 ng/ml volt. Az egyensúlyi AUC0-12h-érték 2349±850 ng·óra/ml volt.

Biotranszformáció

A becslések szerint az excretiót megelőzően a tigeciklin átlagosan kevesebb, mint 20%-a metabolizálódik. Egészséges férfi önkénteseknél a 14C-tigeciklin alkalmazását követően elsődlegesen a változatlan formájú tigeciklin volt a vizeletből és a székletből visszanyert 14C-vel jelzett anyag, azonban jelen volt egy glükuronid, egy N-acetil metabolit és egy tigeciklin-epimer is.

A humán májmikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok szerint a tigeciklin az alábbi 6 citokróm P450 (CYP) izoforma által mediált metabolizmus egyikét sem gátolja kompetitív módon: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Ezen felül a tigeciklin a CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és a CYP3A gátlásakor nem mutatott NADPH-dependenciát, ami ezen CYP enzimek mechanizmus-alapú gátlásának hiányára utal.

Elimináció

A 14C-tigeciklin alkalmazása után a teljes radioaktivitás székletből és vizeletből történő visszanyerése arra utal, hogy a dózis 59%-a az epén, illetve a székleten keresztül, 33%-a pedig a vizelettel választódik ki. Összességében, a tigeciklin eliminációjának elsődleges útvonala az epén keresztüli, változatlan formában történő kiválasztás. A tigeciklin glükuronidációja és a vesén keresztül, változatlan formában történő ürülése a másodlagos eliminációs út.

A tigeciklin teljes clearance-e az intravénás infúzió beadását követően 24 l/óra. A vese-clearance a teljes clearance megközelítőleg 13%-át teszi ki. A tigeciklin a szérumból poliexponenciálisan jellemezhető eliminációt mutat, a terminális felezési idő középértéke többszörös dózis alkalmazását követően 42 óra, bár ez jelentős egyének közti eltéréseket mutat.

Caco-2 sejtekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tigeciklin nem gátolja a digoxin áramlását, ami arra utal, hogy a tigeciklin nem P-glikoprotein- (P-gp) inhibitor. Ez az in vitro információ megfelel annak, hogy a tigeciklinnek a fentiekben ismertetett, in vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban nem volt hatása a digoxin clearence-ére (lásd 4.5 pont).

Egy P-glikoproteint fokozottan expresszáló sejtvonallal végzett in vitro vizsgálat alapján a tigeciklin egy P-gp szubsztrát. A P-gp mediált transzport esetleges hozzájárulása a tigeciklin in vivo eloszlásához nem ismert. P-gp inhibitorokkal (például ketokonazol vagy ciklosporin) vagy P-gp induktorokkal (például rifampicin) történő együttes alkalmazás befolyásolhatja a tigeciklin farmakokinetikáját.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A tigeciklin egyszeri dózisának farmakokinetikai jellege nem változott meg az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban a tigeciklin szisztémás clearance-e közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C) szenvedő betegeknél sorrendben 25%-kal, illetve 55%-kal csökkent, felezési ideje pedig sorrendben 23%-kal, illetve 43%-kal megnyúlt (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A tigeciklin egyszeri dózisának farmakokinetikai jellege nem változott meg a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc, n=6). Súlyos vesekárosodásban az AUC-érték 30%-kal magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.2 pont).

Idősek

Egészséges idősebb és fiatal alanyok között nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikát illetően (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A tigeciklin farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az első vizsgálatba 8-16 éves gyermekeket és serdülőket vontak be (n=24), akik 30 perces intravénás infúzióban, egyszeri dózisban kaptak tigeciklint (0,5, 1 vagy 2 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg, 100 mg illetve 150 mg maximális dózisig).

A második vizsgálatot 8-11 éves gyermekek bevonásával végezték, akik 30 perces intravénás infúzióban, többszöri dózisokban kaptak tigeciklint (0,75 vagy 1,25 mg/ttkg, legfeljebb 50 mg) 12 óránként. Ezekben a vizsgálatokban nem alkalmaztak telítő dózist. A farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázat foglalja össze.

A cél AUC0-12h érték felnőtteknél a javasolt 100 mg-os telítő dózist, valamint a 12 óránként adott 50 mg dózist követően körülbelül 2500 ng•óra/ml volt.

Mindkét vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzése megállapította, hogy 8 éves és idősebb gyermekek esetében a testtömeg a tigeciklin-clearance kovariánsa. A 8–12 éves gyermekek számára 12 óránként adott 1,2 mg/ttkg tigeciklin adagolási séma (maximális dózis: 50 mg 12 óránként), valamint a 12–18 éves gyermekek és serdülők számára 12 óránként adott 50 mg tigeciklin adagolási séma valószínűleg azzal összehasonlítható expozíciót eredményez, mint ami felnőtteknél figyelhető meg a jóváhagyott adagolási séma alkalmazása esetén.

Ezekben a vizsgálatokban több gyermek esetében is a felnőttekhez képest magasabb Cmax értékeket észleltek, ezért gyermekek és serdülők esetében ügyelni kell a tigeciklin-infúzió beadásának sebességére.

A beteg neme

A tigeciklin clearance-ét illetően nem volt klinikailag releváns különbség a férfi és női betegek között.

Nőknél 20%-kal magasabb AUC-értéket állapítottak meg, mint férfiaknál.

Rassz

A tigeciklin clearance-ét illetően nem volt különbség a rasszok között.

Testtömeg

A különböző testtömegű betegeknél a clearance, a testtömegre normalizált clearance és az AUC-érték nem különbözött szembetűnő mértékben, még a 125 kg testtömeget elérő vagy meghaladó betegek eseteiben sem. A 125 kg testtömeget elérő vagy meghaladó testtömegű betegeknél az AUC-érték 24%-kal alacsonyabb volt. A 140 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányok és kutyák bevonásával végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az AUC-értéken alapuló humán napi tigeciklin-dózis 8-szorosának, illetve 10-szeresének alkalmazása mellett lymphocyta depletiót/a nyirokcsomók, a lép és a thymus sorvadását, a csontvelő sejtszegénységével összefüggő csökkent erythrocyta-, reticulocyta-, leukocyta-és thrombocytaszámot, valamint a vesét és a gastrointestinalis traktust érintő nemkívánatos hatásokat figyeltek meg.

Két héten keresztül történő alkalmazás után ezek az elváltozások reverzibilisnek mutatkoztak.

Patkányoknál a tigeciklin két hétig történő alkalmazását követően a csont irreverzibilis elszíneződését figyelték meg.

Az állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a tigeciklin átjut a placentán, és megtalálható a magzati szövetekben is. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a tigeciklin alkalmazásakor patkányoknál és nyulaknál a foetus tömegének csökkenését figyelték meg (ami megkésett csontosodással járt). A tigeciklin patkányoknál vagy nyulaknál nem volt teratogén. A tigeciklin az AUC alapján mért, a humán napi dózis melletti expozíciót legfeljebb 4,7-szeresével meghaladó expozícióban patkányoknál nem befolyásolta a párzást vagy a termékenységet. Nőstény patkányoknál az AUC alapján mért, a humán napi dózis melletti expozíciót legfeljebb 4,7-szeresével meghaladó expozícióban nem figyeltek meg az ovariumra és az oestrus ciklusra kifejtett, hatóanyaggal összefüggő hatásokat.

A 14C-vel jelzett tigeciklinnel végzett állatkísérletek arra utalnak, hogy a tigeciklin könnyen kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. A tigeciklin korlátozott orális biohasznosulásával összhangban a szoptatott kölykökben nem áll fenn, vagy csak csekély mértékű az anyatejen keresztüli szisztémás tigeciklin-expozíció.

Állatokkal nem végeztek a tigeciklin karcinogén hatását értékelő életidő vizsgálatokat, azonban a tigeciklin rövid távú genotoxicitási vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

A tigeciklin intravénás bolus alkalmazása állatkísérletekben hisztamin-válaszreakcióval párosult. Ezeket a hatásokat az AUC-értéken alapuló humán napi tigeciklin-dózis 14-szeresének (patkány) és 3‑szorosának (kutya) alkalmazása mellett figyelték meg.

Patkányoknál a tigeciklin alkalmazását követően nem volt fotoszenzitivitásra utaló bizonyíték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

arginin

tömény sósav (pH-beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Az alábbi hatóanyagokat nem szabad a tigeciklinnel együtt alkalmazni ugyanazon az Y‑összekötőn keresztül: amfotericin B, amfotericin B lipid komplex, diazepám, ezomeprazol, omeprazol és olyan intravénásan alkalmazott oldatok, melyek a pH-értéket 7 fölé emelhetik.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Az elkészített és higított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 1 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége és nem haladhatja meg a kémiai és fizikai stabilitásra vonatkozóan megállapított időt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szürke klórbutil gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt, 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó injekciós üveg dobozban.

10 db injekciós üveg dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A port 5,3 ml

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval,

50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy

Ringer-laktát oldatos injekcióval

kell feloldani; az elkészített oldat tigeciklin-koncentrációjának 10 mg/ml-nek kell lennie. Az injekciós üveget addig kell óvatosan forgatni, amíg a gyógyszer feloldódik. Ezután az elkészített oldat 5 ml-ét haladéktalanul fel kell szívni az injekciós üvegből, és be kell fecskendezni egy 100 ml-es infúziós zsákba vagy egyéb megfelelő infúziós tartályba (pl. üvegtartályba).

100 mg-os dózis elkészítéséhez két injekciós üveg tartalmát kell befecskendezni egy 100 ml-es infúziós zsákba vagy egyéb megfelelő infúziós tartályba (pl. üvegtartályba). Megjegyzés: Az injekciós üveg 6% túltöltést tartalmaz. Ezért az elkészített oldat 5 ml-e 50 mg hatóanyagnak felel meg.

Az elkészített oldat színének narancssárgának kell lennie. A parenterális készítményeket alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e látható részecskéket és hogy nincsenek-e elszíneződve.

A Tigecycline AptaPharma-t egy megfelelő szereléken vagy az Y-összekötőn keresztül kell intravénásan beadni. Ha ugyanazt az infúziós szereléket alkalmazzák különböző hatóanyagok egymást követő beadásakor, akkor azt a Tigecycline AptaPharma beadása előtt és után vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) glükóz oldatos injekcióval kell kiöblíteni. A beadást a tigeciklinnel és a közös szereléken keresztül adott gyógyszerrel/gyógyszerekkel kompatibilis infúziós oldattal kell végezni (lásd 6.2 pont).

Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Csak tiszta, látható részecskéktől mentes oldat használható.

Az Y-összekötőn keresztüli alkalmazáskor a 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekcióval feloldott tigeciklin kompatibilitása a következő gyógyszerekkel vagy oldószerekkel igazolt: amikacin, dobutamin, dopamin-hidroklorid, gentamicin, haloperidol, Ringer-laktát-oldat, lidokain-hidroklorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin, piperacillin/tazobaktám (EDTA-t tartalmazó összetétel), kálium-klorid, propofol, ranitidin-hidroklorid, teofillin és tobramicin.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ulica 6.

1000 Ljubljana

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24370/01 10× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 18.