A GYÓGYSZER NEVE
Tolnexa 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 mg docetaxelt tartalmaz milliliterenként.
20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 ml-es injekciós üvege 20 mg docetaxelt tartalmaz.
80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 4 ml-es injekciós üvege 80 mg docetaxelt tartalmaz.
160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 8 ml-es injekciós üvege 160 mg docetaxelt tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag:
20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Az injekciós üvegben lévő 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 0,5 ml vízmentes etanolt (395 mg) tartalmaz.
80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Az injekciós üvegben lévő 4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 2 ml vízmentes etanolt (1,58 g) tartalmaz.
160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Az injekciós üvegben lévő 8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 4 ml vízmentes etanolt (3,16 g) tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).
A koncentrátum tiszta, halványsárga-barnássárga oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
Terápiás javallatok
Emlőrák
A docetaxel doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva javallott a következőkben szenvedő betegek adjuváns kezelésére:
operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőrák,
operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőrák.
Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőrákos betegek esetében az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőrák elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont).
A docetaxel doxorubicinnal kombinációban javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákos betegek számára, akik korábban ezen állapot miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben.
A docetaxel-monoterápia lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére javallott a citotoxikus kezelés sikertelenségét követően. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkilező szert is alkalmazni kellett.
A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban javallott olyan betegek áttétes emlőrákjának kezelésére, akiknek a daganata túlzott mértékben expresszál HER2-t, és akik korábban metasztatikus betegség miatt nem részesültek kemoterápiában.
A docetaxel kapectiabinnal kombinációban javallott lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére a sikertelen citosztatikus kezelést követően. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.
Nem-kissejtes tüdőrák
A docetaxel lokálisan előrehaladott vagy áttétes, nem-kissejtes tüdőrák kezelésére javallott a korábbi sikertelen kemoterápiát követően.
A docetaxel ciszplatinnal kombinációban javallott nem-reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy áttétes nem-kissejtes tüdőrák kezelésére olyan betegeknél, akik korábban ezen állapot miatt nem részesültek citotoxikus kezelésben.
Prosztatarák
A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésére javallt.
A docetaxel androgéndeprivációs terápiával (ADT) kombinációban, prednizonnal vagy prednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő betegek kezelésére javallt.
Gyomor adenocarcinoma
A docetaxel ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban javallott áttétes gyomor adenocarcinomában – ideértve a gyomor-nyelőcső átmenet adenocarcinomáját is – szenvedő betegek kezelésére, akik korábban metasztatikus betegség miatt nem részesültek kemoterápiában.
Fej- és nyaki rák
A docetaxel ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal kombinációban javallott a fej- és nyaki régió lokálisan előrehaladott laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek indukciós kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A docetaxel kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápiára szakosodott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).
Adagolás
Emlő-, nem-kissejtes tüdő-, gyomor- valamint fej- és nyaki rákok esetén – ha nem ellenjavallt- per os kortikoszteroid premedikáció alkalmazható, például naponta 16 mg dexametazon (pl. kétszer 8 mg naponta) 3 napon át, a docetaxel alkalmazása előtt 1 nappal megkezdve (lásd 4.4 pont).
Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikációs séma: 8 mg dexametazon szájon át, 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont).
Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák kezelésére, prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezeléstől függetlenül, a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával,
3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont).
Profilaxisként G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére.
A docetaxelt 3 hetente egyórás infúzióban kell beadni.
Emlőrák
Operábilis, nyirokcsomó-pozitív és nyirokcsomó-negatív emlőrák adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott dózisa 75 mg/m², amit egy órával az 50 mg/m2 dózisban adott doxorubicin és az 500 mg/m² dózisban alkalmazott ciklofoszfamid után kell beadni 3 hetenként, 6 cikluson keresztül (TAC protokoll) (lásd még „A dózis módosítása kezelés közben” címmel).
Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákos betegek kezelésére a docetaxel ajánlott dózisa monoterápiaként 100 mg/m². Elsővonalbeli kezelés során 75 mg/m² docetaxelt adnak doxorubicinnal(50 mg/m²) kombinálva.
Trasztuzumabbal kombinációban alkalmazva a docetaxel ajánlott dózisa 100 mg/m² 3 hetenként, a trasztuzumab hetenkénti alkalmazása mellett. A pivotális vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első dózisának alkalmazását követő napon adták. A soron következő docetaxel dózisokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, ha az előző trasztuzumab dózis jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagolásával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab Alkalmazási előírását.
Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott dózisa háromhetenként 75 mg/m², együttadva naponta kétszer 1250 mg/m² kapecitabinnal (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A kapecitabin dózisának a testfelszín alapján történő kiszámítását lásd a kapecitabin Alkalmazási előírásában.
Nem-kissejtes tüdőrák
Kemoterápiában korábban még nem részesült betegeknél a nem-kissejtes tüdőrák kezelésére az ajánlott adagolási séma: 75 mg/m² docetaxel, amelyet közvetlenül követ 75 mg/m² ciszplatin 30‑60 perc alatt beadva. Előzetes sikertelen platina-alapú kemoterápiás kezelés után a docetaxel-monoterápia ajánlott dózisa 75 mg/m2.
Prosztatarák
Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák
A docetaxel ajánlott dózisa 75 mg/m², naponta 2×5 mg per os prednizon vagy prednizolon folyamatos adása mellett (lásd 5.1 pont).
Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák
A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül. 5 mg prednizon vagy prednizolon adható per os naponta kétszer, folyamatosan.
Gyomor adenocarcinoma
A docetaxel ajánlott dózisa 75 mg/m² 1 órás infúzióban, ezt 75 mg/m² ciszplatin követi 1-3 órás infúzióban (mindkettő csak az 1. napon). A ciszplatin infúzió befejezése után 5 napon át 750 mg/m²/nap 5‑fluorouracilt adnak 24 órás folyamatos infúzióban. A kezelést 3 hetente ismétlik. A ciszplatin alkalmazásához a betegeknek premedikációként antiemetikumokat kell adni, és megfelelő hidrálásukról is gondoskodni kell. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére profilaktikus G‑CSF-t kell alkalmazni (lásd még „A dózis módosítása kezelés közben” címmel).
Fej-és nyaki rák
A betegeket (ciszplatin alkalmazása előtt és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidratációban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G-CSF alkalmazható. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban mindegyik docetaxel-karban szereplő beteg részesült antibiotikum profilaxisban.
• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)
Inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej- és nyaki laphámsejtes carcinoma (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head neck) indukciós kezelésére a docetaxel ajánlott dózisa 75 mg/m² 1 órás infúzióban, majd 75 mg/m2 ciszplatin 1 óra alatt beadva az első kezelési napon. Ezután 5‑fluorouracil folyamatos infúziója következik 750 mg/m2/nap dózisban, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát 3 hetenként alkalmazzák 4 cikluson keresztül. A kemoterápiás kezelés után a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük.
• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)
A lokálisan előrehaladott (műtéttechnikailag nem-reszekábilis elváltozás esetén, ha csekély a sebészi gyógyulás valószínűsége, és szervmegőrző célú) fej- és nyaki laphámsejtes carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek indukciós kezelésére a docetaxel ajánlott dózisa 75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban az első napon, amelyet 100 mg/m2 ciszplatin követ 30 perces-3 órás intravénás infúzióban, majd naponta 1000 mg/m2 5-fluorouracil következik folyamatos infúzióban, az 1-4. napon. Ezt a sémát 3 hetenként ismétlik 3 kezelési cikluson át. A kemoterápia után a betegeket sugárkezeléssel kombinált radioterápiában kell részesíteni.
A ciszplatin és az 5‑fluorouracil dózisának módosítását lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.
A dózis módosítása kezelés közben
Általánosságban
A docetaxel akkor alkalmazható, ha a neutrophil granulocyták sejtszáma legalább 1500 sejt/mm3. Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel kezelés alatt lázas neutropenia, 1 hétnél tovább <500 sejt/mm3 a neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kumulatív bőrreakciók vagy súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2-ről 75 mg/m2-re és/vagy 75 mg/m2-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Ha a beteg a 60 mg/m2 dózis mellett is tapasztalja ezeket a reakciókat, akkor abba kell hagyni a kezelést.
Emlőrák adjuváns kezelése
Emlőrák miatt docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésben részesülő betegek esetében megfontolandó G-CSF primer profilaktikus alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés alakul ki, a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m2-re kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ha a betegen 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitis alakul ki, a dózist 60 mg/m²-re kell csökkenteni.
Ciszplatinnal kombinációban:
Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinálva, és akik korábbi kezelése során a thrombocyta nadir < 25000 sejt/mm3 volt, vagy akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem-hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel dózisát a következő ciklusok során 65 mg/m2-re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítását lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.
Kapecitabinnal kombinációban
• A kapecitabin dózisának módosítását lásd a kapecitabin Alkalmazási előírásában.
• Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél először lép fel 2‑es fokozatú toxicitás, mely a következő docetaxel/kapecitabin‑kezelés megkezdésekor is fennáll, a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatni a kezelést.
• Amennyiben a ciklus során másodízben jelentkezik 2‑es fokozatú toxicitás, vagy először lép fel 3‑as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd 55 mg/m2 docetaxellel kell folytatni a kezelést.
• Toxicitás bármilyen későbbi jelentkezésekor vagy 4-es fokozatú toxicitás esetén abba kell hagyni a docetaxel adagolását.
A trasztuzumab dózisának módosítását lásd a trasztuzumab Alkalmazási előírásában.
Ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban
Amennyiben G-CSF adása ellenére lázas neutropéniás epizód, elhúzódó neutropenia, vagy neutropéniás fertőzés fordul elő, a docetaxel dózisát 75 mg/m2-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Ha egymást követik a szövődményes neutropéniás epizódok, a docetaxel dózisát 60 mg/m2-ről 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75 mg/m2-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. A betegeket nem szabad újabb docetaxel ciklusokkal kezelni, amíg a neutrofil sejtszám nem emelkedik ismét 1500 sejt/mm3 fölé, és a thrombocytaszám meg nem haladja az 100.000 sejt/mm3-t. Ha ezek a toxicitások perzisztálnak, abba kell hagyni a kezelést (lásd 4.4 pont).
Ajánlott dózismódosítások ciszplatinnal és 5‑fluorouracillal (5‑FU) kombinációban docetaxellel kezelt betegeknél jelentkező toxicitás esetére:
A ciszplatin és az 5-fluorouracil dózisának beállítását lásd a megfelelő Alkalmazási előírásokban.
A pivotális SCCHN vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia, -beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropenia vagy fertőzés is- jelentkezett, profilaxisként ajánlott volt G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6‑15. napokon) az összes soron következő ciklusban.
Speciális betegcsoportok:
Májkárosodás
A 100 mg/m2 docetaxel-monoterápia során gyűjtött farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázok [ALAT (SGPT)és/vagy ASAT (SGOT)] szintje a normál tartomány felső határának (ULN) 1,5-szerese fölé emelkedik, és emellett az alkalikus foszfatáz szint is 2,5-szer magasabb a normál tartomány felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubin szintje meghaladja a normál tartomány felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatáz szint 6-szor magasabb a normál tartomány felső határánál, nem ajánlható a dóziscsökkentés – a docetaxel nem alkalmazható, kivéve, ha ez egyértelműen javallott.
A gyomor adenocarcinomás betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelése esetében a pivotális klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALAT és/vagy az ASAT szintje meghaladta a normál tartomány felső határának 1,5-szeresét, ha ehhez a normál tartomány felső határánál 2,5-szer magasabb alkalikus foszfatáz szint és a normál tartomány felső határát meghaladó bilirubin szint is társult. Ezeknél a betegeknél nem javasolt a dózis csökkentése – a docetaxel nem alkalmazható, kivéve, ha ez egyértelműen javallott. Károsodott májműködésű, egyéb javallatok alapján kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
Gyermekek és serdülők
A docetaxel biztonságosságát és hatásosságát az 1 hónapos – 18 éves korú gyermekek nasopharyngealis carcinomájának kezelésében még nem bizonyították.
A docetaxelnek a gyermekpopulációban nincs releváns alkalmazása az emlőrák, nem‑kissejtes tüdőrák, prosztatarák, gyomorcarcinoma és fej- és nyaki rák javallatokban, nem számítva a II‑es és III‑as típusú, kevéssé differenciált nasopharyngeális carcinomát.
Idősek
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az időseknél történő alkalmazáshoz nincs szükség különleges útmutatásokra. Kapecitabinnal együtt, 60 éves vagy annál idősebb betegeknél alkalmazva ajánlatos a kapecitabin kezdő dózisát 75%-ra csökkenteni (lásd a kapecitabin Alkalmazási előírását).
Az alkalmazás módja
A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Olyan betegek, akik kiindulási neutrophil sejtszáma <1500 sejt/mm3.
Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A docetaxellel kombinációban alkalmazott egyéb gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Emlőrák és nem‑kissejtes tüdőrák esetében a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal megkezdett, 3 napos premedikációval – szájon át adható kortikoszteroiddal, pl. napi 16 mg (2×8 mg/nap) dexametazonnal- ha nem ellenjavallott – csökkenthető a folyadékretenció előfordulási gyakorisága és súlyossága, továbbá a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatarák kezelésekor a premedikáció 8 mg dexametazon per os 12 órával, 3 órával, és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont).
Hematológia
A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időköz rövidebb is lehet intenzíven előkezelt betegek esetében. Minden docetaxel terápiában részesülő betegnél gyakran kell ellenőrizni a teljes vérképet. A betegek docetaxel kezelését akkor lehet újrakezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám visszatért legalább az 1500 sejt/mm3 szintre (lásd 4.2 pont).
A docetaxel kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (<500 sejt/mm3 7 vagy több napon át) esetén a következő kezelések alkalmával a dózis csökkentése vagy megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont).
Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal, és 5-fluorouracillal együtt adott docetaxellel kezeltek (TCF), ritkábban fordult elő lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés, ha a betegek G‑CSF profilaxisban részesültek. A TCF-fel kezelt betegeket a szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében G-CSF profilaxisban kell részesíteni. A TCF-fel kezelt betegek gondos monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal együtt alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőrák miatt adjuváns TAC kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Gastrointestinalis reakciók
Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szempontjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeket szorosan monitorozni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteire vonatkozóan (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).
Túlérzékenységi reakciók
A betegeken – különösen az első és a második infúzió alatt – szoros megfigyelés alatt kell tartani a túlérzékenységi reakciók kialakulását. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók léphetnek fel, ezért a vérnyomásesés és a bronchospasmus kezelésére szolgáló feltételeknek adottaknak kell lenniük. Ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, az enyhébb tünetek, pl. a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók nem teszik szükségessé a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban (pl. súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a testszerte megjelenő bőrkiütés, illetve erythema) a docetaxel-kezelés azonnali abbahagyását és megfelelő kezelés alkalmazását teszik szükségesé. Azoknak a betegeknek, akiknél súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem adható ismételten docetaxel. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában.
Bőrreakciók
A végtagok (a tenyér és a talp) bőrén körülírt erythemát figyeltek meg oedema kíséretében, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, bőrkiütésekről, majd hámlásról is beszámoltak; ezek a docetaxel‑kezelés megszakításához vagy abbahagyásához vezettek (lásd 4.2 pont).
Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN), és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását.
Folyadékretenció
A súlyos folyadékretencióban (pl. pleuralis, ill. pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Légzőrendszeri betegségek
Akut respiratoricus distress szindrómát, interstitialis pneumonia/pneumonitis eseteit, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és légzési elégtelenséget jelentettek, amelyek kimenetele fatális is lehetett. Beszámoltak irradiációs pneumonitis eseteiről, olyan betegeknél, akik egyidejűleg sugárterápiában is részesültek.
Amennyiben új pulmonalis tünetek jelentkeznek, vagy a meglévők súlyosbodnak, a beteget szoros monitorozás alá kell helyezni, haladéktalanul ki kell vizsgálni, majd megfelelő kezelésben kell részesíteni. A diagnózis megállapításáig a docetaxel‑terápia felfüggesztése ajánlott. A támogató intézkedések korai alkalmazása elősegítheti a beteg állapotának javulását. A docetaxel‑kezelés folytatásának előnyét alaposan mérlegelni kell.
Májkárosodás
Azoknak a 100 mg/m2 monoterápiaként adott docetaxellel kezelt betegeknek az esetében, akiknek a szérum transzamináz (ALAT és/vagy ASAT) szintje magasabb a normál tartomány felső határának 1,5‑szeresénél, az alkalikus foszfatáz szint pedig meghaladja a normál tartomány felső határának 2,5‑szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, pl. a fatális toxicitás –beleértve az esetleg halált okozó sepsist és gastrointestinalis vérzést, továbbá a lázas neutropeniát, a fertőzéseket, a thrombocytopeniát, a stomatitist és az astheniát is - kockázata. Ezért magas májfunkciós értékek esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, továbbá a májfunkciós próbákat mind a kezelés megkezdésekor, továbbá minden egyes kezelési ciklus előtt el kell végezni (lásd 4.2 pont.)
Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubin szintje meghaladja a normál tartomány felső határát, és/vagy az ALAT és ASAT szint túllépi a normál tartomány felső határának 3,5-szeresénél, továbbá az alkalikus foszfatáz szint a normál tartomány felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolt a dózis csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, kivéve, ha ez egyértelműen javallott.
Gyomor-adenocarcinoma ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban végzett kezelésekor, a pivotális klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik ALAT és/vagy az ASAT szintje a normál tartomány felső határának 1,5-szerese felett volt, és emellett az alkalikus foszfatáz szint is magasabb volt a normál tartomány felső határának 2,5-szeresénél, továbbá a bilirubin szint is meghaladta a normál tartomány felső határát. Ezeknél a betegeknél nem javasolt a dózis csökkentése – a docetaxel nem alkalmazható, csak ha ez egyértelműen javallott. Károsodott májműködésű, a többi javallat alapján kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
Vesekárosodás
Nincs adat docetaxel kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről.
Idegrendszer
Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása a dózis csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont).
Cardiotoxicitás
Szívelégtelenséget figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes- vagy ,súlyos-fokú és halálozással is járt (lásd 4.8 pont).
Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel kezelést terveznek, a kezelés előtt kardiológiai kivizsgálás szükséges. A szívműködést a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. háromhavonként), hogy ezáltal elősegítsük azoknak a betegeknek az azonosítását, akiknél szívműködési zavarok alakulhatnak ki. A további részleteket lásd a trasztuzumab Alkalmazási előírásában.
Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxel és doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelésben részesülő betegeknél. (lásd 4.8 pont).
Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt.
Szembetegségek
Cystoid macularis oedema (CMO) eseteiről számoltak be a docetaxellel kezelt betegeknél. A látáskárosodást panaszoló betegeknél azonnali és teljes szemészeti vizsgálatot kell elvégezni. CMO diagnosztizálásakor a docetaxel‑kezelést le kell állítani és megfelelő terápiát kell elindítani (lásd 4.8 pont).
Második primer malignus daganatok
Második primer malignus daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második primer malignus daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második primer malignus daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második primer malignus daganatokat (lásd 4.8 pont).
Tumorlízis-szindróma
Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízis‑szindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése.
Egyéb
A kezelés ideje alatt mind a férfiaknak, mind nőknek fogamzásgátlásról kell gondoskodniuk, illetve férfiak esetében ezt a kezelés befejezése után még legalább 6 hónapig szükséges fenntartani (lásd 4.6 pont).
Docetaxel és erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin és vorikonazol) egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).
Az emlőrák adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések
Szövődményes neutropenia
Azon betegek esetében, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), megfontolandó G-CSF adása, valamint a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont).
Gastrointestinalis reakciók
A neutropeniával vagy anélkül jelentkező korai hasi fájdalom és érzékenység, láz és hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás korai megnyilvánulásai lehetnek, ezért azonnali kivizsgálásuk és kezelésük szükséges.
Pangásos szívelégtelenség
A kezelés alatt és a gondozási időszakban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó-pozitív emlőrákos betegeknél a kezelést követő első évben nagyobb a pangásos szívelégtelenség kockázata
(lásd 4.8 és 5.1 pont).
Négynél több pozitív nyirokcsomó
Mivel az előny azoknál a betegeknél, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélést (disease free survival – DFS), sem a teljes túlélést (overall survival – OS) tekintve statisztikailag nem volt szignifikáns, a TAC-kezelés kedvező előny/kockázat aránya 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén nem bizonyosodott be teljes mértékben a végső elemzés során (lásd 5.1 pont).
Idősek
Óvatosság szükséges emlőrák adjuváns kezelésekor
A 70 évesnél idősebb betegek doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezeléséről kevés adat áll rendelkezésre.
Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatarák adjuváns kezelésekor
Egy prosztatarák vizsgálatban, háromhetenként docetaxel-kezelésben részesülő 333 beteg közül 209 beteg ≥65 éves, és 68 beteg ≥75 éves volt. A háromhetenként docetaxellel kezelt betegek körében a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási gyakorisága ≥10%-kal volt nagyobb a ≥65 éves betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a perifériás vizenyő gyakorisága ≥10%-kal volt nagyobb a ≥75 éves betegek körében, mint a 65 évesnél fiatalabbak között.
Óvatosság hormonszenzitív prosztatarák kezelésekor
Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatarák vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon a 65 évesnél fiatalabbakhoz viszonyítva több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontrollkarhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest.
Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor
A gyomorcarcinoma vizsgálata során, 300 ciszplatinnal és 5-fluorouracillal együtt adott docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban) 74 beteg ≥65 éves, és 4 beteg ≥75 éves volt. Az idősebb betegek körében a fiatalabbakhoz viszonyítva gyakoribb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulási gyakorisága. A levertség, stomatitis, neutropéniás fertőzés (ezek minden fokozatának) gyakorisága legalább 10%-kal volt magasabb a ≥65 éves betegek, mint a fiatalabbak körében.
A TCF-fel kezelt időseket gondosan monitorozni kell.
Segédanyagok (etanol)*
20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Ez a készítmény legfeljebb 395 mg etanolt tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 1 ml-es adagjában található alkoholmennyiség 10 ml sörnek vagy 4 ml bornak felel meg.
80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Ez a készítmény legfeljebb 1580 mg etanolt tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 4 ml-es adagjában található alkoholmennyiség 40 ml sörnek vagy 17 ml bornak felel meg.
160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Ez a készítmény legfeljebb 3160 mg etanolt tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 8 ml-es adagjában található alkoholmennyiség 80 ml sörnek vagy 33 ml bornak felel meg.
A készítmény 100 mg/m2 dózisát 70 testtömegkilogrammú felnőtt esetén alkalmazva, a szervezetben 48 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 8 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet.
Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint várható.
A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.
Mivel a készítményt általában lassan, 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása.
Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát módosíthatja olyan vegyületek egyidejű alkalmazása, amelyek a citokróm P4503A-t serkentik, gátolják vagy általa metabolizálódnak (és így kompetitíven gátolhatják az enzimet): pl. ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mivel jelentős kölcsönhatás léphet fel.
CYP3A4‑inhibitorokkal kombinációban a docetaxel mellékhatásainak előfordulási gyakorisága a csökkent metabolizmus miatt növekedhet. Amennyiben egy erős CYP3A4‑inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin és vorikonazol) alkalmazása elkerülhetetlen, szoros klinikai monitorozás szükséges, továbbá ajánlott lehet a docetaxel dózisának módosítása az erős CYP3A4‑inhibitorral végzett kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Egy, 7 beteg bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4‑inhibitor ketokonazol egyidejű alkalmazása a docetaxel clearance szignifikáns mértékű, 49%‑os csökkenését eredményezte.
A docetaxel farmakokinetikáját prednizon jelenlétében áttétes prosztatarákos betegekben vizsgálták. A docetaxel a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem volt statisztikailag szignifikáns hatással a docetaxel farmakokinetikájára.
A docetaxel nagymértékben (>95%) kötődik fehérjékhez. Bár a docetaxel és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek in vivo lehetséges kölcsönhatásait nem tanulmányozták szabályszerű vizsgálatokkal; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel (pl. eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát) észlelt in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. Továbbá a dexametazon nem befolyásolta a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nem volt hatással a digitoxin kötődésére.
A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját egyidejű alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat kevés számú adata a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utaltak. Docetaxellel együtt adva a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt a karboplatin-monoterápia során mért értéknél.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxikus és foetotoxikus, továbbá patkányban csökkenti a termékenységet. Egyéb citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzatkárosodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák, ezért a docetaxelt tilos alkalmazni a terhesség alatt – kivéve, ha egyértelműen indokolt.
Fogamzóképes korban lévő nők
A docetaxel kezelésben részesülő, fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbeeséstől, ha pedig ez mégis bekövetkezne, haladéktalanul értesítsék kezelőorvosukat.
Szoptatás
A docetaxel lipofil anyag, azonban nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe.
A szoptatott csecsemőn jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ezért a docetaxel-kezelés idejére fel kell függeszteni a szoptatást.
Fogamzásgátlás férfi‑, és nőbetegeknél
A kezelés alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
Termékenység
A preklinikai vizsgálatok alapján a docetaxel genotoxikus hatású, és befolyásolhatja a férfiak nemzőképességét (lásd 5.3 pont). Ezért a docetaxellel kezelt férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a kezelés során és a kezelést követően még 6 hónapig kerüljék el a gyermeknemzést, és a kezelés megkezdése előtt tájékozódjanak a hímivarsejtek konzerválásának lehetőségeiről.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 pont és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági jellemzők összefoglalása
A docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható lehetséges vagy valószínű mellékhatásokra vonatkozó információk az alábbi kezelési adatokból származnak:
• 1312 beteg 100 mg/m2 és 121 beteg 75 mg/m2 docetaxelt kapott monoterápiában.
• 258 doxorubicin és docetaxel kombinációjával kezelt beteg.
• 406 ciszplatin és docetaxel kombinációjával kezelt beteg.
• 92 trasztuzumab és docetaxel kombinációjával kezelt beteg.
• 255 kapecitabin és docetaxel kombinációjával kezelt beteg.
• 332 (TAX 327), prednizon vagy prednizolon és docetaxel kombinációjával kezelt beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicin, ciklofoszfamid és docetaxel kombinációjával kezelt beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
• 300 gyomor adenocarcinomában szenvedő (a fázis III vizsgálatban 221 és fázis II vizsgálatban 79 ) ciszplatin, 5-fluorouracil, és docetaxel kombinációjával kezelt beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
• 174 és 251 fej-nyaki rákban szenvedő, ciszplatin, 5-fluorouracil és docetaxel kombinációjával kezelt beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).
545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), valamint a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le.
A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A kizárólag docetaxellel kapcsolatos, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (amely reverzíbilis volt és nem kumulatív; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el, és a súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt egyéb kemoterápiás szerekkel együtt adják.
A trasztuzumabbal kombinált alkalmazásra vonatkozóan a ≥10% gyakorisággal bejelentett nemkívánatos események vannak feltüntetve (az összes súlyossági fok). A trasztuzumabbal kombinált kezelést alkalmazó vizsgálati ágat a docetaxel-monoterápiával összevetve nagyobb volt a súlyos, nemkívánatos események (SAE, 40% , ill. 31%), valamint a 4-es fokozatú (34% , ill. 23%) nemkívánatos események előfordulási gyakorisága.
Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások (≥ 5%) vannak feltüntetve, amelyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőrákos betegeken elvégzett fázis III vizsgálatból jelentettek (lásd a kapecitabin Alkalmazási előírását).
Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontrollkarhoz képest legalább 2%-kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek.
A következő nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel kezelés kapcsán:
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciók általában a docetaxel infúzió megkezdését követően néhány percen belül fordultak elő, súlyosságuk általában enyhe vagy mérsékelt volt. A leggyakrabban jelentett tünetek a következők voltak: kipirulás, bőrkiütés viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, dyspnoe és láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy bronchospasmus vagy generalizált bőrkiütés/ erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása szükségessé teszi a dózis csökkentését (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől a közepes fokúig terjedő neuroszenzoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy a fájdalom (beleértve az égő érzést is) jellemzők. A neuromotoros tüneteket elsősorban a gyengeség jellemzi.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Reverzibilis bőrjelenségeket figyeltek meg, melyek súlyossága általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó bőrkiütés általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon, és a mellkason is jelentkezett. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban beszámoltak súlyos tünetekről, pl. hámlással kísért bőrkiütésekről, amelyek ritkán a docetaxel kezelés szüneteltetéséhez vagy abbahagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos köröm-rendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio, olykor fájdalom és onycholysis jellemezték.
Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Az infúzió beadásának helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak; hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio, és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót is jelentettek, többek között perifériás oedemát, ritkábban pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülemet, ascitest és testtömeggyarapodást. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kg vagy azt meghaladó mértékű testtömeggyarapodás után generalizálttá válhat. A folyadékretenció mind előfordulási gyakoriság, mind súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása az emlőrák docetaxel 100 mg/m2 monoterápiája esetén
Lehetséges mellékhatások ismertetése az emlőrák kezelésére alkalmazott, 100 mg/m2 docetaxel‑monoterápiára vonatkozóan
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A docetaxel (100 mg/m2) kezelést követően neurotoxicitást elszenvedett betegek 35,3%-ában állnak rendelkezésre adatok a reverzibilitásról. A szövődmények 3 hónapon belül spontán reverzíbilisnek bizonyultak.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka: egy esetben fordult elő irreverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke meghaladta az 1000 mg/m2-t, a folyadékretenció megszűnéséig eltelt idő középértéke 16,4 hét (0-42 hét) volt. A mérsékelt-súlyos folyadékretenció premedikációban részesült betegek esetében később lép fel (a kumulatív dózis középértéke 818,9 mg/m2), mint a premedikációban nem részesülteknél (a kumulatív dózis középértéke 489,7 mg/m2), bár egyes betegekben a kezelés korai szakaszában is jelentették.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása a nem-kissejtes tüdőrák 75 mg/m2 docetaxel‑monoterápiája esetén
A mellékhatások táblázatos összefoglalása az emlőrák kombinált, doxorubicin és 75 mg/m2 docetaxel‑terápiája esetén
A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőrák kombinált, ciszplatin és 75 mg/m2 docetaxel‑terápiája esetén
A mellékhatások táblázatos összefoglalása az emlőrák kombinált trasztuzumab és 100 mg/m2 docetaxel‑terápiája esetén
Az emlőrák kombinált, trasztuzumab és 100 mg/m2 docetaxel terápiájának egyes mellékhatásai
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása gyakoribb volt, mint docetaxel-monoterápia alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia, ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazása esetén). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulbecsült, mivel a 100 mg/m2 dózisú docetaxel-monoterápia közismerten a betegek 97%-ánál okoz –76%-nál a legalacsonyabb vérsejtszám alapján 4-es fokozatú – neutropeniát. A lázas neutropenia/ neutropeniás sepsis előfordulása szintén gyakoribb volt trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel-monoterápia során észlelt 17%-kal szemben).
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxellel és trasztuzumabbal együtt kezelt betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez csak docetaxellel kezelt betegeknél nem fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló vizsgálati ágban a betegek 64%-a kapott előzetesen adjuváns antraciklin kezelést, szemben a docetaxel monoterápiás csoport 55%-ával.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőrák kombinált, kapecitabin és 75 mg/m2 docetaxel‑terápiája esetén
A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák kombinált, prednizon vagy prednizolon és 75 mg/m2 docetaxel‑terápiája esetén
A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatarákban, prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel kombinált 75 mg/m2 dózisú docetaxel-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)
a GETUG AFU15 vizsgálatból
A nyirokcsomó-pozitív (TAX316) vagy nyirokcsomó–negatív (GEICAM 9805) emlőrák kombinált, doxorubicin, ciklofoszfamid és 75 mg/m² docetaxel adjuváns terápiája során jelentkező mellékhatások táblázatos összefoglalása – összesített adatok.
A nyirokcsomó-pozitív (TAX316), vagy nyirokcsomó -negatív, (GEICAM 9805) emlőrák kombinált, doxorubicin, ciklofoszfamid és 75 mg/m² docetaxel adjuváns terápiájának egyes mellékhatásai
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.
A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett, a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
A TAX 316 vizsgálat során a TAC–karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC‑karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódus után mind a két vizsgálati karon egy kivétellel az összes betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC‑karon 2 beteg, míg a FAC karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt.
A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC‑karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC‑karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén a TAC‑karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észleltek pangásos szívelégtelenséget.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
A TAX 316 vizsgálat TAC-karon 744-ből 687 betegnél (92,3%), a FAC karon pedig 736-ból 645 betegnél (87,6%) számoltak be a kemoterápia befejezése után alopeciáról, mely a gondozási időszakban is fennállt.
A követési periódus végén (tényleges utánkövetési idő középértéke 8 év), 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC (2,2%) betegnél továbbra is jelentettek alopeciát.
A GEICAM 9805 vizsgálatban az alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakban perzisztált, a TAC‑karon 49 betegnél (9,2%), a FAC‑karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC‑karon 42 betegnél (7,9%), a FAC‑karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%), a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) amenorrheát a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%), a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek.
A GEICAM 9805 vizsgálatban az amenorrhea, mely a kezelés során jelentkezett és a követési időszakban perzisztált, és a TAC‑karon 18 betegnél (3,4%), a FAC‑karon pedig 5 betegnél (1,0%) volt megfigyelhető. A követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) amenorrhea a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. A követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek perifériás oedemát.
A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. A követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%), a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek lymphoedemat.
A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. A követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető asthenia.
A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC‑karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC‑karon pedig 2 betegnél (0,4%) jelentettek. A követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 10 év 5 hónap) perifériás oedemát a TAC-karon egy betegnél sem észleltek (0%), míg a FAC karon 1 betegnél (0,2%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött, a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC‑karon 4 betegnél (0,8%), a FAC karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek.
Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált, a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC‑karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.
Akut leukaemia / myelodysplasiás szindróma
A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves gondozási időszak után 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC beteg közül 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasiás szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,1%) észleltek.
A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC‑kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC‑karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem.
Neutropeniás szövődmények
Az alábbi táblázat szerint a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik G-CSF profilaxisban részesültek, miután ezt kötelezővé tették a GEICAM vizsgálatban a TAC-karon.
Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxis alkalmazásakor vagy anélkül (GEICAM 9805)
A mellékhatások táblázatos összefoglalása gyomor adenocarcinoma kombinált ciszplatin, 5‑fluorouracil és 75 mg/m2 docetaxel‑terápiája esetén
A gyomor adenocarcinoma kombinált ciszplatin, 5-fluorouracil és 75 mg/m² docetaxel‑ terápiájának egyes mellékhatásai
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál, illetve 13,5%-ánál fordultak elő, függetlenül a G-CSF alkalmazásától. A betegek 19,3%-ánál alkalmaztak G-CSF-et másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ában). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a G-CSF profilaxisban részesült betegek 12,1%-ánál illetve 3,4%-ánál, illetve a G-CSF profilaxisban nem részesült betegek 15,6%-ánál illetve 12,9%-ánál fordult elő (lásd 4.2 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej-és nyaki rák kombinált, ciszplatin, 5-fluorouracil és docetaxel 75 mg/m2 terápiája esetén
Indukciós kemoterápia, majd sugárkezelés (TAX 323)
Indukciós kemoterápia, majd kemo-radioterápia (TAX 324)
A forgalomba hozatal után gyűjtött tapasztalatok
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)
Második primer malignus daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelentkezéséről akkor számoltak be docetaxellel összefüggésben, ha a docetaxelt ismerten második primer malignus daganat jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták. Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem gyakori) pivotális vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Csontvelőszuppressziót és egyéb haematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran sepsishez vagy többszervi elégtelenséghez társuló, disszeminált intravascularis koagulációról (DIC) számoltak be.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Beszámoltak anaphylaxiás shock néhány, olykor fatális kimenetelű esetéről.
Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsrohamot és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nagyon ritka esetekben, jellemzően a gyógyszer infúziója alatt és allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő, átmeneti látászavarokat (villanásokat, villódzó fényeket, scotomákat) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió abbahagyása után reverzíbilisek voltak. Ritkán beszámoltak fokozott könnyezésről, conjunctivitisszel vagy anélkül, valamint fokozott könnyezést eredményező könnycsatorna elzáródásról. Cystoid macularis oedema (CMO) eseteiről beszámoltak a docetaxellel kezelt betegeknél.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről számoltak be.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették.
Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxel és doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelésben részesülő betegeknél.
Érbetegségek és tünetek
Ritkán vénás tromboembóliás szövődményekről számoltak be.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Ritkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumonia/pneumonitis eseteit, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és esetenként fatális légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert).
Gastrointestinalis szövődmények, ─ beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforációt ─ , következtében kialakult dehidráció ritka előfordulását jelentették.
Ileus és intestinalis obstructio ritka eseteiről is beszámoltak.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
A hepatitis nagyon ritka eseteit jelentették, amelyek olykor fatális kimenetelűek voltak, főleg előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Lupus erythematosus bőrmanifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN) és akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) fordultak elő docetaxel alkalmazása során.
A docetaxel-kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, amelyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Tartósan fennálló alopecia eseteit is jelentették (a gyakoriság nem ismert).
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Veseelégtelenségről és annak heveny formájáról is beszámoltak. Ezeknek az eseteknek kb. 20%-ában nem álltak fenn veseelégtelenségre hajlamosító kockázati tényezők, pl. nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy gyomor-bélbetegségek.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A korábban besugárzott területeken ritkán bőrreakcióról („radiation recall” jelenségről) számoltak be.
Az injekció korábbi beadási helyén az ún. „recall-jelenséget”, a docetaxel más helyen történő beadását követően, a korábbi extravazáció helyén ismételten kialakuló bőrreakciót figyeltek meg (gyakorisága nem ismert).
A folyadékretenciót nem kísérték heveny oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót és pulmonalis oedemát ritkán jelentettek.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Többnyire dehidrációval, hányással és pneumoniával jelentkező hyponatraemia eseteiről számoltak be. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert).
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás
Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma.
Tünetek
Túladagolás esetén a mellékhatások heveny súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, a perifériás neurotoxicitás és a mucositis.
Kezelés
Túladagolás esetén a beteget szakellátást biztosító részlegen kell elhelyezni, és az életfunkcióit szorosan monitorozni kell.
A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-t kell kapnia terápiás dózisban. Szükség esetén egyéb megfelelő tüneti kezelés alkalmazandó.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD 02
Hatásmechanizmus
A docetaxel daganatellenes szer, amely a hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin aggregációját stabil microtubulusokká, és gátolja a microtubulin szétválását – ez a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel kötődése a microtubulusokhoz nem befolyásolja a protofilamentumok számát.
In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a mikrotubularis hálózat, amely nélkülözhetetlen a sejtosztódás és az interfázis életfontosságú sejtműködéseihez.
Farmakodinámiás hatások
Klónképző vizsgálatok során a docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben és frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen. A docetaxel a sejtekben magas koncentrációt ér el, amely hosszú időn át fennmarad. Ezen kívül a docetaxel aktívnak bizonyult néhány, – de nem mindegyik – a többféle gyógyszer elleni rezisztencia génje által kódolt p‑glikoproteint túlzott mennyiségben expresszáló sejtvonalra. In vivo a docetaxel az adagolás ütemezésétől függetlenül széles spektrumú daganatellenes hatással rendelkezik az egér- és emberi transzplantált, előrehaladott tumorokkal szemben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Emlőrák
Docetaxel, doxorubicin, és ciklofoszfamid kombinációja: adjuváns terápia
Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőrákos betegek (TAX 316)
Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőrákban, ≥80% KPS esetén, 18-70 év között. A pozitív nyirokcsomók számán (1-3,4+) alapuló osztályozás után 1491 beteget randomizáltak. Az egyik csoport 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adása után egy órával 75 mg/m2 docetaxelt (TAC-kar), míg a másik csoport 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracilt és 500 mg/m2 ciklofoszfamidot kapott (FAC-kar). Mind a két kezelési sémát 3 hetenként egy alkalommal végezték, 6 cikluson át. A docetaxelt egyórás infúzióban, a többi gyógyszert intravénás bolusban adták az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy fertőzés) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba sorolt betegek antibiotikum profilaxisként naponta 2×500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át mindegyik ciklus 5. napjától kezdődően 10 napig, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusa után az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven át. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelésben részesülők 72%-ánál a közreműködő intézményekben érvényes, helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő. Két időközi és egy végső elemzést végeztek. Az első időközi elemzést 3 évvel az utánra tervezték, hogy a betegek felét beválasztották a vizsgálatba. A második időközi elemzés 400 DFS esemény regisztrálása után történt, ez 55 hónapos követésnek felelt meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg teljesítette a 10 éves gondozási időszakot (kivéve azokat, akiknél DFS eseményt jelentettek, vagy akiket idő előtt szem elől tévesztettek a gondozási időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.
A végső elemzést 96 hónapos medián időtartamú utánkövetéssel végeztek. A TAC vizsgálati karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC karon. Tíz év elteltével a TAC-kezelésben részesülő betegek körében a 10. évben kisebb volt a visszaesések gyakorisága, mint a FAC‑kezelésben részesülők között (39%, ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év után a teljes túlélés is szignifikánsan nagyobb volt TAC kezelés esetén, szemben a FAC terápiával (76%, ill. 69%), ami a halálozási kockázat 7%-os abszolút csökkenését jelenti (p = 0,002). Mivel 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél az előny sem a DSF, sem az OS esetében statisztikailag nem volt szignifikáns, a pozitív előny/kockázat arányt a TAC kezelésben részesülő, 4 pozitív nyirokcsomójú betegnél a végső elemzés nem bizonyította be teljes egészében.
Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC kezelés javára, a FAC kezeléssel szemben.
A TAC kezelésben részesülő betegek alcsoportjait előzetesen meghatározott, fő prognosztikai tényezők alapján elemezték:
* Az 1-nél kisebb kockázati hányados a TAC kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal, a FAC kezeléssel összehasonlítva.
Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőrákos, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805)
Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják az adjuváns docetaxel-terápia alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőrákos, kemoterápiára alkalmas betegeknél. 1060 beteget randomizáltak 50 mg/m2 doxorubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid adása után egy órával 75 mg/m2 docetaxellel (539 beteg a TAC karon), vagy 50 mg/m2 doxorubicin adását követően 500 mg/m2 fluorouracillal és 500 mg/m2 ciklofoszfamiddal (521 beteg a FAC karon) végzett adjuváns terápiára. A betegek operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőrákban szenvedtek, és az 1998-as St. Gallen kritériumok szerint [tumorméret >2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nukleáris grade (grade 2-3) és/vagy <35 év életkor] nagy volt a relapszus kockázata. Mind a két kezelést háromhetente egy alkalommal végezték 6 cikluson keresztül. A docetaxelt egyórás infúzióban, a többi gyógyszert intravénás bolusban adták be az első napon, háromhetenként. Primer profilaxisként G-CSF kezelést írtak elő a TAC karon, 230 beteg randomizálása után. A 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia, és a neutropeniás fertőzés gyakorisága csökkent a primer G-CSF profilaxisban részesült betegek körében (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/ vagy progeszteron-receptor pozitív tumoros betegek mind a két vizsgálati karon napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven át. A TAC-kezelésben részesülő betegek 57,3%-ánál, illetve a FAC-kezelésben részesülők 51,2%-ánál a közreműködő intézmények a helyi irányelveiknek megfelelő adjuváns sugárkezelést alkalmazták.
Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követési idő 77 hónap). A frissített elemzés akkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követési periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ eseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek a követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.
A 77 hónapos medián utánkövetési idő elteltével a TAC karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélést igazoltak, mint a FAC karon. A TAC kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC kezelésben részesülőkhöz képest (kockázati arány = 0,68, 95%-os CI [0,49-0,93], p = 0,01). A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relativ hazard = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív.
A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TAC‑karon, a halálozási kockázatnak a FAC‑karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.
A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC‑kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC‑kezelésben részesülő betegekéhez képest (relativ hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC‑karon, és 91,4% a FAC‑karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC‑karon és 89% a FAC‑karon a 10 éves követési időpontban.
A TAC‑kezelés haszon/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC‑kezeléshez képest.
A TAC‑kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot):
Alcsoport elemzések – Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőrákos betegeken elvégzett
vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent-to-Treat” elemzés)
* Az 1-nél kisebb relatív kockázat (TAC/FAC) azt jelzi, hogy a TAC kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel jár, mint a FAC kezelés.
A 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének feltáró jellegű alcsoport-elemzése (ITT populáció):
TAC = docetaxel, doxorubicin, és ciklofoszfamid
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin, és ciklofoszfamid
CI = megbízhatósági intervallum, ER = ösztrogén-receptor
PR = progeszteron-receptor
a ER/PR-negatív, vagy Grade 3, vagy >5 cm-es tumorméret
A relatív kockázat becslésekor Cox-féle arányos kockázati modellt alkalmaztak, amelyben a terápiás csoport volt a faktor.
Docetaxel-monoterápia
Két randomizált, fázis III összehasonlító vizsgálatban 326 alkilező szerre vagy 392 antraciklinre nem reagáló, áttétes emlőrákos beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m2 docetaxelt kaptak 3 hetenként egyszer.
Az alkilező szerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m2 háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel: 15 hónap, doxorubicin: 14 hónap, p=0,38), vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel: 27 hét, doxorubicin: 23 hét, p=0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% , ill. 37%, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 , ill. 23 hét, p=0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést cardialis toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség alakult ki).
Az antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m2 6 hetente és 6 mg/m2 3 hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% , ill. 12%, p<0,0001) és a progresszióig eltelt idő (11 hét, ill. 19 hét, p=0,0004), valamint a teljes túlélés (9 hónap, ill. 11 hónap, p=0,01).
Ebben a két fázis III vizsgálatban a docetaxel biztonságossági profilja összhangban állt a fázis II vizsgálatok során észlelttel (lásd 4.8 pont).
Egy nyílt, multicentrikus, randomizált, fázis III vizsgálatban a docetaxel monoterápiát és paklitaxel terápiát hasonlították össze olyan előrehaladott emlőrákos betegeknél, akiknek a korábbi kezelésük során antraciklin kezelést is kapniuk is kellett volna. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként 100 mg/m2 adagban, 1 órás infúzióban alkalmazva; a másik csoport paklitaxelt 175 mg/m2 adagban 3 órás infúzióban. Mindkét kezelési sémát 3 hetente alkalmazták.
Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna – az összesített válaszarány (32%, ill. 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabbította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét, illetve 15,6 hét, p< 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap, ill. 12,7 hónap, p=0,03).
A docetaxel monoterápiás csoportban (55,4%) több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%).
Docetaxel doxorubicinnal kombinációban
Egy nagyszabású, randomizált, fázis III vizsgálatban 429, korábban nem kezelt, áttétes betegségben szenvedő betegnél a doxorubicin (50 mg/m2) és docetaxel (75 mg/m2) kombinációját (AT kar), illetve a doxorubicin (60 mg/m2) és a ciklofoszfamid (600 mg/m2) kombinációját (AC kar) értékelték. Mindkét kombinációt 3 hetenként, a kezelési ciklus 1. napján adták.
• A progresszióig eltelt idő (time to progression-TTP) szignifikánsan hosszabb volt az AT karon, mint az AC karon (p=0,0138). A TTP közép-idő 37,3 hét volt az AT karon (95% CI: 33,4-42,1) és 31,9 hét az AC karon (95% CI: 27,4-36,0).
• Az általános válaszarány (ORR – overall response rate) szignifikánsan (p=0,009) magasabb volt az AT karon, mint az AC karon: ORR 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9), ill. 46,5% (95% CI: 39,8-53,2).
Ebben a vizsgálatban az AT karon a súlyos neutropenia (90,0%, ill. 68,6%), a lázas neutropenia (33,3%, ill. 10%), a fertőzés (8%, ill. 2,4%), a hasmenés (7,5 %, ill. 1,4%), a gyengeség (8,5%, ill. 2,4%) és a fájdalom (2,8%, ill. 0%) előfordulási gyakorisága nagyobb volt, mint az AC karon. Másrészt az AC karon az AT karhoz képest nagyobb volt egyfelől a súlyos anaemia incidenciája (15,8%, ill. 8,5%), továbbá a súlyos cardialis toxicitás gyakorisága is: pangásos szívelégtelenség (3,8%, ill. 2,8%), bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) legalább 20%-os abszolút csökkenése (13,1%, ill. 6,1%), LVEF legalább 30%-os abszolút csökkenése (6,2%, ill. 1,1%). Toxikus haláleset az AT karon 1 betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt).
Az EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) kérdőív segítségével értékelt életminőség mindkét karon összehasonlítható és stabil volt mind a kezelés alatt, mind az utánkövetés során.
Docetaxel trasztuzumabbal kombinációban
A docetaxel és trasztuzumab kombináció alkalmazását olyan áttétes emlőrákos betegeknél vizsgálták, akiknek a daganata túlzott mértékben expresszált HER2-t, és akik korábban nem részesültek kemoterápiában áttétes betegség miatt. 186 beteget randomizáltak trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m2) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetesen antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel kombinált alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek kaptak-e korábban adjuváns antraciklint vagy sem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a pivotális vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluoreszcens in situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek, és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredményeket a következő táblázat összegezi:
„n.b”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el
1 Teljes analízis csoport („intent-to-treat”)
2 Becsült medián túlélési idő
Docetaxel kapecitabinnal kombinációban
Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, fázis III klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák kezelésére, előzetes antraciklint is tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m2 1 órás infúzióban 3 hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer, 2 héten át, amit 1 hetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a docetaxel monoterápiával kezelt csoportba (100 mg/m2 1 órás infúzióban 3 hetente). Az átlagos túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karon jobb volt (p=0,0126): medián túlélési idő 442 nap volt docetaxel + kapecitabin és csak 352 docetaxel monoterápia esetén. Az összesített objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (docetaxel-monoterápia); p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karon volt hosszabb (p<0,0001): középértékben 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap (csak docetaxel) volt.
Nem-kissejtes tüdőrák
Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül
Egy fázis III vizsgálatban a korábban már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét, ill. 7 hét) és a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a 75 mg/m2 dózisban adott docetaxel alkalmazáskor, mint a „legjobb szupportív kezelés” (BSC – best supportive care) esetén. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karon (40%), mint a BSC karon (16%). A BSC‑vel összehasonlítva 75 mg/m2 docetaxel alkalmazásakor kevesebb volt a morfinfelhasználás (p< 0,01), a nem-opioid fájdalomcsillapítók felhasználása (p<0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p=0,06) valamint a sugárterápia (p<0,01).
Az összesített válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt.
Docetaxel platinaszármazékokkal kombinálva, kemoterápiával még nem kezelt betegeknél
Egy fázis III vizsgálatban 1218, olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákos (NSCLC) beteget vizsgáltak 70%-os, vagy nagyobb Karnofsky-indexszel, akik előzőleg nem részesültek kemoterápiában. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m2 1 órás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 3 hetenként (TCis); docetaxel (T) 75 mg/m2 egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/ml×perc) 30-60 perces infúzióban 3 hetente; illetve vinorelbin (V) 25 mg/m2 6-10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon, a ciklus első napján adott 100 mg/m2 ciszplatinnal kombinálva 4 hetenként (Vcis).
A két vizsgálati karra vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarányokat a következő táblázat összegezi:
*:A többszörös összehasonlításokra korrigálva és a besorolási tényezők (betegségstádium, a kezelt régió) figyelembe vételével helyesbítve, az értékelhető betegpopuláció alapján.
A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL-5D tüdőrák tüneti skála alapján és a Karnosfky-féle teljesítménystátusz változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit.
A docetaxel/karboplatin kombináció a hatásossága alapján sem egyenértékűséget, sem non-inferioritást nem lehetett megállapítani a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva.
Prosztatarák
Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák
A docetaxel és prednizon vagy prednizolon kombináció biztonságosságát és hatásosságát metasztatizáló kasztrációrezisztens prosztatarákos betegek bevonásával végzett, randomizált, multicentrikus, III. fázisú vizsgálattal (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60 volt, a következő terápiás csoportokba randomizálták:
• docetaxel 75 mg/m2 3 hetente 10 alkalommal
• docetaxel 30 mg/m2 6 hetes ciklusban, az első 5 héten hetente, 5 cikluson át
• mitoxantron 12 mg/m2 3 hetente, 10 alkalommal.
Mindhárom kezelést 2×5 mg/nap, folyamatosan adagolt prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták.
Azoknak a betegeknek a teljes túlélése, akik 3 hetenként kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb volt azokénál, akiket mitoxantronnal kezeltek. A hetente adagolt docetaxel karon észlelhető túlélésnövekedés nem volt statisztikailag szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A docetaxel karok hatásossági végponjait a kontrollkarhoz viszonyítva foglalja össze a következő táblázat:
† Sztratifikált log rang-teszt
*Statisztikai szignifikancia küszöb = 0,0175
**PSA: prosztata-specifikus antigén
Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel valamivel jobb biztonságossági profilt mutatott a háromhetente adott docetaxelnél, lehetséges, hogy bizonyos betegeknél előnyös lehet hetente alkalmazni a docetaxelt.
Globális életminőség tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között.
Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák
STAMPEDE vizsgálat
A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08).
Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra:
Szokásos kezelés + 75 mg/m2 docetaxel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
Szokásos kezelés önmagában.
A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal, folyamatosan.
Az 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában.
Ezeknél a metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005).
A metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontrollkarhoz képest a lenti táblázat összegzi:
A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő betegeknél (STAMPEDE).
a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták.
b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatarák okozta halál.
CHAARTED vizsgálat
Az androgéndeprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba:
ADT + 75mg/m2 docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
ADT önmagában.
A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003).
A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontrollkarhoz képest a lenti táblázat összegzi:
A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatásossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákban szenvedő betegeknél (CHAARTED).
a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba.
Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba
* p-érték leíró céllal.
** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve.
b Kasztrációrezisztens prosztatarák jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül.
c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint).
Gyomor adenocarcinoma
Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat metasztatizáló gyomor adenocarcinomában (beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját is) szenvedő, metasztatikus betegség miatt korábban kemoterápiával még nem kezelt betegeknél értékelte a docetaxel-kezelés biztonságosságát és hatékonyságát. Összesen 445 >70 KPS-pontszámú beteget kezeltek ciszplatinnal (C) (75 mg/m2 az első napon) és 5-fluorouracillal (F) (750 mg/m2 naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m2 az első napon) vagy ciszplatinnal 100 mg/m2 az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m2 naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF karon és 4 hét a CF karon. A TCF karon az alkalmazott kezelési ciklusok száma középértékben betegenként 6 (1-16), míg a CF karon 4 volt (1‑12). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatának csökkenése 32,1%, és a progresszióig eltelt idő szignifikánsan (p = 0,0004) hosszabb volt a TCF karon. A TCF karon a teljes túlélés is szignifikánsan nőtt, és a halálozás kockázata 22,7%-kal csökkent (p = 0,0201). A hatásossági eredményeket a következő táblázat összegezi:
A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében
*Nem sztratifikált log rang-teszt
Az életkor, a nem és a rassz alapján kialakított alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kar előnyét mutatta a CF karral szemben.
Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési idejű aktuális túlélési analízis már nem mutatott ki statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF kezelés előnyét jelezte, és az utánkövetés 18. és 30. hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelés előnye a CF kezeléssel szemben.
Összességében az életminőség (QoL) és a klinikai előnyt tükröző eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport javára. A TCF kezelésben részesült betegek esetében hosszabb idő telt el az általános egészségi állapot 5%-os egyértelmű romlásáig a QLQ-C30 kérdőív szerint (p=0,0121), és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítménystátusz biztos hanyatlásáig is (p=0,0088) a CF kezelésben részesült betegekkel összehasonlítva.
Fej- és nyaki carcinoma
Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)
Egy fázis III, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX 323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki laphámsejtes rákban (SCCHN) szenvedő betegek bevonásával. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO teljesítménystátuszú beteget randomizáltak a két kezelési kar valamelyikébe. A docetaxel karba került betegek 75 mg/m2 docetaxelt (T), majd 75 mg/m2 ciszplatint (P), végül 750 mg/m2 5-fluorouracilt (F) kaptak folyamatos infúzióban naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson át alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklus után legalább csekély válasz mutatkozott (a tumor kétdimenziós módszerrel mért nagysága ≥25%-kal csökkent). A kemoterápiás kezelés befejezése után legalább 4, legfeljebb 7 héttel azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, sugárterápiás terápiában (RT) részesültek 7 héten át az adott intézményben elfogadott iránymutatásoknak megfelelően (TPF/RT).
Az összehasonlító karba került betegek 100 mg/m2 ciszplatint (P) és 1000 mg/m2 5‑fluorouracilt (F) kaptak naponta, 5 napon át. Ezt a kezelési sémát 3 hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ észleltek (a tumor kétdimenziós módszerrel mért nagysága ≥25%-kal csökkent). A kemoterápiás kezelés befejezése után legalább 4, legfeljebb 7 héttel azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, sugárterápiában (RT) részesültek 7 héten át az adott intézményben elfogadott iránymutatásoknak megfelelően (TPF/RT). A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal végezték (1,8-2,0 Gy naponta egyszer, heti 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes dózis eléréséig), vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezelést alkalmaztak (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, hetente 5 napon keresztül). A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. Sebészi rezekciót csak kemoterápiát követően végeztek, a radioterápia előtt vagy után. A TPF karba került betegek 10 napon át naponta kétszer szájon át adott 500 mg ciprofloxacinnal antibiotikum profilaxisban részesültek, amelyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként értékelt progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon kezelt betegek esetében, szemben a PF ággal (medián PFS: 11,4 hónap, ill. 8,3 hónap; p = 0,0042), átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési idő esetén. A medián teljes túlélési idő (amely a mortalitási kockázat 28%‑os csökkenésével [p = 0,0128] járt) szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (medián teljes túlélés: 18,6 hónap, ill. 14,5 hónap). A hatásossági eredményeket a következő táblázat összegezi:
A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésekor („intention-to-treat” elemzés)
Egynél kisebb relatív kockázati hányados a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációnak kedvez.
* Cox-modell (az elsődleges daganat helye, T és N klinikai stádiumok és a WHO teljesítménystátusz szerint korrigálva)
** Log rank teszt
*** Khí-négyzet teszt
Életminőség mutatók
A TPF kezelésben részesült betegek általános egészségi pontszáma szignifikánsan kevésbé csökkent, mint a PF kezelésben részesülteké (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva).
Klinikai előny mutatók
A teljesítménystátusz skála – amelynek fej- és nyaki alskáláit a beszédérthetőség, a nyilvános helyen étkezésre való képesség és a normális táplálkozásra való képesség mérésére dolgoztak ki– a TPF ág szignifikáns előnyét mutatta a PF ággal szemben.
A WHO teljesítménystátusz szerint az első állapotromlás bekövetkezéséig eltelt medián idő lényegesen hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitás pontszám mindkét terápiás csoportban javult, ami a fájdalom megfelelő csillapításra utal.
Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)
A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, fázis III klinikai vizsgálatban (TAX 324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki laphámrákos (SCCHN) betegeknél. Ebben a vizsgálatban 501, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO teljesítménystátuszú beteget randomizáltak a két terápiás kar valamelyikébe. A vizsgálati populáció olyan betegekből állt, akik technikailag nem-reszekábilis folyamatban szenvedtek, sebészi gyógyulásuk valószínűsége csekély volt, és akiknél a szervmegtartás volt a cél. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag túlélési végpontok alapján történt, és a szervmegtartás sikerességét formálisan nem értékelték. A docetaxel karba került betegek az első napon 75 mg/m2 docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, majd 100 mg/m2 ciszplatint (P) 30-180 perces intravénás infúzióban, végül naponta 1000 mg/m2 5‑fluorouracilt (F) folyamatos infúzióban az 1.-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát 3 hetenként ismételték, 3 kezelési cikluson át. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg a protokollnak megfelelően (TPF/CRT) kemoterápiával kombinált sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karba került betegek 100 mg/m2 ciszplatint (P) kaptak az első napon 30‑180 perces intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m2 5-fluorouracilt (F) folyamatos infúzióban az 1.-től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték 3 kezelési cikluson át. Minden nem progrediáló betegségben szenvedő beteg a protokollnak megfelelően (PF/CRT) CRT kezelésben részesült.
Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított legalább 3, legfeljebb 8 hét elteltével (a legutolsó ciklus 22. napjától annak 56. napjáig) mindkét terápiás kar betegei 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak 1 órás intravénás infúzióban maximum 7 adagig. A besugárzást nagyenergiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, 7 hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). A CRT kezelés befejezése után bármikor mérlegelhették a műtéti beavatkozást a betegség elsődleges előfordulási helyén, és/vagy a nyakon. Minden docetaxel karba került beteg antibiotikum-profilaxisban részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként értékelt teljes túlélés (OS) – mely a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével járt (relatív kockázat (HR) = 0,70, 95% CI = 0,54 - 0,90) – szignifikánsan hosszabb volt (log rank-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén, mint a PF karon (medián OS: 70,6 hónap, ill. 30,1 hónap), átlagosan 41,9 hónapos követés idő után. A másodlagos végpontként értékelt PFS (Progression Free Survival= progressziómentes túlélés) a progresszió vagy a halálozás kockázatának 29%-os csökkenését és a medián PFS 22 hónapos javulását mutatta (TPF 35,5 hónap, PF 13,1 hónap). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (HR: 0,71; 95% CI: 0,56-0,90; log rank-próba, p = 0,004). A hatásossági eredményeket lásd a következő táblázatban:
A docetaxel hatásossága indukciós kezelésként adott, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelése esetén („intention-to-treat” elemzés)
A <1 kockázati hányados a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.
* Nem korrigált log rank-próba
** Nem korrigált log rank-próba, a többszörös összehasonlítás miatt szükséges helyesbítés nélkül.
*** Khí-négyzet teszt, a többszörös összehasonlítás miatt szükséges helyesbítés nélkül.
NA - nem értelmezhető
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken elvégzett, fázis I vizsgálatokban 20‑115 mg/m2-es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces és a gamma szakaszra 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből.
Eloszlás
A 100 mg/m2-es adagot egyórás infúzióban alkalmazva átlagosan 3,7 µg/ml-es maximális plazmaszintet értek el, a megfelelő AUC érték 4,6 óra·µg/ml volt. Az egésztest-clearance átlagértéke 21 l/óra/m2, az egyensúlyi eloszlási térfogat 113 liter volt. Az egésztest-clearance interindividuális ingadozása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Elimináció
Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot 14C-docetaxellel. A docetaxel, a terc-butilészter gyök citokróm P450 közvetítésével zajló oxidatív metabolizmusát követően, a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a beadott radioaktivitás 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki a vizeletben és a székletben.
A székletben kimutatott radioaktivitás kb. 80%-a az első 48 órában ürült az egyik fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott.
Speciális betegpopulációk
Életkor és nem
A docetaxellel 577 betegen végeztek populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak a fázis I vizsgálatok adatai alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme.
Májkárosodás
Kisszámú beteg (n = 23) esetében, akik a klinikai-kémiai paraméterek alapján enyhe, illetve közepes fokú májműködési zavarban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥1,5-szer és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5-szer haladta meg a normál tartomány felső határát), a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont).
Folyadékretenció
Enyhe-mérsékelt folyadékretenció esetén nem változott a docetaxel-clearance, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok.
Kombinált kezelés
Doxorubicin
Kombinációban alkalmazva a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét, és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta.
Kapecitabin
A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatását értékelő fázis I vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), és a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5’-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait.
Ciszplatin
Ciszplatinnal együtt alkalmazva a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápia során mért értékhez. A röviddel a docetaxel infúziója után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiaként adott ciszplatinéhoz.
Ciszplatin és 5-fluoruracil
A docetaxel, a ciszplatin és az 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12 parenchymás daganatos betegnél az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját nem befolyásolta.
Prednizon és dexametazon
A prednizon docetaxel farmakokinetikájára kifejtett hatását 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett.
Prednizolon
Nem észlelték, hogy a prednizolon bármilyen hatással lenne a docetaxel farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A docetaxel karcinogén potenciálját nem tanulmányozták.
A docetaxel in vitro, a micronucleus és kromoszóma aberrációs tesztek során CHO-K1 sejtekben, továbbá in vivo a micronucleus próba során egerekben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assayben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban vannak a docetaxel farmakológiai aktivitásával.
A rágcsálókon végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herére kifejtett nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel károsíthatja a férfiak nemzőképességét.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
Segédanyagok felsorolása
Poliszorbát 80
Vízmentes etanol
Citromsav
6.2 Inkompatibilitások
Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető.
Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg
2 év
Az injekciós üveg felnyitása után
Mindegyik injekciós üveg egyszeri alkalmazásra való, és a felnyitást követően azonnal fel kell használni. Ha a felhasználásra nem azonnal kerül sor, a felnyitást követő tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős.
Az infúziós zsákban történő hígítás után
Mikrobiológiai szempontból az oldat elkészítését/hígítását ellenőrzött és aszeptikus körülmények között kell végezni, és a gyógyszert haladéktalanul fel kell használni. Ha a felhasználásra nem azonnal kerül sor, a felnyitást követő tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős.
Az ajánlás szerint elkészített, az infúziós zsákba juttatott docetaxel infúziós oldat 25°C alatt tárolva 24 órán át stabil. 24 órán belül fel kell használni (beleszámítva az intravénás infúzió beadásának egyórás időtartamát is).
Ezen túlmenően az ajánlásoknak megfelelően elkészített infúziós oldat elkészítést követő fizikai és kémiai stabilitását nem PVC-ből készült infúziós zsákban legfeljebb 2-8°C közötti hőmérsékleten tárolva 7 napon át igazolt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A hígított gyógyszerkészítményre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Csomagolás típusa és kiszerelése
Tolnexa 20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Fluorotec plus gumidugóval és lepattintható, narancssárga műanyag koronggal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal lezárt 5 ml-es színtelen, átlátszó injekciós üvegben (I típusú); 1 ml koncentrátumot tartalmazó 1 db injekciós üveg dobozban.
Tolnexa 80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Fluorotec plus gumidugóval és lepattintható piros műanyag koronggal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal lezárt 5 ml-es színtelen injekciós üvegben (I típusú); 4 ml koncentrátumot tartalmazó 1 db injekciós üveg dobozban.
Tolnexa 160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz:
Fluorotec plus gumidugóval és lepattintható piros műanyag koronggal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal lezárt 10 ml-es színtelen injekciós üvegben (I típusú); 8 ml koncentrátumot tartalmazó 1 db injekciós üveg dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A docetaxel daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a docetaxel oldat kezelése és elkészítése során is körültekintően kell eljárni. Kesztyű használata javasolt.
Amennyiben a docetaxel koncentrátum vagy infúziós oldat a bőrre kerül, akkor azt szappanos vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Amennyiben a docetaxel koncentrátum vagy infúziós oldat nyálkahártyára kerül, akkor azt vízzel azonnal és alaposan le kell mosni.
Az intravénás alkalmazás előkészítése
Az infúziós oldat elkészítése
NE használjon ezzel a gyógyszerrel (Tolnexa 20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, amely csak 1 injekciós üveget tartalmaz; 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml) együtt más, 2 injekciós üvegből (koncentrátumból és oldószerből) álló docetaxel készítményt.
A docetaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz NEM igényel előzetes hígítást oldószerrel, közvetlenül hozzáadható az infúziós oldathoz.
Mindegyik injekciós üveg egyszer használatos kiszerelés, és a felnyitást követően azonnal felhasználandó.
Amennyiben az injekciós üvegeket hűtőszekrényben tárolták, a felhasználás előtt a docetaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz szükséges számú dobozát 25°C alatti hőmérsékleten kell állni hagyni 5 percig. A beteg által igényelt dózishoz egynél több injekciós üveg docetaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre lehet szükség.
Az oldattal történő érintkezés minimalizálása érdekében a legkisebb számú injekciós üveg felhasználása javasolt.
Kalibrált fecskendőbe, aszeptikus körülmények között szívja fel a docetaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz szükséges mennyiségét.
A Tolnexa 20 mg/ml injekciós üvegben a docetaxel koncentrációja 20 mg/ml.
A docetaxel koncentrátum oldatos infúzióhoz szükséges térfogatát a vagy 5%-os glükóz, vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba kell – egyszerre – befecskendezni.
Amennyiben 190 mg docetaxelnél nagyobb dózis szükséges, nagyobb térfogatú infúziós vivőoldatot kell alkalmazni, hogy a docetaxel koncentrációja ne lépje túl a 0,74 mg/ml-t.
Az infúziós zsák tartalmát kézzel, ringató mozdulatokkal keverje össze. Kerülje az erőteljes rázást vagy a túlzott keverést.
Az infúziós zsákban lévő oldatot (25°C alatt tárolva) 24 órán belül fel kell használni – beleértve az infúzió egyórás időtartamát is.
Mint minden parenterális készítményt, így a docetaxel infúziós oldatot is vizuálisan ellenőrizni kell felhasználás előtt. A csapadékot tartalmazó oldatokat meg kell semmisíteni.
A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat a továbbiakban mát nem használható fel, és meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II/3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T-22444/01 1× 1 ml (20 mg) 5 ml-es színtelen (I típusú) injekciós üvegben
OGYI-T-22444/02 1× 4 ml (80 mg) 5 ml-es színtelen (I típusú) injekciós üvegben
OGYI-T-22444/03 1× 8 ml (160 mg) 10 ml-es színtelen (I típusú) injekciós üvegben
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március 12.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. március 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. március 5.
| Toxicitás | Adag módosítása |
| 3-as fokozatú hasmenés | Első epizód: az 5- FU dózisát 20%-kal kell csökkenteni. Második epizód: ekkor a docetaxel dózisát kell csökkenteni 20%-kal. |
| 4-es fokozatú hasmenés | Első epizód: a docetaxel és az 5-FU dózisát 20%-kal kell csökkenteni. Második epizód: abba kell hagynia kezelést. |
| 3-as fokozatú stomatitis/ mucositis | Első epizód: az 5-FU dózisát 20%-kal kell csökkenteni.Második epizód: csak az 5-FU adását kell leállítani minden soron kovetkező ciklusban. Harmadik epizód: a docetaxel dózisát kell 20%-kal csökkenteni. |
| 4-es fokozatú stomatitis/ mucositis | Első epizód: csak az 5-FU adását kell leállítani minden soron következő ciklusban. Második esemény: a docetaxel dózisát kell 20%-kal csökkenteni. |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások | Nem gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve a sepsist és a tüdőgyulladást is, halálos kimenetelű: 1,7%) | Fertőzés G4 neutropeniával (G3/4: 4,6%) | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G4: 76,4%); Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia | Thrombocytopenia (G4: 0,2%) | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (G3/4: 5,3%) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%) | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia (G3/4: 0,7%) | Szívelégtelenség | |
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia;Hypertonia; Haemorrhagia | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe (súlyos: 2,7%) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Stomatitis (G3/4: 5,3%);Hasmenés (G3/4: 4%); Hányinger (G3/4: 4%); Hányás (G3/4: 3%) | Székrekedés (súlyos: 0,2%); Hasi fájdalom (súlyos: 1%);Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%) | Oesophagitis (súlyos: 0,4%) |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 5,9%); Köröm‑rendellenessé-gek (súlyos: 2,6%) | ||
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia (súlyos: 1,4%) | Arthralgia | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Folyadékretenció (súlyos: 6,5%); Asthenia (súlyos: 11,2%);Fájdalom | A beadást követő helyi reakciók; Nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom (súlyos: 0,4%) | |
| Laboratóriumi vizsgálatok eredményei | G3/4 bilirubin‑szint emelkedés (<5%); G3/4 alkalikus foszfatáz szint emelkedés (<4%); G3/4 ASAT szint emelkedés (<3%); G3/4 ALAT szint emelkedés (<2%) |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzések (G3/4: 5%) | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G4: 54,2%); Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%) | Lázas neutropenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (nem súlyos) | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,8%) | Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2,5%) |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia (nem súlyos) | |
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) | Székrekedés |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 0,8%) | Köröm‑rendellenességek (súlyos: 0,8%) |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia (súlyos: 12,4%); Folyadékretenció (súlyos: 0,8%); Fájdalom | |
| Laboratóriumi vizsgálatok eredményei | G3/4 bilirubinszint emelkedés (<2%) |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások | Nem gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzések (G3/4: 7,8%) | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G4: 91,7%); Anaemia (G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%) | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (G3/4: 1,2%) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 0,4%) | Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Szívelégtelenség; Arrhythmia (nem súlyos) | ||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés | ||
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia; Köröm‑rendellenessé-gek (súlyos: 0,4%); Bőrreakció (nem súlyos) | ||
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia (súlyos: 8,1%); Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom | A beadást követő helyi reakciók | |
| Laboratóriumi vizsgálatok eredményei | G3/4 bilirubin szint emelkedés (<2,5%); G3/4 alkalikus foszfa-táz szint emelkedés (<2,5%) | G3/4 ASAT szint emelkedés (<1%); G3/4 ALAT szint emelkedés (<1%) |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori | Gyakori mellékhatások | Nem gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzések (G3/4: 5,7%) | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G4: 51,5%); Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%) | Lázas neutropenia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (G3/4: 2,5%) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia (G3/4: 0,7%) | Szívelégtelenség | |
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia (G3/4: 0,7%) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (G3/4: 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) | Székrekedés | |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia; Köröm‑rendellenes-ségek (súlyos: 0,7%); Bőrreakció (G3/4: 0,2%) | ||
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia (súlyos: 0,5%) | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia (súlyos: 9,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%) | A beadást követő helyi reakciók; Fájdalom | |
| Laboratóriumi vizsgálatok eredményei | G3/4 bilirubin szint emelkedés (2,1%); G3/4 ALAT szint emelkedés (1,3%) | G3/4 ASAT szint emelkedés (0,5%); G3/4 alkalikus foszfatáz szint emelkedés (0,3%) |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G3/4: 32%);Lázas neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát antibiotikum alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia | |
| Pszichiátriai kórképek | Álmatlanság | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Paraesthesia; fejfájás; ízérzés zavara; hypoaesthesia | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnyezés; kötőhártya-gyulladás | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Szívelégtelenség | |
| Érbetegségek és tünetek | Lymphoedema | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Epistaxis; pharyngo-lanryngealis fájdalom; nasopharyngitis; dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger; hasmenés; hányás; székrekedés; stomatitis; dyspepsia; hasi fájdalom | |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia; erythema; bőrkiütés; körömrendellenességek | |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia; arthralgia; végtagfájdalom; csontfájdalom; hátfájás | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia; perifériás oedema; pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás | Letargia |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömeggyarapodás |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Szájüregi candidiasis (G3/4: <1%) | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G3/4: 63%); Anaemia (G3/4: 10%) | Thrombocytopenia (G3/4: 3%) |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia (G3/4: 1%);Étvágycsökkenés | Kiszáradás (G3/4: 2%) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Paraesthesia (G3/4: <1%) | Szédülés; Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropathia |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnyelválasztás | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Pharyngolaryngealis fájdalom (G3/4: 2%) | Dyspnoe (G3/4: 1%); Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Stomatitis (G3/4: 18%); Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia | Fájdalom a has felső szegmensében; Szájszárazság |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (G3/4: 2%) | Dermatitis; Erythemás bőrkiütések (G3/4:<1%);Körömelszíneződés (6%); Onycholysis (G3/4: 1%) |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia (G3/4: 2%); Arthralgia (G3/4: 1%) | Végtagfájdalom (G3/4: <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) | Letargia;Fájdalom |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömegcsökkenés; G3/4 bilirubin szint emelkedés (9%) |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzés (G3/4: 3,3%) | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4,9%) | Thrombocytopenia (G3/4: 0,6%); Lázas neutropenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia (G3/4: 0,6%) | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 1,2%); Ízérzés zavara (G3/4: 0%) | Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%) |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%) | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Csökkent bal kamra funkció (G3/4: 0,3%) | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Köhögés (G3/4: 0%) | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharyngitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) | |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia (G3/4: 6%); Köröm‑rendellenességek (nem súlyos) | Bőrkiütés hámlással (G3/4: 0,3%); |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%) | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Kimerültség (G3/4: 3,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) |
| MedDRA – szervrendszerek | Nagyon gyakorimellékhatások | Gyakori mellékhatások |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G3-4: 12%);AnaemiaLázas neutropenia (G3-4:15%) | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (G3-4: 1%) | |
| Endokrin betegségek és tünetek | Diabetes (G3-4: 1%) | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia | |
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia (G3: 1%) | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás szenzoros neuropathia (≥G3: 2%)aFejfájás | Szédülés |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Homályos látás | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Hypotonia (G3: 0%) | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoea (G3: 1%)Köhögés (G3: 0%)Felső légúti fertőzés (G3: 1%) | Pharyngitis (G3: 0%) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés (G3: 3%)Stomatitis (G3: 0%)Székrekedés (G3: 0%)Hányinger (G3: 1%)DyspepsiaHasi fájdalom (G3: 0%)Flatulencia | Hányás (G3: 1%) |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia (G3: 3%) aKöröm-rendellenességek(G3: 1%) | Bőrkiütés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók | Letargia (G3-4: 2%);Influenzaszerű tünetek (G3:0%)Asthenia (G3: 0%)Folyadékretenció | Láz (G3: 1%)Oralis candidiasisHypocalcaemia (G3: 0%)Hypophosphataemia (G3-4:1%)Hypokalaemia (G3: 0% |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások | Nem gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzések (G3/4: 2,4%) Neutropéniás fertőzés (G3/4: 2,6%) | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Thrombocytopenia (G4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia (G3/4: 1,5%) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Ízérzés zavara (G3/4: 0,6%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: <0,1%) | Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%); | Syncope (G3/4: 0%)Neurotoxicitás (G3/4:0%);Aluszékonyság (G3/4:0%) |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Kötőhártya-gyulladás (G3/4: <0,1%) | Könnyelválasztás zavara (G3/4: <0,1%); | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia (G3/4: 0,2%); | ||
| Érbetegségek és tünetek | Hőhullámok (G3/4: 0,5%) | Hypotonia (G3/4: 0%)Phlebitis (G3/4: 0%) | Lymphoedema (G3/4:0%) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés (G3/4: 0%) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (G3/4:5,0%); Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%) | Hasi fájdalom (G3/4: 0,4%) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia (perzisztáló, ˂3%); Bőr-rendellenességek (G3/4: 0,6%); Köröm‑rendellenessé-gek (G3/4:0,4%) | ||
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia (G3/4: 0,7%); Arthralgia (G3/4: 0,2%) | ||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Amenorrhoea (G3/4: NA) | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia (G3/4: 10,0%); Láz (G3/4: NA); Perifériás oedema (G3/4:0,2%); | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömegyarapodás (G3/4: 0%); Testtömegcsökkenés (G3/4: 0,2%) |
| Primer G-CSF profilaxis nélkül(n = 111),n (%) | Primer G-CSF profilaxissal(n = 421),n (%) | |
| Neutropenia (4-es fokozat) | 104 (93,7) | 135 (32,1) |
| Lázas neutropenia | 28 (25,2) | 23 (5,5) |
| Neutropeniás fertőzés | 14 (12,6) | 21 (5,0) |
| Neutropeniás fertőzés (3-4-es fokozat) | 2 (1,8) | 5 (1,2) |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Neutropeniás fertőzés; Fertőzés (G3/4: 11,7%) | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 8,8%);Lázas neutropenia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (G3/4: 1,7%) | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia (G3/4: 11,7%) | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 8,7%) | Szédülés (G3/4: 2,3%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%) |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) | |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Halláskárosodás (G3/4: 0%) | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia (G3/4: 1,0%) | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés (G3/4: 19,7%); Hányinger (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Hányás (G3/4: 14,3%) | Székrekedés (G3/4: 1%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4:1%);Oesophagitis/dysphagia/odyno-phagia (G3/4: 0,7%) |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia (G3/4: 4%); | Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); Köröm‑rendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Letargia (G3/4: 19%); Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékretenció (súlyos/ életveszélyes 1%) |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások | Nem gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzés (G3/4: 6,3%); Neutropéniás fertőzés | ||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Daganatos fájdalom (G3/4: 0,6%) | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%); | Lázas neutropenia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (nem súlyos) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia (G3/4: 0,6%) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Dysgeusia/parosmia; Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%) | Szédülés | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnyezés; Conjunctivitis | ||
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Halláskárosodás | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Myocardialis ischaemia (G3/4: 1,7%) | Arrhythmia (G3/4: 0,6%) | |
| Érbetegségek és tünetek | Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Hasmenés (G3/4: 2,9%); Hányás (G3/4: 0,6%) | Székrekedés; Oesophagitis/dysphagia /odynophagia (G3/4: 0,6%); Hasi fájdalom; Dyspepsia; Gastrointestinalis vérzés(G3/4: 0,6%) | |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia (G3/4: 10,9%); | Viszkető bőrkiütés; Száraz bőr; Hámlás (G3/4: 0,6%) | |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia (G3/4: 0,6%) | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Letargia (G3/4: 3,4%); Láz (G3/4: 0,6%); Folyadékretenció; Oedema | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömeggyarapodás |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás a MedDRA rendszer szerint | Nagyon gyakori mellékhatások | Gyakori mellékhatások | Nem gyakori mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzés (G3/4: 3,6%) | Neutropéniás fertőzés | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Daganatos fájdalom (G3/4: 1,2%) | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anaemia (G3/4: 12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia (G3/4: 12,0%) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Dysgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 1,2%) | Szédülés (G3/4: 2,0%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnyezés | Conjunctivitis | |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Halláskárosodás (G3/4: 1,2%) | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia (G3/4: 2,0%) | Myocardialis ischaemia | |
| Érbetegségek és tünetek | Vénás rendellenességek | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (G3/4: 13,9%); Stomatitis (G3/4: 20,7%); Hányás (G3/4: 8,4%); Hasmenés (G3/4: 6,8%); Oesophagitis/dysphagia /odynophagia (G3/4: 12,0%); Székrekedés (G3/4: 0,4%) | Dyspepsia (G3/4: 0,8%); Gastrointestinalis fájdalom (G3/4: 1,2%); Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,4%) | |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia (G3/4: 4,0%); Viszkető bőrkiütés | Száraz bőr; Hámlás | |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia (G3/4: 0,4%) | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Letargia (G3/4: 4,0%); Láz (G3/4: 3,6%); Folyadékretenció (G3/4: 1,2%); Oedema(G3/4: 1,2%) | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömegcsökkenés | Testtömeg-gyarapodás |
| Betegségmentes túlélés | Teljes túlélés | ||||||
| Beteg alcsoport | Betegekszáma | Relatívkockázat* | 95% CI | p-érték | Relatívkockázat * | 95% CI | p-érték |
| Pozitív nyirokcsomókszáma | |||||||
| Összesen | 745 | 0,80 | 0,68-0,93 | 0,0043 | 0,74 | 0,61-0,90 | 0,0020 |
| 1-3 | 467 | 0,72 | 0,58-0,91 | 0,0047 | 0,62 | 0,46-0,82 | 0,0008 |
| 4+ | 278 | 0,87 | 0,70-1,09 | 0,2290 | 0,87 | 0,67-1,12 | 0,2746 |
| Betegségmentes túlélés | |||
| Beteg alcsoport | Betegek száma aTAC csoportban | Kockázati hányados* | 95%-os CI |
| Összesen | 539 | 0,68 | 0,49-0,93 |
| 1-es életkor-kategória | - | - | - |
| <50 év | 260 | 0,67 | 0,43-1,05 |
| ≥50 év | 279 | 0,67 | 0,43-1,05 |
| 2-es életkor-kategória | - | - | - |
| <35 év | 42 | 0,31 | 0,11-0,89 |
| ≥35 év | 497 | 0,73 | 0,52-1,01 |
| Hormonreceptor státusz | - | - | - |
| Negatív | 195 | 0,7 | 0,45-1,1 |
| Pozitív | 344 | 0,62 | 0,4-0,97 |
| Tumorméret | - | - | - |
| ≤2 cm | 285 | 0,69 | 0,43-1,1 |
| >2 cm | 254 | 0,68 | 0,45-1,04 |
| Szövettani grade | - | - | - |
| Grade1 (nem értékelt grade is) | 64 | 0,79 | 0,24-2,6 |
| Grade 2 | 216 | 0,77 | 0,46-1,3 |
| Grade 3 | 259 | 0,59 | 0,39-0,9 |
| Menopauzális státusz | - | - | - |
| Premenopauza | 285 | 0,64 | 0,40-1 |
| Postmenopauza | 254 | 0,72 | 0,47-1,12 |
| TAC | FAC | Kockázati hányados (TAC/FAC) | ||
| Alcsoportok | (n=539) | (n=521) | (95% CI) | p-érték |
| Megfelelnek a kemoterápia relatív javallatának?a | - | - | - | - |
| Nem | 18/214(8,4%) | 26/227(11,5%) | 0,796 (0,434 – 1,459) | 0,4593 |
| Igen | 48/325(14,8%) | 69/294(23,5%) | 0,606 (0,42 – 0,877) | 0,0072 |
| Paraméter | docetaxel és trasztuzumab1n = 92 | docetaxel1n = 94 |
| Válaszarány (95% CI) | 61% (50-71) | 34% (25-45) |
| Medián válasz idő (hónap) (95% CI) | 11,4 (9,2-15,0) | 5,1 (4,4-6,2) |
| A progresszióig eltelt medián idő (hónap) (95% CI) | 10,6 (7,6-12,9) | 5,7 (5,0-6,5) |
| Medián túlélési idő (hónap) (95% CI) | 30,52 (26,8-n.b.) | 22,12 (17,6-28,9) |
| TCisn = 408 | VCisn = 404 | Statisztikai elemzés | |
| Összesített túlélés (elsődleges végpont): | |||
| Medián túlélési idő (hónap) | 11,3 | 10,1 | Relatív kockázat: 1,122[97,2% CI: 0,937, 1,342]* |
| 1-éves túlélés (%) | 46 | 41 | Különbség: 5,4%[95% CI:-1,1, 12,0] |
| 2-éves túlélés (%) | 21 | 14 | Különbség: 6,2%[95% CI: 0,2, 12,3] |
| A progresszióig eltelt medián idő (hét): | 22,0 | 23,0 | Relatív kockázat: 1,032[95%CI: 0,876; 1,216] |
| Összesített válaszarány (%): | 31,6 | 24,5 | Különbség: 7,1%[95% CI: 0,7, 13,5] |
| Végpont | Docetaxel háromhetente | Docetaxel hetente | Mitoxantron háromhetente |
| Betegek száma | 335 | 334 | 337 |
| Medián túlélési idő (hónap) | 18,9 | 17,4 | 16,5 |
| 95% CI | (17,0-21,2) | (15,7-19,0) | (14,4-18,6) |
| Relatív kockázat | 0,761 | 0,912 | — |
| 95% CI | (0,619-0,936) | (0,747-1,113) | — |
| p-érték†* | 0,0094 | 0,3624 | — |
| Betegek száma | 291 | 282 | 300 |
| PSA** válaszarány (%) | 45,4 | 47,9 | 31,7 |
| 95% CI | (39,5-51,3) | (41,9-53,9) | (26,4-37,3) |
| p-érték* | 0,0005 | <0,0001 | — |
| Betegek száma | 153 | 154 | 157 |
| Fájdalom válaszarány (%) | 34,6 | 31,2 | 21,7 |
| 95% CI | (27,1-42,7) | (24,0-39,1) | (15,5-28,9) |
| p-érték* | 0,0107 | 0,0798 | — |
| Betegek száma | 141 | 134 | 137 |
| Tumor válaszarány (%) | 12,1 | 8.2 | 6,6 |
| 95% CI | (7,2-18,6) | (4,2-14,2) | (3,0-12,1) |
| p-érték* | 0,1112 | 0,5853 | — |
| Végpont | Docetaxel + szokásos kezelés | Szokásos kezelés önmagában |
| Metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek számaMedián teljes túlélés (hónap)95% CIKorrigált relatív hazárd95% CIp- érték a | 3626251-73 | 7244340-48 |
| 0,76(0,62-0,92)0,005 | ||
| Recidívamentes túlélés(Failure-Free survival) b | ||
| Medián (hónap) | 20,4 | 12 |
| 95% CI | 16,8-25,2 | 9,6-12 |
| Korrigált relatív hazárd | 0,66 | |
| 95% CI | (0,57-0,76) | |
| p-érték a | < 0,001 |
| Végpont | Docetaxel +ADT | ADT önmagában |
| Betegek számaMedián teljes túlélés (hónap)Minden beteg95% CIKorrigált relatív hazárd95% CIp-értéka | 39757,649,1-72,80,61(0,47-0,80)0,0003 | 39344,034,4-49,1------ |
| Progressziómentes túlélésMedián (hónap)95% CIKorrigált relatív hazárd95% CIp-value* | 19,816,7-22,80,600,51-0,72P<0.0001 | 11,610,8-14,3------ |
| PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%)p-értéka* | 127 (32,0)<0.0001 | 77 (19,6)-- |
| PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%)p-értéka* | 110 (27,7)<0.0001 | 66 (16,8)-- |
| Kasztrációrezisztens prosztatarákjelentkezéséig eltelt időbMedián (hónap)95% CIKorrigált relatív hazárd95% CIp-értéka* | 20,2(17,2-23,6)0,61(0,51-0,72)<0.0001 | 11,7(10,8-14,7)------ |
| Klinikai progresszióig eltelt időcMedián (hónap)95% CIKorrigált relatív hazárd95% CIp-értéka* | 33,0(27,3-41,2)0,61(0,50-0,75)<0,0001 | 19,8(17,9-22,8)------ |
| Végpont | TCFn = 221 | CFn = 224 |
| A progresszióig eltelt medián idő (hónap)(95% CI) | 5,6(4,86-5,91) | 3,7(3,45-4,47) |
| Relatív kockázat(95%CI)*p-érték | 1,473(1,189-1,825)0,0004 | |
| Medián túlélési idő (hónap)(95%CI)2 éves becsült érték (%) | 9,2(8,38-10,58) 18,4 | 8,6(7,16-9,46)8,8 |
| Relatív kockázat(95% CI)*p-érték | 1,293(1,041-1,606)0,0201 | |
| Összesített válaszarány (CR+PR) (%) | 36,7 | 25,4 |
| p-érték | 0,0106 | |
| A betegség progressziója, mint a legjobb összesített válasz (%) | 16,7 | 25,9 |
| Végpont | Docetaxel + Cis + 5-FUn = 177 | Cis + 5-FUn = 181 |
| Medián progressziómentes túlélés (hónap)(95% CI) | 11,4(10,1-14,0) | 8,3(7,4-9,1) |
| Korrigált relatív kockázat (95% CI)*p-érték | 0,70(0,55-0,89)0,0042 | |
| Medián túlélés (hónap)(95% CI) | 18,6(15,7-24,0) | 14,5(11,6-18,7) |
| Relatív kockázat(95% CI)**p-érték | 0,72(0,56-0,93)0,0128 | |
| Legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%)(95% CI) | 67,8(60,4-74,6) | 53,6(46,0-61,0) |
| ***p-érték | 0,006 | |
| A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± sugárterápia] (%)(95% CI) | 72,3(65,1-78,8) | 58,6(51,0-65,8) |
| ***p-érték | 0,006 | |
| Medián válasz-időtartam a kemoterápia ± sugárterápiára (hónap)(95% CI) | n=12815,7(13,4-24,6) | n=10611,7(10,2-17,4) |
| Relatív kockázat(95% CI)**p-érték | 0,72(0,52-0,99)0,0457 |
| Végpont | Docetaxel + Cis + 5-FUn = 255 | Cis+5-FUn = 246 |
| Medián teljes túlélés (hónap):(95% CI) | 70,6(49,0-NA) | 30,1(20,9-51,5) |
| Relatív kockázat:(95% CI)*p-érték | 0,70(0,54-0,90)0,0058 | |
| Medián PFS (hónap):(95% CI) | 35,5(19,3-NA) | 13,1(10,6-20,2) |
| Relatív kockázat:(95% CI)**p-érték | 0,71(0,56 - 0,90)0,004 | |
| A legjobb összesített válasz a kemoterápiára (CR+PR) (%):(95% CI) | 71,8(65,8-77,2) | 64,2(57,9-70,2) |
| ***p-érték | 0,070 | |
| A legjobb összesített válasz (CR + PR) az értékelt kezelésre [kemoterápia ± kemo-radioterápia] (%)(95%CI) | 76,5(70,8-81,5) | 71,5(65,5-77,1) |
| ***p-érték | 0,209 |