Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum 1 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában) milliliterenként.

1 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában) 1 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

4 mg topotekánt tartalmaz (topotekán-hidroklorid formájában) 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, sárga színű, szemmel látható idegen részecskéktől mentes oldat.

pH-ja 1,5–2,5, ozmolalitása kb. 100‑40 mOsm/l tartományban.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A topotekán monoterápiában javallt:

metasztatikus ovariumcarcinomás betegek kezelésére az első vonalbeli, illetve a későbbi terápia sikertelensége esetén.

relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az első vonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont).

A topotekán ciszplatinnal kombinációban a radioterápia után kiújuló cervixcarcinomában szenvedő betegek, valamint a betegség IVB stádiumában lévő betegek kezelésére javallt. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük a kombinációs terápia indokoltságának alátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A topotekán csak a citotoxikus kemoterápia alkalmazására szakosodott osztályokon, és csak a kemoterápiában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont).

Adagolás

Ha a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is tanulmányozni kell.

Az első topotekán‑kezelés alkalmazása előtt a beteg kiindulási neutrophilgranulocyta-számának ≥1,5 ×109/l‑nek, thrombocytaszámának ≥100 ×109/l‑nek, hemoglobinszintjének pedig ≥9 g/dl‑nek kell lennie (ha szükséges, transzfúzió után).

Ovarium‑ és kissejtes tüdőcarcinoma

Kezdő dózis

A javasolt adag napi 1,5 mg/testfelszín m2, legalább 30 perces intravénás infúzióban, 5 egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szünetet tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 pont és 5.1 pont).

További dózisok

A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophilgranulocyta-száma ≥1 ×109/l, thrombocytaszáma legalább 100 ×109/l, és hemoglobinszintje ≥9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).

A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (például G‑CSF‑fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophilgranulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik a dózist.

Ha a dóziscsökkentést választják a legalább 7 napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophilgranulocyta-szám <0,5 ×109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, a dózist napi 0,25 mg/m2‑rel kell csökkenteni napi 1,25 mg/m2‑re (vagy, ha szükséges, a későbbiekben 1,0 mg/m2‑re).

Hasonlóképpen kell csökkenteni a dózist, ha a thrombocytaszám 25 ×109/l alá csökken. A klinikai vizsgálatok során felfüggesztették a kezelést, ha a dózist napi 1,0 mg/m2‑ig csökkentették, de a mellékhatások enyhítésére további dóziscsökkentés volt szükséges.

Cervixcarcinoma

Kezdő dózis

A topotekán javasolt dózisa napi 0,75 mg/m2, 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és 3. napon. A ciszplatint napi 50 mg/m2 dózisban intravénás infúzióban kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponként meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig.

További dózisok

A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophilgranulocyta-száma ≥1,5 ×109/l, thrombocytaszáma ≥100 ×109/l, és hemoglobinszintje ≥9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).

A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (például G‑CSF‑fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophilgranulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.

Ha a dóziscsökkentést választják a legalább 7 napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophilgranulocyta-szám kevesebb mint 0,5 ×109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, a dózist 20%‑kal, napi 0,60 mg/m2‑re kell csökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy, ha szükséges, a későbbiekben napi 0,45 mg/m2‑re).

Hasonló módon csökkenteni kell a dózist, ha a thrombocytaszám 25 ×109/l alá csökken.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Monoterápia (ovarium‑ és kissejtes tüdőcarcinoma):

Nem áll rendelkezésre elégséges tapasztalat a topotekán súlyos vesekárosodásban szenvedő (20 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance-szel rendelkező) betegeknél történő alkalmazásáról. A topotekán alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

A korlátozott számú adat alapján közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20 és 39 ml/perc közötti kreatinin‑clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 0,75 mg/m2 5 egymást követő napon keresztül.

Kombinált kezelés (cervixcarcinoma):

Cervixcarcinomás betegek körében a topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akiknek a szérumkreatinin-szintje legfeljebb 1,5 mg/dl volt. Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérumkreatinin-szint meghaladja a 1,5 mg/dl‑t, ajánlatos a ciszplatin alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin-dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervixcarcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán‑monoterápiával történő folytatásához.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Kisszámú, májkárosodásban szenvedő beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérumbilirubin-szint) kapott intravénásan háromhetenként 5 napon keresztül napi 1,5 mg/m2 topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal dózisajánláshoz nem áll rendelkezésre elegendő adat ebben a betegcsoportban (lásd 4.4 pont).

Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérumbilirubin ≥10 mg/dl) szenvedő betegek esetében. A topotekán alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás

Az alkalmazás módja

A topotekán oldatot alkalmazás előtt tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

- A hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység.

- Szoptatás (lásd 4.6 pont).

- Az első kezelés megkezdése előtti súlyos csontvelő-károsodás, amit a kiindulási <1,5 ×109/l alatti neutrophilgranulocyta-szám és/vagy a 100 ×109/l alatti thrombocytaszám bizonyít.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocytaszámot is, rendszeresen meg kell határozni (lásd 4.2 pont).

Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során jelentettek neutropeniás colitis miatti haláleseteket. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét.

A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease – ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ennek kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, tüdőfibrózis, tüdődaganat, mellkasi besugárzás, valamint pneumotoxikus szerek és/vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonalis tüneteket (például köhögés, láz, dyspnoe és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették.

A topotekán‑monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell a topotekán rendelésekor, például, ha olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata.

Amint az várható, a rossz teljesítménystátuszú betegek (performance status, PS >1) kevésbé reagálnak, és fokozott a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis incidenciája (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítménystátusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a 3. teljesítménystátusz-szintig.

Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérumbilirubin ≥10 mg/dl) szenvedő betegek esetében. A topotekán alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Kisszámú, májkárosodásban szenvedő beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérumbilirubin-szint) kapott intravénásan háromhetenként 5 napon keresztül 1,5 mg/testfelszín m2/nap topotekánt. A topotekán‑clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal dózisajánláshoz nem áll rendelkezésre elegendő adat ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont).

A Topotecan Accord nátriumot tartalmaz.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ha a beadás előtt a Topotecan Accord készítményt izotóniás sóoldattal (0,9%-os nátrium-klorid oldattal) hígítják, akkor a beadott nátriumdózis nagyobb lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálatokat embernél nem végeztek.

A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy intravénás adagolással végzett populációs vizsgálatban graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz‑topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.

Amikor a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszer adagját esetleg csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Amennyiben azonban platinakészítménnyel kombinálják, eltérő, szekvenciafüggő kölcsönhatás jelentkezik aszerint, hogy a topotekán‑kezelés első vagy 5. napján adják a platinakészítményt. Ha a topotekán-adagolás 1. napján adnak ciszplatint vagy karboplatint, a tolerabilitás javítására mindegyik szert kisebb dózisban kell adni ahhoz képest, amilyen adagban ezek adhatók, ha a platinakészítményt a topotekán‑kezelés 5. napján adják.

Amikor 13, ovariumcarcinomás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m2, öt egymást követő napon) és ciszplatint (napi 60 mg/m2, az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC‑érték (12%, n=9) és a Cmax‑érték (23%, n=11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embryofoetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetalis károsodást okozhat, ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán‑kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést.

Akárcsak minden más citotoxikus kemoterápia esetén, a topotekánnal kezelt betegek figyelmét is fel kell hívni arra, hogy a beteg vagy partnere használjon hatékony fogamzásgátlási módszert.

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszer(eke)t kell alkalmazniuk a topotekán-kezelés során, illetve a kezelés befejezését követően még 6 hónapig.

A férfiaknak ajánlott hatékony fogamzásgátló módszer(eke)t alkalmazniuk, és kerülniük kell a gyermeknemzést a topotekán-kezelésük során, illetve a kezelés befejezését követően még 3 hónapig.

Terhesség

Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán‑kezelés ideje alatt teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló potenciális veszélyről.

Szoptatás

Szoptatás alatt a topotekán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik‑e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és a gépek kezelése fokozott óvatosságot igényel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusos ovariumcarcinomában és 631, relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontak be, topotekán‑monoterápia esetén a hematológiai mellékhatás volt a dózislimitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzibilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak.

A cervixcarcinoma esetén végzett klinikai vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán biztonságossági profilja összhangban van a topotekán‑monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb a topotekán‑ciszplatin kombinációval kezelt betegeknél, mint topotekán‑monoterápia esetén, de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják.

További mellékhatásokat észleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták. Ugyanakkor ezek a mellékhatások ciszplatin‑monoterápia esetén is jelentkeztek, és nem voltak összefüggésbe hozhatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez.

A topotekán‑monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban vannak összefoglalva.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem határozható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

A fentiekben felsorolt nemkívánatos események valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rossz a teljesítménystátusza (lásd 4.4 pont).

Az alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatás‑bejelentésekre vonatkoznak, amelyek összefüggenek/valószínűleg összefüggenek a topotekán‑kezeléssel.

Hematológiai mellékhatások

Neutropenia: Súlyos neutropenia (neutrophilgranulocyta-szám <0,5 ×109/l) az első ciklus alkalmával a betegek 55%‑ánál, legalább 7 nap időtartamú neutropenia 20%‑uknál, neutropenia összességében pedig a betegek 77%‑ánál (a kezelési ciklusok 39%‑ában) alakult ki. Súlyos neutropeniához társuló láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%‑ánál fordult elő, és összességében a betegek 23%‑ánál (a kezelési ciklusok 6%‑ában). A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 9. nap, és medián tartama 7 nap volt. Az összes kezelési ciklus 11%‑ában a súlyos neutropenia 7 napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összes beteg (beleértve mindazokat, akikben kifejlődött a súlyos neutropenia és akikben nem) 11%‑ánál (a kezelési ciklusok 4%‑ában) jelentkezett láz, és 26%‑ánál (a kezelési ciklusok 9%‑ában) alakult ki fertőzés. Ezenfelül az összes kezelt beteg 5%‑ánál (a kezelési ciklusok 1%‑ában) alakult ki sepsis (lásd 4.4 pont).

Thrombocytopenia: Súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám <25 ×109/l) a betegek 25%‑ánál (a kezelési ciklusok 8%‑ában), közepesen súlyos thrombocytopenia (thrombocytaszám 25,0‑50,0 ×109/l) a betegek 25%‑ánál (a kezelési ciklusok 15%‑ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és medián tartama 5 nap volt. Thrombocyta-transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%‑ában került sor. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem gyakran számoltak be.

Anaemia: Közepesen súlyos és súlyos anaemia (Hb ≤8,0 g/dl) a betegek 37%‑ánál (a kezelési ciklusok 14%‑ában) fordult elő. Vörösvértest-transzfúziót a betegek 52%‑a kapott (a kezelési ciklusok 21%‑ában).

Nem hematológiai mellékhatások

Gyakran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások, mint hányinger (52%), hányás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hányinger, hányás, hasmenés és mucositis incidenciája sorrendben 4, 3, 2, illetve 1% volt.

Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%‑ánál észleltek.

Fáradtságot észleltek a betegek körülbelül 25%‑ánál, astheniát 16%‑ánál figyeltek meg a topotekán‑kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia előfordulása egyaránt 3% volt.

Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%‑ánál, részleges alopecia 15%‑uknál fordult elő.

Egyéb súlyos hatások, amelyek kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán‑kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%).

Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angiooedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%‑ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%‑uknál pruritust.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról számoltak be intravénás topotekánnal (az ajánlott adag legfeljebb 10-szerese), illetve topotekán kapszulával kezelt betegeknél (az ajánlott adag legfeljebb 5-szöröse). A túladagolást követően megfigyelt jelek és tünetek megegyeztek a topotekánnal kapcsolatos ismert nemkívánatos eseményekkel (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövődménye a csontvelő-szuppresszió és mucositis. Ezen felül intravénásan adott topotekán túladagolása esetén emelkedett májenzimszinteket is jelentettek.

A topotekán-túladagolás antidotuma nem ismert. A túladagolás további kezelését a klinikai képnek megfelelően, vagy, amennyiben rendelkezésre áll, az Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálat ajánlása szerint kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények.

ATC-kód: L01CE01

Hatásmechanizmus

A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz‑I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS-replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikációs villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja, és ily módon gátolja a topoizomeráz‑I enzimet. A topoizomeráz‑I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS-szálak kettéhasadásának indukciója.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Relapszusos ovariumcarcinoma

Egy, a topotekán és a paklitaxel hatását összehasonlító vizsgálat során a korábban petefészek-daganat miatt platinatartalmú kemoterápiás készítménnyel kezelt betegek esetében (n=112, illetve 114) a terápiásválasz-arány (95%-os CI) 20,5% (13%; 28%), illetve 14% (8%; 20%) volt, a progresszióig eltelt medián idő pedig 19, illetve 15 hét (relatív hazárd 0,7 [0,6, 1,0]) volt. A medián teljes túlélés topotekán esetén 62 hét, paklitaxel esetén pedig 53 hét volt (relatív hazárd: 0,9 [0,6; 1,3]).

A teljes ovariumcarcinoma-programban a terápiásválasz-arány (n=392, ciszplatinnal vagy ciszplatin és paklitaxel kombinációjával előzőleg kezelt betegek) 16%‑os volt. Klinikai vizsgálatok adatai szerint a válaszadásig eltelt medián idő 7,6‑11,6 hét volt. Azokban az esetekben, amikor vagy nem reagáltak a ciszplatinra, vagy a kezelés után 3 hónapon belül relapszus következett be (n=186), a kezeltek 10%‑a reagált a kezelésre.

Ezeket az adatokat a gyógyszer általános biztonságossági profilja tükrében kell értékelni, különös tekintettel a jelentős hematológiai toxicitásra (lásd 4.8 pont).

Egy kiegészítő retrospektív adatelemzést végeztek 523, olyan, petefészek-daganatban szenvedő beteg adatain, akiknél a petefészek-daganat relapszusa következett be. Összesen 87 teljes vagy részleges terápiás választ észleltek, ebből 13 az 5. és 6. ciklusban, három pedig később következett be. Azok közül, akik több mint 6 ciklust kaptak, 91% a tervezettnek megfelelően a vizsgálat végéig, vagy pedig a betegség progressziójáig kapott kezelést, és csak 3% hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt.

Relapszusos SCLC

Egy III. fázisú vizsgálatban (Study 478) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés (Best Supportive Care, BSC) [n=71] alkalmazását hasonlították össze az önmagában alkalmazott BSC‑vel [n=70] olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az első vonalbeli kezelés után (a progresszióig eltelt medián idő [time to progression, TTP] az első vonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap önmagában alkalmazott BSC esetén), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC‑vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC‑vel kezelt betegekhez viszonyítva (log-rank próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC‑vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC‑ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt [95%‑os CI: 0,45; 0,90]. A medián túlélés a per os topotekánnal és BSC‑vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt [95%‑os CI: 18,3; 31,6], összehasonlítva a csak BSC‑t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel [95%‑os CI: 11,1; 18,6] [p = 0,0104].

Nyílt elrendezésben a betegek saját beszámolói következetesen az orális topotekánnal és BSC‑vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának irányába mutattak.

Egy II. fázisú vizsgálatot (Study 065) és egy III. fázisú vizsgálatot (Study 396) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki ≥90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelési protokoll befejezése után (lásd 1. táblázat). Mindkét vizsgálatban az orálisan, ill. az intravénásan adott topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket, a kezelésre reagáló, relapszusos SCLC-ben szenvedő betegek saját beszámolói szerint, amelyek nyílt elrendezésben, egy tüneteket értékelő skála alapján készültek.

1. táblázat. A túlélés, a terápiásválasz-arány és a progresszióig eltelt idő összegzése orális topotekánnal és intravénás topotekánnal kezelt SCLC‑s betegeknél

N = a kezelt betegek száma

CI = konfidenciaintervallum

Egy másik randomizált III. fázisú vizsgálatban, melyben az intravénás (iv.) topotekánt hasonlították össze ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC‑s betegeknél, a teljes terápiásválasz-arány a topotekán esetében 24,3% volt, összehasonlítva a CAV-csoportban észlelt 18,3%‑kal. A progresszióig eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban (13,3 hét, illetve 12,3 hét). A medián túlélés a két csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélést tekintve a relatív hazárd az iv. topotekán esetében a CAV‑hoz viszonyítva 1,04 volt (95%‑os CI: 0,78; 1,40).

A kombinált kissejtes tüdődaganat programban [n = 480] a relapszusos, az első vonalbeli kezelésre reagáló betegek körében a topotekánnal szembeni terápiásválasz-arány 20,2 % volt. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%‑os CI: 27,6; 33,4).

Refrakter (az első vonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC‑s betegek egy csoportjában a reagálási arány topotekánra 4,0% volt.

Cervixcarcinoma

Egy, a Gynaecologic Oncology Group által végzett randomizált összehasonlító III. fázisú vizsgálatban (GOG‑0179) a topotekán–ciszplatint (n=147) hasonlították össze ciszplatin-monoterápiával (n=146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens vagy IVB stádiumú cervixcarcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs kezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin kombináció a teljes túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin‑monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log‑rank próba p = 0,033)

2. táblázat: Vizsgálati eredmények, GOG‑0179 vizsgálat

A ciszplatin-kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső betegeknél (n=39) a medián túlélés a topotekán–ciszplatin karon 4,6 hónap volt (95%‑os CI: 2,6; 6,1), szemben a ciszplatin-karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%‑os CI: 2,9, 9,6), a relatív hazárd 1,15 (0,59; 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n=102) a medián túlélés a topotekán–ciszplatin karon 9,9 hónap volt (95%‑os CI: 7; 12,6), szemben a ciszplatin-karon megfigyelt 6,3 hónappal (95%‑os CI: 4,9; 9,5), a relatív hazárd 0,75 (0,49; 1,16) volt.

Gyermekek és serdülők

A topotekánt gyermekeknél és serdülőknél is vizsgálták, mindazonáltal csak korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre.

Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelybe recidív vagy progresszív szolid tumorban szenvedő gyermekeket és serdülőket vontak be (n=108, csecsemőtől 16 éves korig), a topotekánt 2,0 mg/m2‑es kezdő adagban adták 30 perces infúzióban öt napig, amit háromhetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajták között volt Ewing‑sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhabdomyosarcoma. Antitumor-aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél mutattak ki. A recidív és refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%) kapott G‑CSF‑t 192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta-transzfúziót 139, illetve 159 cikluson keresztül (30,5%, illetve 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban a még tolerálható maximális dózist (MTD) napi 2,0 mg/m2‑ben határozták meg G‑CSF adásával, és 1,4 mg/m2‑ben G‑CSF nélkül (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Intravénásan adva a topotekánt 0,5‑1,5 mg/testfelszín m2 dózisban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazmaclearance‑e magas volt: 62 l/óra (SD 22), ami a májon áthaladó vér mennyiségének körülbelül kétharmadát teszi ki. A topotekán eloszlási térfogata is nagy volt, körülbelül 132 l (SD 57), és a felezési ideje viszonylag rövid, 2‑3 órás. A farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a farmakokinetikai érték változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony (35%), továbbá eloszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt.

Biotranszformáció

A topotekán eliminációját embernél nem vizsgálták részletesen. A topotekán‑clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik.

A topotekán eliminációjának kevesebb mint 10%‑a történik metabolizmussal. Az N‑dezmetil-metabolit, amely egy sejtekkel végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC-arány <10% volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán-laktonra. A vizeletben egy topotekán-O‑glükuronid metabolitot és N‑dezmetil‑topotekánt azonosítottak.

Elimináció

A 1–5. napi topotekán-dózis beadása után a topotekánból származó anyagok teljes visszanyerése az iv. adagolt dózis 71‑76%‑át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes topotekán, és 3% pedig N‑dezmetil‑topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%‑a ürült, míg az N‑dezmetil-metabolitnak 1,7%‑a távozott a széklettel. Összességében, az N‑dezmetil-metabolit átlagosan kevesebb mint 7%‑át (4‑9% között) tette ki az összes topotekánból származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán‑O‑glükuronid és az N‑dezmetil-topotekán‑O‑glükuronid kevesebb mint 2,0%‑ot tett ki a vizeletben.

Emberi májmikroszomák alkalmazásával kapott in vitro adatok szerint kevés N‑demetilált topotekán képződik. In vitro a topotekán nem gátolta sem a humán P450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin‑oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszolenzimet.

Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az 1. napon, topotekán az 1‑5. napon), a topotekán clearance‑e az ötödik napon az első napi értékhez képest csökkent (19,1 l/óra/m2 összehasonlítva a 21,3 l/óra/m2 értékkel [n=9]) (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Kontrollcsoporttal összehasonlítva, májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérumbilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma-clearance körülbelül 67%‑ra csökkent. A topotekán felezési ideje körülbelül 30%‑kal nőtt, de az eloszlási térfogatban egyértelmű változást nem észleltek. Az össz‑topotekán (aktív és inaktív forma) plazmaclearance‑e májkárosodás esetén csak 10%‑kal csökkent a kontrollcsoporthoz viszonyítva.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance 41‑60 ml/perc) a plazmaclearance a kontrollcsoporthoz viszonyítva körülbelül 67%‑ra csökkent. Az eloszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán felezési ideje csak 14%‑kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán‑clearance a kontrollcsoport értékének 34%‑ára csökkent. Az átlagos felezési idő 1,9 óráról 4,9 órára nőtt.

Életkor/testtömeg

Egy populációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testtömeg és az ascites, nem befolyásolta jelentősen az össz‑topotekán (aktív és inaktív forma) clearance‑ét.

Gyermekek és serdülők

A 30 perces infúzióban 5 napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az egyik vizsgálatban 1,4 mg/m2 és 2,4 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumorban szenvedő 2‑12 éves gyermekeknél (n=18), 12‑16 éves gyermekeknél és serdülőknél (n=9), illetve 16‑21 éves serdülőknél és fiatal felnőtteknél (n=9). A második vizsgálatban 2,0 mg/m2 és 5,2 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n=8), serdülőknél (n=3) és fiatal felnőtteknél (n=3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, egyértelmű következtetések levonásához azonban kevés az adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hatásmechanizmusa miatt a topotekán genotoxikus hatást fejt ki emlőssejtekre (egerek lymphomasejtjeire és emberi lymphocytákra) in vitro; egerek csontvelősejtjeire pedig in vivo. Patkányoknál és nyulaknál a topotekán embryofoetalis letalitást okozott.

Patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség enyhe emelkedését figyelték meg.

A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

borkősav (E334)

tömény sósav (E507) (a pH beállításához)

nátrium‑hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg

36 hónap

Hígított oldat

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on, normál fényviszonyok mellett és 2–8 ºC-on, fénytől védve tárolva 30 napig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 ºC között tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml‑es Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz: 2 ml‑es, I‑es típusú barna injekciós üvegben, 13 mm‑es flurotek gumidugóval, 13 mm-es rolnizott alumínium kupakkal és királykék lepattintható műanyag koronggal lezárva.

4 ml‑es Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz: 5 ml‑es, I‑es típusú, barna injekciós üvegben, 13 mm‑es flurotek gumidugóval, 13 mm-es rolnizott alumínium kupakkal és királykék lepattintható műanyag koronggal lezárva.

A Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény 1 db vagy 5 db injekciós üveget tartalmazó dobozban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Topotecan Accord 1 ml oldatban 1 mg topotekánt vagy 4 ml oldatban 4 mg topotekánt tartalmazó steril koncentrátum formájában kerül forgalomba.

A parenterális készítmények esetében az alkalmazás előtt szemrevételezéssel meg kell állapítani, hogy nem láthatók‑e szilárd szemcsék vagy elszíneződés. Ez a gyógyszer tiszta, sárga oldat. Amennyiben az oldatban látható szemcsék figyelhetők meg, a készítmény nem adható be. Az oldat további hígításához vagy 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekciót vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldatos injekciót kell használni az alkalmazás előtti 25 és 50 mikrogramm/ml közötti végkoncentráció eléréséhez.

A daganatellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére a standard eljárásokat kell alkalmazni, nevezetesen:

A személyzetet ki kell képezni a gyógyszer hígítására.

Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerrel.

A gyógyszerrel dolgozó személyzetnek védőöltözetet kell viselnie, beleértve a maszkot, a védőszemüveget és kesztyűt.

A beadáshoz vagy tisztításhoz használt valamennyi tárgyat, köztük a kesztyűket, veszélyes hulladékhoz alkalmazott zsákba kell csomagolni magas hőmérsékleten történő elégetéshez.

Ha a készítmény véletlenül bőrre vagy szembe kerül, azonnal ki kell mosni bő vízzel. Amennyiben tartós irritáció alakulna ki, orvoshoz kell fordulni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21514/02 1×1 ml 2 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg

OGYI-T-21514/03 5×1 ml 2 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg

OGYI-T-21514/04 1×4 ml 5 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg

OGYI-T-21514/05 5×4 ml 5 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 19.