Trabectedin Stada 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Trabectedin Stada 0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Trabectedin Stada 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Trabectedin Stada 0,25 mg

0,25 mg trabektedin port tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat 0,05 mg trabektedint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag:

4 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Trabectedin Stada 1 mg

1 mg trabektedin port tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat 0,05 mg trabektedint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag

16 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy törtfehér por.

Az elkészített oldat pH-értéke 3,8–4,4.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Trabectedin Stada olyan, előrehaladott lágyrész-sarcomában szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akiknél az antraciklinek és az ifoszfamid hatástalannak bizonyultak, vagy akiknek ezek a gyógyszerek nem adhatók. A hatásossági adatok főként liposarcomában és leiomyosarcomában szenvedő betegektől származnak.

A Trabectedin Stada pegilált liposzómás doxorubicinnel (PLD) kombinálva recidív platinaérzékeny petefészek-daganatban szenvedő betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Trabectedin Stada‑t a kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete alatt kell beadni. Csak képesített onkológusok és olyan egyéb egészségügyi szakemberek alkalmazhatják, akik a citotoxikus szerek alkalmazására szakosodtak.

Adagolás

Lágyrész-sarcoma kezeléséhez az ajánlott dózis 1,5 mg/m2 testfelület, 24 óra alatt beadott intravénás infúzióként, három hetes intervallummal a kezelések között.

Petefészek-daganat kezelésére a trabektedint háromhetente adott 3 órás infúzióként kell adagolni, 1,1 mg/m2 dózisban, közvetlenül a 30 mg/m2 PLD beadását követően. A PLD okozta infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a kezdő dózist 1 mg/perc értéket meg nem haladó sebességgel kell adagolni. Ha nem tapasztalnak infúziós reakciót, a további PLD infúziók 1 óra alatt beadhatók (a beadásra vonatkozó specifikus utasításokat lásd még a PLD alkalmazási előírásában).

Valamennyi betegnek kortikoszteroidot, például 20 mg intravénás dexametazont kell kapnia 30 perccel a PLD‑kezelés (kombinációs terápia esetén) vagy a trabektedin-kezelés (monoterápia esetén) kezdete előtt; nem csupán antiemetikus profilaxisként, de azért is, mert májvédő hatása van. Szükség szerint további antiemetikum alkalmazható.

A Trabectedin Stada‑val történő kezeléshez a következő kritériumoknak kell megfelelni:

abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3.

thrombocytaszám ≥100 000/mm3.

bilirubin ≤ normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN).

alkalikus foszfatáz ≤2,5× ULN (ha az enzimaktivitás emelkedése csonteredetű lehet, akkor az 5‑nukleotidáz vagy gamma-glutamil transzpeptidáz (GGT) májizoenzimeket kell megvizsgálni).

albuminszint ≥25 g/l.

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) ≤2,5× ULN.

kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (monoterápia), szérumkreatinin-szint ≤1,5 mg/dl (≤132,6 μmol/l) vagy kreatinin-clearance ≥60 ml/perc (kombinációs terápia).

kreatin-foszfokináz (CPK) ≤2,5× ULN.

hemoglobin ≥9 g/dl.

Ugyanezen kritériumoknak kell megfelelni újabb kezelés megkezdése előtt. Ellenkező esetben a kezelést legfeljebb 3 héttel el kell halasztani addig, amíg a beteg állapota meg nem felel a kritériumoknak.

A bilirubin, az alkalikus foszfatáz, a transzaminázok, valamint a CPK hematológiai paramétereket hetente monitorozni kell a terápia első két ciklusában, és a következő ciklusokban legalább egyszer a kezelések között.

Valamennyi ciklusban azonos dózist kell alkalmazni, feltéve, hogy nem jelentkezik 3‑4. fokozatú toxicitás és a beteg állapota megfelel az újabb kezeléshez előírt kritériumoknak.

A dózis változtatása a kezelés időtartama alatt

Újabb kezelés előtt a beteg állapotának meg kell felelnie a fent leírt, kiindulási értékekre vonatkozó kritériumoknak. Ha az alábbiakban felsorolt események bármelyike a ciklusok között bármikor bekövetkezik, a dózist az utána következő ciklusok előtt egy szinttel csökkenteni kell, az alábbi, 1. táblázatnak megfelelően:

- neutropenia <500/mm3, mely 5 napnál tovább tart, vagy lázzal, illetve fertőzéssel jár együtt.

- thrombocytopenia <25 000/mm3.

- a bilirubin szintje a normálérték felső határa fölé és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje a normálérték felső határának 2,5‑szerese fölé emelkedik.

- a transzaminázok szintje (GOT vagy GPT) a normálérték felső határának 2,5‑szerese (monoterápia) vagy ötszöröse (kombinációs terápia) fölé emelkedik, és nem rendeződik 21 napon belül.

- bármely egyéb 3‑4. fokozatú mellékhatás (mint hányinger, hányás, fáradtság).

Ha a dózist a toxicitás miatt csökkentették, a dózis emelése a következő ciklusokban nem ajánlott. Ha bármely toxicitás ismételten megjelenne a következő ciklusokban egy olyan betegnél, akinél a kezelés klinikailag eredményes, akkor a dózis tovább csökkenthető (lásd alább). Hematológiai toxicitás kezelésére a helyi bevett gyakorlatnak megfelelően kolóniastimuláló faktorok adhatók.

1. táblázat Dózismódosítási táblázat a trabektedinhez (monoterápiaként lágyrész-sarcoma (STS) kezelésében vagy kombinációban petefészek-daganat kezelésében) és a PLD‑hez

A PLD dózismódosításra vonatkozó részletes információkért lásd a PLD alkalmazási előírását.

Abban az esetben, ha további dóziscsökkentésre van szükség, meg kell fontolni a kezelés abbahagyását.

A kezelés időtartama

Klinikai vizsgálatokban nem definiálták előzetesen az alkalmazandó ciklusok maximális számát. A kezelést mindaddig folytatták, ameddig klinikai eredmény volt kimutatható. A trabektedint 6 vagy több cikluson keresztül adagolták: monoterápiás dózisban és adagolási rend szerint a betegek 29,5%‑ának, illetve kombinációs terápiás dózissal és adagolási rend szerint a betegek 52%‑ának. A monoterápiás adagolási rendet maximálisan 38, a kombinációs terápiás adagolási rendet maximálisan 21 ciklusban alkalmazták. Nem észleltek kumulatív toxicitást a több ciklusban kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Trabectedin Stada – a hatásossággal kapcsolatos kételyek miatt – nem alkalmazható sarcomában szenvedő 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél (a sarcomában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálat eredményeit lásd az 5.1 pontban).

Idősek

Idősekkel nem végeztek speciális vizsgálatokat. A monoterápiás klinikai vizsgálatok integrált biztonságossági elemzésében az 1164 beteg 20%‑a volt 65 évesnél idősebb. Annak a 333, petefészek-daganatban szenvedő betegnek, akik a trabektedint PLD‑vel kombinációban kapták, 24%‑a volt 65 éves vagy annál idősebb, és 6%‑a volt 75 évesnél idősebb. A biztonságossági profilban nem volt kimutatható releváns különbség ebben a betegpopulációban. Úgy tűnik, hogy a trabektedin plazmaclearance‑ét és eloszlási térfogatát az életkor nem befolyásolja. Ezért rutinszerűen nem ajánlott a dózist kizárólag az életkor figyelembevételével módosítani.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság ajánlott. Szükség lehet a dózis módosítására, mivel májkárosodás esetén emelkedett a szisztémás trabektedin-expozíció, ezért a hepatotoxicitás kockázata is nőhet. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási szérumbilirubin-szintje magas, tilos Trabectedin Stada‑val kezelni. A Trabectedin Stada‑kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell, mivel indokolt lehet a dózis módosítása (lásd 1. táblázat és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek vizsgálatokat súlyos (kreatinin-clearance <30 ml/perc, monoterápia esetén) és közepesen súlyos – súlyos vesekárosodásban (<60 ml/perc, kombinációs adagolási rend esetén) szenvedő betegek bevonásával és emiatt a Trabectedin Stada nem alkalmazható ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 pont). A trabektedin farmakokinetikai sajátságai alapján (lásd 5.2 pont), enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Az alkalmazás módja

Az infúzió intravénás beadása centrális vénás kanülön keresztül történjen – erős ajánlás (lásd 4.4 és 6.6 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával (trabektedinnel) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Egyidejű súlyos vagy nem kontrollált infekció.

- Szoptatás (lásd 4.6 pont).

- Sárgaláz elleni vakcinával történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás

A betegek állapotának a májfunkciós paraméterekkel kapcsolatos specifikus kritériumoknak kell megfelelniük a májfunkciós paraméterekkel kapcsolatban, mielőtt a Trabectedin Stada‑kezelést megkezdenék. Mivel a májkárosodás miatt a trabektedin szisztémás expozíciója átlagosan körülbelül a kétszeresére emelkedik (lásd 5.2 pont), és emiatt a hepatotoxicitás kockázata is növekedhet, azon betegeket, akik klinikailag releváns májbetegségben, például aktív krónikus hepatitisben szenvednek, gondosan monitorozni kell, és szükség esetén módosítani kell a dózist. Azokat a betegeket, akiknek a szérumbilirubin-szintje emelkedett, tilos trabektedinnel kezelni (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A kreatinin-clearance‑et monitorozni kell mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés alatt. A Trabectedin Stada monoterápiás adagolási rendje nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance‑e alacsonyabb mint 30 ml/perc, kombinációs adagolási rendje pedig nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance‑e alacsonyabb mint 60 ml/perc (lásd 4.2 pont).

Neutropenia és thrombocytopenia

A trabektedin-terápiával összefüggő, 3. vagy 4. fokozatú neutropeniát és thrombocytopeniát nagyon gyakran jelentettek. Teljes vérképet kell készíteni, ami magába foglalja a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is: a kezelés kezdetekor, majd az első két ciklus alatt hetente, azután pedig a ciklusok között egyszer (lásd 4.2 pont). Azon betegeknek, akik lázat észlelnek, sürgősen orvoshoz kell fordulniuk. Ebben az esetben azonnal aktív szupportív terápiát kell kezdeni.

A Trabectedin Stada nem adható olyan betegeknek, akiknek a kiindulási neutrofilszáma kevesebb, mint 1500 sejt/mm3, és akiknek a vérlemezkeszáma kevesebb mint 100 000 sejt/mm3. Öt napnál tovább tartó, illetve lázzal vagy fertőzéssel együtt jelentkező súlyos neutropenia (ANC <500 sejt/mm3) esetén ajánlott a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont).

Hányinger és hányás

Antiemetikus profilaxisként kortikoszteroidot, például dexametazont kell alkalmazni minden betegnél (lásd 4.2 pont).

Rhabdomyolysis és nagymértékű CPK‑szint-emelkedés (>5× ULN)

A trabektedin nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a CPK‑szintje meghaladja a normálérték felső határának 2,5‑szeresét (lásd 4.2 pont). Rhabdomyolysist nem gyakran jelentettek, általában myelotoxicitással, súlyos eltérésekkel a májfunkciós tesztek eredményeiben és/vagy veseelégtelenséggel, illetve többszervi elégtelenséggel összefüggésben. Ezért a CPK‑szintet gondosan monitorozni kell, amikor úgy tűnik, hogy a beteg a fenti toxicitások valamelyikét, illetve izomgyengeséget vagy izomfájdalmat tapasztal. Ha a rhabdomyolysis bekövetkezik, szükség szerint azonnal el kell kezdeni a megfelelő szupportív terápiát, így a parenterális hidrálást, a vizelet alkalizálását és a dialízist. Amíg a beteg teljesen rendbe nem jön, meg kell a szakítani a Trabectedin Stada-terápiát.

Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a trabektedinnel együtt olyan gyógyszert alkalmaznak, mellyel összefüggésben rhabdomyolysist jelentettek (például sztatinok), mivel emelkedhet a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata.

Májfunkciós tesztek eredményeinek eltérései

A glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) enzimek aktivitásának reverzibilis, akut emelkedését jelentették a betegek többségénél. Olyan betegeknél, akiknek a bilirubinszintje emelkedett, a Trabectedin Stada nem alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akiknél a GOT, GPT és az alkalikus foszfatáz enzim aktivitása emelkedik a kezelési ciklusok között, a dózis módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Centrális vénás katéter használata erősen ajánlott (lásd 4.2 pont). Ha a trabektedint perifériás vénás kanülön keresztül adják be, a betegnél az infúzió beadásának helyén potenciálisan súlyos reakció léphet fel.

A trabektedin extravasatiója szöveti necrosist okozhat, amely sebkimetszést/sebtisztítást (debridement) tesz szükségessé. Az extravasatio útján kijutott trabektedinnek nincsen specifikus antidotuma. Az extravasatiót a szokásos helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Allergiás reakciók

A forgalomba hozatalt követően a trabektedin önmagában vagy PLD‑vel kombinációban történt adásával összefüggő túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek nagyon ritkán halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.3 és 4.8 pont).

A szívműködés zavarai

A betegeket a szívet érintő nemkívánatos események vagy a myocardialis rendellenességek észlelése érdekében monitorozni kell.

A trabektedin alkalmazásának megkezdése előtt, majd azt követően 2‑3 havonta a trabektedin alkalmazásának befejezéséig alapos kardiológiai kivizsgálást kell végezni, beleértve a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) echokardiográfiás vizsgálattal vagy többszörösen kapuzott képalkotó eljárással (MUGA) történő meghatározását.

Azoknál a betegeknél, akiknek LVEF értéke a normálérték alsó határa (lower limit of normal, LLN) alatt van (LVEF < LLN), és akik előzőleg >300 mg/m2 kumulatív dózisban kaptak antraciklint, akik 65 évesnél idősebbek, illetve akik kórtörténetében cardiovascularis betegség szerepel (különösen azoknál, akik szívgyógyszert szednek), fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata a monoterápiában vagy doxorubicinnel kombinációban alkalmazott trabektedin-kezelés során.

Azon betegeknél, akiknél cardiomyopathiára utaló 3. vagy 4. fokú cardialis nemkívánatos események jelentkeznek, illetve akiknél az LVEF értéke az LLN alá csökken (ami a meghatározás szerint az LVEF ≥ 15%‑os abszolút csökkenése, vagy a normálérték alsó határa alá történő, legalább 5%‑os abszolút csökkenése), a trabektedin alkalmazását le kell állítani.

Kapillárisszivárgás szindróma (Capillary Leak Syndrome, CLS)

A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma (CLS) eseteiről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be. Amennyiben esetleg CLS‑re utaló tünetek alakulnak ki, mint például alacsony vérnyomással vagy anélkül jelentkező, tisztázatlan eredetű oedema, a kezelőorvosnak ismét vizsgálnia kell a szérumalbuminszintet. A szérumalbuminszint gyors csökkenése a CLS jele lehet. Ha az egyéb okok kizárása után a CLS diagnózisa megerősítést nyert, a kezelőorvosnak fel kell függesztenie a trabektedin alkalmazását és a CLS – helyi irányelveknek megfelelő – kezelését kell megkezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont).

További figyelmeztetések

Nem szabad a Trabectedin Stada‑t a CYP3A4 izoenzim erős gátlóival együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). Ha ez nem kerülhető el, gondosan monitorozni kell a megjelenő toxicitásokat és meg kell fontolni a trabektedin-dózis csökkentését.

Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a trabektedinnel egyidejűleg májkárosodást okozó gyógyszereket is alkalmaznak, mert a májtoxicitás kialakulásának kockázata emelkedhet.

A trabektedin és a fenitoin együttes alkalmazása csökkentheti a fenitoin felszívódását, amely az epilepsziás görcsrohamok súlyosbodásához vezethet. Nem ajánlott a trabektedin kombinációja fenitoinnal vagy élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinákkal; a sárgaláz elleni vakcinával történő kombináció pedig különösen ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A trabektedin és az alkohol együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő három hónapban is és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3 pont). Nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 5 hónapban (lásd 4.6 pont).

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A figyelmeztetésekre és az óvintézkedésekre vonatkozó részletes információkért lásd még a PLD alkalmazási előírását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok hatásai a trabektedinre

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel a trabektedin főként a CYP3A4 izoenzim révén metabolizálódik, a trabektedin plazmakoncentrációja emelkedhet azoknál a betegeknél, akiknél olyan gyógyszert alkalmaznak egyidejűleg, amely gátolja ezt az izoenzimet,. Hasonlóképpen, a CPY3A4 erős induktorainak egyidejű alkalmazása növelheti a trabektedin metabolikus clearance‑ét. Két I. fázisú in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat megerősítette a trabektedin emelkedő expozícióját ketokonazollal, illetve csökkenő expozícióját rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén.

Ketokonazollal történő együttes alkalmazás esetén a trabektedin plazmaexpozíciója mintegy 21%‑os emelkedést mutatott a Cmax-értékben és 66%‑os emelkedést az AUC-értékben, de új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A toxicitás alapos monitorozása szükséges azoknál a betegeknél, akik a trabektedinnel együtt erős CYP3A4-inhibitort is kapnak (például ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin vagy aprepitant szájon át alkalmazva), és az ilyen kombinációkat lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben az ilyen kombinációk alkalmazására szükség van, akkor toxicitás esetében megfelelő dózismódosítást kell végrehajtani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Amikor a rifampicint trabektedinnel adták együtt, az a trabektedin plazmaexpozíciójának csökkenését eredményezte, mintegy 22%‑os Cmax- és 31%‑os AUC-érték csökkenéssel. Ezért a trabektedin erős CYP3A4‑induktorral (pl. rifampicin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazását, lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.4 pont).

Az alkoholfogyasztást kerülni kell a kezelés időtartama alatt a gyógyszer hepatotoxikus hatása miatt (lásd 4.4 pont).

Preklinikai adatok azt mutatták, hogy a trabektedin a P‑glikoprotein (P‑gp) szubsztrátja. A Pgp inhibitoraival (pl. ciklosporin és verapamil) történő együttes alkalmazás megváltoztathatja a trabektedin eloszlását és/vagy eliminációját. Ezen kölcsönhatás relevanciája – pl. a központi idegrendszeri (CNS) toxicitás – nem igazolt. Ilyen esetekben elővigyázatosan kell eljárni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásról nincs elegendő adat. Azonban, ismert hatásmechanizmusa alapján, a trabektedin súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Vemhes patkányoknak történő beadáskor a trabektedin átjutott a placentán. A trabektedin nem alkalmazható a terhesség alatt. Ha a kezelés alatt a beteg teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról (lásd 5.3 pont) és gondosan monitorozni kell. Ha a trabektedint a terhesség végén alkalmazzák, a potenciális mellékhatásokat gondosan monitorozni kell az újszülöttnél.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és három hónapig azt követően, és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3 pont).

A kezelés során teherbe eső nők esetében meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trabektedin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A trabektedin anyatejbe történő kiválasztódását állatoknál nem vizsgálták. A szoptatás a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, illetve 5 hónapig azt követően (lásd 4.4 pont).

A trabektedinnek lehet genotoxikus hatása. A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a petesejtek és hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, mivel fennáll az irreverzibilis infertilitás lehetősége a Trabectedin Stada‑val végzett terápia kapcsán.

Genetikai tanácsadás javasolt azoknál a betegeknél, akik gyermeket szeretnének a kezelés után.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták.

Azonban beszámoltak fáradtságról és/vagy erőtlenségről a trabektedint kapó betegeknél. Azon betegek, akik a fenti mellékhatásokat észlelik a kezelés időtartama alatt, ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A trabektedinnel kezelt betegek többségénél várhatóak valamilyen mértékű mellékhatások (91% monoterápia esetén és 99,4% kombinációs terápiában), és a betegek kevesebb mint egyharmadánál várhatóak súlyos (3. vagy 4. fokozatú) mellékhatások (10% monoterápia esetén és 25% kombinációs terápiában). A leggyakrabban előforduló – különböző súlyosságú – mellékhatások a neutropenia, hányinger, hányás, a GOT- (ASAT) / GPT- (ALAT) érték emelkedése, anaemia, fáradtság, thrombocytopenia, anorexia és diarrhoea voltak.

Halálos kimenetelű mellékhatások a monoterápiával kezelt betegek 1,9%‑ánál és a kombinációs adagolási rend szerint kezelt betegek 0,6%‑ánál fordultak elő. Ezek gyakran több esemény – mint pancytopenia, lázas neutropenia, néhány esetben szepszissel, májműködés érintettsége, veseelégtelenség vagy többszervi elégtelenség és rhabdomyolysis – kombinációjának az eredményeképpen történtek.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A trabektedin alábbi biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokon, a forgalomba hozatal után elvégzett biztonságossági vizsgálatokon és a spontán bejelentéseken alapul.

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az egyes indikációkban ajánlott trabektedin kezelési rend szerint kezelt, lágyrész-sarcomában vagy petefészek-daganatban szenvedő betegeknél jelentettek. Mind a mellékhatásokról, mind pedig a laboratóriumi értékekről megadtak előfordulási gyakoriságot.

A mellékhatások felsorolása szervrendszerek szerint és előfordulási gyakoriság alapján történik. Az előfordulási gyakoriság meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000).

* Kizárólag petefészek-daganatos betegeknél jelentkező gyógyszermellékhatás, beleértve az ET743‑OVA‑301, randomizált, III. fázisú vizsgálat adatait (amelyben 672 beteg vett részt, akik vagy trabektedint [1,1 mg/m2] és PLD‑t [30 mg/m2] kaptak 3 hetente, vagy PLD‑t [50 mg/m2] 4 hetente); és az ET743‑OVC‑3006 vizsgálatból származó adatokat (amelyben 576 beteg vett részt, akik vagy PLD‑t [30 mg/m2] és trabektedint [1,1 mg/m2] kaptak 3 hetente, vagy csak PLD‑t [50 mg/m2] 4 hetente).

Az ET743‑OVA‑301 trabektedin+PLD‑karon a nem fehér bőrű (főként ázsiai) betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 3 és 4. fokozatú mellékhatások (96% vs. 87%) és a súlyos mellékhatások (44% vs. 23% valamennyi fokozatra nézve). Különbséget legfőképpen a neutropenia (93% vs. 66%), anaemia (37% vs. 14%) és thrombocytopenia (41% vs. 19%) kapcsán figyeltek meg. Azonban a hematológiai toxicitással összefüggő klinikai szövődmények – mint a súlyos fertőzések vagy vérzés, illetve a halálhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezető klinikai szövődmények – gyakorisága a két alpopulációban hasonló volt.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Leggyakoribb mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Neutropenia:

A neutropenia a leggyakoribb hematológiai toxicitás. Előre megjósolható módon gyorsan kezdődő és reverzibilis volt, és ritkán járt lázzal vagy fertőzéssel. A legalacsonyabb neutrophilszám a 15 napnál (mediánérték) jelentkezett, és egy héten belül rendeződött. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú neutropeniát mutatott a ciklusok körülbelül 19%‑ában, illetve 4. fokozatút a ciklusok körülbelül 8%‑ában. Ebben a populációban lázas neutropenia a betegek 2%‑ánál és a ciklusok <1%‑ában fordult elő.

Thrombocytopenia:

Thrombocytopeniához kapcsolódó vérzéses események a monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek <1%‑ánál fordultak elő. Az ezen betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú thrombocytopeniát mutatott a ciklusok körülbelül 3%‑ában, 4. fokozatút pedig a ciklusok körülbelül <1%‑ában mutatott.

Anaemia:

Anaemia a monoterápiás, illetve a kombinációs terápiás kezelési rend szerint kezelt betegek 93%‑ánál, illetve 94%‑ánál fordult elő. A kezelés megkezdésekor a betegek 46%‑a, illetve 35%‑a volt anaemiás. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú anaemiát mutatott a ciklusok körülbelül 3%‑ában, 4. fokozatú anaemiát pedig a ciklusok körülbelül 1%‑ában.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

GOT-/GPT-enzimaktivitás emelkedése:

A csúcsértékek eléréséhez szükséges medián idő 5 nap volt mind a GOT, mind a GPT esetében. Az értékek többsége 1. fokozatúra csökkent, illetve rendeződött a 14‑15. napra (lásd 4.4 pont). A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú GOT és GPT‑szint-emelkedést mutatott a ciklusok 12%‑a, illetve 20%‑a esetén. 4. fokozatú GOT- és GPT‑szint-emelkedés a ciklusok 1, illetve 2%‑ában történt. A legtöbb emelkedett transzaminázszint 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre tért vissza 15 napon belül, és a regenerálódás a ciklusok kevesebb mint 2%‑ában tartott 25 napnál tovább. A GPT- és GOT‑szint emelkedése nem volt kumulatív, de az idő előrehaladtával mérsékeltebb emelkedést mutatott.

Hyperbilirubinemia:

A bilirubinszint a maximumát az emelkedés kezdetétől számított körülbelül egy hét alatt éri el és az emelkedés kezdetétől számított körülbelül két hét után helyreáll.

A (Hy‑törvényt kielégítő) súlyos toxicitást előre jelző májfunkciós vizsgálatok és a súlyos májkárosodás klinikai manifesztációi nem voltak gyakoriak, az egyéni jelek és tünetek (mint a sárgaság, hepatomegalia és májfájdalom) incidenciája 1% alatt volt. Mindkét kezelési rend esetén a májkárosodás jelenlétében tapasztalt mortalitás kevesebb mint 1% volt.

További mellékhatások

Májelégtelenség: Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a készítmény forgalomba hozatala után ritkán májelégtelenség kialakulását jelentették (köztük halálos kimenetelű esetek is voltak) olyan betegeknél, akiket trabektedinnel kezeltek és súlyos alapbetegségben szenvedtek. A trabektedin ezekben az esetekben megfigyelt, fokozott toxicitásához feltehetően hozzájáruló kockázati tényezőként azonosították a javasolt irányelvektől eltérő adagolást, a potenciális CYP3A4-interakciót a több versengő CYP3A4‑szubsztrát vagy -inhibitor jelenléte következtében, illetve a dexametazon-profilaxis hiányát.

Kapillárisszivárgás szindróma (CLS): A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma- (CLS-) esetekről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trabektedin túladagolásának hatásait illetően. A várható főbb toxikus hatások a gastrointestinalis toxicitás, a csontvelő-szuppresszió és a hepatotoxicitás. A trabektedinnek jelenleg nincsen specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén tüneti, szupportív kezelést kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb növényi alkaloidák és természetes készítmények ATC kód: L01CX01.

Hatásmechanizmus

A trabektedin a dezoxiribonukleinsav (DNS) kis árkához kötődik, ezáltal a hélixet a nagy árok irányában hajlítja. A DNS‑hez történő kötődés olyan események sorozatát indítja el, amelyek számos transzkripciós faktort, DNS‑kötő fehérjéket, és DNS javító mechanizmusokat érintenek, és ez a sejtciklus zavarát eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A trabektedinről kimutatták, hogy in vitro és in vivo antiproliferatív hatást fejt ki számos emberi tumorsejtvonal és kísérleti tumor ellen, beleértve a rosszindulatú daganatokat, mint a sarcoma, a mell-, a nem kissejtes tüdő, és az ovárium-daganat, valamint a melanoma.

Elektrokardiogram (EKG) vizsgálatok

Egy placebokontrollos QT/QTc vizsgálatban a trabektedin nem nyújtotta meg a QTc‑intervallumot előrehaladott szolid malignus tumoros betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A trabektedin hatásosságát és biztonságosságát lágyrész sarcomában randomizált klinikai vizsgálatokban határozták meg, olyan betegek bevonásával, akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedtek, és akiknek a betegsége rosszabbodott vagy visszaestek a betegségbe a legalább antraciklinekkel vagy ifoszfamiddal végzett kezelést követően. Ebben a vizsgálatban a trabektedint vagy 1,5 mg/m2‑es dózisban 24 órás intravénás infúzióként adagolták háromhetente (24‑h q3wk), vagy 0,58 mg/m2‑es dózisban 3 órás intravénás infúzióként heti egyszer, három héten keresztül egy négy hetes ciklusban (3‑h qwk). A protokollban meghatározott végső progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP) analízise 26,6%‑os csökkenést mutatott a progresszió relatív kockázatában a 24‑h q3wk‑csoportban kezelt betegek esetében [relatív hazárd (HR) = 0,734, a konfidenciaintervallum (CI): 0,554‑0,974]. A TTP medián értéke 3,7 hónap (CI: 2,1‑5,4 hónap) volt a 24‑h q3wk‑csoportban és 2,3 hónap (CI: 2,0‑3,5 hónap) a 3‑h qwk‑csoportban (p = 0,0302). Nem mértek szignifikáns különbséget a teljes túlélésben (overall survival, OS). A medián OS a 24‑h q3wk adagolási rendben kezelt csoportban 13,9 hónap volt (CI: 12,5‑18,6) és 1 év elteltével a betegek 60,2%‑a volt életben (CI: 52,0‑68,5%).

További hatásosságra vonatkozó adatok érhetők el 3 egykarú, II. fázisú vizsgálatból, melyekben hasonló populációkat ugyanilyen adagolási rend szerint kezeltek. Ezek a vizsgálatok összesen 100, lipo- és leiomyosarcomában szenvedő beteg és 83, más sarcoma típusokban szenvedő beteg adatait értékelték.

Az STS‑ben szenvedő betegek részére kiterjesztett vizsgálat (ET743‑SAR‑3002 vizsgálat) eredményei azt mutatják, hogy a teljes túlélés (OS) szempontjából vizsgált 903 beteg medián túlélési ideje 11,9 hónap volt (95%‑os CI: 11,2; 13,8). A tumor hisztológiai típusai szerinti medián túlélés 16,2 hónap [95%‑os CI: 14,1; 19,5] volt leiomyosarcomás és liposarcomás betegek, illetve 8,4 hónap volt [95%‑os CI: 7,1; 10,7] más típusú sarcomában szenvedő betegek esetén. A liposarcomás betegek medián túlélése 18,1 hónap [95%‑os CI: 15,0; 26,4], a leimyosarcomásoké 16,2 hónap volt [95%‑os CI: 11,7; 24,3].

További hatásossági adatok nyerhetők az ET743‑SAR‑3007 nevű, trabektedint és dakarbazint összehasonlító randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatból, melyet olyan nem műthető vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik korábban legalább egy antraciklin és ifoszfamid kezelésben, vagy egy antraciklint tartalmazó kezelésben és egy további citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesültek. A trabektedin-karba bevont betegek minden trabektedin infúzió előtt 20 mg intravénás dexametazon injekciót kaptak. A trabektedin-csoportba [1,5 mg/m2 3 hetente (q3wk 24‑h)] összesen 384 beteget, a dakarbazin-csoportba (1 mg/m2 3 hetente) pedig 193 beteget randomizáltak. A betegek medián életkora 56 év volt (17‑81 év), 30%‑uk férfi, 77%‑uk kaukázusi, 12%‑uk afroamerikai, és 4%‑uk ázsiai rasszú volt. A kezelési ciklusok számának mediánja a trabektedin-karon 4, míg a dakarbazin-karon 2 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés volt, mely 381 halálesetet (az összes randomizált beteg 66%‑a) foglalt magában: a trabektedin csoportban 258‑at (67,2%), és 123 esetet (63,7%) a dakarbazin csoportban (HR = 0,972 [95%‑os CI: 0,748‑1,150; p=0,4920]). A záróértékelés az átlagosan 21,2 hónapos utánkövetés alatt nem mutatott ki szignifikáns különbséget a medián túlélésben, amely a trabektedin karban 13,7 hó (95%‑os CI: 12,2‑16,0), a dakarbazin-karon pedig 13,1 hónap (95%‑os CI: 9,1‑16,2) volt. Az alábbi táblázat a főbb másodlagos végpontokat mutatja:

Hatásossági eredmények az ET743‑SAR‑3007 vizsgálatból

A további hatásossági adatok egy japán, transzlokációval járó sarcomában (TRS) szenvedő betegek körében végzett randomizált, nyílt, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatból [JapicCTI‑121850] származnak. A betegek körében a leggyakoribb volt a myxoid kereksejtes liposarcoma (n = 24), a szinoviális sarcoma (n = 18), a mesenchymalis chondrosarcoma (n = 6), valamint az extraszkeletális Ewing-sarcoma/PNET, az alveolaris lágyrész-sarcoma, az alevolaris rhabdomyosarcoma és a világossejtes sarcoma (n = 5, mindegyik esetben). A vizsgálat során a második vonalbeli vagy későbbi kezelésként alkalmazott trabektedin és a legjobb szupportív kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze előrehaladott, transzlokációval járó sarcomában szenvedő olyan betegeknél, akik nem reagáltak a standard kemoterápiás protokollra vagy azt nem tolerálták. A betegek a japán betegeknek javasolt trabektedin dózist, 1,2 mg/m2‑t kapták [3 hetente egyszer 1,2 mg/m2 (q3 wk 24‑h)]. A vizsgálatba összesen 76 japán beteget vontak be, akik közül 73 adatai alapján végezték a végső elemzést. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amely alapján a trabektedin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a legjobb szupportív kezelésnél [HR = 0,07; 95%‑os CI: 0,03‑0,16; p<0,0001]. A trabektedin-csoportban a progressziómentes túlélés medián időtartama 5,6 hónap [95%‑os CI: 4,1‑7,5], míg a szupportív kezelést kapó csoportban 0,9 hónap [95%‑os CI: 0,7‑1,0] volt. A másodlagos végpontok a RECIST és a Choi kritériumok alapján elemzett objektív válaszok voltak. A RECIST kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 3 (8,1%; 95%‑os CI: 1,7‑21,9%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0‑9,7%) volt, míg a klinikai haszon aránya (clinical benefit rate, CBR) 24 (64,9%, 95%‑os CI: 47,5‑79,9%), illetve 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0‑9,7%) volt az egyes csoportokban, az előbbi sorrendnek megfelelően. A Choi kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 4 (10,8%; 95%‑os CI: 3,0‑25,4%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0‑9,7%) volt, míg a klinikai haszon aránya (CBR) 7 (18,9%, 95%‑os CI: 8,0‑35,2%) illetve 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0‑9,7%) volt, az előző sorrendnek megfelelően.

A trabektedin/PLD kombináció hatékonysága recidív petefészek-daganatban az ET743‑OVA‑301 nevű, randomizált, III. fázisú vizsgálaton alapul, melyben 672 beteg vagy trabektedint (1,1 mg/m2) és PLD‑t (30 mg/m2) kapott 3 hetente, vagy PLD‑t (50 mg/m2) kapott 4 hetente. A progressziómentes túlélés („progression free survival”, PFS) elsődleges elemzését 645, mérhető betegségben szenvedő beteggel végezték, és független radiológiai vizsgálattal értékelték. A kombinációval végzett kezelés a betegség progressziójának 21%‑os kockázatcsökkenését eredményezte a PLD-monoterápiához képest (HR = 0,79, CI: 0,65‑0,96, p = 0,0190). A PFS másodlagos elemzései, valamint a válaszadási arány szintén a kombinációs karnak kedveztek. A fő hatásossági elemzések eredményei az alábbi táblázatban vannak összefoglalva:

Hatásossági elemzések az ET743‑OVA‑301 vizsgálatból

* Elsődleges hatásossági elemzés

a Logrank-próba

b Fisher féle teszt

A független onkológiai vizsgálat alapján azok a betegek, akiknek a platinamentes túlélése (platinum-free interval, PFI) 6 hónapnál rövidebb volt (35% a trabektedin+PLD‑karon és 37% a PLD‑karon), mindkét karon hasonló progressziómentes túlélést (PFS) mutattak , és a medián PFS mindkét karon 3,7 hónap volt (HR = 0,89, CI: 0,67‑1,20). Azok a betegek, akiknek platinamentes túlélése legalább 6 hónap volt (PFI  6 hónap) (65% a trabektedin+PLD‑karon és 63% a PLD‑karon), a medián PFS 9,7 hónap volt a trabektedin+PLD‑karon és 7,2 hónap a PLD‑monoterápiás karon (HR = 0,66, CI: 0,52‑0,85).

A végső elemzés szerint a trabektedin+PLD‑kombinációnak a PLD‑monoterápiával szemben a teljes túlélésre gyakorolt hatása hangsúlyosabb volt a legalább 6 hónapos platinamentes túléléssel (PFI ≥ 6 hónap) rendelkező betegeknél (platina-érzékeny populáció: 27,0 vs. 24,1 hónap, HR = 0,83, CI: 0,67‑1,04), a 6 hónapnál kisebb platinamentes túléléssel (PFI < 6 hónap) rendelkező betegekhez viszonyítva (platina-rezisztens populáció: 14,2 vs. 12,4 hónap, HR = 0,92, CI: 0,70‑1,21).

A trabektedin+PLD‑kombinációnak a teljes túlélésben (OS) mutatott előnye nem a későbbi terápiáknak köszönhető, amelyek a két kezelési kar között megfelelő egyensúlyban voltak.

A PFI‑t is magukban foglaló multivariancia-analízisekben a kezelésre adott válasz a teljes túlélést tekintve statisztikailag szignifikáns volt és a trabektedin+PLD‑kombináció előnyét mutatta a PLD‑monoterápiával szemben (valamennyi randomizált: p = 0,0285; platina-érzékeny populáció: p = 0,0319).

Az életminőség globális értékelése során nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.

A recidív petefészek-daganatban alkalmazott trabektedin+PLD‑kombinációt is értékelték az ET743‑OVC‑3006 nevű, III. fázisú vizsgálatban, amelyben sikertelen második platina-alapú kezelési protokollon átesett, petefészek-daganatos nőket randomizáltak 3 hetente alkalmazott trabektedin- (1,1 mg/m2) és PLD- (30 mg/m2) vagy 4 hetente alkalmazott PLD- (50 mg/m2) kezelésre. A vizsgálati résztvevőkre vonatkozó feltétel volt, hogy az első platina-alapú kezelési protokoll után platina-érzékenyek legyenek (PFI ≥ 6 hónap), a másodvonalbeli platina-alapú kemoterápiára pedig teljes vagy részleges választ adjanak (PFI megkötések nélkül), ami azt jelenti, hogy ezek a betegek vagy platina-érzékenyek (PFI ≥ 6 hónap) vagy platina-rezisztensek (PFI < 6 hónap) lehettek a második platina-alapú kezelési protokoll után. Egy utólagos elemzés szerint a bevont betegek 42%‑a volt platina-rezisztens (PFI < 6 hónap) az utolsó platina-alapú kezelési protokoll után.

Az ET743‑OVC‑3006 vizsgálat elsődleges végpontja az OS volt, a másodlagos végpontok pedig a PFS és az ORR. A vizsgálat méretét úgy állapították meg, hogy körülbelül 670 beteg kerüljön bevonásra, hogy 514 halálesetet figyeljenek meg ahhoz, hogy az OS esetében 80%‑os statisztikai erővel mutassák ki a HR = 0,78 értéket, kétoldalú 0,05 szignifikanciaszint mellett, amelyet az OS‑sel kapcsolatos két tervezett elemzésben, egy időközi elemzésben (60% vagy 308/514 halálozás) és a végső elemzésben (514 halálozás) alkalmaztak. Két korai, nem tervezett eredménytelenségi elemzésre került sor a Független Adatellenőrző Bizottság (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) kérésére. A tervezett események 45%‑ánál (232/514 halálozás) elvégzett második eredménytelenségi elemzés után az IDMC a vizsgálat leállítását javasolta a következő okok miatt: (1) az OS‑sel kapcsolatban végzett elsődleges elemzés eredménytelensége és (2) fokozott kockázat az alapján, hogy a nemkívánatos események alakulása a trabektedin+PLD-kombináció tekintetében kedvezőtlen kiegyensúlyozatlanságot mutatott. A vizsgálat idő előtti befejezésekor a betegek 9%‑a (52/572 kezelt betegből) hagyta abba a kezelést, 45% (260/576 randomizált betegből) hagyta abba az utánkövetést, és 54%‑ot (310/576 randomizált betegből) cenzoráltak az OS értékelésénél, ami kizárja a PFS és az OS végpontok megbízható becslését.

A trabektedin+PLD- és a platina-alapú kezelés összehasonlítására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat platina-érzékeny betegek esetén.

Gyermekek és serdülők

A SAR‑2005 I. és II. fázisú klinikai vizsgálatba 50, rhabdomyosarcomában, Ewing-sarcomában vagy a lágyrészeket érintő, nem rhabdomyosarcomában (non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. Nyolc beteget kezeltek 1,3 mg/m2, 42 beteget pedig 1,5 mg/m2 dózisokkal. A trabektedint 21 naponta 24 órás intravénás infúzióban adták. A kezelésre adott válasz 40 betegnél volt kiértékelhető. Egy esetben volt megfigyelhető központilag megerősített részleges remisszió: teljes RR: 2,5%, 95%‑os CI (0,1%‑13,2%). A részleges remissziót egy alveolaris rhabdomyosarcomában szenvedő gyermeknél figyelték meg. A remisszió időtartama 6,5 hónap volt. Ewing-sarcoma és NRSTS esetén remisszió nem volt megfigyelhető [RR: 0% 95%‑os CI (0%‑30,9%)]. Három betegnél a betegség stabilizálódott (egy rhabdomyosarcomában szenvedő betegnél 15 ciklus után, egy orsósejtes sarcomában szenvedő betegnél 2 ciklus után és egy Ewing-sarcomában szenvedő betegnél 4 ciklus után).

A mellékhatások magukban foglalták többek között a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését és hematológiai eseményeket; továbbá lázat, fertőzést, dehidrációt és trombózist/embóliát szintén jelentettek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Állandó sebességű intravénás infúzióban adagolva a szisztémás expozíció dózisarányos egészen az 1,8 mg/m2 dózisig. A trabektedin farmakokinetikai profilja egy többrekeszes modellrendszerrel leírható.

Intravénás adagolást követően a trabektedin nagy látszólagos megoszlási térfogatot mutat, ami megfelel az erős szöveti és plazmafehérje-kötődési tulajdonságának (a plazmában a trabektedin 94‑98%‑a kötődik plazmafehérjékhez). A trabektedin egyensúlyi eloszlási térfogata embernél 5000 l fölött van.

Biotranszformáció

A trabektedin oxidatív metabolizmusa a citokróm P450 fő izoenzimén keresztül, a citokróm P450 3A4‑en keresztül történik a klinikailag releváns koncentrációtartományban. Más citokróm P450 enzimek is hozzájárulhatnak a metabolizmushoz. A trabektedin nem indukálja vagy gátolja a főbb citokróm P450 enzimeket.

Elimináció

A változatlan formájú trabektedin renalis eliminációja embereknél kismértékű (kevesebb mint 1%). A terminális felezési idő hosszú (a terminális eliminációs fázis populációban mért értéke: 180 óra). Tumoros megbetegedésben szenvedő betegeknek adott egyszeri dózis, radioaktívan jelzett trabektedint követően a mért, átlagos (SD) székletben detektált radioaktivitás az összes 58%‑a (17%), az átlagos (SD) vizeletben detektált radioaktivitás az összes 5,8%‑a (1,73%) volt. A trabektedin clearance‑e a teljes vérben körülbelül 35 l/h ami a trabektedin populációban mért clearance-értéke (30,9 l/h), valamint a vér/plazma aránya (0,89) alapján becsülhető. Ez az érték körülbelül fele az emberi májon átáramló vérmennyiségnek. Ezért a trabektedin extrakciós aránya közepesnek tekinthető. A trabektedin plazma clearance értékek betegek közötti becsült variabilitása 49%, az egyes betegeknél pedig 28% volt a populáción belül.

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy PLD‑vel kombinálva a trabektedin plazma clearance‑e 31%‑kal csökkent. A PLD farmakokinetikáját a plazmában nem befolyásolta a trabektedin egyidejű adagolása.

Különleges betegcsoportok

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a trabektedin plazma clearance‑e nem függ az életkortól (tartomány: 19‑83 év), nemtől, teljes testtömegtől (tartomány: 36‑148 kg) vagy testfelülettől (tartomány: 0,9‑2,8 m2). Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a japán populációban a plazma trabektedin-koncentrációja 1,2 mg/m2 dózis esetén a nem japán, nyugati populációnak adott 1,5 mg/m2 dózisnál mérhető szinttel azonos.

Vesekárosodás

A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél a kreatinin-clearance útján mért vesefunkció a vizsgált tartományban (≥ 30,3 ml/perc) nincs releváns befolyással a trabektedin farmakokinetikájára. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 30,3 ml/perc. 14C‑pal jelzett trabektedin egyszeri dózisát követően a vizeletben mért alacsony radioaktivitási érték az összradioaktivitáshoz viszonyítva (< 9% az összes vizsgált beteg esetében) azt mutatja, hogy a vesekárosodás kis mértékben befolyásolja a trabektedin, illetve metabolitjainak az eliminációját.

Májkárosodás

A májkárosodásnak a trabektedin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 15, olyan daganatos betegnél értékelték, akik a trabektedint 0,58‑1,3 mg/m2 közötti dózisban, 3 órás infúzió formájában kapták.

A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 6 betegnél (a szérum-bilirubinszint a normálérték felső határának 1,5‑3‑szorosa és az aminotranszferáz-szint [GOT/ASAT vagy GPT/ALAT] alacsonyabb, mint a normálérték felső határának 8‑szorosa) a mértani középértéken normalizált dózisú trabektedin-expozíció (AUC) 97%‑kal (90%‑os CI: 20%; 222%) emelkedett egyszeri, 0,58 mg/m2 (n = 3) vagy 0,9 mg/m2 (n = 3) trabektedin dózis alkalmazását követően, összehasonlítva 9, normál májműködésű beteggel, egyszeri, 1,3 mg/m2 trabektedin dózis alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai adatok azt mutatják, hogy a trabektedinnek csekély hatása van a szív és érrendszerre, a légzőrendszerre és a központi idegrendszerre a terápiás klinikai tartomány alatti expozíciók esetén, a görbe alatti terület (AUC) alapján.

A trabektedinnek a cardiovascularis és a légzőrendszerre gyakorolt hatását in vivo vizsgálták (anesztetizált makákóknál). Egy órás infúziós adagolást választottak a megfigyelt klinikai tartományokhoz hasonló maximális plazmaszintek (Cmax értékek) elérése céljából. A plazmában mért trabektedinszint 10,6 ± 5,4 ng/ml (Cmax) volt, amely magasabb, mint amelyet azoknál a betegeknél mértek, akik 24 órán keresztül, 1500 mikrogramm/m2 dózist infúzióban kaptak (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml), és hasonló ahhoz, amelyet ugyanilyen dózis 3 órás infúziója után értek el (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).

A trabektedin elsődleges toxicitásait mutató hatások a myelosupressio és hepatoxicitás voltak. Megfigyeltek haematopoietikus toxicitást (súlyos leukopenia, anaemia, valamint limfoid és csontvelő depléció), valamint májfunkciós paraméterek emelkedését, májsejt degenerációt, az intestinalis epithelium nekrózisát, valamint az injekció helyén fellépő súlyos reakciókat is. Majmokkal végzett többciklusos toxicitási vizsgálatokban renalis toxikológiai eltéréseket találtak. Ezek az eltérések az injekció helyén fellépő súlyos reakció másodlagos hatásai miatt alakultak ki, és emiatt nem tulajdoníthatók bizonyossággal a trabektedinnek; azonban körültekintően kell értékelni ezeket a renalis leleteket, és a kezeléssel összefüggő toxicitás nem zárható ki.

A trabektedin in vitro és in vivo is genotoxikus hatású. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokat nem végeztek.

A trabektedinnel fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban kismértékű hisztopatológiai elváltozásokat figyeltek meg az ivarmirigyekben. A vegyület természetét figyelembe véve (citotoxikus és mutagén) valószínű, hogy hatással van a reprodukciós kapacitásra.

A trabektedin placentán való átjutását és magzati expozíciót figyeltek meg egy vizsgálatban, amelyben vemhes patkányok kaptak egyszeri dózisban 0,061 mg/ttkg 14C‑pal jelzett trabektedint intravénásan. A magzati szövetben a maximális radioaktivitás-koncentráció hasonló volt az anyaállat plazmájában, illetve vérében mért értékekhez.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit

citromsav-monohidrát

nátrium-citrát

6.2 Inkompatibilitások

A Trabectedin Stada kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető és hígítható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg

3 év

Elkészített oldat

A kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25 °C‑on 30 órán át, 2 °C és 8 °C között legfeljebb 21 napon át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal tovább kell hígítani és fel kell használni. Amennyiben nem hígítják és használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általában 2–8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az oldat elkészítése ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Hígított oldat

A kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25 °C‑on 30 órán át igazolt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Trabectedin Stada 0,25 mg

0,25 mg trabektedint tartalmazó, szürke brómbutil gumidugóval és világoskék lepattintható alumínium kupakkal lezárt, I‑es típusú, átlátszó injekciós üveg.

Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

Trabectedin Stada 1 mg

1 mg trabektedint tartalmazó, szürke brómbutil gumidugóval és vörös lepattintható alumínium kupakkal lezárt, I‑es típusú, átlátszó injekciós üveg.

Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Előkészítés intravénás infúzióhoz

A Trabectedin Stada‑t az intravénás infúzió beadása előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani. Az infúziós oldat elkészítése során megfelelő aszeptikus technika alkalmazása szükséges (lásd az elkészítésre és hígításra vonatkozó utasításokat).

Amennyiben PLD‑vel kombinációban kerül alkalmazásra, a PLD beadását követően és a Trabectedin Stada beadása előtt az intravénás szereléket alaposan át kell mosni 50 mg/ml (5%‑os) glükóz oldatos infúzióval. Ha az 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzión kívül bármilyen más oldószert használnak a szerelék átmosására, az a PLD kicsapódásához vezethet. (A pontos kezelési utasításokért lásd még a PLD alkalmazási előírását.)

Az elkészítésre vonatkozó utasítások

Trabectedin Stada 0,25 mg

Az injekciós üvegenkénti 0,25 mg trabektedint 5 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05 mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

Fecskendő segítségével 5 ml steril, injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék, amelyben gyakorlatilag nincsenek látható részecskék.

Ez az elkészített oldat 0,05 mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígítása szükséges és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

Trabectedin Stada 1 mg

Az injekciós üvegenkénti 1 mg trabektedint 20 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05 mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

Fecskendő segítségével 20 ml steril, injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék, amelyben gyakorlatilag nincsenek látható részecskék.

Ez az elkészített oldat 0,05 mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígításra lesz szükség és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

A hígításra vonatkozó utasítások

Az elkészített oldat hígítására 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%‑os) glükóz oldatos infúziót kell használni. A szükséges térfogatot az alábbiak alapján kell számolni:

Térfogat (ml) = BSA (m2) × egyéni dózis (mg/m2)

0,05 mg/ml

BSA = testfelület (body surface area)

Amennyiben az alkalmazás centrális vénás katéteren keresztül történik, a megfelelő mennyiségű elkészített oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből, és be kell juttatni a ≥50 ml oldószert (9 mg/ml koncentrációjú [0,9%‑os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50 mg/ml koncentrációjú [5%‑os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba, így a trabektedin koncentrációja az infúziós oldatban ≤0,030 mg/ml.

Ha a centrális vénás hozzáférés nem biztosítható, és egy perifériás vénás kanült kell használni, akkor az elkészített oldatot egy ≥1000 ml oldószert (9 mg/ml koncentrációjú [0,9%‑os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50 mg/ml koncentrációjú [5%‑os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba kell juttatni.

A parenterális oldatot alkalmazás előtt meg kell vizsgálni, hogy nincsenek-e benne látható részecskék. Amint az infúziót elkészítették, azonnal fel kell használni.

A készítmény kezelésére és a megsemmisítésre vonatkozó utasítások

A Trabectedin Stada egy citotoxikus, daganatellenes gyógyszer, és hasonlóan más, potenciálisan mérgező anyagokhoz, elővigyázatossággal kell kezelni. A citotoxikus gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat kell követni. A személyzetet ki kell képezni a gyógyszer feloldásának és hígításának helyes technikájára, és a feloldás és hígítás alatt védőeszközöket (maszkot, védőszemüveget és kesztyűt) kell viselniük. Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerrel.

Bőrrel, szemmel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés esetén azonnal le kell öblíteni bő vízzel.

A trabektedin és az I‑es típusú üvegek, poli(vinil-klorid) (PVC) vagy polietilén (PE) zsákok és szerelékek, poliizoprén tartályok, valamint titánból készült beültethető vascularis portrendszerek között nem figyeltek meg inkompatibilitást.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport:

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Trabectedin Stada 0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz:

OGYI-T-24331/01 1× I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben

Trabectedin Stada 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz:

OGYI-T-24331/02 1× I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. július 18.