1. GYÓGYSZER NEVE
Treprostinil Tillomed 10 mg/ml oldatos infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml oldatos infúzió 10 mg treprosztinilt tartalmaz treprosztinil-nátrium formájában.
Az oldat 20 ml-es injekciós üvege 200 mg treprosztinilt tartalmaz treprosztinil-nátrium formájában (a készítmény előállítása közben in situ keletkezett nátrium só formájában).
Ismert hatású segédanyag:
Ez a gyógyszer ampullánként 75 mg nátriumot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos infúzió (szubkután vagy intravénás alkalmazásra)
Átlátszó színtelen, vagy esetleg enyhén sárga látható részecskéktől gyakorlatilag mentes oldat.
pH-érték: 6,0–7,2
Ozmolalitás: 220–320 mOsmol/kg
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az idiopátiás vagy örökletes pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelése a terheléstűrés javítására, valamint a New York Heart Association (NYHA) által a III-as funkcionális osztályba sorolt betegeknél a betegség tüneteinek enyhítésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Treprostinil Tillomed-et folyamatos szubkután vagy intravénás infúzió formájában kell alkalmazni.
A tartós használatra behelyezett, centrális vénás katéterekkel járó kockázatok miatt - beleértve a súlyos szisztémás fertőzéseket - a (hígítatlan) készítmény szubkután infúziója az alkalmazás előnyben részesített módja. A folyamatos intravénás infúziót a treprosztinil szubkután infúzióval már stabilizált, vagy a szubkután gyógyszerbevitelre intoleránssá vált, továbbá azoknak a betegeknek kell fenntartani, akik esetében ezeket a kockázatokat elfogadhatónak tekintik.
A kezelést csak a pulmonális hipertónia kezelésében gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakember kezdheti meg és követheti nyomon.
Felnőttek
A kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik először részesülnek prosztaciklin-terápiában
A kezelést csak szigorú orvosi felügyelet mellett, intenzív ellátást biztosító orvosi létesítményben szabad elkezdeni.
A javasolt kezdeti infúziósebesség 1,25 ng/ttkg/perc. Ha a beteg ezt a kezdeti dózist rosszul tolerálja, akkor az infúziósebességet 0,625 ng/ttkg/perc-re kell csökkenteni.
Dózismódosítás
Az infúzió sebességét orvosi felügyelet mellett a kezelés első négy hetében hetenként 1,25 ng/ttkg/perccel, majd ezután hetenként 2,5 ng/ttkg/perccel kell emelni.
Az adagolást egyedileg és orvosi felügyelet mellett kell módosítani a fenntartó adag eléréséig, amelynél a tünetek enyhülnek, és amelyet a beteg tolerál.
A hatásosság csak abban az esetben maradt fent a 12 hetes, legfontosabb vizsgálatok során, ha az adagot havonta átlagosan 3-4 alkalommal megemelték. A többszöri dózismódosítás célja olyan adag megállapítása, amely mellett a PAH-tünetek enyhülnek, míg a treprosztinil túlzott mértékű farmakológiai hatásai minimálisra csökkennek.
A mellékhatások, mint például a kipirulás, a fejfájás, a hipotónia, a hányinger, a hányás és a hasmenés, általában a treprosztinil dózisával vannak összefüggésben. Ezek a kezelés során elmúlhatnak, ha azonban továbbra is fennállnak, vagy a beteg számára elviselhetetlenné válnak, intenzitásuk mérséklése érdekében az infúziósebesség csökkenthető.
A klinikai vizsgálatok követési fázisa során elért átlagos adag 12 hónap után 26 ng/ttkg/perc, 24 hónap után 36 ng/ttkg/perc, 48 hónap után pedig 42 ng/ttkg/perc volt.
Elhízott betegek (testtömegük legalább 30%-kal haladja meg az ideális értéket) esetében a kezdeti dózist és az emelések mértékét az ideális testtömegük alapján kell meghatározni.
A treprosztinil hirtelen elhagyása vagy adagjának gyors és jelentős csökkentése „rebound” PAH-ot válthat ki. Ennél fogva ajánlott elkerülni a treprosztinil-terápia megszakítását, továbbá a nem szándékos, hirtelen dóziscsökkenés vagy a beadás megszakítása után a lehető leghamarabb javasolt újraindítani az infúziót. A treprosztinil infúzió optimális stratégiáját eseti alapon kell meghatározni orvosi képesítéssel rendelkező személyzettel. Az esetek zömében néhány órás megszakítás után a treprosztinil infúzió ugyanazzal a dózisszinttel indítható újra; hosszabb ideig tartó megszakítás esetén szükségessé válhat a treprosztinil adagjának újratitrálása.
Idősek
A treprosztinilt eddigi klinikai vizsgálatai során a vizsgálatban részt vevő legalább 65 éves betegek száma nem elegendő annak eldöntéséhez, hogy az idősek a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e a kezelésre. Egy populáció farmakokinetikai (PK) analízisében a treprosztinil plazmaclearance értéke 20%-kal csökkent. Általában, időskorú betegek esetében elővigyázatosan kell meghatározni a dózist, a csökkent máj-, vese- és szívműködés, valamint az esetleges a kísérőbetegségek, illetve alkalmazott egyéb terápiák figyelembevételével.
Gyermekek és serdülők
A gyógyszer 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásáról kevés adat áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok alapján nem lehet arra következtetni, hogy vajon a felnőtteknél javasolt adagolási rend hatásossága és biztonságossága gyermekek illetve serdülők számára is extrapolálható-e.
Kockázatnak kitett betegcsoportok
Májkárosodás
A plazma treprosztinil-expozíció (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület; AUC-érték) növekedésének mértéke 260% és 510% közé esik enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás, a Child-Pugh osztályozás szerinti A, illetve B stádium esetén. Enyhe-középsúlyos májkárosodással rendelkező betegeknél a treprosztinil plazmaclearance értéke akár 80%-ra is csökkent. Májkárosodás esetén a betegek kezelésekor tehát óvatosan kell eljárni, a szisztémás expozíció fokozódásának veszélye miatt, amely csökkentheti a tolerálhatóságot, és fokozhatja a dózisfüggő mellékhatásokat.
A treprosztinil kezdeti adagját 0,625 ng/ttkg/percre kell csökkenteni, és a dózis növelésénél nagy körültekintéssel kell eljárni.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A treprosztinil nem ürül ki dialízissel [lásd Farmakokinetikai tulajdonságok (5.2 pont)].
Az intravénás epoprosztenol-kezelésre való átállás módszere
Amikor intravénás epoprosztenol-kezelésre való átállás szükséges, az átállási fázist szigorú orvosi felügyelet mellett kell végezni. Tájékoztatási célból közöljük az ilyen átállás esetén javasolt, alábbi kezelési rendet. A treprosztinil-infúzió adagját először lassan kell csökkenteni, 2,5 ng/ttkg/perc sebességgel. Miután legalább 1 órán keresztül alkalmaztuk az új treprosztinil-adagot, elkezdhetjük az epoprosztenol-kezelést, maximálisan 2 ng/ttkg/perc epoprosztenol-adaggal. A treprosztinil-adagot ezután legalább 2 órás, egymást követő időközönként csökkentsük, miközben fokozatosan emeljük az epoprosztenol adagját, miután legalább 1 órán keresztül alkalmaztuk a kezdeti dózist.
Az alkalmazás módja
Alkalmazás folyamatos szubkután infúzióban
A Treprostinil Tillomed folyamatos szubkután infúzió formájában alkalmazható, szubkután katéter segítségével, hordozható infúziós pumpát használva.
A gyógyszerbevitel esetleges megszakadásának elkerülése érdekében a beteg elérhető közelségében tartalék infúziós pumpát és tartalék szubkután infúziós készletet kell elhelyezni, hogy a gyógyszer beadásához szükséges felszerelés előre nem látható meghibásodása ne okozzon gondot
A hígítatlan Treprostinil Tillomed szubkután beadásához használt hordozható infúziós pumpa legyen:
1) kisméretű és könnyű,
2) alkalmas az infúziós sebesség beállítására, körülbelül 0,002 ml/óra sebességgel,
3) ellátva eltömődés, alacsony akkumulátortöltöttség, programozási hiba és motorhiba esetén történő riasztással,
4) a beprogramozott beadási sebesség szempontjából legalább ± 6% pontosságú
5) pozitív nyomás (folyamatos vagy lüktető) vezérelt.
A tartálynak poli(vinil-klorid)-ból, polipropilénből vagy üvegből kell lennie.
A betegeket pontosan meg kell tanítani a pumpa használatára, programozására, az infúziós készlet kezelésére, valamint csatlakoztatásának módjára.
Ne töltse fel akkor az infúziót, amikor az éppen be van kötve a betegnek, mert különben véletlen túladagolás következhet be.
Az infúziósebesség∇ (ml/óra) az alábbi képlet alapján számolható ki:
|
∇ (ml/óra) = D (ng/ttkg/perc) × T (ttkg) × [0,00006/treprostinil-koncentráció (mg/ml)] |
D = előírt dózis ng/ttkg/perc értékben kifejezve
T = a beteg testtömege kg-ban kifejezve
A Treprostinil Tillomed-ből 1; 2,5; 5 és 10 mg/ml-es koncentrációjú készítmények vannak forgalomban.
Szubkután infúzióként a Treprostinil Tillomed-et további hígítás nélkül kell adagolni a számolt „Szubkután Infúzió Sebesség”-gel (ml/óra), amelyet a beteg dózisa (ng/ttkg/perc), testtömege (ttkg) és a Treprostinil Tillomed injekciós üveg tartalmának koncentrációja (mg/ml) alapján határoznak meg. Használat közben egy hígítatlan Treprostinil Tillomed tartály (fecskendő) maximálisan 72 órán keresztül alkalmazható 37 °C-on. A szubkután infúzió sebességét a következő képlet alapján kell meghatározni:
* Átváltási faktor 0,00006 = 60 perc/óra × 0,000001 mg/ng
Szubkután Infúzió számításának példái az alábbiakban találhatók:
1. példa:
Egy 60 kg tömegű egyén esetében az 1,25 ng/ttkg/perc ajánlott kezdeti dózisnál az 1 mg/ml treprosztinilt Injekciós Üveg Koncentrációt használva, az infúzió sebességét a következőképpen számoljuk:
2. példa:
Egy 65 kg tömegű egyén esetében a 40 ng/ttkg/perc ajánlott kezdeti dózisnál az 5 mg/ml treprosztinilt Injekciós Üveg Koncentrációt használva, az infúzió sebességét a következőképpen számoljuk:
Szubkután Infúzió Sebessége (ml/óra) = 40 ng/ttkg/perc × 65 ttkg × 0,00006 = 0,031 ml/óra
5 mg/ml
Az 1. táblázatban a 10 mg/ml-es Treprostinil Tillomed-készítményre vonatkozó szubkután infúziós sebességek láthatóak, különböző testtömegű betegek esetén, ahol a testtömeg-egységenkénti adag maximálisan 155 ng/ttkg/perc lehet.
1. táblázat
A szubkután pumpa infúziós sebessége (ml/óra) Treprostinil Tillomed beadása esetén 10 mg/ml-es treprosztinil-koncentrációnál
A beteg testtömege (ttkg)
|
Dózis (ng/ttkg/perc) |
35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 |
|
50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105
110
115 120 125 130 135 140 145 150 155 |
0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,039 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093 |
Az árnyékolt értékek a legmagasabb infúziósebességeket mutatják, egy darab, háromnaponta cserélendő fecskendő alkalmazása esetén.
Alkalmazás folyamatos intravénás infúzió formájában, külső, hordozható infúziós pumpa segítségével
A Treprostinil Tillomed-et folyamatos intravénás infúzióban centrális vénás katéteren át, hordozható infúziós pumpával kell alkalmazni. Ideiglenesen alkalmazható perifériás, lehetőleg nagy vénába bevezetett vénakanülön át is. A néhány óránál hosszabb perifériás infúzió tromboflebitisz fokozott kockázatával járhat (lásd 4.8 pont).
A gyógyszerbevitel esetleges megszakításának elkerülése érdekében, a beteg számára tartalék infúziós pumpát és infúziós szerelékeket is biztosítani kell, ha netán a gyógyszer alkalmazásához szükséges készülék meghibásodna.
Általános követelmény a hígított Treprostinil Tillomed intravénás beadásához használt külső hordozható infúziós pumpával szemben:
1) legyen kisméretű és könnyű,
2) legyen alkalmas az infúziós sebesség beállítására, körülbelül 0,05 ml/óra fokozatokban (az áramlási sebesség jellemzően 0,4-2 ml/óra),
3) ellátva riasztással eltömődés, alacsony akkumulátortöltöttség, programozási hiba és motorhiba esetére,
4) az óránként beadandó dózist legalább ±6% pontossággal juttassa be,
5) pozitív nyomásvezérelt. A tartály anyaga poli(vinil-klorid), polipropilén vagy üveg legyen.
A Treprostinil Tillomed-et steril injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os (tömeg/térfogat) nátrium-klorid injekcióval kell hígítani és intravénásan, folyamatos infúzióban, sebészi úton behelyezett állandó centrális vénás katéteren vagy – ideiglenesen – perifériás vénakanülön át kell beadni, intravénás gyógyszerbevitelre tervezett infúziós pumpával.
Megfelelő külső, hordozható infúziós pumpa és tartály használata esetén először az infúzió beadásának kívánt időtartamát lehetővé tevő, előre meghatározott infúziós sebességet kell kiválasztani. A hígított treprosztinil alkalmazásának maximális időtartama nem lehet hosszabb 24 óránál (lásd 6.3 pont).
Az intravénás infúziós rendszerek tartályainak térfogata jellemzően 20, 50 vagy 100 ml. Az intravénás infúzió szükséges beadási sebességének (ml/óra), a beteg számára előírt dózisnak (ng/kg/perc) valamint a beteg testtömegének (kg) a meghatározása után a treprosztinilt Hígított Intravénás Oldatának koncentrációja (mg/ml) a következő képlettel számítható ki:
1. lépés:
A hígított intravénás oldat adott tartályméretnek megfelelő koncentrációjának előállításához szükséges Treprostinil Tillomed mennyisége a következő képlettel számítható ki:
2. lépés:
|
A treprosztinil mennyisége (ml) |
= |
treprosztinil hígított iv. oldatának koncentrációja (mg/ml) ___________________________ treprosztinil injekciós üvegen feltüntetett hatáserősség (mg/ml) |
× |
A tartályban lévő hígított treprosztinil oldat össztérfogata (ml) |
Ezután a Treprostinil Tillomed számított mennyiségét a tartályba töltjük, elegendő térfogatú oldószerrel (steril injekcióhoz való víz vagy 0,9%-os NaCl injekció) együtt, a szükséges össztérfogat eléréséig.
Íme néhány példa az intravénás infúzióra vonatkozó számításokra:
3. példa:
Egy 60 kg-os személy 5 ng/kg/perc dózist kap 1 ml/óra előre meghatározott intravénás infúziós sebességgel, 50 ml-es tartályból. A treprosztinil hígított intravénás oldatának a koncentrációját a következőképpen számítjuk ki:
1. lépés:
|
Hígított iv. treprosztinilt-oldat koncentrációja (mg/ml) |
= |
5 ng/ttkg/perc × 60 ttkg × 0,00006 1 ml/óra |
= |
0,018 mg/ml (18 000 ng/ml) |
A 0,018 mg/ml összkoncentrációjú és 50 ml össztérfogatú hígított Treprostinil Tillomed előállításához (1 mg/ml hatáserősségű kiszerelés felhasználása esetén) szükséges treprosztinil mennyiséget a következőképpen számítjuk:
2. lépés:
|
A treprosztinilt mennyisége (ml) |
= |
0,018 mg/ml 1 mg/ml |
× |
50 ml = 0,9 ml |
A treprosztinil hígított intravénás oldatát a 3. példában szereplő személynek szánt koncentrációban tehát úgy készítenénk el, hogy 0,9 ml 1 mg/ml Treprostinil Tillomed-et adnánk megfelelő tartályba megfelelő térfogatú oldószerrel együtt, a tartály 50 ml-es össztérfogatának eléréséig. Az infúziós pumpán ebben a példában 1 ml/óra áramlási sebességet állítanánk be.
4. példa:
Egy 75 kg-os személy 30 ng/ttkg/perc dózist kap 2 ml/óra előre meghatározott intravénás infúziós sebességgel, 100 ml-es tartályból. A treprosztinil hígított intravénás oldatának a koncentrációját a következőképpen számítjuk ki:
1. lépés:
|
Hígított iv. treprosztinil-oldat koncentrációja (mg/ml) |
= |
30 ng/ttkg/perc × 75 ttkg × 0,00006 2 ml/óra |
= |
0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml) |
A 0,0675 mg/ml összkoncentrációjú és 100 ml össztérfogatú hígított treprosztinil előállításához (2,5 mg/ml hatáserősségű kiszerelés felhasználása esetén) szükséges treprosztinil mennyiséget a következőképpen számítjuk:
2. lépés:
|
A treprosztinil mennyisége (ml) |
= |
0,0675 mg/ml 2,5 mg/ml |
× |
100 ml = 2,7 ml |
A treprosztinilt hígított intravénás oldatát a 4. példában szereplő személynek szánt koncentrációban tehát úgy készítenénk el, hogy 2,7 ml 2,5 mg/ml treprosztinilt adnánk a megfelelő tartályba, megfelelő térfogatú oldószerrel együtt, a tartály 100 ml-es össztérfogatának eléréséig. Az infúziós pumpán ebben a példában 2 ml/óra áramlási sebességet állítanánk be.
A 2. táblázat a Treprostinil Tillomed 10 mg/ml hatáserősségére vonatkozóan ad útmutatást arra, hogy a treprosztinilt mekkora térfogatát (ml) kell hígítani 20 ml-es, 50 ml-es vagy 100 ml-es tartályokban (sorrendben 0,4, 1 vagy 2 ml/óra infúziósebességhez) különböző testtömegű betegeknek, legfeljebb 100 ng/ttkg/perc dózisig.
2. táblázat
|
10 mg/ml treprosztinil kazettában vagy fecskendőben hígítandó térfogata (ml) 20 ml (0,4 ml/óra infúziós sebesség), 50 ml (1 ml/óra infúziós sebesség), 100 ml-es kazetta (2 ml/óra infúziós sebesség) |
||||||||||||||||
|
Dózis (ng/ttkg/perc) 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 |
Beteg testtömege (kg) |
|||||||||||||||
|
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
|
|
0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,260 1,350 1,463 1,560 1,658 1,755 1,835 1,950 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,432 2,550 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,996 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 |
||||||||||||||||
A külső, hordozható infúziós pumpa segítségével történő, folyamatos intravénás infúzióban részesülő betegek betanítása az eszközhasználatra
A terápiáért felelős klinikai csapatnak feltétlenül gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű képzést kapjon és képes legyen használni a választott infúziós eszközt. A személyes oktatás és felügyelet időszakának mindaddig kell tartania, amíg a beteget alkalmasnak nem ítélik az infúziók cseréjére, áramlási sebesség/dózis kapott útmutatásnak megfelelő módosítására, valamint arra, hogy a készülék gyakori riasztójelzései esetén beavatkozzék. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy az aszepszis módszereit alkalmazva, szakszerűen készítsék elő az infúziós tartályt, továbbá légtelenítsék az infúziós szereléket és csatlakozóit. A beteget mindenképpen el kell látni – vagy a pumpa gyártója által vagy a gyógyszert rendelő orvos által kifejezetten a betegnek összeállított – írásba adott útmutatással. Ebben szerepelnie kell a gyógyszerbevitel szokványos tevékenységeinek, a dugulás és a pumpa riasztójelzései esetén szükséges teendőknek, valamint a vészhelyzetben elérhető kapcsolattartó adatainak.
A katéterhasználattal összefüggő, véráramba jutó fertőzések kockázatának minimalizálása egy külső, hordozható infúziós pumpa használata esetén
A katéterhasználattal összefüggő, véráramba jutó fertőzések kockázatának lehető legteljesebb kiküszöbölése érdekében a treprosztinilt intravénás infúzióban, külső, hordozható infúziós pumpa alkalmazásával kapó betegek esetében nagy figyelmet kell szentelni a következőknek (lásd 4.4 pont). Ezek a tanácsok összhangban állnak a katéterrel összefüggő szisztémás fertőzések megelőzését célzó legjobb gyakorlatra vonatkozó, jelenlegi iránymutatásoknak:
Általános elvek:
- A lehető legkevesebb porttal ellátott, mandzsettás és tunelizált centrális vénás katétert (CVC) kell használni.
- A CVC bevezetését steril izolálás védelmében kell végezni.
- A katéter bevezetésekor, cseréjekor, kezelésekor, javításakor vagy belépési pontjának vizsgálatakor és/vagy a fedőkötés cseréjekor alkalmazni kell a szakszerű kézfertőtlenítés és aszepszis szabályait.
- A katéter bevezetésének helyét steril (két naponként cserélt) gézzel vagy steril, átlátszó, féligáteresztő (legalább hétnaponként cserélt) kötszerrel kell fedni.
- A kötést ki kell cserélni, ha átnedvesedett, meglazult vagy szennyeződött, vagy miután megvizsgálták a katéter belépési helyét.
- Lokális antibiotikum kenőcsöket vagy krémeket nem szabad használni, mert ezek kedvezhetnek a gombás fertőzéseknek és az antimikróbás szerekre rezisztens baktériumoknak.
A hígított treprosztinil oldat felhasználási időtartama
- A hígított készítmény legfeljebb 24 órán át használható.
0,2 mikronos soros szűrő használata
- Az infúziós szerelék és a katéter csatlakozója közé 0,2 mikronos szűrőt kell iktatni és azt 24 óránként, az infúziós tartállyal együtt cserélni kell.
-
További két, a vízzel terjedő Gram-negatív szisztémás fertőzések megelőzése szempontjából potenciálisan fontos ajánlás a katéter csatlakozójának kezelésére vonatkozik. Ezek:
Osztott membrános, zárt csatlakozós rendszer használata
- Zárt csatlakozós (inkább osztott membrános, mint mechanikus szeleppel ellátott) rendszer használata biztosítja, hogy az infúziós rendszer minden egyes szétkapcsolásakor légmentesen zárt maradjon a katéter lumene. Ez megelőzi azt, hogy a mikrobás szennyeződés kockázatának legyen kitéve.
- Az osztott membrános zárt csatlakozóval ellátott eszközt 7 naponta cserélni kell.
Luer-konnektoros infúziós összekötő
A víz útján terjedő Gram-negatív mikrobákkal történő szennyeződés kockázata minden bizonnyal fokozott, ha az infúziós szerelék vagy a zárt csatlakozó cseréjekor nedves a Luer-konnektoros összekötő. Ennél fogva:
- Kerülni kell az úszást és az infúziós rendszer alámerítését a katéter-elosztóhoz történő csatlakozás helyénél.
- A zárt csatlakozóval ellátott eszköz cseréjekor a Luer-konnektor menetes része nem lehet szemmel láthatóan vizes.
- Az infúziós szereléket csak 24 óránként, a csere időpontjában szabad lekapcsolni a zárt csatlakozóval ellátott eszközről.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával (treprosztinillel) vagy a bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Pulmonalis venoocclusiv betegséggel összefüggő pulmonális artériás hipertónia.
A bal kamra súlyos diszfunkciója miatt kialakult kongesztív szívelégtelenség.
Súlyos májkárosodás (Child-Pugh szerinti C osztály).
Aktív emésztőrendszeri fekély, intrakraniális vérzés, sérülés, vagy egyéb vérzéses állapottal.
Veleszületett vagy szerzett szívbillentyű-elégtelenség vele klinikailag összefüggésben álló szívizom-működészavarral, mely nem kapcsolódik a pulmonális hipertóniához.
Súlyos szívkoszorúér-betegség, instabil angina; miokardiális infarktus az utóbbi hat hónapon belül; kompenzálatlan szívelégtelenség, mely nem áll szigorú orvosi felügyelet alatt; súlyos aritmiák; cerebrovaszkuláris események (pl. átmeneti iszkémiás roham, szélütés) az utóbbi három hónapban.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A treprosztinil-kezelés elkezdésével kapcsolatban figyelembe kell venni, hogy az infúziót nagy valószínűséggel hosszú ideig folytatni kell. Ezért gondosan mérlegelni kell, hogy mennyire képes a beteg elfogadni és megfelelően kezelni a bennmaradó katétert és az infúziós eszközt.
A treprosztinil erős pulmonális és szisztémás értágító. Az alacsony szisztémás artériás nyomással rendelkező betegeknél a treprosztinil-kezelés növelheti a szisztémás hipotónia kockázatát. A kezelés nem ajánlott olyan betegek esetén, akiknek a szisztolés artériás nyomása 85 Hgmm-nél kisebb.
Az adagolás bármiféle megváltoztatásánál ajánlott a szisztémás vérnyomást és a pulzust megmérni, és az infúziós kezelést leállítani, ha a hipotónia tünetei jelentkeznek, vagy ha a szisztolés vérnyomás értéke 85 Hgmm-re, illetve ennél alacsonyabb értékre csökkenne.
A kezelés hirtelen abbahagyása, vagy a treprosztinil adagjának hirtelen nagymértékű csökkentése a pulmonális artériás hipertónia gyors visszatérését eredményezheti (lásd 4.2 pont).
Ha egy treprosztinillal kezelt betegnél pulmonális oedema jelenik meg, akkor társult betegségként számolni kell egy esetleges pulmonális vénaelzáródás lehetőségével. Ilyenkor a kezelést le kell állítani.
Elhízott betegek esetén (a testtömegindex 30 ttkg/m2-nél nagyobb) a treprosztinil lassabban ürül.
A súlyosabb (az NYHA szerinti IV-es funkcionális osztályú) pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetén a treprosztinillal történő szubkután kezelés előnye nem bizonyított.
A treprosztinil hatásosság/biztonságosság arányát nem tanulmányozták bal–jobb szívsönttel, portális hipertóniával vagy HIV-fertőzéssel társult pulmonális artériás hipertónia esetén.
Máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózist nagy körültekintéssel kell megállapítani (lásd a 4.2 pontot).
Fokozott elővigyázatosságra van szükség ott, ahol a treprosztinil a thrombocytaaggregáció-gátlás révén növelheti a vérzés kockázatát.
Ez a gyógyszer 20 ml-es injekciós üvegenként 75 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által felnőttek számára ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 3,75%-ának felel meg.
A gyógyszer együttes alkalmazása citokróm P450 (CYP) 2C8 enzimgátlókkal (pl. gemfibrozillal) fokozhatja a treprosztinil-expozíciót (a Cmax– és AUC–értéket is). A fokozott expozíció megnövelheti treprosztinillel összefüggésbe hozható nemkívánatos események előfordulását. Meg kell fontolni a treprosztinil dózisának csökkentését (lásd 4.5 pont).
A gyógyszer együttes alkalmazása CYP 2C8 enziminduktorokkal (pl. rifampicinnel), csökkentheti a treprosztinil-expozíciót. A csökkent expozíció következtében valószínűsíthetően csökken a klinikai hatásosság. Meg kell fontolni a treprosztinil dózisának növelését (lásd 4.5 pont).
Az intravénás gyógyszerbeviteli rendszernek tulajdonítható mellékhatások:
A centrális vénás katéterrel összefüggő szisztémás fertőzésekről és szepszisről számoltak be treprosztinilt intravénás infúzióban kapó betegeken. Ezek a kockázatok a gyógyszerbeviteli rendszernek tulajdoníthatók. Az Egyesült Államok Közegészségügyi -Hatósága (Centers for Disease Control & Prevention) 7, PAH kezelésére intravénás treprosztinilt, külső, hordozható pumpával alkalmazó amerikai központban lefolytatott retrospektív felmérésének megállapítása szerint, a katéterrel összefüggő szisztémás fertőzések előfordulási gyakorisága 1,10 esemény/1000 katéter-nap. A klinikusoknak tudatában kell lenniük, hogy a hosszú távon centrális vénás katétert viselő betegeket számos Gram-negatív és -pozitív mikroba fertőzheti meg, ezért az alkalmazás előnyben részesített módja a hígítatlan treprosztinil folyamatos, szubkután infúziója.
A terápiáért felelős klinikai csapatnak feltétlenül gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű képzést kapjon és képes legyen használni a választott infúziós eszközt (lásd 4.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Fokozott elővigyázatosságot igénylő gyógyszer-kombinációk
+ Vizelethajtók, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és egyéb értágítók
A treprosztinilt és vizelethajtók, vérnyomáscsökkentő készítmények vagy egyéb értágítók együttes alkalmazása növeli a szisztémás hipotónia kockázatát.
+ Vérlemezkeaggregáció-gátlók és véralvadásgátlók
A treprosztinil gátolhatja a vérlemezkék működését. A treprosztinilt együttes alkalmazása vérlemezke-aggregáció-gátlókkal – a NSAID-készítményeket is beleértve –, nitrogén-monoxid donorokkal vagy véralvadásgátlókkal, növelheti a vérzés kockázatát. A véralvadásgátlóval kezelt betegek ellenőrzésének szigorú összhangban kell lennie az ilyen kezelések során alkalmazott szokásos orvosi gyakorlatra vonatkozó ajánlásokkal. Véralvadásgátlókat szedő betegek esetében a vérlemezkeaggregáció-gátlók együttes alkalmazása kerülendő. A treprosztinil folyamatos szubkután infúziója nincs hatással egyetlen dózis (25 mg) warfarin farmakodinámiájára és farmakokinetikájára. Nincsenek azonban rendelkezésre álló adatok a treprosztinil és nitrogén-monoxid donorok együttes alkalmazása esetén fellépő lehetséges interakciókról, melyek a vérzések bekövetkezésének fokozott kockázatához vezetnének.
+ Furoszemid
Furoszemiddel kezelt betegekben enyhén csökkenhet a treprosztinil plazmaclearence értéke. Ez a kölcsönhatás valószínűleg a mind a két vegyületre jellemző néhány közös anyagcsere-tulajdonságnak (karboxilát-csoport glükuronid-konjugáció) tulajdonítható.
+ Citokróm P450 (CYP) 2C8 enziminduktorok/–inhibitorok
Gemfibrozil: Humán farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a per os szedett treprosztinil-diolamin együttes alkalmazása a citokróm P450 (CYP) 2C8 enzimgátló gemfibrozillal megkétszerezi a treprosztinil-expozíciót (a Cmax– és AUC–értéket is). Nem határozták meg, hogy a treprosztinil parenterális (szubkután vagy intravénás) alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát megváltoztatják–e a CYP 2C8–gátlók. Ha a titrálási időszak után egy CYP 2C8–gátlót (pl. gemfibrozilt, trimetoprimot vagy deferaziroxot) adnak a beteg gyógyszereihez, vagy távolítanak el közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.
Rifampicin: Humán farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a per os szedett treprosztinil-diolamin együttes alkalmazása a CYP 2C8 enzimserkentő rifampicinnel csökkenti a treprosztinil-expozíciót (körülbelül 20%–kal). Nem határozták meg, hogy a treprosztinilt parenterális (szubkután vagy intravénás) alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát megváltoztatja–e a rifampicin. Ha a titrálási időszak után rifampicint adnak a beteg gyógyszereihez, vagy megvonják tőle, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.
A CYP 2C8–serkentők (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a treprosztinil-expozíciót. Ha a titrálási időszak után egy CYP 2C8–serkentőt adnak a beteg gyógyszereihez, vagy eltávolítanak közülük, meg kell fontolni a treprosztinil dózisának módosítását.
+ Boszentán
A boszentánnal (250 mg/nap) és treprosztinil–diolaminnal (per os 2 mg/nap) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót a treprosztinil és a boszentán között.
+ Szildenafil
A szildenafillal (60 mg/nap) és treprosztinil–diolaminnal (per os 2 mg/nap) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót a treprosztinil és a szildenafil között.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A treprosztinil terhes nőkre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre megbízható adatok. Az állatkísérletek eredményei nem szolgáltatnak elégséges információt a szer terhességre gyakorolt hatásokra tekintve (lásd az 5.3 pontot). Az ember esetében fellépő kockázati tényezők nem ismertek. Terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható a Treprostinil Tillomed, ha az anyánál jelentkező lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális veszélyek nagyságát.
Fogamzóképes nők esetében
A treprosztinilt-kezelés során fogamzásgátlás ajánlott.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a treprosztinil kiválasztódik-e az anyatejbe. A Treprostinil Tillomed-et alkalmazó szoptató anyáknak javasolt a szoptatás felfüggesztése.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A treprosztinilt-kezelés elkezdése, illetve az adag beállítása nemkívánatos hatásokkal, mint például tünetileg jelentkező szisztémás hipotóniával vagy szédüléssel járhat, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A treprosztinillel kapcsolatban a placebo-kontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
|
Szervrendszeri kategóriák |
Mellékhatás |
Gyakoriság |
|---|---|---|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás |
nagyon gyakori |
|
szédülés |
gyakori |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
nagy perctérfogattal járó szívelégtelenség |
nem ismert |
|
Érbetegségek és tünetek |
értágulat, kipirulás |
nagyon gyakori |
|
alacsony vérnyomás |
gyakori |
|
|
vérzéssel járó esemény§ |
gyakori |
|
|
tromboflebitisz* |
nem ismert |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
hasmenés, hányinger |
nagyon gyakori |
|
hányás |
gyakori |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
kiütés |
nagyon gyakori |
|
viszketés |
gyakori |
|
|
generalizált kiütés (makuláris vagy papuláris jellegű) |
nem ismert |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
állkapocsfájdalom |
nagyon gyakori |
|
myalgia, arthralgia |
gyakori |
|
|
végtagfájdalom |
gyakori |
|
|
csontfájdalom |
nem ismert |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
injekció helye körüli fájdalom, injekció helye körüli reakció, vérzés vagy hematóma. |
nagyon gyakori |
|
ödéma |
gyakori |
|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
trombocitopénia |
nem ismert |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
a vér, centrális vénás katéterrel kapcsolatos megfertőződése, szepszis, bakterémia** |
nem ismert |
|
fertőzés az infúzió beadásának helyén, tályog kialakulása a bőr alatt az infúzió beadásának helyén |
nem ismert |
|
|
cellulitisz |
nem ismert |
* Jelentettek perifériás intravénás infúzióval kapcsolatos tromboflebitisz eseteket.
** Életveszélyes és halálos eseteket jelentettek.
§ Lásd az «Egyes mellékhatások leírása» részt.
Egyes mellékhatások leírása
Vérzéssel járó események
Ahogyan az várható volt, gyakran előfordultak különböző vérzések abban a betegcsoportban, ahol magas volt a véralvadásgátlóval kezelt betegek aránya. A thrombocytaaggregációra gyakorolt hatása következtében, a treprosztinilt növelheti a vérzés kockázatát, ahogyan azt a kontrollos klinikai vizsgálatok során megfigyelt orrvérzések, emésztőrendszeri (GI) vérzések (többek között gasztrointesztinális vérzés, végbélvérzés, fogínyvérzés és szurokszéklet) megnövekedett előfordulása is mutatja. Vérköpés, vérhányás és véres vizelés is előfordult, de ezek aránya nem volt magasabb, mint a placebo-csoportnál.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A treprosztinil túladagolása során jelentkező tünetek hasonlóak a dózisnövelést korlátozó tünetekhez: ezek közé tartozik a bőrpír, a fejfájás, az alacsony vérnyomás, a hányinger, a hányás és a hasmenés. Azoknál a betegeknél, akiknél a túladagolás tünetei jelentkeznek, a treprosztinil adagolását a tünetek súlyosságától függően csökkenteni, illetve szüneteltetni kell, amíg a túladagolási tünetek meg nem szűnnek. A dózis megállapításánál különösen körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akik orvosi felügyelet alatt állnak, illetve, akiket nemkívánatos tünetek elkerülése érdekében figyelnek meg.
Antidotum nem ismert.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:
Vérlemezkeaggregáció-gátlók, kivéve heparin, ATC-kód: B01A C21
Hatásmechanizmus
A treprosztinil egy prosztaciklin-analóg.
Közvetlen értágító hatást fejt ki a pulmonális és a szisztémás artériás keringésben, valamint gátolja a thrombocytaaggregációt.
Állatokban az értágító hatás csökkenti a jobb és a bal kamrai utóterhelést (afterload), továbbá fokozza a perc- és a pulzustérfogatot. A treprosztinil pulzusra gyakorolt hatása állatokban a dózistól függően változik. Nem figyeltek meg a szív ingerületvezetésére gyakorolt jelentősebb hatást.
Hatásossági adatok pulmonális artériás hipertóniaban szenvedő felnőttek esetén:
Vizsgálatok szubkután infúzióban adagolt treprosztinillal
Két, fázis III. randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztek a folyamatosan szubkután infúzió formájában alkalmazott treprosztinillel kapcsolatban, stabil pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetén. A két vizsgálatba összesen 469 felnőttet vontak be: 270 idiopátiás vagy örökletes pulmonális artériás hipertóniás beteget (treprosztinil-csoport: 134 beteg, placebo-csoport: 136 beteg), 90 olyan pulmonális artériás hipertóniás beteget, akik ezen kívül kötőszöveti betegségben (főleg szklerodermában) is szenvedtek (treprosztinil-csoport: 41 beteg, placebo-csoport: 49 beteg), valamint 109 olyan pulmonáris artériás hipertóniás beteget, akik ezen kívül veleszületett kardiopátiában (bal–jobb sönttel) is szenvedtek (treprosztinil-csoport: 58 beteg, placebo-csoport: 51 beteg). Kiinduláskor a 6 perces gyaloglási teszten teljesített átlagos távolság a szubkután infúzió formájában treprosztinilt kapók csoportjában 326±5 m, a placebót kapók csoportjában pedig 327±6 m volt. A vizsgálat során mindkét, egymással összevetett kezelés esetén fokozatosan emelték a dózist, a pulmonális artériás hipertónia tüneteinek és a klinikai toleranciának megfelelően. A 12 hét után elért átlagos dózis a treprosztinil-csoportban 9,3 ng/ttkg/perc, a placebó-csoportban pedig 19,1 ng/ttkg/perc volt. 12 hetes kezelés után a 6 perces gyaloglási tesztben az átlagtól való átlagos eltérés a kiindulási értékhez képest,- amelyet a mind a két vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve számítottak ki,- a treprosztinillel kezelt betegek csoportjában -2 m±6,61 m, a placebo-csoportban pedig -21,8 m±6,18 m volt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kezelés hatásossága, amelyet a 6 perces gyaloglási teszttel állapítottak meg, átlagban 19,7 m (p= 0,0064) volt, a placebóval összehasonlítva, a mind a két vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve. A hemodinamikai paraméterek (átlagos pulmonális artériás nyomás (PAPm)), a jobb pitvari nyomás (RAP), a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR), a szívindex (CI), valamint a vénás oxigéntelítettség (SvO2) átlagos változásai – a kiindulási értékekhez képest – azt mutatták, hogy a treprosztinil hatásosabb, mint a placebo. A pulmonális hipertónia tüneteiben (szinkope, szédülés, mellkasi fájdalom, fáradtság és légzési zavarok) statisztikailag szignifikáns javulás (p< 0,0001) mutatkozott. Ezen kívül a Dyspnoe-Fatigue és a Borg-féle Dyspnoe-érték is javult 12 hét után a treprosztinillal kezelt betegek esetében (p< 0,0001). Egy összevont követelményrendszer értékelése alapján – amelybe az alábbiak tartoznak: 12 hét után a fizikai teljesítőképesség (6 perces gyaloglási teszttel mérve) legalább 10%-kal javul a kiindulási értékhez képest, 12 hét után a betegek állapota legalább egy NYHA-osztályt javul az kiindulási értékhez képest, a pulmonális hipertónia nem rosszabbodik, valamint a 12. hét előtt nincs haláleset – a mind a két vizsgálatból származó összpopulációt figyelembe véve azt találták, hogy a treprosztinilre a betegek 15,9%-a (37/233), míg a placebóra a betegek 3,4%-a (8/236) reagált. Az összpopuláció alcsoport-analízise azt mutatta, hogy a treprosztinilt-nak a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns terápiás hatása volt a 6 perces gyaloglási tesztben, a betegek azon szubpopulációjánál, amelynek tagjai idiopátiás vagy örökletes arteria pulmonális artériás hipertóniában szenvedtek (p= 0,043), ellentétben a betegek azon szubpopulációjával, amelynek tagjai szklerodermával vagy veleszületett kardiopátiával társult pulmonális artériás hipertóniában szenvedtek.
Az elsődleges végpontnál megmutatkozó hatás (pl. 6 perc sétával megtett távolság változása 12 hetes kezelés után) kisebb volt, mint a boszentánnal, iloproszttal és epoprosztenollal korábban végzett vizsgálatoknál.
A treprosztinil és az epoprosztenol intravénás infúziót közvetlenül összehasonlító vizsgálatot nem végeztek.
PAH-ban szenvedő gyermekek esetén nem végeztek külön vizsgálatot.
PAH-ban szenvedő betegekkel végzett, hatóanyaggal kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok nem állnak rendelkezésre.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Emberekben az dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a treprosztinil szubkután vagy intravénás infúziójának elkezdése után általában 15-18 órán belül alakul ki. A treprosztinil egyensúlyi plazmakoncentrációja dózisarányos a 2,5 és legfeljebb 125 ng/ttkg/perc közötti infúzió sebességnél.
A treprosztinil szubkután és intravénás adagolása dinamikus egyensúlyi állapotban bioekvivalensnek bizonyult a 10 ng/ttkg/perc dózis esetében.
Eloszlás
A treprosztinil megoszlási térfogata átlagosan 1,11 és 1,22 l/kg között változik.
Biotranszformáció és Elimináció
A szubkután alkalmazást követő átlagos látszólagos eliminációs felezési idő 6 órás infúzió után 1,32 és 1,42 óra közé esik, legalább 72 órás infúzió után 4,61 óra, legalább három hétig tartó infúzió után pedig 2,93 óra. A treprosztinil átlagos eloszlási térfogata 1,11 l/kg és 1,22 l/kg, a plazmaclearance értéke pedig 586,2 ml/kg/óra és 646,9 ml/kg/óra közé esett. Elhízott betegeknél (a testtömegindex 30 ttkg/m2-nél nagyobb) alacsonyabb a clearance.
Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban [14C] radioaktív treprosztinilt használva a szubkután beadott radioaktív dózis 78,6, illetve 13,4%-át mutatták ki a vizeletben, illetve a székletben, 224 órás időtartam alatt. Fő metabolit nem volt kimutatható. A vizeletben öt metabolit volt kimutatható, a beadott dózis 10,2 és 15,5%-a közötti mennyiségben. Ez az öt metabolit összesen 64,4%-ot tett ki. Ezek közül három a 3-hidroxi-oktil oldallánc oxidációs terméke, egy glükuronid-konjugált származék (treprosztinil-glükuronid), egy pedig azonosítatlan. A gyógyszer változatlan formája a vizeletben csak a dózis 3,7%-ának megfelelő mennyiségben volt kimutatható.
Egy hétnapos, tartós farmakokinetikai vizsgálat során – amelyet 14 egészséges önkéntesen végeztek, akik szubkután infúzió formájában 2,5 és 15 ng/ttkg/perc közötti treprosztinil-dózist kaptak – a treprosztinil dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja kétszer érte el a maximumot (éjjel 1 és délelőtt 10 órakor), és kétszer a minimumot (reggel 7 és délután 4 órakor). A csúcskoncentrációk körülbelül 20-30% -kal voltak magasabbak, mint a minimális koncentrációk.
Egy in vitro vizsgálat szerint a treprosztinil nincs gátló hatással az emberi máj mikroszomális citokróm P450 izoenzimjeire (CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 és CYP 3A).
Továbbá a treprosztinil szedése nincs indukáló hatással a máj mikroszomális fehérjéire, a teljes citokróm (CYP) P450 összetételre, illetve a CYP 1A, CYP 2B és CYP 3A izoenzimek működésére. Egészséges önkénteseken paracetamollal (4 g/nap) és warfarinnal (25 mg/nap) végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Ezek a vizsgálatok nem mutattak klinikailag szignifikáns hatást a treprosztinil farmakokinetikájára vonatkozóan. Warfarinnal végzett vizsgálat során nem találtak egyértelmű farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatást a treprosztinil és a warfarin között.
A treprosztinil metabolizmusában nagyrészt a CYP 2C8 vesz részt.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás:
Portopulmonális hipertónia és enyhe (n= 4) vagy közepesen súlyos (n= 5) májkárosodásban szenvedő betegeknél a 150 percen keresztül 10 ng/ttkg/perc dózisban, szubkután módon adagolt treprosztinil hatására az AUC0-24 h -érték 260%-os, illetve 510%-os emelkedést mutatott az egészséges alanyokhoz képest. A májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a clearance értékének maximális csökkenése 80% volt az egészséges felnőttekhez viszonyítva (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás:
Dialízist igénylő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (n =8), a pre- és post-dialízis során, szájon át alkalmazott treprosztinil egyszeri, 1 mg-os adagja nem változtatta meg szignifikánsan az AUC0‑inf‑értéket az egészséges alanyokhoz képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A 13 és 16 hetes vizsgálatok során folyamatos szubkután infúzió formájában beadott treprosztinil-nátrium az injekció helyén fellépő reakciókat váltott ki patkányoknál és kutyáknál (ödéma/bőrpír, duzzanatok, fájdalom/érintésre való érzékenység). A kutyáknál ≥ 300 ng/ttkg/perc dózis esetében súlyos klinikai hatásokat (hipoaktivitás, hányás, híg széklet, valamint ödéma az injekció helyénél), illetve (intusszuszcepció és végbélsüllyedéssel összefüggésben álló) halál bekövetkezését figyelték meg. Ezeknél az állatoknál a treprosztinil átlagos dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció UT-15 szintjét 7,85 ng/ml-nek mérték. Embereknél is ugyanilyen nagyságrendű plazmakoncentráció a mérhető > 50 ng/ttkg/perc dózisú treprosztinil infúzióval történő kezelése után.
Mivel a különböző dózisokkal, patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok egyikében sem voltak az alanyok bizonyíthatóan folyamatosan, megfelelő mértékben kitéve a treprosztinil hatásának, ezért ezek a vizsgálatok nem szolgáltatnak elegendő mennyiségű információt a szer termékenységre és a születés előtti, illetve utáni fejlődésre gyakorolt hatásáról.
A treprosztinil lehetséges karcinogenitásának vizsgálatára nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket. Az in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatok alapján a treprosztinilnek semmilyen mutagén vagy klasztogén hatása nincs.
Összefoglalva: A hagyományos - biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-klorid
Metakrezol
Nátrium-citrát
Nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz)
Tömény sósav (a pH beállításhoz)
Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os (tömeg/térfogat) nátrium‑klorid injekcióval (lásd 6.6 pont).
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Első felbontás után: 30 nap
Felhasználhatósági időtartam folyamatos szubkután alkalmazás során
Egy tartálynyi (fecskendőnyi) hígítatlan, szubkután alkalmazott treprosztinil kémiai, fizikai stabilitása a felhasználás során 37 °C-on legfeljebb 72 óráig bizonyított.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor a felbontás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.
Felhasználhatósági időtartam folyamatos intravénás alkalmazás során külső, hordozható pumpával
Egy tartálynyi (fecskendőnyi) hígított, intravénás infúzióban alkalmazott treprosztinil oldat kémiai, fizikai stabilitása a felhasználás során 2-8 °C-, 20-25 °C- és 40 °C-on legfeljebb 48 óráig bizonyított.
Mindazonáltal, a szisztémás fertőzés kockázatának lehető legkisebbre csökkentése érdekében, a hígított Treprostinil Tillomed 1 mg/ml oldatos infúzió felhasználásának maximális időtartama nem haladhatja meg a 24 órát.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor a hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Az első felbontás utáni tárolási körülményekre vonatkozóan lásd a 6.3 pontot.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Egy doboz 1 ampullát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A Treprostinil Tillomed-et hígítás nélkül kell felhasználni, ha folyamatos szubkután infúzióban alkalmazzák (lásd 4.2 pont).
A Treprostinil Tillomed oldatot hígítani kell steril, injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os (tömeg/térfogat) nátrium-klorid injekcióval, ha folyamatos intravénás infúzióban alkalmazzák (lásd 4.2 pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Osztályozás: II/1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Tillomed Pharma GmbH
Mittelstraße 5/5a
12529 Schönefeld
Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-23721/04
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. október 23.