1. A GYÓGYSZER NEVE
Trimetazidine Mylan 35 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
35 mg trimetazidin-dihidroklorid retard tablettánként, amely 27,5 mg trimetazidinnek felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta
Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „35” jelzéssel ellátott, másik oldalán sima tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A trimetazidin felnőtt betegek esetén stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére javallt, amennyiben a páciens az első vonalbeli antianginás kezelések mellett nem kellően kontrollált, vagy nem tolerálja a gyógyszereket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Naponta 2×1 tablettát (2×35 mg) kell bevenni reggel és este, étkezés közben. 3 hónapi kezelés után a kezelés előnyeit újra kell értékelni. A terápiás válasz elmaradása esetén a trimetazidin-kezelést abba kell hagyni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30‑60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) szenvedő betegek esetében az ajánlott adag naponta 1×1 db 35 mg-os tabletta, reggel (reggeli közben) bevéve.
Súlyos májkárosodás
Súlyos májkárosodásban, megfelelő klinikai adatok hiányában, a készítmény alkalmazása nem ajánlott.
Idősek
Az időskorú betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30‑60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) szenvedő betegek esetében az ajánlott adag naponta 1×1 db 35 mg-os tabletta, reggel (reggeli közben) bevéve. Idősek esetén a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek
A trimetazidin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
1 tablettát reggel és 1 tablettát este, étkezés közben, egy pohár vízzel leöblítve kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Parkinson-kór, extrapyramidalis tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok.
- Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ez a gyógyszer nem alkalmas sem az anginás rohamok kezelésére, sem az instabil angina kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni myocardialis infarctus kezelésére sem a prehospitális szakaszban, sem a kórházi kezelés első napjaiban.
Anginás roham esetén az angina pectorist újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását (gyógyszeres kezelés és esetleges revaszkularizáció).
A trimetazidin ronthatja az extrapyramidalis tüneteket (tremor, akinesia, hypertonia), ami főként idős betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Kétséges esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt.
Az olyan mozgászavarok, mint az extrapyramidalis tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin-kezelést azonnal be kell fejezni.
Ezek az esetek ritkák és a kezelés megszakítását követően általában reverzibilisek. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapyramidalis tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt.
A járásbizonytalanság, illetve hypotensio kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont).
A trimetazidin-kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél:
- közepesen súlyos vesekárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont),
- 75 évesnél idősebb betegek (lásd 4.2 pont).
A trimetazidin alkalmazását általában nem javasolják szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem figyeltek meg kölcsönhatást más gyógyszerrel, vagy étellel.
A trimetazidin heparinnal, kalciparinnal, orális antikoagulánsokkal, a lipidanyagcsere-zavarai esetén alkalmazott gyógyszerekkel, acetilszalicilsavval, béta-adrenerg-blokkolókkal, kalciumcsatorna‑blokkoló gyógyszerekkel, digitálisz-glikozidokkal együttesen alkalmazható.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A trimetazidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy korlátozottan áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A gyógyszer nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az trimetazidin vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve fennálló kockázat nem zárható ki. A trimetazidint nem szabad alkalmazni szoptatás idején.
Termékenység
A patkányokon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki hatást a hímek és nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a posztmarketing vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Megnevezés |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Szédülés, fejfájás |
|
Nem ismert |
Extrapyramidalis tünetek (tremor, akinesia, hypertonia), járás-instabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Nem ismert |
Vertigo |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Ritka |
Palpitatio, extrasystolék, tachycardia |
|
Érbetegségek és tünetek |
Ritka |
Arteriás hypotensio, orthostaticus hypotensio, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, hányinger, hányás |
|
Nem ismert |
Székrekedés |
|
|
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
Kiütés, viszketés, urticaria |
|
Nem ismert |
Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angiooedema |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Gyakori |
Asthenia |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nem ismert |
Agranulocytosis, thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Nem ismert |
Hepatitis |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Trimetazidin-túladagolással kapcsolatban nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre információk. A kezelés tüneti.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb kardiológiai gyógyszerek, ATC-kód: C01EB15
Hatásmechanizmus
A trimetazidin a hosszú-láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim gátlása révén gátolja a zsírsavak béta-oxidációját, ami a glükózoxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükózoxidáció kisebb oxigénfelhasználást igényel, mint a béta-oxidáció folyamata. A glükózoxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során.
Állatkísérletek
A trimetazidin a szív ischaemiás állapotában gátolja a zsírsav-oxidációt a zsírsav-oxidációban részt vevő utolsó enzim, a 3-KAT (hosszú láncú 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz) aktivitásának gátlása útján. Ezáltal a trimetazidin közvetett módon fokozza a glükózoxidációt. A trimetazidin anti-ischaemiás hatásait in vitro izolált szívizomsejtekben és hypoxiának kitett szívekben igazolták (például az ATP‑depléció, az intracelluláris acidózis, a Na+- és a Ca2+-felhalmozódás, valamint a K+‑kiáramlás megelőzése), valamint in vivo, elsősorban patkányokon végzett vizsgálatokkal, amelyek azt mutatták, hogy a trimetazidin a coronaria arteria lekötése után korlátozza a nekrotikus zóna kiterjedését. A trimetazidinnek nincs jelentős hatása a szisztémás vagy a coronariás hemodinamikai paraméterekre.
Farmakodinámiás hatások
Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult.
Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során, a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adva, szignifikánsan javította a terheléses teszteredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 s, p = 0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p = 0,001, az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 s, p = 0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 s, p < 0,001, anginás roham/hét: -0,73, p = 0,014, rövidhatású nitrát-használat/hét: -0,63, p = 0,032, hemodinamikai változások nélkül.
Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2×35 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta trimetazidinnel végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n = 173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 s, p = 0,03) találták a placebokezeléssel összehasonlítva.
Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p = 0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség.
Egy 1962 beteg részvételével végzett 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetes és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n = 1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8 s vs. +13,1 s placebo; p = 0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 s vs. +32,5 s placebo; p = 0,005).
Kardiológiában
Stabil angina pectorisos betegek kontrollos vizsgálatai során a trimetazidin:
jelentősen csökkenti az anginás fájdalmak mennyiségét, a kapott nitrátadagok egyidejű csökkentésével,
ischaemia alatt megakadályozza a szívkamrák működészavarát,
fokozza a coronariák rezervkapacitását, az alkalmazás 15. napjától kezdődően jelentősen növeli a terhelés okozta ischaemia megjelenéséig eltelt időt,
ugyanezekben a vizsgálatokban a trimetazidin nem eredményez csökkenést a szívizom‑aktivitásban vagy esést az artériás vérnyomásban.
3 hónapos vizsgálatot végeztek stabil anginában szenvedő betegek bevonásával, kettős vak tesztcsoport és placebót kapó kontrollcsoport alkalmazásával.
Az eredmények azt mutatták, hogy a trimetazidin a következőt okozza:
terhelés során növeli az ischaemiás küszöböt,
növeli a coronariák rezervkapacitását, amely a következőkben nyilvánul meg:
járás során az ST-szakasz 1 mm-es depressziójáig eltelő idő meghosszabbodása,
a teljesítmény fokozódása a terheléses vizsgálatok során,
a terheléses vizsgálatok teljes időtartamának a meghosszabbodása,
az anginás fájdalommal járó rohamok gyakoriságának és az alkalmazott nitroglicerin dózisának a csökkenése.
A trimetazidin anti-ischaemiás és antianginás hatása a gyógyszer bevételét követő 12 órán át marad fenn.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Per os beadását és az emésztőtraktusból történő felszívódását követően a trimetazidin a beadásától számítva körülbelül 5 óra elteltével éri el csúcskoncentrációját a szérumban.
A gyógyszer egyensúlyi koncentrációját 60 óra elteltével éri el a szérumban, és a kezelés időtartama alatt mindvégig nagyon stabil marad. Étellel nem figyeltek meg kölcsönhatást.
Megoszlás
A gyógyszer körülbelül 16%‑ban kötődik plazmafehérjékhez. Az megoszlási térfogat 4,8 l/kg, amely azt jelenti, hogy a gyógyszer jól penetrál a szövetekbe.
Elimináció
A trimetazidin eliminációja főként a vizelettel, változatlan formában történik. Az átlagos felezési idő fiatal egészséges önkénteseknél 7 óra, míg 65 év feletti betegek esetében ez 12 órára emelkedik. A trimetazidin renalis clearance-e direkt módon korrelál a kreatinin-clearance-szel; az összclearence kisebb részét kitevő hepatikus clearance az életkor előrehaladtával csökken.
Speciális betegcsoportok
Idősek
Időseknél a teljes clearance a vesefunkció korfüggő csökkenése következtében kisebb. A populációszintű farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a trimetazidin farmakokinetikáját. Az expozíció csak 1,1-szeres mértékben emelkedett az 55–65 éves, illetve 1,4-szeres mértékben a 75 évesnél idősebb önkénteseknél, ami nem teszi szükségessé a dózis módosítását.
Az időseknél az átlagpopulációhoz képest nem észleltek biztonságossági aggályt.
Vesekárosodás
A trimetazidin-expozíció normális vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez képest átlagban kb. 2-szeresére emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 30–60 ml/perc) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalamazása után, illetve átlagban 3,1-szeresére súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalamazása során (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Nem észleltek biztonságossági aggályt ebben a betegpopulációban az átlagpopulációhoz viszonyítva.
Májkárosodás
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok a trimetazidin csökkent májműködésű betegeknél történő alkalmazásáról.
Gyermekek és serdülők
Trimetazidin farmakokinetikai paramétereit nem elemezték (18 évnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Kutyákon és patkányokon orális adagolással végzett, krónikus toxicitási vizsgálatok a trimetazidin jó biztonságossági profilját bizonyították.
Genotoxikus potenciált, beleértve a mutagén és a klasztogén potenciált, in vitro vizsgálatokban és egy in vivo vizsgálatban értékelték. Minden eredmény negatív volt.
Egérrel, patkánnyal és nyúllal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki sem embryotoxicus, sem teratogén hatást. A patkányok termékenysége nem változott és a postnatalis fejlődésre gyakorolt hatást sem figyeltek meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
Kalcium-hidrogén-foszfát
Mikrokristályos cellulóz
Povidon K30
Xantángumi
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Magnézium‑sztearát
Tablettabevonat:
Hipromellóz
Titán-dioxid (E171)
Makrogol 400
Vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
18 hónap:
PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás
PVC/ACLAR/Alumínium buborékcsomagolás
24 hónap:
OPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás
OPA/Alumínium/PE/Alumínium buborékcsomagolás
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A készítmény az alábbi buborékcsomagolások egyikében kerül kereskedelmi forgalomba:
PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás vagy,
PVC/ACLAR/Alumínium buborékcsomagolás vagy
OPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolás vagy
OPA/Alumínium/PE/Alumínium buborékcsomagolás
10, 20, 30, 40, 60 és 90 db retard tabletta buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs
69 800, Saint-Priest
Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21717/01 60× PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-21717/02 60× PVC/ACLAR/alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-21717/03 60× OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-21717/04 60× OPA/alumínium/PE/alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-21715/05 90× PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-21715/06 90× PVC/ACLAR/alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-21715/07 90× OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-21715/08 90× OPA/alumínium/PE/alumínium buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. május 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2017. szeptember 6.