Trocordis 62,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Trocordis 62,5 mg filmtabletta

Trocordis 125 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Trocordis 62,5 mg filmtabletta

62,5 mg boszentánt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Trocordis 125 mg filmtabletta

125 mg boszentánt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Trocordis 62,5 mg filmtabletta

Halványsárga színű, kerek (6 mm átmérőjű), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „111”, a másikon „A” bevéséssel.

Trocordis 125 mg filmtabletta

Halványsárga színű, hosszúkás (10,7 mm × 5,1 mm méretű), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „117”, a másikon „A” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) kezelése, a WHO szerinti III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatásossága az alábbi kórképekben igazolt:

-​ Primaer (idiopathiás és örökletes) pulmonalis arteriás hypertonia.

-​ Scleroderma következtében kialakult, jelentős interstitialis tüdőbetegség nélküli secundaer pulmonalis arteriás hypertonia.

-​ Veleszületett, a szisztémás keringés felől a pulmonalis keringés felé irányuló shunt-höz és Eisenmenger szindrómához társuló pulmonalis arteriás hypertonia.

Némi javulás a pulmonalis arteriás hypertonia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegeknél is kimutatható volt (lásd 5.1 pont).

A boszentán az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére is javallott, a szisztémás sclerosisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Pulmonalis arteriás hypertonia

A kezelést kizárólag a pulmonalis arteriás hypertonia kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja.

A gyógyszerhez mellékelték a Betegfigyelmeztető kártyát, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a boszentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt.

Felnőttek

Felnőtt betegeknél a Trocordis‑kezelést 4 héten keresztül alkalmazott, naponta kétszer 62,5 mg adaggal kell kezdeni, majd az adagot napi kétszer 125 mg fenntartó dózisra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Trocordis‑t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a boszentán plazmakoncentrációja PAH‑ban szenvedő, 1‑15 éves korú gyermekeknél általában alacsonyabb volt, mint a felnőtt betegek esetében, és a boszentán adagjának naponta kétszer 2 mg/ttkg fölé emelésével, illetve a napi kétszeri adagolási gyakoriság naponta háromszori adagolásra növelésével sem nőtt (lásd 5.2 pont). Az adagok vagy az adagolási gyakoriság növelése valószínűleg nem jár további klinikai haszonnal.

Ezen farmakokinetikai eredmények alapján az 1 éves és idősebb, PAH‑ban szenvedő gyermekek számára az ajánlott kezdő és fenntartó adag 2 mg/ttkg reggel és este.

A 2 mg/ttkg boszentán adag biztosítása a 31 kg alatti testtömegű és bizonyos, egyéb testtömeg‑tartományba tartozó gyermekek számára nem lehetséges ezzel a gyógyszerrel. Ezen betegeknek kisebb hatáserősségű boszentán tablettára van szükségük. Ilyen esetekben más gyártótól származó boszentán is beszerezhető és alkalmazható.

Újszülöttkori persistens pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a boszentán előnyei nem voltak kimutathatók az általánosan elfogadott kezelés során. Az adagolásra vonatkozóan nem adhatók ajánlások (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Kezelés a PAH klinikai állapotának rosszabbodása esetén

Amennyiben a klinikai állapot a legalább 8 hetes boszentán-kezelés (vagyis a fenntartó dózis legalább 4 hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a 6 perces sétateszt távolságában legalább 10%‑os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), megfontolandó egy alternatív terápia alkalmazása. Egyes esetekben, amikor nem mutatkozik javulás a boszentánnal végzett 8 hetes kezelés után, előfordulhat, hogy további 4 vagy 8 hét terápia után a beteg kedvezően reagál a terápiára.

Amennyiben a boszentán‑kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) a klinikai állapot késői rosszabbodása figyelhető meg, a kezelést újra kell értékelni. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a napi kétszer 125 mg boszentán‑kezelésre, a fizikai terhelhetőség némiképp javítható a gyógyszer adagjának napi kétszer 250 mg‑ra emelésével. A várható előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell, szem előtt tartva, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kezelés felfüggesztése

Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegek boszentán‑kezelésének hirtelen felfüggesztésével kapcsolatban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre információk. Akut rebound‑hatás nem volt megfigyelhető. A lehetséges káros klinikai állapotromlás elkerülése érdekében azonban megfontolandó az adag fokozatos csökkentése (felére csökkentett adag 3–7 napon keresztül). Az adag csökkentésének ideje alatt javasolt a beteg fokozott monitorozása.

Amennyiben a Trocordis elhagyásáról döntenek, azt fokozatosan, alternatív kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani.

Szisztémás sclerosis fennálló digitalis fekélybetegséggel

A kezelést kizárólag szisztémás sclerosis kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja.

A gyógyszerhez mellékelték a Betegfigyelmeztető kártyát, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a boszentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt.

Felnőttek

Felnőtt betegeknél a Trocordis‑kezelést napi kétszeri 62,5 mg‑os adaggal kell kezdeni 4 hétig, majd a napi kétszeri 125 mg fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Trocordis‑t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Ebben az indikációban a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6 hónapos időtartamra korlátozottak (lásd 5.1 pont).

A beteg terápiás válaszát és a folyamatos kezelés szükségességét rendszeres időközönként újra kell értékelni. Gondosan mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket, figyelembe véve a boszentán májtoxicitását (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

18 év alatti betegekre vonatkozóan nincsenek biztonságossági és hatásossági adatok. Az ebben a betegségben szenvedő fiatal gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a Trocordis‑szal kapcsolatos farmakokinetikai adatok.

Különleges betegcsoportok:

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Trocordis ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (vagyis Child-Pugh A stádiumban) nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A dialízis-kezelésben részesülő betegek esetében sem kell az adagot módosítani (lásd 5.2 pont).

Idősek

65 év fölötti betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Az alkalmazás módja

A tablettákat szájon át kell bevenni, reggel és este, étellel vagy anélkül. A filmtablettát vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

-​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-​ Közepesen súlyos és súlyos májkárosodás, vagyis Child-Pugh B vagy C stádiumú (lásd 5.2 pont).

-​ A kiindulási máj aminotranszferázok, vagyis az aszpartát‑aminotranszferáz (ASAT) és/vagy az alanin‑aminotranszferáz (ALAT) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának háromszorosa (lásd 4.4 pont).

-​ Ciklosporin A egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

-​ Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont).

-​ Nem adható olyan fogamzóképes nőknek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A boszentán hatásossága súlyos pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél nem igazolt. A klinikai állapot rosszabbodása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd 4.2 pont).

A boszentán előny‑kockázat arányát pulmonalis hypertoniában szenvedő, WHO I. funkcionális stádiumban lévő betegek esetén nem állapították meg.

Boszentán‑kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás szisztolés vérnyomás magasabb, mint 85 Hgmm.

A boszentánról nem mutatták ki, hogy előnyös hatása lenne a meglévő digitalis fekélybetegség gyógyulására.

Májműködés

A máj aminotranszferázok, azaz az aszpartát‑ és alanin‑aminotranszferázok- (ASAT és/vagy ALAT) szintjeinek boszentánhoz kapcsolódó növekedése dózisfüggő. Májenzim-eltérések rendszerint a kezelés első 26 hetén belül lépnek fel, de a kezelés kései szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Ezeket az emelkedéseket részben az epesók májsejtekből való eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a májműködés zavaraiban. Nem kizárt a boszentán felszaporodása a májsejtekben, ami potenciálisan súlyos májkárosodást okozó cytolysishez vezethet, továbbá nem zárható ki egy immunológiai mechanizmus sem. Az epesó-export-pumpa működését gátló gyógyszerek, pl. rifampicin, glibenklamid vagy ciklosporin A boszentánnal egyidejű alkalmazásakor is növekedhet a májműködési zavar kockázata (lásd 4.3 és 4.5 pont), erre vonatkozóan azonban korlátozottak az adatok.

A máj aminotranszferázok szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd a Trocordis-kezelés időtartama alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezen felül minden dózisnövelés után 2 héttel újra meg kell mérni a máj aminotranszferázok szintjét.

Javaslatok ALAT‑/ASAT-szint növekedése esetére

ALAT/ASAT-szintek Kezelési és monitorozási ajánlások

> 3 és ≤ 5 × NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal kell igazolni. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján dönteni kell a Trocordis‑kezelés - valószínűleg csökkentett adaggal történő - folytatásáról, vagy a Trocordis alkalmazásának leállításáról (lásd 4.2 pont). Az aminotranszferázok szintjét legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell. Ha az aminotranszferázok szintjei visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Trocordis további vagy újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően.

> 5 és ≤ 8 × NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal kell igazolni; ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Amennyiben az aminotranszferázok szintjei visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Trocordis újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően.

> 8 × NFH Meg kell szakítani a kezelést. A Trocordis újbóli alkalmazását nem lehet számításba venni.

Májkárosodás klinikai tüneteinek, úgymint hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzára emlékeztető tünetek (ízületi fájdalom, izomfájás, láz) jelentkezésekor a kezelést le kell állítani, és a Trocordis ismételt alkalmazása nem jöhet számításba.

A kezelés újrakezdése

A Trocordis‑kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a potenciális veszélyeknél, és ha a máj aminotranszferázok szintje nem haladja meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újrakezdése során követni kell a 4.2  pontban közölt útmutatást. A kezelés újraindítása után 3 napon belül, majd 2 hét elteltével, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az aminotranszferázszinteket.

NFH = a normálérték felső határa

Hemoglobinkoncentráció

A boszentán‑kezelés a hemoglobinkoncentráció dózisfüggő csökkenését okozza (lásd 4.8 pont). Placebo‑kontrollos vizsgálatokban a boszentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció‑csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4–12. hetére stabilizálódott. Javasolt a hemoglobinkoncentrációt a kezelés megkezdése előtt, az első 4 hónapban havonta, a továbbiakban pedig negyedévente ellenőrizni. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentráció-csökkenés esetén további kiértékeléssel és vizsgálattal meg kell állapítani ennek okát, és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követően vörösvértest‑transzfúziót szükségessé tévő anaemiás esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Fogamzóképes nők

Mivel a Trocordis‑kezelés hatástalanná teheti a hormonális fogamzásgátlást, továbbá figyelembe kell venni annak kockázatát, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonalis hypertonia, az állatkísérletekben pedig teratogén hatást figyeltek meg, ezért:

-​ fogamzóképes nőknél kizárólag akkor kezdhető el a Trocordis‑kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív.

-​ A Trocordis‑kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók egyedüli fogamzásgátló módszerként.

-​ A terhesség korai kimutatása érdekében a kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt.

További információkért lásd a 4.5 és 4.6 pontot.

Pulmonalis vénaelzáródás

Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonalis vénaelzáródásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor tüdőödéma előfordulását jelentették. Ezért amennyiben a boszentánnal kezelt, pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél tüdővizenyőre utaló tünetek jelentkeznek, számolni kell az ehhez társuló vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban ritkán beszámoltak tüdőödémáról olyan, boszentánnal kezelt betegeknél, akiknek feltételezett diagnózisa pulmonalis vénaelzáródás volt.

Pulmonalis arteriás hypertoniában és egyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegek

Pulmonalis hypertoniában és egyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozó specifikus vizsgálatokat nem végeztek. Egy placebo‑kontrollos vizsgálatban (AC-052-301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]) azonban 1611, krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteget kezeltek (804 beteg kapott boszentánt, 807 pedig placebót) átlagosan másfél évig. Ebben a vizsgálatban a boszentán‑kezelés első 4–8 hetében gyakrabban volt szükség krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizációra, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadékretenció korai testtömeg‑gyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábszárödéma gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenségek miatti kórházi kezelések teljes számában, sem a vizsgálat alatti mortalitásban nem volt különbség a boszentán‑ és a placebo‑kezelésben részesülő betegek között. Ennek megfelelően a betegeknél ajánlott a folyadékretencióra utaló jelek (pl. a testtömeg‑gyarapodás) monitorozása, különösen, ha a beteg egyidejűleg súlyos, szisztolés diszfunkcióban is szenved. Ezek jelentkezése esetén javasolt diuretikus kezelést kezdeni, illetve növelni a már szedett diuretikumok adagját. Folyadékretenció jeleit mutató betegeknél a diuretikus kezelést már a Trocordis‑kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni.

HIV-fertőzéshez társuló pulmonalis arteriás hypertonia

Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV-fertőzéshez társuló PAH‑ban szenvedő betegeknél a boszentán alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati tapasztalat (lásd 5.1 pont). Egy egészséges alanyokkal végzett, boszentán és lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a boszentán emelkedett plazmakoncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4 napja alatt érte el (lásd 4.5 pont). Amikor egy olyan betegnél kezdenek Trocordis‑kezelést, akinek ritonavirrel-támogatott proteáz‑inhibitorra van szüksége, a beteg Trocordis‑szal szembeni toleranciáját gondosan ellenőrizni kell, és különösen a kezelés kezdeti fázisában figyelni kell a hypotonia és a hepatotoxicitás kockázatára. Boszentán és antiretrovirális gyógyszerek kombinált alkalmazásakor nem zárható ki a hepatotoxicitás és a hematológiai mellékhatások fokozott, hosszú távú kockázata. Az antiretrovirális kezelés hatásosságát esetlegesen befolyásoló, a boszentán CYP450-enzimekre kifejtett serkentő hatásával kapcsolatos kölcsönhatások lehetősége miatt (lásd 4.5 pont) az ilyen betegeket a HIV-fertőzésüket illetően is szoros monitorozás alatt kell tartani.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) következtében kialakult pulmonalis hypertonia

A boszentán biztonságosságát és tolerálhatóságát 11, GOLD szerinti III. súlyossági csoportú, COPD következtében kialakult pulmonalis hypertoniában szenvedő betegen végzett, nem-kontrollos, 12 hetes feltáró vizsgálatban tanulmányozták. A percventiláció növekedését és az oxigénszaturáció csökkenését figyelték meg, továbbá leggyakoribb mellékhatásként nehézlégzés jelentkezett, amely a boszentán leállításakor megszűnt.

Együttes alkalmazása egyéb gyógyszerekkel

Trocordis és a ciklosporin A együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Trocordis és glibenklamid, flukonazol, valamint rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt. További részletekért lásd a 4.5 pontot.

CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorok Trocordis-szal egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A boszentán a citokróm P450 (CYP) CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek induktora. Az in vitro adatok arra utalnak, hogy a CYP2C19 izoenzimet is indukálja. Ez azt jelenti, hogy Trocordis egyidejű szedésével csökken a fenti izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja a plazmában. Ezért számolni kell az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásosságának esetleges megváltozásával. Az ilyen készítmények adagolását az egyidejű Trocordis-kezelés megkezdése, dózisának módosítása vagy leállítása után felül kell vizsgálni.

A boszentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálja. Ezen izoenzimek gátlása a boszentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd: ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok hatását a boszentán koncentrációjára nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni.

Flukonazol és egyéb CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a plazma boszentán-koncentrációjának nagymértékű növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolt az erős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes adagolása a Trocordis-szal.

Ciklosporin A: Trocordis és ciklosporin A (kalcineurin-gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás esetén a boszentán kezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt a monoterápiában alkalmazott boszentán mellett mértnek. Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentán plazmakoncentrációja 3-4‑szer magasabb volt, mint az önmagában adott boszentán‑kezelés esetén. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a boszentán transzportfehérje által mediált felvételét a májsejtekbe. A ciklosporin A (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka a CYP3A4 boszentán általi indukciója.

Takrolimusz, szirolimusz: takrolimusz vagy szirolimusz és boszentán együttes humán alkalmazását még nem tanulmányozták, de a takrolimusz vagy szirolimusz együttes alkalmazása Trocordis-szal a ciklosporin A-hoz hasonlóan megnövekedett boszentán plazmakoncentrációt okozhat. A Trocordis‑szal történő együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt Trocordis és takrolimusz vagy szirolimusz együttes alkalmazása nem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél ezt a kombinációt kell használni, szoros monitorozás alatt kell tartani a Trocordis mellékhatásai és a takrolimusz és szirolimusz vérkoncentrációja miatt.

Glibenklamid: a glibenklamid (CYP3A4-szubsztrát) plazmakoncentrációja 40%-kal csökkent napi kétszer 125 mg boszentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett, a vércukorszint‑csökkentő hatás potenciálisan jelentős csökkenésével. A boszentán plazmakoncentrációja is csökkent 29%-kal. Ezen felül a magas aminotranszferázszint gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető a kombinált kezelésben részesülő betegeknél. A glibenklamid és a boszentán egyaránt gátolja az epesó‑export‑pumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferázszintet. Ez a kombináció ennél fogva kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem áll rendelkezésre gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó adat.

Rifampicin: 9 egészséges alanynál a 7 napon át, naponta kétszer adott 125 mg boszentán, valamint az erős CYP2C9- és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a boszentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, ez a csökkenés egyes esetben majdnem 90%-os is lehet. Ezért a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a boszentán hatásának jelentős csökkenése várható. Rimfapicin és boszentán együttes alkalmazása nem javasolt. Egyéb CYP3A4‑induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és közönséges orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás boszentán‑expozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése.

Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteázgátlók): naponta kétszer 125 mg boszentán adása napi kétszer 400+100 mg lopinavir + ritonavir adásával kombinálva 9,5 napon keresztül, egészséges önkénteseknél a boszentán plazmakoncentrációjának kezdeti megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48‑szor volt magasabb, mint amit boszentán-monoterápiában mértek. A 9. napon a boszentán plazmakoncentrációja körülbelül 5‑ször magasabb volt, mint a boszentán önmagában történt adagolásakor. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja a májsejtekbe történő transzportfehérjék által mediált felvételt és a CYP3A4-et, ami csökkenti a boszentán clearance‑ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel-támogatott proteáz-inhibitorral, a beteg Trocordis-szal szembeni toleranciáját monitorozni kell.

A boszentánnal 9,5 napig tartó együttes adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmakoncentrációja klinikailag nem jelentős mértékben csökkent (sorrendben körülbelül 14, illetve 17%-kal). Ugyanakkor lehetséges, hogy a boszentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteázgátlók szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más ritonavirrel-támogatott proteáz-gátlókkal hasonló hatások várhatók (lásd 4.4 pont).

Egyéb antiretrovirális szerek: adatok hiányában egyéb forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem tehetők specifikus ajánlások. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt - ami összeadódhat a boszentán májkárosító hatásával - ez a kombináció nem javasolt.

Hormonális fogamzásgátlók: a 7 napon át naponta kétszer adott 125 mg boszentán, valamint egyszer adott, 1 mg noretiszteront és 35 mikrogramm etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron AUC-értékét 14%‑kal, az etinil-ösztradiol AUC-értékét 31%‑kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%‑ot, ill. a 66%‑ot. Ezért az alkalmazás módjától (pl. oralis, injekciós, transdermalis vagy implantátum) függetlenül, az önmagukban alkalmazott hormonalapú fogamzásgátlók nem minősülnek megbízható fogamzásgátló módszernek (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Warfarin: napi kétszer 500 mg boszentán 6 napon keresztül történő együttes alkalmazása mind az S‑warfarin (CYP2C9 szubsztrátum), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrátum) plazmakoncentrációját csökkentette (sorrendben 29%‑kal, illetve 38%‑kal). A pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél a boszentán és a warfarin együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok szerint nem történt klinikailag releváns változás sem az INR‑ben (International Normalized Ratio), sem a warfarin dózisában (a klinikai vizsgálatok kiindulási és záró értékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá a vizsgálat során a warfarin adagok módosításainak gyakorisága (melyek oka az INR változása vagy mellékhatások jelentkezése volt) hasonló volt a boszentánnal és a placebóval kezelt betegek esetében. A warfarin és hasonló, szájon át alkalmazott alvadásgátló szerek adagját nem kell módosítani a boszentán‑kezelés megkezdésekor, de – különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor – javasolt az INR fokozott monitorozása.

Szimvasztatin: a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrátum) és az aktív béta-hidroxisav-metabolit plazmakoncentrációja napi kétszer 125 mg boszentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett sorrendben 34%‑kal, illetve 46%‑kal csökkent. A boszentán plazmakoncentrációja a szimvasztatin együttes alkalmazásának hatására nem változott. Meg kell fontolni a koleszterinszint monitorozását és az ennek megfelelő dózismódosítást.

Ketokonazol: az erős CYP3A4-inhibitornak számító ketokonazol és napi kétszer 62,5 mg boszentán 6 napon keresztül történő alkalmazása hatására a boszentán plazmakoncentrációja hozzávetőleg megkétszereződött. A Trocordis dózisát nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivo vizsgálatokkal nem igazolták, más erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is várható a boszentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése. CYP3A4-inhibitorral kombinálva azonban a lassú CYP2C9-metabolizáló betegek esetén a boszentán nagyobb mértékű plazmakoncentráció-növekedésére lehet számítani, ami potenciálisan káros mellékhatásokat okozhat.

Epoprosztenol: egy, 10 gyermekkorú, kombinált boszentán- és epoprosztenol-kezelésben részesülő beteggel végzett vizsgálat (AC-052-356 [BREATHE-3]) korlátozott mennyiségű adata szerint a boszentán Cmax és AUC értékei (egyszeres és többszörös adag alkalmazása esetén egyaránt) hasonló szinten voltak a folyamatos epoprosztenol infúziót kapó és nem kapó betegeknél (lásd 5.1 pont).

Szildenafil: az egészséges önkénteseknek 6 napon át, naponta kétszer adott 125 mg boszentán (dinamikus egyensúlyi állapot) és naponta háromszor adott 80 mg szildenafil (dinamikus egyensúlyi állapot) együttes alkalmazása a szildenafil AUC értékének 63%‑os csökkenéséhez és a boszentán AUC értékének 50%‑os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén körültekintően kell eljárni.

Tadalafil: A boszentán (125 mg naponta kétszer adagolva) a tadalafil (40 mg naponta egyszer adagolva) szisztémás expozícióját 42%-kal és a Cmax-értékét 27%-kal csökkentette több adag együttes adását követően. A tadalafil nem befolyásolta a boszentán vagy metabolitjai expozícióját (az AUC- és Cmax‑értékeket).

Digoxin: napi kétszer 500 mg boszentán és digoxin 7 napon keresztül történő együttes alkalmazása a digoxin AUC-, Cmax- és Cmin-értékeinek sorrendben 12%-os, 9%-os, illetve 23%‑os csökkenésével járt. Az interakció hatásmechanizmusának alapja a P-glikoprotein indukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak feltehetőleg klinikailag nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást (teratogenitást, embriotoxicitást) mutattak (lásd 5.3 pont). A boszentán alkalmazásáról nem áll rendelkezésre megbízható adat a terhes nőkre vonatkozóan. Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Trocordis a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása fogamzóképes nőknél

Fogamzóképes nők Trocordis‑kezelésének elkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, szakszerű útmutatást kell adni a megbízható fogamzásgátló módszerekről, és el kell kezdeni a megbízható fogamzásgátlást. A betegeknek és a gyógyszert rendelő orvosaiknak tudniuk kell, hogy a lehetséges farmakokinetikai interakciók miatt a Trocordis hatására a hormonális fogamzásgátló szerek hatékonysága csökkenhet (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes nők ezért nem alkalmazhatnak kizárólag hormonális fogamzásgátló módszereket (ideértve ezek szájon át, injekcióval, beültetéssel vagy bőrön át bejuttatott változatait), hanem megbízható alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk. Ha bármilyen kétség merül fel a beteg számára a megfelelő fogamzásgátlással kapcsolatban, ajánlatos nőgyógyász szakorvos tanácsát kérni. Tekintve, hogy a Trocordis‑kezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgátlás, és figyelembe véve azt is, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonalis hypertonia, a Trocordis-kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt, a terhesség korai kimutatása érdekében.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a boszentán kiválasztódik-e az anyatejbe. A Trocordis-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

Állatkísérletek testicularis hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). Egy, a boszentán testicularis funkcióra gyakorolt hatásait PAH-ban szenvedő férfi betegeknél értékelő vizsgálat 24 beteg közül 8‑nál mutatta ki a spermakoncentráció kiindulási értékhez viszonyított, legalább 42%‑os mértékű csökkenését a 3 vagy 6 hónapos boszentán‑kezelés után. Ezen eredmények és preklinikai adatok alapján nem zárható ki, hogy a boszentán férfiaknál káros hatással lehet a spermatogenesisre. Fiúgyermekeknél a boszentán‑kezelés következtében kialakult termékenységre gyakorolt hosszú távú hatás nem zárható ki.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A boszentán kifejezetten a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem vizsgálták. Azonban a Trocordis hypotoniát okozhat, amely szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

20 placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyet számos terápiás javallat alapján végeztek, összesen 2486 beteg kapott napi 100–2000 mg közötti adagban boszentánt, 1838 beteg pedig placebo‑kezelésben részesült. A kezelés átlagos időtartama 45 hét volt. A mellékhatások a meghatározás szerint azok a nemkívánatos események, melyek a boszentánnal kezelt betegek legalább 1%‑ánál, és a placebo-kezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal fordulnak elő. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma/folyadék-visszatartás (13,2%), kóros májműködési vizsgálati eredmények (10,9%) és anaemia/hemoglobinszint-csökkenés (9,9%).

A boszentán‑kezelés hatására dózisfüggő módon nőtt a máj aminotranszferázok szintje, és csökkent a hemoglobin koncentrációja (lásd: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A boszentán 20, placebo-kontrollos vizsgálatában megfigyelt, és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásai gyakoriság alapján kerülnek besorolásra, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között.

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Anaemia, hemoglobinszint‑csökkenés (lásd 4.4 pont)
	Nem gyakori	Thrombocytopenia1, neutropenia, leukopenia1
	Nem ismert	Anaemia vagy hemoglobinszint‑csökkenés, amely vérátömlesztést tesz szükségessé1
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Túlérzékenységi reakciók (köztük dermatitis, pruritus és bőrkiütés)2
	Ritka	Anaphylaxia és/vagy angiooedema1
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás3
	Gyakori	Ájulás1,4
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem ismert	Homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Palpitáció1,4
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	Kipirulás, Hypotonia1,4
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Orrdugulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Gastro-oesofagealis reflux betegség Hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (lásd 4.4 pont)
	Nem gyakori	Az aminotranszferázszintek emelkedése, ami hepatitisszel (beleértve a már meglévő hepatitis esetleges exacerbációját) és/vagy icterusszal jár1 (lásd 4.4 pont)
	Ritka	Májcirrózis, májelégtelenség1
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	Erythema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Ödéma, folyadék-visszatartás5

1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebo-kontrollos klinikai adatok statisztikai modellezésén alapulnak.

2 Túlérzékenységi reakciókat a boszentánt szedő betegek 9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%-ánál jelentettek.

3 Fejfájást a boszentánt szedő betegek 11,5%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,8%-ánál jelentettek.

4 Ezek a típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatók.

5 Ödémáról vagy folyadék-visszatartásról a boszentánt szedő betegek 13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%-ánál számoltak be.

A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hosszan tartó boszentán‑kezelés után ritkán tisztázatlan eredetű májcirrózisról számoltak be. Ritkán májelégtelenséget is jelentettek. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkció monitorozását a Trocordis‑kezelés időtartama alatt az előírt havi menetrend szigorú betartásával kell végezni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Nem-kontrollos vizsgálatok gyermekgyógyászati betegeknél

A filmbevonatú tablettával végzett első, nem-kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálat (BREATHE-3: n = 19, átlagéletkor 10 év [3‑15 éves tartományban], nyílt vizsgálat, naponta kétszer 2 mg/ttkg boszentán; a kezelés időtartama 12 hét) biztonságossági profilja hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kulcsfontosságú vizsgálatokban megfigyelthez. A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatások az arcpír (21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) voltak.

A 32 mg-os diszpergálódó boszentán tablettával (FUTURE 1/2, FUTURE 3/kiterjesztés) PAH-ban folytatott, nem-kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100 gyermeket kezeltek naponta kétszer 2 mg/ttkg (33 fő), naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő) illetve naponta kétszer 4 mg/ttkg (36 fő) boszentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt 3 hónapos és 1 éves kor között, 15 gyermek volt 1 és 2 éves kor között, és 79 volt 2 és 12 éves kor között. Az átlagos kezelési időtartam 71,8 hét volt (0,4‑258 hetes tartományban).

Ebben a nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyeltekhez, a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%‑kal). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8 hét) a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4 hét). A leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzések (25%), pulmonalis (arteriás) hypertonia (20%), megfázás (17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a mellékhatások gyakoriságában a 2 éves kor alatti és feletti betegek között, noha az eredmények mindössze 21, 2 éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6 beteg 3 hónapos és 1 éves kor közötti volt. Májelváltozással, valamint anaemiával/hemoglobin-csökkenéssel járó mellékhatások a betegek sorrendben 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő.

Egy PPHN betegekkel folytatott (FUTURE-4) randomizált placebo-kontrollos vizsgálatban összesen 13 újszülöttet kezeltek boszentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 2 mg/ttkg dózisban (8 beteg placebót kapott). A boszentán és placebo kezelés medián időtartama 4,5 (0,5-10,0 napos tartományban) illetve 4,0 nap (2,5-6,5 napos tartományban) volt. A leggyakoribb mellékhatások a boszentánnal illetve placebóval kezelt betegcsoportokban rendre az anaemia vagy hemoglobinszint‑csökkenés (7 illetve 2 beteg), generalizált ödéma (3 illetve 0 beteg) és hányás (2 illetve 0 beteg) voltak.

Laboratóriumi eltérések

Májfunkciós eltérések

A klinikai program során a máj aminotranszferázok szintjének dózisfüggő változásai rendszerint a kezelés első 26 hetében történtek, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban ritkán májcirrózsisról és májelégtelenségről számoltak be.

Ennek a mellékhatásnak a mechanizmusa nem tisztázott. Az emelkedett aminotranszferázszint normalizálódása spontán is bekövetkezhet a fenntartó dózis további alkalmazása mellett, vagy a boszentán dózisának csökkentése után, de szükséges lehet a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése (lásd 4.4 pont).

A 20, integrált placebo-kontrollos vizsgálat keretében a máj aminotranszferázok szintje a boszentánnal kezelt betegek 11,2%-ánál, illetve a placebo-kezelésben részesülő betegek 2,4%-ánál emelkedett a normálérték felső határának (NFH) háromszorosát meghaladó mértékben. Az NFH ≥ 8‑szoros emelkedését a boszentánnal kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztalták. Az aminotranszferázszint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (≥ 2×NFH), epevezeték-elzáródás nélkül, a boszentánnal kezelt betegek 0,2%-ánál (5 beteg) és a placebóval kezeltek 0,3%-ánál (6 beteg).

A 100, PAH‑ban szenvedő beteggel folytatott nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferázok ≥ 3×FH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál.

A 13, PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE 4 vizsgálatban a boszentánnal naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal 10 napnál rövidebb ideig (0,5‑10,0 nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztalták a máj aminotranszferázok ≥ 3×NFH emelkedését a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki 3 nappal a boszentán-kezelés befejezését követően.

Hemoglobin

A felnőtt placebo-kontrollos vizsgálatban a kezdeti értékhez viszonyítva, a hemoglobinkoncentráció 10 g/dl érték alá csökkenése a vizsgálat végén a boszentánnal kezelt betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál jelentkezett (lásd 4.4 pont).

A 100 PAH-ban szenvedő gyermek beteggel folytatott nem-kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva, 10 g/dl érték alá való hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10,0%‑ánál. Az érték nem csökkent 8 g/dl alá.

A FUTURE 4 vizsgálatban, 13-ból 6, PPHN-ben szenvedő, boszentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről a normálérték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, legfeljebb 2400 mg-os boszentán-dózist kaptak, míg a pulmonalis hypertoniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi legfeljebb 2000 mg boszentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás az enyhe és közepes erősségű fejfájás volt.

A nagymértékű túladagolás aktív cardiovascularis beavatkozást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú férfibetegnél jelentettek túladagolást, aki 10 000 mg boszentánt vett be. A betegnél hányinger, hányás, hypotonia, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A vérnyomás rendezése mellett a beteg 24 órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a boszentán nem távolítható el a szervezetből dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok, ATC-kód: C02KX01

Hatásmechanizmus

A boszentán kettős endotelinreceptor-antagonista (ERA), affinitással mind endotelin-A-, mind endotelin-B- (ETA és ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonalis és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát, és így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat.

A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endotelin-1 neurohormon (ET-1) elősegítheti a fibrosist, a sejtburjánzást, a cardialis hypertrophiát és a remodellinget, valamint proinflammatórikus tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endotelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETA- és ETB-receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos cardiovascularis és kötőszöveti betegség (például pulmonalis arteriás hypertonia, scleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hypertonia és atherosclerosis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1 patogén szerepet játszhat ezeknek a betegségeknek a kialakulásában. Pulmonalis arteriás hypertonia és szívelégtelenség esetén endotelinreceptor-antagonizmus hiányában jelentős a korreláció a megnövekedett ET-1-koncentráció és a fenti betegségek súlyossága, illetve prognózisa között.

A boszentán az ET-1-gyel és más ET-peptidekkel versengve kötődik az ETA- és ETB-receptorokhoz; affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki = 4,1‑43 nM), mint az utóbbihoz (Ki = 38‑730 nM). A boszentán specifikusan az ET-receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Állatmodellek

A pulmonalis hypertonia állatmodelljeiben a boszentán hosszú távon, szájon át alkalmazva csökkentette a pulmonalis vascularis rezisztenciát, és visszafordította a pulmonalis vascularis és a jobbkamra-hypertrophiát. A pulmonalis fibrosis állatmodelljében a boszentán csökkentette a kollagén‑lerakódást a tüdőben.

Hatásosság pulmonalis hypertoniában szenvedő felnőtt betegeknél

Két randomizált, kettős-vak, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálat során 32 (AC-052-351 vizsgálat), illetve 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteget vizsgáltak, akik a pulmonalis arteriás hypertonia WHO osztályozás szerinti III.–IV. funkcionális stádiumában szenvedtek (primaer pulmonalis hypertonia vagy secundaer pulmonalis hypertonia, elsősorban sclerodermához kapcsolódva). Négyhetes kezdeti szakasz után, melynek során a betegek napi kétszer 62,5 mg boszentánt kaptak, a vizsgálatokban alkalmazott fenntartó adag napi kétszer 125 mg (AC‑052-351), illetve napi kétszeri 125 mg vagy 250 mg (AC-052-352) volt.

A boszentán a betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely alvadásgátlók, értágító gyógyszerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációjára épülhetett, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport az aktuális terápiája mellé placebót kapott.

A vizsgálatok primer végpontja a 6 perces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban 16 hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a boszentán hatására szignifikáns mértékben növekedett a fizikai teljesítőképesség. A placebo-korrigált távolságnövekmény a vizsgálat előtti értékhez képest 76 méter (p = 0,02; t-teszt), illetve 44 méter (p = 0,0002; Mann‑Whitney U-teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján. A napi kétszer 125 mg-os és a napi kétszer 250 mg-os dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250 mg-os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben.

A távolság növekedése a kezelés 4. hete után megállapítható volt, és a 8. hét után egyértelművé vált. A betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettős-vak vizsgálat 28. hetéig fennmaradt.

A járástávolság változásán, a WHO funkcionális osztályozásán és a nehézlégzésen alapuló retrospektív, kérdőíves analízis szerint a napi kétszer 125 mg-os dózisú randomizált, placebo‑kontrollos boszentán vizsgálatban részt vevő 95 beteg közül a 8. hét után 66 betegnél javulás, 22‑nél stagnálás, 7‑nél pedig romlás volt tapasztalható. A 8. héten változatlan állapotú 22 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 6 állapota javult, 4‑é pedig romlott. A 8. héten állapotromlást mutató 7 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 3 állapota javult, 4-é romlott.

Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A boszentán‑kezelés a cardialis index jelentős növekedéséhez vezetett a pulmonális artériás nyomás, a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett.

A boszentán‑kezelés során a pulmonalis arteriás hypertonia tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a boszentán-kezelést kapott betegeknél javulást mutatott. Az AC-052-352 vizsgálatban részt vevő 213 beteg 92%-a kezdetben a WHO III., 8%-a pedig a IV. funkcionális stádiumába tartozott. A boszentán‑kezelés a betegek 42,4%-ánál vezetett a WHO‑besorolás szerinti funkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték 30,4%). A WHO‑besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a boszentán‑kezelésben részesült betegek között, mint a placebót kapók esetén. A boszentán‑kezeléshez a klinikai állapotromlás szignifikáns lassulása kapcsolódott a 28. héten (10,7%, szemben a placebo 37,1%-ával, p = 0,0015).

Egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatban (AC-052-364 [EARLY]) 185, PAH-ban szenvedő, a WHO szerinti II. funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos 6 perces séta távolsága 435 m) lévő beteg részesült naponta kétszer 62,5 mg boszentán‑kezelésben 4 héten keresztül, amit 6 hónapon át tartó, 125 mg boszentán kétszer naponta (n = 93) vagy placebo-kezelés (n = 92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy nem részesültek még PAH-kezelésben (n = 156), vagy állandó dózisú szildenafil-kezelésben részesültek (n = 29). Az összetett elsődleges végpont a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a 6. hónapban mért 6 perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása és a placebo-kezelés közötti különbség volt. Az alábbi táblázat a fent említett vizsgálati protokoll elemzésének adatait tartalmazza.

	PVR (dyn.sec/cm5)		6 perces séta távolsága (m)
	Placebo (n = 88)	Boszentán (n = 80)	Placebo (n = 91)	Boszentán (n = 86)
Kiindulási érték, átlag (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Kiindulási értekhez viszonyított változás, átlag (SD)	128 (465)	−69 (475)	−8 (79)	11 (74)
Kezelés hatásossága	−22,6%		19
95% CL	−34, −10		−4, 42
P-érték	< 0,0001		0,0758

CL = konfidencia limit; PVR = = pulmonális vaszkuláris rezisztencia, SD = standard deviáció.

A placebo-kezeléshez képest a boszentán‑terápia a klinikai rosszabbodás ütemének csökkenésével járt, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (proporcionális kockázatcsökkenés 77%, 95%-os konfidencia intervallum CI: 20%-94%, p = 0,0114). A kezelési effektust a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A boszentán-csoportban egy, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció következett be, míg a placebo-csoportban három hospitalizáció volt. A 6 hónapos, kettős-vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni.

Hosszú távú adatokat generáltak mind a 173, olyan beteg esetén, akik a kontrollos fázisban boszentán‑terápiában részesültek, és/vagy akiket az EARLY-vizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában placebóról boszentánra állítottak át. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 3,6±1,8 év volt (maximum 6,1 év), ahol a betegek 73%-át legalább 3 évig, 62%-át pedig legalább 4 évig kezelték. A betegek további PAH-kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek nagy részénél idiopathiás vagy örökletes pulmonalis arteriás hypertoniát diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek 78%-a maradt a WHO II. funkcionális csoportjában. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanekkor a betegek 88%-ánál és 79%-ánál a PAH nem progrediált (összhalálozás, tüdőtranszplantáció, pitvari septostomia vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid-kezelés megkezdése). A kettős-vak fázisban a megelőző placebo-kezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert.

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult, WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban és Eisenmenger-szindrómában szenvedő betegeket 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg boszentánnal (n = 37, akik közül 31, jobb-bal túlsúlyú, kétirányú shunt-tel rendelkezett) kezeltek. A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a boszentán nem fokozza a hypoxaemiát. 16 hét elteltével a boszentán a placebóhoz képest (n = 17 beteg) 1%‑kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI: –0,7%–2,8%), bizonyítva, hogy a boszentán nem fokozza a hypoxaemiát. A boszentán-csoportban szignifikáns módon csökkent a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (leginkább a kétirányú intracardialis shunt-tel bíró betegek alcsoportjában). 16 hét elteltével a hatperces sétatávolsága placebo-korrigált átlagnövekménye 53 méter volt (p = 0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat nyílt kiterjesztési időszakában (AC-052-409) 26 beteg további 24 hetes kezelési időszak során részesült boszentán-kezelésben (a kezelés átlagos időtartama 24,4±2 hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott.

Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg boszentánnal kezeltek tizenhat HIV‑fertőzéshez társult PAH-ban (WHO III. funkcionális stádium) szenvedő beteget. 16 hét múlva a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kezdeti értékekhez képest: a hatperces sétatávolságának átlagos növekménye 91,4 méter volt az átlagban 332,6 méteres kezdeti értékhez képest (p < 0,001). A boszentánnak az antiretrovirális gyógyszerek hatásosságára vonatkozó hatásával kapcsolatban nem vonható le egyértelmű következtetés (lásd még 4.4 pont).

A boszentán‑kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatok. Ugyanakkor a két, placebo-kontrollos alapvizsgálatban (AC-052-351 és AC‑052‑352) és/vagy azok nem-kontrollos, nyílt kiterjesztett fázisaiban a boszentánnal kezelt 235 beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 1,9 év ± 0,7 év (min.: 0,1 év; max.: 3,3 év), míg a betegek megfigyelésének időtartama átlagosan 2±0,6 év volt. A betegek többségének diagnózisa primaer pulmonalis hypertonia volt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan‑Meier becslés a boszentán‑kezelés megkezdése után 1, illetve 2 évvel 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás sclerosis okozta secundaer pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés megindítása 43/235 betegnél.

Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok

BREATHE-3 (AC-052-365)

A boszentán filmtabletta hatását nyílt, nem-kontrollos vizsgálattal mérték fel 19, pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő 3‑15 éves betegnél. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). A betegek vagy pulmonalis hypertoniában (10 beteg) vagy veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó pulmonalis arteriás hypertoniában (9 beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n = 15 beteg, 79%) és III. (n = 4 beteg, 21%) osztályba tartoztak. A 12 hetes kezeléshez a betegeket testtömegük alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg 2 mg/ttkg boszentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenol dózist a vizsgálat során nem módosították.

17 beteg esetén végeztek hemodinamikai mérést. A cardialis index kezdeti értékhez képest történő átlagos emelkedése 0,5 l/perc/m2, az átlagos pulmonalis nyomás átlagos csökkenése 8 Hgmm, a PVR átlagos csökkenése pedig 389 dyn×sec/cm5 volt. Ezek a kezdeti értéktől számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és a nélkül is hasonlóak voltak. A 12. héten a terheléses tesztek paramétereinek a kezdeti értékekhez viszonyított eltérései nagy eltéréseket mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

A FUTURE 1 egy nyílt, nem-kontrollos vizsgálat volt, melyet a boszentán diszpergálódó tabletta formátumával végeztek naponta kétszer 4 mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva 36, 2 és 11 éves kor közötti beteggel. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). Indulásakor a betegek vagy idiopathiás (31 beteg [86%]) vagy familiaris (5 beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek, és a WHO-besorolás szerinti II. (n = 23 beteg, 64%) vagy III. (n = 13 beteg, 36%) osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1 hét volt (tartomány: 8,4-től 21,1-ig). A betegek közül 33 kapott további kezelést a boszentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 4 mg/ttkg dózisban a FUTURE 2 nem-kontrollos kiterjesztett fázisban 2,3 éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2‑5 év). A FUTURE 1 indulásakor 9 beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9 beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, a PAH súlyosbodása miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2 év után 78,9% volt. A Kaplan‑Meier-féle becsült teljes túlélési arány a 2 év után 91,2% volt.

FUTURE 3 (AC-052-373)

Ebben a nyílt, randomizált, a boszentán 32 mg-os diszpergálódó tabletta formulával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő, 3 hónap és 11 éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24 hetes, naponta kétszer 2 mg/kg (33 fő) vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő) boszentán‑kezelésre. 43 beteg életkora (67,2%) ≥ 2 és 11 év közé, 15 betegé (23,4%) 1 és 2 év közé, 6 betegé (9,4%) 3 hónap és 1 év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegű volt. A PAH etiológiája a Dana Point osztályozás szerint magába foglalja az idiopathiás PAH-ot (46%), az örökletes PAH-ot (3%), a korrekciós szívműtéttel kapcsolatos PAH-ot (38%), a szisztémás pulmonális sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó PAH-t, amibe beletartozik az Eisenmenger szindróma is (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n = 19 beteg, 29%) II. (n = 27 beteg, 42%) és III. (n = 18 beteg, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban a PDE-5-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], boszentánnal önmagában [10,9%], valamint boszentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával a betegek 10,9%-ánál) és a vizsgálat alatt folytatták is PAH-kezelésüket.

A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb, mint fele (45,3% = 29/64) részesült kizárólag boszentán‑kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6% (26/64) maradt boszentán-monoterápián a vizsgált kezelés 24 hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő teljes betegcsoport (64 beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük legalább stabil maradt (azaz állapotromlás nem történt) a nem-gyermekgyógyászat-specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% a naponta kétszeri, 100% a naponta háromszori kezelési csoportban) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% a naponta kétszeri, 93% a naponta háromszori kezelési csoportban) a kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, a PAH súlyosbodása miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24 hét után rendre 96,9% és 96,7% volt a naponta kétszer és a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban.

Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2 mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2 mg/ttkg-os adagolással szemben.

Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat:

FUTURE 4 (AC-052-391)

Ez egy kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36‑42 hetes gesztációs korúak) újszülötteken végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4 órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer 2 mg/ttkg boszentán diszpergálódó tablettával (N = 13), illetve placebóval (N = 8) kezelték nasogastricus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett, az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (meghatározása szerint az extracorporalis membránoxigenizáció [ECMO] szükségessége, vagy alternatív pulmonalis értágító alkalmazásának kezdete) és maximum 14 napig.

A medián expozíció 4,5 nap (tartomány: 0,5‑10,0) volt a boszentán és 4,0 nap (tartomány: 2,5‑6,5) a placebo-csoportban.

Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a boszentán további előnyét:

-​ Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 nap (95%-os konfidencia limitek CLs: 1,17‑6,95) nap a boszentánnal és 2,9 (95%-os CI: 1,26‑4,23) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,34).

-​ A gépi lélegeztetéstől való teljes leszoktatás átlagos időtartama 10,8 nap (95%-os CI: 3,21‑12,21 nap) a boszentánnal és 8,6 nap (95%-os CI: 3,71‑9,66 nap) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,24).

-​ A boszentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8 órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60 napos követési időszakon belül felgyógyult.

Epoprosztenollal való együttes alkalmazás

A boszentán és az epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos-csoportos boszentán/placebo vizsgálat volt 33, súlyos pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC‑052-356 egy nyílt, nem-kontrollos, 12 hetes vizsgálat volt, melynek során a 19 gyermekkorú beteg közül 10 részesült egyidejűleg boszentán- és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami az egyes elemei alapján elvárható volt; a kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikai előnye nem igazolt.

Szisztémás sclerosis digitalis fekélybetegséggel

Két randomizált, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 122 (AC-052-401 [RAPIDS‑1]), illetve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás sclerosisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331 vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek 85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri 62,5 mg-os boszentán adaggal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri 125 mg-os fenntartó adagokat tanulmányozták. A kettős-vak kezelés időtartama az AC‑052‑401 vizsgálatban 16 hét, az AC-052-331 vizsgálatban pedig 24 hét volt.

A szisztémás sclerosis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább 1 hónap alatt és a kettős-vak vizsgálat alatt is változatlan volt.

Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A boszentán‑kezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401 vizsgálatban 16 hetes kettős-vak kezelés alatt a boszentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan 1,4, míg a placebo-csoportnál átlagosan 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban 24 hetes kettős-vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A boszentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A boszentánnak az új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt.

A boszentán digitalis fekélyek gyógyulási időtartamára gyakorolt hatását egyik vizsgálatban sem észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A boszentán farmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyokon dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő felnőttek esetén a boszentán-expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese.

Egészséges alanyoknál a boszentán farmakokinetikája dózis- és időfüggő. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás gyógyszer‑expozíció 500 mg-os adagig dózisarányos. Az orális dózis további emelése esetén a Cmax és az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben növekszik.

Felszívódás

Egészséges alanyok esetén a boszentán abszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3–5 óra után éri el a legmagasabb szintet.

Eloszlás

A boszentán nagymértékben (> 98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A boszentán nem jut be a vörösvértestekbe.

250 mg-os intravénás dózis esetén kb. 18 literes eloszlási térfogat (Vss) volt megállapítható.

Biotranszformáció és elimináció

Egyszeri, 250 mg-os intravénás dózis után a clearance 8,2 l/óra. A végső eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4 óra.

Többszörös dózis esetén a boszentán plazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri adag alkalmazása utáni érték 50‑65%-ára csökken. Ez a csökkenés valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot 3–5 napon belül következik be.

A boszentán kiválasztása a májban a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek által végzett metabolizáció után az epén keresztül történik. A vizeletben a szájon át alkalmazott adag kevesebb, mint 3%-a jelenik meg.

A boszentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegek esetén az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb, mint egészséges alanyoknál. A cholestasis jeleit mutató betegeknél az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb lehet.

A boszentán indukálja a CYP2C9 és a CYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19 izoenzimet és a P‑glikoproteint. In vitro májsejt kultúrákban a boszentán gátolja az epesó-export-pumpa működését.

Az in vitro adatok tanúsága szerint a boszentánnak a vizsgált CYP izoenzimek (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) esetén nincs jelentős gátló hatása. A boszentán ezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

Az egyes változók vizsgált tartományában kapott eredmények alapján a felnőtt populációban a nem, a testsúly, az etnikai hovatartozás és a kor függvényében várhatóan nem változik jelentős mértékben a boszentán farmakokinetikája.

Gyermekek

A farmakokinetikát 4 klinikai vizsgálatban (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 és FUTURE 4 lásd 5.1 pont) értékelték gyermekkorú betegek bevonásával. A 2 éves kor alatti gyermekek esetében korlátozottan rendelkezésre álló adatok következtében, ebben a korcsoportban a farmakokinetika nem kellően jellemzett.

A boszentán filmtabletta gyógyszerforma szájon át alkalmazott egyszeres és többszörös dózisainak az AC-052-356 [BREATHE-3]) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját pulmonalis arteriás hypertoniában (PAH) szenvedő 19, 3‑15 év közötti gyermeken a testtömegnek megfelelő naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a boszentán-expozíció a boszentán ismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelő módon az idővel csökkent. A naponta kétszer 31,25 mg-os, 62,5 mg-os és 125 mg-os dózist kapó, gyermekkorú betegek esetén a boszentán átlagos AUC (CV%) értéke 3496 (49), 5428 (79), illetve 6124 (27) ng×h/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer 125 mg-os adagot kapó, PAH-ban szenvedő felnőtt betegek esetén mért 8149 (47) ng×h/ml értéknél. A szisztémás boszentán-expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban a 10–20 kg-os, 20–40 kg-os és > 40 kg-os gyermekcsoportokban a felnőtteknél mért expozíció 43%-át, 67%-át illetve 75%-át érte el.

Az AC-052-365 [FUTURE 1] vizsgálatban 36, 2‑11 év közötti, PAH-ban szenvedő gyermeket diszpergálódó tablettával kezeltek. Semmilyen dózisarányosságot nem figyeltek meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentán plazmakoncentrációja és AUC értéke a szájon át adott 2 mg/ttkg-os és a 4 mg/ttkg-os adagok esetén hasonló volt (AUCtéta: 3577 ng×h/ml és 3371 ng×h/ml rendre a naponta kétszer 2 mg/ttkg és a naponta kétszer 4 mg/kg csoportokban). Ezeknél a gyermekkorú betegeknél a boszentán-expozíció átlagosan fele volt a felnőttek expozíciós idejéhez képest naponta kétszer 125 mg-os fenntartó dózis esetében, habár nagy átfedést mutatott a felnőttek expozíciós idejével.

A diszpergálódó tablettákat alkalmazó AC-052-373 [FUTURE 3] vizsgálatban a naponta kétszer 2 mg/ttkg-mal kezelt betegek esetében a boszentán-expozíció összemérhető volt a FUTURE 1 vizsgálatbelivel. A teljes populációban (n = 31) a naponta kétszer 2 mg/ttkg 8535 ng×h/ml napi boszentán-expozíciót és 4268 ng×h/ml (CV: 61%) AUC-értéket eredményezett. A 3 hónapos és 2 éves kor közötti betegeknél a napi boszentán-expozíció 7879 ng×h/ml, míg az AUC-érték 3939 ng×h/ml (CV: 72%) volt. A 3 hónapos és 1 éves kor közötti betegeknél (n = 2) az AUCtéta-érték 5914 ng×h/ml (CV: 85%), míg az 1 és 2 éves kor közötti betegeknél (n = 7) 3507 ng×h/ml (CV: 70%) érték volt. A 2 évesnél idősebb betegeknél (n = 22) a napi boszentán-expozíció 8820 ng×h/ml, míg az AUC-érték 4410 ng×h/ml (CV: 58%) volt. A naponta háromszor 2 mg/ttkg-os boszentán dózis nem emelte az expozíciót. A napi boszentán-expozíció 7275 ng×h/ml (CV: 83%, n = 27) volt.

A BREATHE-3, FUTURE 1 és FUTURE 3 vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a boszentán-expozíció gyermekkorú betegekben alacsonyabb adagoknál éri el az egyensúlyi állapotot, mint a felnőtt betegekben, és a gyermekkorú betegekben a naponta kétszer adott 2 mg/ttkg-os dózisnál magasabb adagok (naponta kétszer 4 mg/ttkg vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg) nem eredményeznek nagyobb mértékű boszentán-expozíciót.

Az újszülöttekkel folytatott AC-052-391 [FUTURE 4] vizsgálatban a boszentán-koncentráció lassan és folyamatosan emelkedett az első adagolási periódus alatt, alacsony expozíciót eredményezve (AUC0-12 teljes vérben: 164 ng×h/ml, n = 11). Dinamikus egyensúlyi állapotban az AUC-érték 6165 ng×h/ml (CV: 133%, n = 7) volt, amely hasonló a felnőtt PAH-ban szenvedő betegek esetében naponta kétszer 125 mg-os adag mellett megfigyelt expozícióhoz 0,6-es vér/plazma megoszlási hányadost figyelembe véve.

Ezeknek az eredményeknek a hepatotoxicitásra vonatkozó következményei nem ismertek. A beteg neme és epoprosztenol együttes intravénás alkalmazása nem volt lényeges hatással a boszentán farmakokinetikájára.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) esetén nem figyeltek meg releváns változást a farmakokinetikában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentán AUC értéke 9%-kal, a Ro 48‑5033 aktív metabolit AUC értéke 33%-kal volt magasabb az enyhe májkárosodásban szenvedők esetén, mint az egészséges önkéntesek szervezetében.

A májműködés közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) károsodásának a boszentán és legfőbb, Ro 48‑5033 metabolitjának farmakokinetikájára gyakorolt hatását 5, portalis hypertoniával és Child‑Pugh B stádiumú májkárosodással társult pulmonalis hypertoniában szenvedő, továbbá 3, egyéb okból kialakult pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő, ép májműködésű betegen elvégzett vizsgálatban értékelték. A Child-Pugh B-stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél a boszentán AUC‑értékének átlaga (95% CI) dinamikus egyensúlyi állapotban 360 (212‑613) ng×óra/ml – vagyis 4,7-szer magasabb, míg az aktív, Ro 48‑5033 metabolit AUC értékének átlaga (95% CI) 106 (58,4‑192) ng×óra/ml – tehát 12,4-szer magasabb volt, mint az ép májműködésű betegeknél (akiknél a boszentán AUC-értékének átlaga [95% CI] 76,1 [9,07-638] ng×óra/ml; a Ro 48-5033 AUC átlagértéke [95% CI] 8,57 [1,28-57,2] ng×óra/ml). Bár a beválasztott betegek száma korlátozott volt és nagyfokú variabilitást mutattak, ezek az adatok azt jelzik, hogy a májműködés közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) károsodásában szenvedő betegeknél jelentősen nő a boszentán- és legfőbb, Ro 48‑5033 metabolitja expozíciója.

A boszentán farmakokinetikáját Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A boszentán alkalmazása közepes-súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–30 ml/perc) szenvedő betegeknél kb. 10%-kal csökkent a boszentán plazmakoncentrációja. Ezen betegek esetében a boszentán metabolitok plazmakoncentrációja kb. kétszerese volt a normál veseműködéssel rendelkező alanyokénak. A vesebetegségben szenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. Dialízis-kezelésben részesülő betegekre vonatkozó specifikus klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A fizikokémiai tulajdonságokat és a nagyfokú fehérjekötődést figyelembe véve nem várható, hogy a dialízis jelentős boszentán mennyiséget távolít el a keringésből (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy, a karcinogenitást vizsgáló, két évig tartó, egereken végzett kísérlet során az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció 2‑4‑szerese mellett a hímek esetén megnövekedett a hepatocelluláris adenómák és karcinómák jelentkezésének összesített gyakorisága, a nőstényeknél azonban nem mutatkozott ilyen hatás. Patkányok esetén a boszentán 2 éven keresztül, szájon át történő alkalmazása az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció kb. 9‑14‑szerese mellett kismértékű, de szignifikáns növekedést hozott a pajzsmirigy follicularis adenomák és -carcinomák jelentkezésének összesített gyakoriságában a hímek esetén, de nőstényeknél nem. A boszentán genotoxicitási vizsgálatai negatív eredménnyel zárultak. A boszentán a patkányoknál a pajzsmirigyhormon-egyensúly enyhe zavarát okozta. Emberek esetén azonban semmi sem utal arra, hogy a boszentán hatással lenne a pajzsmirigy működésére (tiroxin, TSH).

A boszentán hatása a mitokondriális funkcióra nem ismert.

A humán terápiás dózissal elért plazmakoncentráció másfélszeresét meghaladó szinten a boszentán a patkányok esetén teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások, köztük a fej, a pofa és a nagyerek fejlődési rendellenességei dózisfüggőek voltak. A más ET-receptor-antagonisták hatására és az ET‑kiütött (knock-out) egereken megfigyelhető fejlődési rendellenességekkel való hasonlatosság gyógyszercsoport-hatást jelez. Fogamzóképes korú nőknél meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket (lásd 4.3, 4.4 és 4.6 pont).

Rágcsálóknál kapcsolatot mutattak ki endotelin-receptor-antagonisták krónikus alkalmazása és testicularis tubularis atrophia, valamint csökkent termékenység között.

Hím és nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során nem gyakorolt kimutatható hatást a spermaszámra, azok motilitására és életképességére, illetve a párzási teljesítményre és a termékenységre a várható terápiás szint 21-szeresének (hímek), illetve 43-szorosának (nőstények) megfelelő expozíció során. Nem tapasztaltak továbbá sem a beágyazódás előtti, sem a beágyazódott embrió fejlődésére gyakorolt mellékhatásokat.

A testicularis tubularis atrophia előfordulásának kismértékű emelkedését tapasztalták már 125 mg/ttkg/nap alacsony dózis mellett (hozzávetőleg 4-szerese a maximális ajánlott humán dózisnak [MRHD] és a legalacsonyabb tesztelt dózis) 2 éven keresztül szájon át boszentánt kapó patkányok esetében, de nem észlelték az olyan magas dózisokban, mint 1500 mg/ttkg/nap (hozzávetőleg 50‑szerese az MRHD-nek) 6 hónapon keresztül. Egy fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatban, melyben a patkányokat a születés utáni 4. naptól felnőttkorig kezelték, a herék és mellékherék abszolút tömegének csökkenését, valamint a mellékherékben a spermaszám csökkenését figyelték meg a terápia elhagyása után. A mellékhatást még nem okozó szint 21-szeres (születés utáni 21. napon), illetve 2,3‑szeres (születés utáni 69. napon) volt a humán terápiás expozícióhoz képest.

Mindazonáltal, nem volt kimutatható hatással az általános fejlődésre, növekedésre, szenzoros és kognitív funkciókra, valamint a reprodukciós teljesítményre a humán terápiás dózis 7-szerese (hímek) és 19-szerese (nőstények) sem a születést követő 21. napon. Felnőtt korban (születést követő 69. nap) sem tapasztalták a boszentán káros hatását a PAH-ban szenvedő gyermekek terápiás expozícióját 1,3‑szeresen (hímek) és 2,6-szeresen (nőstények) meghaladó esetekben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Kukoricakeményítő

Hidegen duzzadó keményítő (Type A)

Karboximetilkeményítő-nátrium

Povidon K 90

Glicerin-dibehenát

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol) (E1203)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (PVC/Aclar/PVC/Al).

Kiszerelések: 10, 14, 30, 56, 60 és 112 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Trocordis 62,5 mg filmtabletta

OGYI-T-22904/01 10× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/02 14× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/03 30× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/04 56× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/05 60× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/06 112× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

Trocordis 125 mg filmtabletta

OGYI-T-22904/07 10× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/08 14× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/09 30× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/10 56× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/11 60× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22904/12 112× PVC/Aclar/PVC/Al buborékcsomagolásban

9. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. június 19.