Ulimyo 5 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ulimyo 5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg uliprisztál-acetátot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

118 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 7 mm átmérőjű tabletta, az egyik oldalán „149”, a másik oldalán „LP” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az uliprisztál-acetát a közepesen súlyos/súlyos tünetekkel járó méhfibrómák preoperatív kezelésére javallott, egy kezelési periódusra, fogamzóképes korú felnőtt nők esetében.

Az uliprisztál-acetát a közepesen súlyos/súlyos tünetekkel járó méhfibrómák szakaszos kezelésére javallott, olyan fogamzóképes korú felnőtt nők esetében, akiknél a műtéti beavatkozás nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Ulimyo-kezelés indítását és felügyeletét méhfibrómák diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos végezheti.

Adagolás

A kezelés során egy 5 mg hatóanyag-tartalmú tablettát kell bevenni naponta egyszer, minden egyes, legfeljebb 3 hónapos kezelési periódusban. A tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

A kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha bekövetkezik a menstruáció:

-​ Az első kezelési periódust a menstruáció első hetében kell elkezdeni.

-​ Az ismételt kezelési periódusokat leghamarabb az előző kezelési periódus befejezését követő második menstruáció első hetében lehet elkezdeni.

A kezelőorvosnak el kell magyaráznia a betegnek a kezelésmentes időszakok szükségességét.

Az ismételt szakaszos kezelést legfeljebb 4 darab kezelési periódusban vizsgálták.

Ha a beteg kihagy egy adagot, vegye be az uliprisztál-acetátot azonnal, amikor eszébe jut. Ha több mint 12 órát késett az adag bevételével, akkor ne vegye be az elfelejtett adagot, hanem egyszerűen folytassa a tabletták szedését a szokásos adagolási rend szerint.

Különleges betegpopulációk

Vesekárosodás

Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Specifikus vizsgálatok hiányában az uliprisztál-acetát alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodás esetén, kivéve, ha a beteg szoros ellenőrzés alatt áll (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az uliprisztál-acetátnak nincs releváns alkalmazása pediátriai populációban. Az uliprisztál-acetát biztonságosságát és hatásosságát csak 18. életévüket betöltött nők esetén igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

-​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-​ Terhesség és szoptatás.

-​ Ismeretlen eredetű genitális vérzés, illetve nem méhfibróma miatti genitális vérzés.

-​ Méh, méhnyak, petefészek vagy emlő rosszindulatú daganata.

-​ Fennálló májbetegség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az uliprisztál-acetát csak gondos kórmeghatározást követően írható fel. A kezelés előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Ha terhesség gyanúja áll fenn az új kezelési periódus megkezdése előtt, akkor terhességi tesztet kell végezni.

Fogamzásgátlás

A csak progesztagént tartalmazó tabletták, a progesztagént kibocsátó intrauterin eszközök vagy a kombinált orális fogamzásgátló tabletták egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Annak ellenére, hogy az uliprisztál-acetát terápiás dózisa a nők többségénél anovulációt okoz, a kezelés ideje alatt valamilyen nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

Endometriális változások

Az uliprisztál-acetátnak specifikus farmakodinámiás hatása van az endometriumra:

Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél az endometrium szövettani változásai figyelhetők meg. Ezek az elváltozások a kezelés befejezését követően reverzibilisek.

Ezeket a szövettani elváltozásokat „progeszteronreceptormodulátor-asszociált endometrialis elváltozások” (PAEC) néven jelölik, és nem tévesztendők össze az endometrium hyperplasiával (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Ezen kívül előfordulhat az endometrium visszafordítható megvastagodása a kezelés során.

Ismételt szakaszos kezelés esetén az endometrium időnkénti ellenőrzése javasolt. Ebbe beletartozik, hogy évente ultrahangvizsgálatot kell végezni a menstruáció kezelésmentes időszakban történő visszatérése után.

Az endometrium megvastagodásának észlelése esetén, amennyiben az a kezelésmentes időszakban, a menstruációs ciklus visszatérése után is tartósan fennáll vagy a kezelési időszakok végét követően 3 hónapon túl fennáll és/vagy megváltozott menstruációs vérzés észlelése esetén (lásd alább „A menstruációs vérzés megváltozása” pontot) biopsziát is magába foglaló kivizsgálást kell végezni a háttérben rejlő más betegségek, köztük az endometrium rosszindulatú elváltozásainak kizárása érdekében.

(Nem atipikus) hyperplasia esetén a klinikai gyakorlat szerinti ellenőrzés (pl. utánkövetési kontroll 3 hónappal később) javasolt. Atipikus hyperplasia esetén kivizsgálást és kezelést kell végezni a szokásos klinikai gyakorlat szerint.

A kezelési periódusok egyike sem haladhatja meg a 3 hónapot, mert az endometriumra gyakorolt káros hatások kockázata nem ismert hosszabb távú, megszakítás nélküli kezelés esetén.

A menstruációs vérzés megváltozása

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az uliprisztál-acetát használata általában a menstruációs vérzés jelentős csökkenéséhez vagy amenorrhoeához vezet a kezelés első 10 napján belül.

Amennyiben a túlzott mértékű vérzés továbbra is fennmarad, a betegek értesítsék kezelőorvosukat. A menstruáció az egyes kezelési időszakok befejezésétől számított 4 héten belül rendszerint visszatér.

Ha az ismételt szakaszos kezelés során, a kezdeti enyhébb vérzés vagy amenorrhoea után tartósan megváltozott vagy váratlanul megváltozott menstruációs vérzés (pl. menstruációk közötti vérzés) következik be, az endometrium-biopsziát is magába foglaló kivizsgálására lehet szükség a háttérben rejlő más betegségek, köztük az endometrium malignitások kizárása érdekében.

Az ismételt szakaszos kezelést legfeljebb 4 kezelési periódusban vizsgálták.

Vesekárosodás

A vesekárosodás az uliprisztál-acetát eliminációját várhatóan nem módosítja jelentős mértékben. Specifikus vizsgálatok hiányában az uliprisztál-acetát használata nem ajánlott súlyos vesekárosodás esetén, kivéve, ha a beteg szoros ellenőrzés alatt áll (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A forgalomba hozatal utáni időszakban májkárosodás és májelégtelenség eseteit jelentették (lásd 4.3 pont).

Májfunkciós vizsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt. Nem szabad elkezdeni a kezelést, ha a transzaminázok [alanin-aminotranszferáz (ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)] szintje meghaladja a normál érték felső határának (ULN) kétszeresét (önmagában vagy a normál érték felső határának kétszerese fölé emelkedett bilirubinszinttel együtt).

A kezelés ideje alatt havonta májfunkciós vizsgálatot kell végezni az első 2 kezelési periódusban. A további kezelési periódusok esetén májfunkciós vizsgálatot kell végezni minden egyes új periódus elkezdése előtt, továbbá amikor az klinikailag indokolt.

Ha a kezelés alatt a betegnél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (fáradtság, gyengeség, hányinger, hányás, jobb oldali hypochondrialis fájdalom, anorexia, sárgaság), a kezelést le kell állítani, a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt a transzaminázszintek (ALAT vagy ASAT) a normál érték felső határának háromszorosa fölé emelkednek, a kezelést le kell állítani, és állapotukat gondosan monitorozni kell.

Ezenkívül májfunkciós vizsgálatot kell végezni a kezelés leállítása után 2-4 héttel is.

Egyidejű kezelések

Közepesen erős (pl. eritromicin, gépfrútlé, verapamil) vagy erős (pl. ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromicin, klaritromicin) CYP3A4-gátlók és uliprisztál-acetát egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az uliprisztál-acetát és erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, foszfenitoin, fenobarbitál, primidon, közönséges orbáncfű, efavirenz, nevirapin, a ritonavir huzamosabb ideig történő alkalmazása) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Asztmás betegek

Alkalmazása szájon át adott glükokortikoidokkal nem megfelelően kontrollált, súlyos asztmában szenvedő nőknél nem ajánlott.

Segédanyagok

Az Ulimyo laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Annak lehetősége, hogy más készítmények hatással vannak az uliprisztál-acetátra:

Hormonális fogamzásgátlók

Az uliprisztál-acetát szteroidszerkezettel rendelkezik, és szelektív progeszteronreceptor-modulátorként működik, túlnyomóan gátló hatást kifejtve a progeszteron-receptorokon. Ezért a hormonális fogamzásgátlók és a progesztagének valószínűleg csökkentik az uliprisztál-acetát hatékonyságát, mivel kompetitív gátlást fejtenek ki a progeszteron-receptoron. Ezért a progesztagént tartalmazó készítmények egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 4.6 pont).

CYP3A4-gátlók

Egészséges női önkéntesek esetén a mérsékelt CYP3A4-gátló eritromicin-propionát alkalmazását követően (500 mg naponta kétszer, 9 napon keresztül) az uliprisztál-acetát Cmax értéke 1,2-szeresére, AUC-értéke pedig 2,9-szeresére növekedett; az uliprisztál-acetát aktív metabolitjának AUC-értéke 1,5-szeresére növekedett, míg az aktív metabolit Cmax-értéke csökkent (0,52-szoros változás).

Egészséges női önkéntesek esetén az erős CYP3A4-gátló ketokonazol alkalmazását követően (400 mg naponta egyszer, 7 napon keresztül) az uliprisztál-acetát Cmax-értéke kétszeresére, AUC-értéke pedig 5,9-szeresére növekedett. Az uliprisztál-acetát aktív metabolitjának AUC-értéke pedig 2,4-szeresére növekedett, míg az aktív metabolit Cmax-értéke csökkent (0,53-szoros változás).

Gyenge CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges az uliprisztál-acetát adagjának módosítása. Mérsékelt vagy erős CYP3A4-gátlók és uliprisztál-acetát egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-induktorok

Az erős CYP3A4-induktor rifampicin (naponta kétszer 300 mg, 9 napon át) egészséges női önkéntesek esetében jelentősen (≥ 90%-kal) csökkentette az ulipisztrál-acetát és aktív metabolitjának Cmax- és AUC-értékét, valamint 0,45-szorosára csökkentette az ulprisztál-acetát felezési idejét, amely az ulprisztál-acetát-expozíció körülbelül tizedére csökkenésének felel meg. Az uliprisztál-acetát és erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, foszfenitoin, fenobarbitál, primidon, közönséges orbáncfű, efavirenz, nevirapin, a ritonavir huzamosabb ideig történő alkalmazása) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-ját befolyásoló gyógyszerek

Az uliprisztál-acetát (10 mg tabletta) és a protonpumpagátló ezomeprazol (naponta 20 mg, 6 napon keresztül) együttes alkalmazása körülbelül 65%-kal alacsonyabb átlagos Cmax értéket, a tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 1 órára nőtt) és 13%-kal magasabb AUC-értéket eredményezett. Ez, a gyomor pH-ját növelő készítményekkel összefüggő hatás várhatóan nem klinikai jelentőségű az uliprisztál-acetát tabletta napi alkalmazása során.

Annak lehetősége, hogy az uliprisztál-acetát hatással van más készítményekre:

Hormonális fogamzásgátlók

Az uliprisztál-acetát befolyásolhatja a hormonális fogamzásgátló gyógyszerek (csak progesztagént tartalmazó tabletták, progesztagént kibocsátó eszközök vagy kombinált orális fogamzásgátlók) és a más okból adott progesztagének hatását. Ezért progesztagént tartalmazó készítmények egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 4.6 pont). Nem szabad progesztagént tartalmazó készítményt alkalmazni az uliprisztál-acetát kezelés befejezését követő 12 napon belül.

P-gp-szubsztrátok

In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát klinikailag releváns koncentrációban P-gp-gátlóként viselkedhet a gyomor-bélrendszer falában a felszívódás során.

Nem vizsgálták az uliprisztál-acetát és valamilyen P-gp-szubsztrát egyidejű alkalmazását, így az interakció nem zárható ki. Az in vivo eredmények azt mutatják, hogy az uliprisztál-acetátnak (egyetlen 10 mg-os tabletta) a P-gp-szubsztrát fexofenadin (60 mg) alkalmazása előtt 1,5 órával történő beadása nincs klinikailag releváns hatással a fexofenadin farmakokinetikájára. Ezért javasolt, hogy ha az uliprisztál-acetátot valamilyen P-gp-szubsztráttal (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, fexofenadin) együtt alkalmazzák, a két gyógyszer beadása között legyen legalább 1,5 óra különbség.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás nők esetében

Az uliprisztál-acetát valószínűleg kedvezőtlenül befolyásolja a csak progesztagént tartalmazó tabletták, a progesztagént kibocsátó eszközök és a kombinált orális fogamzásgátló tabletták hatását, ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Annak ellenére, hogy az uliprisztál-acetát terápiás dózisa a nők többségénél anovulációt okoz, a kezelés ideje alatt valamilyen nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Terhesség

Az uliprisztál-acetát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Az uliprisztál-acetát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Annak ellenére, hogy teratogén hatást nem figyeltek meg, az állatkísérletekből származó adatok nem elégségesek a reprodukcióra kifejtett toxicitás vonatkozásában (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok az uliprisztál-acetát kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az uliprisztál-acetát kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre kifejtett hatását nem vizsgálták. Az újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Az uliprisztál-acetát alkalmazása ellenjavallt a szoptatás ideje alatt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Termékenység

A terápiás dózisban alkalmazott uliprisztál-acetát a nők többségénél anovulációt okoz, azonban az uliprisztál-acetát többszörös dózisban való alkalmazása melletti termékenységi szintet nem vizsgálták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az uliprisztál-acetát kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel az uliprisztál-acetát bevételét követően enyhe szédülést figyeltek meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az uliprisztál-acetát biztonságosságát 1053, 5 mg vagy 10 mg uliprisztál-acetát hatóanyaggal kezelt, méhfibrómával rendelkező nőnél vizsgálták III. fázisú vizsgálatok során. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban (79,2%) amenorrhoea jelentkezett, ami a betegek számára kívánatos eredménynek tekinthető (lásd 4.4 pont).

A leggyakoribb mellékhatás a hőhullám volt. A mellékhatások túlnyomó többsége enyhe-mérsékelt fokú volt (95,0%), nem vezetett a készítmény alkalmazásának felfüggesztéséhez (98,0%), és spontán megszűnt.

Az 1053 nőt magába foglaló csoporton belül a megismételt, szakaszos kezelési periódusok (amelyek egyenként nem voltak hosszabbak 3 hónapnál) biztonságosságát két III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 551 olyan nőbeteg vett részt, akinek 5 vagy 10 mg-os uliprisztál-acetáttal kezelt uterus fibromája volt (beleértve 446 nőt, akik négy, szakaszos kezelési perióduson estek át, és akik közül 53-an nyolc, szakaszos kezelési perióduson estek át). Az eredmények szerint a biztonságossági jellemzők hasonlóak voltak az egy kezelési periódus alatt észleltekhez.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Négy darab III. fázisú vizsgálat egyesített adatai alapján, a méhfibrómával rendelkező betegek 3 hónapos kezelése során a következő mellékhatásokról számoltak be. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint kerültek osztályozásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriság az alábbiak szerint definiált: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 ‑ <1/100), ritka (1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatások az 1. kezelési periódusban
	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Gyakoriság nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység a gyógyszerrel szemben*
Pszichiátriai kórképek			szorongás, érzelmi zavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás*	szédülés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		vertigo
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek				orrvérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hasi fájdalom, hányinger	szájszárazság, székrekedés	dyspepsia, flatulencia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek					májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		akne	alopecia**, száraz bőr, túlzott verejtékezés		angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		vázizomrend​szeri fájdalom	hátfájás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			vizelet-inkontinencia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	amenorrhoea, az endometrium megvastagodása*	hőhullám*, kismedencei fájdalom, petefészek​ciszta*, az emlő érzékenysége/ fájdalma	haemorrhagia uteri*, metrorrhagia hüvelyi folyás, emlőtáji kellemetlen érzés	petefészek ciszta- ruptúra*, emlőduzza​nat
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság	ödéma, gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		testtömeg- gyarapodás	emelkedett koleszterinszint a vérben, emelkedett trigliceridszint a vérben

* lásd az „Egyes mellékhatások leírása” részt

** Az enyhe hajhullásra az „alopecia” szakkifejezést használtuk

Az ismételt kezelési periódusok összehasonlításakor a mellékhatások összesített előfordulási aránya kisebb volt a soron következő kezelési periódusokban, mint az elsőben, és minden egyes mellékhatás esetében csökkent a gyakoriság, vagy változatlan maradt a gyakorisági kategória (kivéve a dyspepsia esetében, amely nem gyakori besorolást kapott a 3. kezelési periódusban, mivel előfordult egy betegnél).

Egyes mellékhatások leírása

Az endometrium megvastagodása

A betegek 10-15%-ánál endometrium-megvastagodást figyeltek meg (> 16 mm, ultrahangos vagy MRI-meghatározással a kezelés végén) az uliprisztál-acetát alkalmazásakor, az első 3 hónapos kezelési periódus végén. A soron következő kezelési periódusokban kevésbé volt gyakori az endometrium megvastagodása (a betegek 4,9%-ánál a második, 3,5%-ánál pedig a negyedik kezelési periódus végére). Az endometrium a kezelés befejezése és a menstruációs ciklus rendeződése után helyreáll.

Továbbá, az endometrium reverzibilis elváltozásai PAEC-re utalnak, melyek nem tévesztendőek össze az endometrium hyperplasiával. A hysterectomiás vagy endometrium-biopsziás minták szövettani vizsgálatakor a patológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg uliprisztál-acetát-kezelésben részesült (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Hőhullám

A betegek 8,1%-ánál számoltak be hőhullámról, de az arányok a vizsgálatok során változtak. Az aktív összehasonlító készítménnyel kontrollált vizsgálat során ez az arány 24% (10,5%-ban mérsékelt vagy súlyos) volt az uliprisztál-acetát-csoportban és 60,4% (39,6%-ban mérsékelt vagy súlyos) a leuprorelinnel kezelt csoportban. A placebokontrollos vizsgálat során 1,0%-ban jelentkeztek hőhullámok az uliprisztál-acetát-csoportban és 0%-ban a placebocsoportban. A két hosszú távú III. fázisú vizsgálat első 3 hónapos kezelési periódusában ez a gyakoriság sorrendben 5,3% és 5,8% volt az uliprisztál-acetát esetében.

A gyógyszerrel szembeni túlérzékenység

A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységre utaló tüneteket, például generalizált oedemát, pruritust, kiütést, feldagadt arcot vagy urticariát a betegek 0,4%-ánál jelentettek a III. fázisú vizsgálatokban.

Fejfájás

A betegek 5,8%-ánál jelentettek enyhe vagy közepesen súlyos fejfájást.

Petefészekciszta

A betegek 1,0%-ánál figyeltek meg funkcionális petefészekcisztákat a kezelés során és azt követően, amelyek a legtöbb esetben néhány héten belül spontán elmúltak.

Méhvérzés

A méhfibróma miatt erős menstruációs vérzésnek kitett betegeknél fennáll a túlzott mértékű, akár sebészi beavatkozást is igénylő vérzés veszélye. Néhány esetről számoltak be az uliprisztál-acetát-kezelés során vagy az uliprisztál-acetát-kezelés befejezését követő 2-3 hónapon belül.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az uliprisztál-acetát túladagolásával kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Korlátozott számú vizsgálati személynél, legfeljebb 200 mg-os egyszeri adag vagy 10 egymást követő napon 50 mg-os adagok szedése során nem számoltak be súlyos mellékhatásokról.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, progeszteronreceptor modulátorai. ATC kód: G03XB02.

Az uliprisztál-acetát orálisan ható szintetikus szelektív progeszteronreceptor-modulátor, szövetspecifikus parciális progeszteron-antagonista hatással.

Hatásmechanizmus

Az uliprisztál-acetát közvetlen hatást fejt ki az endometriumra.

Az uliprisztál-acetát közvetlen hatást gyakorol a fibrómákra, a sejtproliferáció gátlása és apoptózis indukálása révén csökkenti azok méretét.

Farmakodinámiás hatások

Endometrium

Napi 5 mg-os dózisban, alkalmazását a menstruációs ciklus alatt megkezdve, a legtöbb betegnél (a myomával rendelkező betegeket is beleértve) az első menstruáció lezajlik, de a kezelés végéig nem jelentkezik újabb menstruáció. Az uliprisztál-acetát-kezelés befejezését követően a menstruációs ciklus általában 4 héten belül rendeződik.

Az endometriumra gyakorolt közvetlen hatás osztályspecifikus szövettani elváltozást, PAEC-t okoz. Típusos esetben a szövettani képen inaktív és gyengén proliferáló epitélium látható aszimmetrikus strómális és epiteliális növekedéssel, ami cisztikusan tágult kiemelkedő mirigyeket okoz, kevert ösztrogén- (mitotikus) és progesztin- (szekretoros) hatásokkal az epitéliumon. Ilyen mintázatot az uliprisztál-acetáttal 3 hónapon keresztül kezelt betegek 60%-ánál figyeltek meg. Ezek az elváltozások a kezelés befejezését követően reverzibilisek. Ezek az elváltozások nem tévesztendők össze az endometrium hyperplasiával.

Azon fogamzóképes korú betegek 5%-ánál, akiknél jelentős menstruációs vérzés jelentkezik, az endometrium megvastagodása nagyobb mint 16 mm. Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegek 10‑15%‑ánál az első 3 hónapos kezelési periódus során az endometrium megvastagodhat (> 16 mm). Ismételt kezelési periódusok esetén az endometrium megvastagodásának gyakorisága csökkent (a betegek 4,9%-ánál a második kezelési periódus után, és 3,5%-ánál a negyedik kezelési periódus után). Ez a megvastagodás a kezelés befejezését és a menstruáció jelentkezését követően megszűnik. Amennyiben az endometrium megvastagodása a menstruáció kezelésmentes időszakban történő visszatérését követően, vagy a kezelés befejezését követő 3 hónapon túl is fennmarad, azt a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kivizsgálni a háttérben rejlő más betegségek kizárása érdekében.

Hipofízis

Az uliprisztál-acetát napi 5 mg-os dózisa a betegek többségénél gátolja az ovulációt, amit a 0,3 ng/ml körül fenntartott progeszteronszint jelez.

Az uliprisztál-acetát napi 5 mg-os adagja részlegesen csökkenti az FSH-szintet, de a betegek többségénél a szérum-ösztradiolszint a follikuláris tartomány közepén marad, ami a placebóval kezelt betegek szérumszintjéhez hasonló.

Az uliprisztál-acetát nem befolyásolja a TSH, az ACTH vagy a prolaktin szérumszintjét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Preoperatív alkalmazás:

A napi 5 mg és 10 mg fix dózisú uliprisztál-acetát hatékonyságát két randomizált, kettős vak, 13 hétig tartó III. fázisú vizsgálat során értékelték, melybe olyan betegeket vontak be, akiknél méhfibrómához köthető igen erős menstruációs vérzés jelentkezett. Az 1. vizsgálat kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt. Ebben a vizsgálatban a bevonási kritériumok közé a vizsgálatba lépéskor fennálló anaemia (Hb < 10,2 g/dl) tartozott, és a vizsgálati készítmény mellett az összes beteg orális vaspótlásban (80 mg Fe2+) részesült. A 2. vizsgálat tartalmazta az aktív összehasonlító, leuprorelin-terápiát, a hatóanyagot havi 3,75 mg dózisban, intramuszkuláris injekció formájában adagolva. A 2. vizsgálatban kettős placebo módszerrel biztosították a kettős vak vizsgálatot. Mindkét vizsgálat során a menstruációs vérzést felmérő módszert (Pictorial Bleeding Assessment Chart – PBAC) alkalmazták a menstruációs vérveszteség meghatározására. A menstruációs vérzés jelentős mennyiségűnek számít, amennyiben a PBAC értéke > 100 a menzesz első 8 napján.

Az 1. vizsgálat során a menstruációs vérveszteség tekintetében statisztikailag szignifikáns különbség volt tapasztalható az uliprisztál-acetáttal és a placebóval kezelt betegek között az uliprisztál-acetáttal kezelt csoport javára (lásd alább az 1. táblázatban); az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél gyorsabb és hatékonyabb volt az anémia korrigálása, mint csak vas-monoterápia esetén. Hasonlóképpen, az uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél az MRI-vizsgálat jelentősebb myomaméret-csökkenést mutatott ki.

A 2. vizsgálatban a menstruációs vérveszteség hasonló volt az uliprisztál-acetáttal és a gonadotropin-felszabadító hormon agonistával (leuprorelin) kezelt betegeknél. Az uliprisztál-acetáttal kezelt betegek többségénél abbamaradt a vérzés (amenorrhoea) a kezelés első hete alatt. A három legnagyobb myoma méretét ultrahanggal megállapították a kezelés végén (13. hét), és további 25 héten keresztül azoknál a betegeknél, akiknél nem történt hysterectomia vagy myomectomia. Az utánkövetési időszak alatt a csökkent myomaméret általában fennmaradt az eredetileg uliprisztál-acetáttal kezelt betegeknél, viszont újabb növekedés volt megfigyelhető a leuprorelinnel kezelt betegeknél.

1. táblázat: Az elsődleges és a kiválasztott másodlagos hatásossági felmérések eredményei a III. fázisú vizsgálatok során

Paraméterek	1. vizsgálat			2. vizsgálat
	Placebo N = 48	Uliprisztál- acetát 5 mg/nap N = 95	Uliprisztál- acetát 10 mg/nap N = 94	Leuprorelin 3,75 mg/hó N = 93	Uliprisztál-acetát 5 mg/nap N = 93	Uliprisztál- acetát 10 mg/nap N = 95
Menstruációs vérzés A kezdeti PBAC középértéke Középérték változása a 13. héten	376 -59	386 -329	330 -326	297 -274	286 -268	271 -268
Amenorrhoeás betegek a 13. héten	3 (6,3%)	69 (73,4%)1	76 (81,7%)1	74 (80,4%)	70 (75,3%)	85 (89,5%)
Betegek, akiknél a menstruációs vérzés normalizálódott (PBAC <75) a 13. héten	9 (18,8%)	86 (91,5%)1	86 (92,5%)1	82 (89,1%)	84 (90,3%)	93 (97,9%)
A myoma térfogatára számított kezdeti medián változása a 13. hétrea	+3,0%	-21,2%3	-21,3%4	-53,5%	-35,6%	-42,1%

a Az 1. vizsgálatban MRI-vizsgálattal mérték a kezdeti méret változását az összes myoma esetén. A 2. vizsgálatban ultrahanggal mérték a három legnagyobb myomát. Az árnyékolt négyzetekben található félkövér értékek jelzik az uliprisztál-acetát és a kontroll közötti szignifikáns különbséget. Ezek minden esetben az uliprisztál-acetát esetén voltak kedvezőbbek.

p-értékek: 1 p ≤ 0,001, 2 p = 0,037, 3 p ≤ 0,002, 4 p ≤ 0,006.

Ismételt szakaszos alkalmazás:

Az uliprisztál-acetát ismételt kezelési periódusokban alkalmazott napi egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg‑os fix dózisainak hatásosságát két III. fázisú vizsgálatban értékelték 4 darab 3 hónapos kezelési periódusban olyan betegeknél, akiknek méhfibrómával összefüggő erőteljes menstruációs vérzésük volt. A 3. vizsgálat egy nyílt vizsgálat volt, amely az uliprisztál-acetát 10 mg-os dózisát vizsgálta, és amelyben minden 3 hónapos kezelést egy 10 napos, kettős vak, progesztinnel vagy placebóval végzett kezelés követett. A 4. vizsgálat egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat volt, amely az 5 mg-os vagy 10 mg-os dózisban adott uliprisztál-acetátot vizsgálta.

A 3. és 4. vizsgálat kimutatta, hogy az uliprisztál-acetát 2, illetve 4 periódus után hatásos a méhfibróma tüneteinek (pl. uterinális vérzés) kontrollálásában és a fibróma méretének csökkentésében.

A 3. vizsgálatban a terápiás hatásosság több mint 18 hónapos, ismételt szakaszos kezelés (4 periódus, napi egyszeri 10 mg-os adag) során volt megfigyelhető; a betegek 89,7%-ánál állt fent amenorrhoea a 4. kezelési periódus végén.

A 4. vizsgálatban a betegek 61,9%-ánál (5 mg-os dózis) és 72,7%-ánál (10 mg-os dózis) állt fenn amenorrhoea az 1. és a 2. periódus végén, összesítve (p = 0,032); 48,7%-nál (5 mg-os dózis) és 60,5%‑nál (10 mg-os dózis) állt fent amenorrhoea mind a négy kezelési periódus után, összesítve (p = 0,027). A 4. kezelési periódus végén 158 betegnél (69,6%) (5 mg-os dózis), valamint 164 betegnél (74,5%) (10 mg-os dózis) állapítottak meg amenorrhoeát (p = 0,290).

2. táblázat: A hosszú távú III. fázisú vizsgálatok elsődleges és a kiválasztott másodlagos hatásossági felméréseinek eredményei

Paraméter	A 2. kezelési periódus után (kétszer 3 hónapos kezelés)			A 4. kezelési periódus után (négyszer 3 hónapos kezelés)
	3. vizsgálata	4. vizsgálat		3. vizsgálat	4. vizsgálat
A 2. vagy 4. kezelési periódust kezdő betegek	10 mg/ nap N = 132	5 mg/ nap N = 213	10 mg/ nap N = 207	10 mg/ nap N = 107	5 mg/ nap N = 178	10 mg/ nap N = 176
Amenorrhoeás betegekb,c	N = 131	N = 205	N = 197	N = 107	N=227	N = 220
	116 (88,5%)	152 (74,1%)	162 (82,2%)	96 (89,7%)	158 (69,6%)	164 (74,5%)
Kontrollált vérzésű betegekb,c, d	NA	N = 199	N = 191	NA	N = 202	N = 192
		175 (87,9%)	168 (88,0%)		148 (73,3%)	144 (75,0%)
A myoma térfogatára számított medián változása a kiinduláshoz viszonyítva	–63,2%	–54,1%	–58,0%	–72,1%	–71,8%	–72,7%

a A 2. kezelési periódusban végzett felmérés a 2. kezelési periódus plusz egy menstruációs vérzésnek felel meg.

b A hiányzó értékekkel rendelkező betegeket kizárták az elemzésből.

c Az N- és %-érték a kivont betegeket is tartalmazza.

d A kontrollált vérzés definíciója a következő volt: nincs erőteljes vérzéssel járó epizód, és legfeljebb 8 napos a vérzés (ebbe nem számítanak bele a pecsételő vérzéssel járó napok) egy kezelési periódus utolsó 2 hónapja során.

Minden III. fázisú vizsgálatban, beleértve az ismételt szakaszos kezelési vizsgálatokat is, a megfelelő biopsziás vizsgálaton átesett 789 beteg közül összesen 7 esetben fordult elő hyperplasia (0,89%). A nagy többségnél spontán helyreállt az endometrium a menstruáció visszatértekor, a kezelésmentes időszakban. A hyperplasia előfordulása nem növekedett a megismételt kezelési periódusokkal, annak a 340 nőnek az adatai alapján, akik 5 vagy 10 mg-os uliprisztál-acetáttal történő, legfeljebb 4 kezelési perióduson estek át, és annak a korlátozott számban rendelkezésre álló adatnak az alapján, ami 43 olyan nőtől származik, aki legfeljebb 8 periódusban 10 mg-os uliprisztál-acetát-kezelésben részesült. A megfigyelt gyakoriság megfelel a kontrollcsoportnál előforduló gyakoriságnak és az ebben a korcsoportban (átlagéletkor: 40 év) a tünetekkel járó premenopauzás nők esetében jelentett irodalmi adatoknak.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a pediátriai populáció minden korosztályánál eltekint az uliprisztál-acetátot tartalmazó referencia-gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől leiomyoma uteri esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os adag szájon át történő bevételét követően az uliprisztál-acetát gyorsan felszívódik, a Cmax 23,5 ± 14,2 ng/ml, illetve 50,0 ± 34,4 ng/ml, mely körülbelül a bevételt követő 1 óra múlva jelentkezik, 61,3 ± 31,7 ng∙óra/ml, illetve 134,0 ± 83,8 ng∙óra/ml AUC0-∞‑értékkel.

Az uliprisztál-acetát gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolitjává, melynek Cmax‑értéke 9,0 ± 4,4 ng/ml, illetve 20,6 ± 10,9 ng/ml, mely szintén körülbelül 1 órával a bevételt követően jelentkezik, 26,0 ± 12,0 ng∙óra/ml, illetve 63,6 ± 30,1 ng∙óra/ml AUC0-∞‑értékkel.

Az uliprisztál-acetát (30 mg tabletta) nagy zsírtartalmú reggelivel történő bevétele körülbelül 45%-kal alacsonyabb átlagos Cmax‑értéket, a tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 3 órára nőtt) és 25%-kal magasabb átlagos AUC0-∞‑értéket eredményezett az éhgyomorra történő bevételhez képest. Az aktív mono-N-demetilált metabolitra vonatkozóan hasonló eredmények születtek. Ez a táplálkozással összefüggő kinetikai hatás várhatóan nem bír klinikai jelentőséggel az uliprisztál-acetát tabletták napi alkalmazása során.

Eloszlás

Az uliprisztál-acetát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>98%), beleértve az albumint, az alfa-1-savas glikoproteint, a magas denzitású lipoproteint és az alacsony denzitású lipoproteint.

Az uliprisztál-acetát és az aktív mono-N-demetilált metabolitja kiválasztódik az anyatejbe, és az uliprisztál-acetát AUCt‑értékének átlagos tej/plazma aránya 0,74 ± 0,32.

Biotranszformáció/Elimináció

Az uliprisztál-acetát azonnal átalakul mono-N-demetilált, majd di-N-demetilált metabolitjára. In vitro adatok alapján ez a folyamat elsősorban a citokróm P450-enzim 3A4-izoformája (CYP3A4) által mediált. A készítmény főleg a széklettel, kevesebb mint 10%-a a vizelettel eliminálódik. Az uliprisztál-acetát terminális felezési ideje a plazmában, egyszeri 5 mg-os vagy 10 mg-os adag bevételét követően a becslések szerint körülbelül 38 óra, átlagos orális clearance-e (CL/F) körülbelül 100 l/óra.

In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát és aktív metabolitja klinikailag releváns koncentrációk mellett nem gátolja a CYP1A2-, 2A6-, 2C9-, 2C19-, 2D6-, 2E1- és 3A4-izoenzimet, illetve indukálja a CYP1A2-izoenzimet. Ezért az uliprisztál-acetát alkalmazása valószínűleg nem változtatja meg azon készítmények clearence-ét, melyek ezeken az enzimeken metabolizálódnak.

In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát és aktív metabolitja nem szubsztrátjai a P-gp-nek (ABCB1‑nek).

Különleges betegpopulációk

Károsodott vese- vagy májfunkciójú nőknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az uliprisztál-acetáttal. A CYP-mediált metabolizmus következtében a májkárosodás megváltoztatja az uliprisztál-acetát eliminációját, fokozott expozíciót okozva. Az Ulimyo ellenjavallt májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási– vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az általános toxicitási vizsgálatok legtöbb megállapítása a progeszteron-receptorokon (és magasabb koncentrációknál a glükokortikoid-receptorokon) tapasztalható hatáshoz kapcsolódott, és a terápiás szintekhez hasonló expozíció mellett antiprogeszteron aktivitást figyeltek meg. Egy makákómajmokon végzett 39 hetes vizsgálat során alacsony dózis mellet PAEC-hez hasonló szövettani elváltozásokat figyeltek meg.

Az uliprisztál-acetát a hatásmechanizmusa miatt patkányoknál, nyulaknál (1 mg/kg feletti ismételt adagokban), tengerimalacoknál és majmoknál embrioletális hatást fejt ki. A humán embrióval kapcsolatos biztonságossága nem ismert. A vizsgált állatfajoknál a vemhesség fennmaradásához elegendően alacsony adagok mellett nem figyeltek meg teratogén potenciált.

A reprodukciós vizsgálatokat patkányokon végezték a humán dózisnak megfelelő adagolással, és az uliprisztál-acetáttal összefüggésben nem mutattak ki csökkent fertilitást a kezelt állatokban vagy a kezelt nőstények utódaiban.

A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok szerint az uliprisztál-acetát nem karcinogén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

povidon K-29/32

karboximetil-keményítő-nátrium (A típus)

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás, dobozban.

28 db tablettát tartalmazó kiszerelés (2 db, egyenként 14 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer potenciális endokrin diszruptor, ezért kockázatot jelenthet a környezetre nézve. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8-10

13435 Berlin

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23550/01 28× buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. május 28.