Urichofeb 80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Urichofeb 80 mg filmtabletta

Urichofeb 120 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Urichofeb 80 mg filmtabletta:

80 mg febuxosztátot tartalmaz tablettánként (hemihidrát formájában).

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

120 mg febuxosztátot tartalmaz tablettánként (hemihidrát formájában).

Ismert hatású segédanyag(ok):

Urichofeb 80 mg filmtabletta:

76,50 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

114,75 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Urichofeb 80 mg filmtabletta:

Halványsárga vagy sárga színű, kapszula alakú filmtabletta, egyik oldalán „80” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldala sima. A tabletta méretei: 16,5 mm × 7,00 mm ± 5%.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Halványsárga vagy sárga színű, kapszula alakú filmtabletta, az egyik oldalán „120” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldala sima. A tabletta méretei: 18,5 mm × 9,00 mm ± 5%.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Urichofeb krónikus hyperuricaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysav lerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok illetve arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét).

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Az Urichofeb hyperuricaemia megelőzésére és kezelésére javallott olyan kemoterápiában részesülő, rosszindulatú hematológiai kórképben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a tumorlízis-szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn.

Az Urichofeb felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Urichofeb 80 mg filmtabletta és Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Az Urichofeb javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 µmol/l) felett van, megfontolandó a naponta egyszeri 120 mg Urichofeb adása.

Az Urichofeb elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérumhúgysavszint két hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább hat hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma: Az Urichofeb javasolt per os adagja naponta egyszer 120 mg, étkezéstől függetlenül.

Az Urichofeb adását két nappal a citotoxikus terápia megkezdése előtt kell elkezdeni és legalább hét napig kell folytatni. Azonban a kezelés akár kilenc napra is meghosszabbítható a klinikai megítélés szerint alkalmazott kemoterápia időtartamának megfelelően.

Idősek

Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem vizsgálták.

Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma: A III. fázisú kulcsfontosságú (FLORENCE) vizsgálatban csak a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket zárták ki a vizsgálatban való részvételből. A beválogatott betegeknél a májfunkció alapján nem volt szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

Az Urichofeb biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Urichofeb‑et szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

Krónikus hyperuricaemia kezelése

A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében.

A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve.

E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1 pontban.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Hyperuricaemia megelőzése és kezelése TLS kockázata esetén

A kemoterápiában részesülő, hematológiai malignus folyamatokban szenvedő betegeknél, akiknél a tumorlízis-szindróma (TLS) kockázata közepes vagy magas, és febuxosztát kezelést kapnak, cardialis monitorozást kell végezni, ha ez klinikailag indokolt.

Gyógyszerallergia / túlérzékenység

A forgalomba hozatalt követően ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens–Johnson szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia illetve a túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás vagy túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens– Johnson szindrómát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás vagy túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens–Johnson szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók vagy shock lép fel, a febuxosztát-kezelést ezeknél a betegeknél soha többé nem lehet újrakezdeni.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából legalább hat hónapon keresztül ajánlatos NSAID-ot vagy kolhicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Jelentősen fokozott húgysav képződés esetén (pl. rosszindulatú megbetegedés és annak kezelése során, Lesch–Nyhan szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Ezt nem figyelték meg febuxosztáttal tumorlízis-szindrómában végzett kulcsfontosságú vizsgálatban.

Tapasztalat hiányában a febuxosztát alkalmazása Lesch-Nyhan szindrómában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Merkaptopurin, azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal illetve azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében a merkaptopurin vagy az azatioprin adagjának a korábban előírt adag 20%‑ára vagy annál kevesebbre csökkentése ajánlott (lásd 4.5 és 5.3 pont).

A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél egyszeri adag 80 mg febuxosztát és 400 mg teofillin adása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek 80 mg-os adagban a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható. Nem áll rendelkezésre adat 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve klinikai mérlegelés alapján időszakosan ezt követően is (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigy-betegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont).

Laktóz

A febuxosztát tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin, azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a xantin-oxidáz (XO) gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO-gátlás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely mielotoxicitáshoz vezet.

A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%‑ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).

A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely a patkányokon végzett preklinikai adatok modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100 mg azatioprint kaptak önmagában, illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40 mg vagy 120 mg) együtt.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek.

Urichofeb 80 mg filmtabletta: Nincs adat a citosztatikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindrómában végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban napi 120 mg febuxosztátot adagoltak olyan betegeknek, akik többféle kemoterápiás protokoll szerinti kezelés alatt állnak, beleértve a monoklonális antitest kezelést is. Ebben a vizsgálatban azonban nem tárták fel sem a gyógyszerek, sem a gyógyszerek és a betegség közötti kölcsönhatást. Ezért nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citosztatikummal.

Roziglitazon és CYP2C8 szubsztrátok

In vitro a febuxosztát a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesekben febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy a xantin-oxidáz enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin szintje, mint arról más xantin-oxidáz-gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxén és más glükuronidáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxén egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát expozíció (cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxén vagy más NSAID-ok illetve COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxénnel és sem a febuxosztát, sem a naproxén adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin, indometacin, hidroklorotiazid, warfarin

A febuxosztát együtt adható kolhicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.

Dezipramin és CYP2D6 szubsztrátok

In vitro a febuxosztát a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során napi 120 mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a cmax értéket, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott mennyiségű adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra, újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális és magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberre a potenciális veszély nem ismert. Febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. Mivel szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki, a febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/ttkg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban jelentettek aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy az Urichofeb nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal), a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001 beteget kezeltek legalább 80 mg és 120 mg közötti dózissal), és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatások: a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szemben ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban azok a gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások kerülnek felsorolásra, amelyek febuxosztáttal kezelt betegekben fordultak elő.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

1.​ táblázat: Az összevont III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok és a forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*, anaemia#
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység*
Endokrin betegségek és tünetek	Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje, hypothyreosis#
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori Homályos látás Ritka Retinalis artéria elzáródása#
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori*** Köszvényes roham Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidemia, csökkent étvágy, testsúlynövekedés Ritka Testsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori Csökkent libido, álmatlanság Ritka Idegesség, depressziós hangulat#, alvászavar#
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Fejfájás, szédülés Nem gyakori Paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, letargia#, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia Ritka Ageusia#, égő érzés#
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori Tinnitus Ritka Vertigo#
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, arrhythmia# Ritka Hirtelen szívhalál* 120 mg: Nem gyakori Balszár-blokk (lásd Tumorlízis-szindróma részt), sinus tachycardia (lásd Tumorlízis-szindróma részt)
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám Ritka A keringés összeomlása# 120 mg: Haemorrhagia (lásd Tumorlízis-szindróma részt)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori Dyspnoe Nem gyakori Bronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés#, köhögés, orrfolyás# Ritka Tüdőgyulladás#
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom#, a has felpuffadása, gastro-oesophagealis refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinalis diszkomfort, szájnyálkahártyafekély, ajakduzzanat#, pancreatitis Ritka Gastrointestinalis perforáció#, stomatitis#
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis#
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent), viszketés Nem gyakori Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma#, erythema, éjszakai verejtékezés#, psoriasis#, viszketéssel járó kiütés# Ritka Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson szindróma*, angiooedema*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori Ízületi fájdalom, myalgia, végtagfájdalom# Nem gyakori Arthritis, mozgásszervi fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat#, hátfájás#, muskuloskeletalis merevség#, ízületi merevség Ritka Rhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma#, polymyalgia rheumatica#
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés# Ritka Tubulointerstitialis nephritis*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori Erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori Oedema, fáradtság Nem gyakori Mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom#, rossz közérzet# Ritka Szomjúság, forróságérzet#
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori Vér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a vérkreatinszint emelkedése, a vérkreatininszint emelkedése, haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamid-szintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint, a vér káliumszintjének emelkedése, INR emelkedése# Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin-idő, vörösvértestszám-csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz-szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintje*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Nem gyakori Contusio#

* A forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások

**A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolhicinnel is kezelt betegeknél.

*** Az egyedi III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

# A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat (Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat vagy sokkot észleltek. A Stevens–Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eosinophiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapokban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A FLORENCE (FLO-01) elnevezésű randomizált, kettős vak, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban, ahol a febuxosztát és az allopurinol kezelést hasonlították össze (346 kemoterápiában részesülő, hematológiai malignus folyamatokban szenvedő betegnél, akiknél a tumorlízis-szindróma (TLS) közepes- vagy magas kockázata állt fenn), összesen 22 betegnél (6,4%) tapasztaltak mellékhatásokat, azaz 11 betegnél (6,4%) mindkét kezelési csoportban. A mellékhatások többsége enyhe- vagy közepesen súlyos volt.

Összességében a FLORENCE vizsgálat a febuxosztát köszvényben való alkalmazásához képest nem világított rá különös biztonságossági aggályra, kivéve az alábbi három (a fenti 1. táblázatban felsorolt) mellékhatást.

Szívbetegségek

Nem gyakori: bal Tawara-szárblokk, sinus tachycardia.

Érbetegségek

Nem gyakori: vérzés (haemorrhagia).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények,

ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin → xantin → húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantin-oxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki értéke (gátlási konstans) kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Köszvény

A febuxosztát hatásosságát három III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT kulcsfontosságú vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperuricaemiás és köszvényes betegen. A febuxosztát mindegyik III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szintentartása tekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó háromhavi szérumhúgysavszintje <6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor <6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont).

APEX vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. 1072 beteget randomizáltak: placebót (n=134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n=267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n=269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n=134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot) kaptak azok a betegek (n=258), akiknél a kiindulási szérumkreatinin ≤1,5 mg/dl illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek (n=10), akiknél a kiindulási szérumkreatinin >1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl) volt. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n=58) illetve 100 mg-os (n=10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

A FACT vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes vizsgálat volt. 760 beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát (n=256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n=251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n=253) kezelésre.

A FACT vizsgálat során a febuxosztát napi egyszeri 80 mg-os és napi egyszeri 120 mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat

Azon betegek részaránya, akik szérumhúgysavszintje <6,0 mg/dl (357 µmol/l) az utolsó három hónap alatt mért értékek alapján.

Vizsgálat	Febuxosztát 80 mg, napi egyszer	Febuxosztát 120 mg, napi egyszer	Allopurinol 300 mg ill. 100 mg, napi egyszer1
APEX (28 hét)	48%* (n=262)	65%*,# (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 hét)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Összevont eredmények	51%* (n=217)	63%*,# (n=519)	22% (n=219)
1A 100 mg napi egyszeri adaggal (n=10: szérum-kreatininszint >1,5 - ≤2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n=509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez *p<0,001 vs. allopurinol, #p<0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat összes terápiás csoportjára vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra

Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; tíz beteg, akik szérum-kreatininszintje >1,5 és ≤2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül tíz). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n=757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n=756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n=756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (szérumkreatininszint 30-89 ml/perc). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje <6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX vizsgálat a hatásosságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint >1,5 és ≤2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket véletlen besorolással az allopurinol-csoportba osztottak be, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebo csoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektíven meghatározott analízis kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a ≥10 mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérum húgysavszintje ≥10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (a szérumhúgysavszint <6,0 mg/dl az utolsó három vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os illetve 100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebo csoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (a szérumhúgysavszint <6,0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ≥10 mg/dl volt, 27% (66 a 249-ből) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125 a 254-ből) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72 a 230-ból) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX vizsgálat: A nyolchetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo csoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxis periódus után, majd idővel fokozatosan csökkent. A nyolcadik hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó négy hetében (24-28. hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80 mg, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A nyolchetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A nyolchetes profilaxis-periódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó négy hetében (49–52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál (febuxosztát 80 mg, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) a kezelés utolsó 32 hetében (a 20-24. héttől a 48-52. hétig tartó intervallum) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan <6 mg/dl, <5 mg/dl vagy <4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ≥6 mg/dl volt.

A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol-kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a kulcsfontosságú III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba, az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n=649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n=292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n=145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke >6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérumhúgysav-értékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban <6 mg/dl szérumhúgysavszintet).

A három év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága és a betegek kevesebb, mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16–24. és a 30–36. hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy öt éven át tartó II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű négyhetes, kettős vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116 olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a <6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor <6 mg/dl (357 µmol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81–100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (>5,5 µNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok

A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl‑es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg‑tól 80 mg‑ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg‑os lépésekben 300 mg‑tól 600 mg‑ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg‑tól 400 mg‑ig titrálták.

A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.

Összességében a betegek 56,6%‑a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%‑a nem jelent meg valamennyi viziten.

Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n=3092). Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal

kezelt csoportokban (a betegek 10,8%‑ánál, illetve 110,4%‑ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali,

ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89‑1,21).

A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%‑ánál, illetve 3,2%‑ánál, HR: 1,34, 95%‑os CI: 1,03‑1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI‑nak (a betegek 3,6%‑ánál, illetve 3,8%‑ánál, HR: 0,93, 95%‑os CI: 0,72‑1,21), a nem fatális kimenetelű stroke‑nak (a betegek 2,3%‑ánál, illetve 2,3%‑ánál, HR: 1,01, 95%‑os CI: 0,73‑1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%‑ánál, illetve 1,8%‑ánál, HR: 0,86, 95%‑os CI: 0,59‑1,26). Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%‑ánál, illetve 6,4%‑ánál; HR: 1,22; 95%‑os CI: 1,01‑1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont).

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60 éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát- vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyis a „Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i) MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel; ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis esemény miatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték.

Összességében 6128 beteget randomizáltak, 3063‑at febuxosztát-kezelésre és 3065‑öt allopurinol-kezelésre.

Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100 betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100 betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%‑os CI: 0,70‑1,03), p<0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65 betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83 betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%‑os CI: 0,74‑1,42); p=0,202.

A febuxosztát-kezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás).

A febuxosztát-kezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett.

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

Tumorlízis-szindróma

A FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban a febuxosztát a tumorlízis-szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelték. A febuxosztát nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol.

A FLORENCE (FLO-01) randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri febuxosztát 120 mg kezelést hasonlították össze napi 200-600 mg allopurinol kezeléssel (allopurinol átlagos napi adag [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérumhúgysavszint-csökkentés tekintetében. A vizsgálatba bevonandó betegek azok voltak, akiknek allopurinol-kezelés javasoltak, vagy akik nem jutottak hozzá raszburikáz kezeléshez. Az elsődleges végpont a szérum húgysavszint görbe alatti területének (AUC sUA1-8) és a szérum-kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a nyolcadik napig mért változása volt.

A vizsgálatba összesen 346, kemoterápiában részesülő, olyan hematológiai malignus folyamatokban szenvedő beteget vontak be, akiknél a tumorlízis-szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mg × óra/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: –196,794 [95%-os konfidencia intervallum: –238,600; –154,988]; p <0,0001). Ezenfelül az átlagos szérumhúgysavszint szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében az első 24 órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos a szérum-kreatininszint változások (%) tekintetében a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportok között (–0,83 ± 26,98 vs –4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% a febuxosztát és 9,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% a febuxosztát és 1,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000) előfordulási gyakoriságában. A kezeléssel összefüggő panaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs 64,7%, illetve 6,4% vs 6,4% volt a febuxosztáttal, illetve az allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint a febuxosztát jobb szérumhúgysavszint-csökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat a febuxosztát és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut, súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. olyan a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavcsökkentő terápiákra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg–120 mg-os adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120–300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10–240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat 211 hyperuricaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40–240 mg febuxosztát adagokkal kezelt betegen végeztek. Általában véve a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai és farmakodinámiás értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg, ill. napi 120 mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a cmax kb. 2,8-3,2 µg/ml, ill. 5,0-5,3 µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérumhúgysav-koncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Ezek alapján a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi (steady state) állapotban a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29-75 liter 10–300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os és mértéke a 80–120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése megközelítőleg 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát-glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxostat szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

A febuxosztát 80 mg-os adagját ismételten enyhe-, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás szenvedőknek adva a febuxosztát cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 µg × óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 µg × óra/ml-re. Az aktív metabolitok cmax-értékei 2-szeresére, az AUC-értékei 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

A febuxosztát 80 mg-os adagját, enyhén (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak cmax-és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek ilyen vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.

Nem

A febuxosztátot ismételten szájon át adva a cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Azonban a testsúlyra korrigált cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján nem szükséges módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%‑ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmeneti sejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal – a humán adag körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/ttkg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magzatkárosodást okozna. Patkányban nagy adagok – a humán expozíció kb. 4,3-szorosa – toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, ill. nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3-szorosának, ill. kb. 13-szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Hidroxipropilcellulóz (E463)

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1: 1) (A típusú)

Sárga vas-oxid (E172)

Nátrium-hidrogén-karbonát (E500(ii))

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

48 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium-OPA/Alu/PVC vagy Alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések: 14, 28, 30, vagy 56 filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg- ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Win Medica S.A.

1-3 Oidipodos str. & 33-35 Attiki Odos Turnoff

GR-15238 Chalandri, Athens

Görögország

tel.: +30 210 7488821

fax: +30 210 7488827

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Urichofeb 80 mg filmtabletta:

OGYI-T-23280/01       14×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/02       14×      PVC/PE/PVDC//Al

OGYI-T-23280/03       28×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/04       28×      PVC/PE/PVDC//Al

OGYI-T-23280/05       30×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/06       30×      PVC/PE/PVDC//Al

OGYI-T-23280/07       56×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/08       56×      PVC/PE/PVDC//Al

Urichofeb 120 mg filmtabletta:

OGYI-T-23280/09       14×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/10       14×      PVC/PE/PVDC//Al

OGYI-T-23280/11       28×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/12       28×      PVC/PE/PVDC//Al

OGYI-T-23280/13       30×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/14       30×      PVC/PE/PVDC//Al

OGYI-T-23280/15       56×      OPA/Al/PVC//Al

OGYI-T-23280/16       56×      PVC/PE/PVDC//Al

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. október 7.