Urisax 4 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Urisax 4 mg kemény kapszula

Urisax 8 mg kemény kapszula

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Urisax 4 mg kemény kapszula

4 mg szilodoszint tartalmaz kemény kapszulánként.

Urisax 8 mg kemény kapszula

8 mg szilodoszint tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok

Minden 4 mg-os kemény kapszula 0,12 mg nátriumot tartalmaz.

Minden 8 mg-os kemény kapszula 0,24 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Urisax 4 mg kemény kapszula

Sárga, átlátszatlan, 3-as méretű kemény zselatin kapszula, a felső részén „4” jelöléssel ellátva.

Urisax 8 mg kemény kapszula

Fehér, átlátszatlan, 0-ás méretű kemény zselatin kapszula, a felső részén „8” jelöléssel ellátva.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A jóindulatú prosztata-megnagyobbodás (benignus prosztata hyperplasia – BPH) jeleinek és tüneteinek kezelése felnőtt férfiaknál.

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott adag napi egy Urisax 8 mg kapszula. Különleges betegcsoportok esetében napi egy Urisax 4 mg kapszula javasolt (lásd alább).

Idősek

Idősek esetében nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLCR≥ 50 és ≤ 80 ml/perc között) nincs szükség az adagolás módosítására. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLCR ≥ 30 és < 50 ml/perc között) a javasolt kezdőadag napi 4 mg, amely egyheti kezelés után, a beteg gyógyszerválaszától függően, napi 8 mg-ra növelhető. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLCR< 30 ml/perc) a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására.

A gyógyszer alkalmazása súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt, mivel erre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Urisax-nak gyermekeknél és serdülőknél benignus prostata hyperplasiában nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

A kapszulát étkezés közben, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A kapszulát nem szabad összetörni vagy szétrágni, hanem egyben, lehetőség szerint egy pohár vízzel kell bevenni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)

Cataracta-műtét során IFIS-t (a szűk pupilla szindróma egyik változata) észleltek néhány α1-blokkoló kezelés alatt álló, illetve előzőleg ilyen kezelésben részesült betegnél. Ez az eljárási szövődmények fokozott előfordulásához vezethet a műtét során.

A szilodoszin-kezelés megkezdése nem ajánlott azon betegek esetében, akiknél cataracta-műtétet terveznek. Az α1-blokkolóval végzett kezelés felfüggesztése 1-2 héttel a cataracta-műtét előtt ajánlott, azonban a kezelés felfüggesztésének előnyeit, illetve a cataracta-műtét előtti kezelésmentes időszak hosszát még nem határozták meg.

A preoperatív vizsgálatok során a cataracta-műtétet végző orvosnak és a szemészeti csoportnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a cataracta-műtétre kerülő beteg szilodoszin-kezelés alatt áll-e vagy állt-e, annak érdekében, hogy megfelelő intézkedések álljanak készen, ha a műtét alatt IFIS lép fel.

Ortosztatikus hatások

Az ortosztatikus hatások előfordulása a szilodoszin alkalmazása során nagyon ritka. Ugyanakkor egyes betegek esetében vérnyomáscsökkenés léphet fel, amely ritkán ájuláshoz vezethet. Az ortosztatikus hipotónia első jeleinek (pl. poszturális szédülés) észlelésekor a betegnek le kell ülnie vagy feküdnie, amíg a tünetek el nem múlnak. Ortosztatikus hipotóniában szenvedő betegek esetében a szilodoszin alkalmazása nem javasolt.

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLCR< 30 ml/perc) a szilodoszin alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Mivel súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok, ezért a szilodoszin alkalmazása ezen betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Prosztatakarcinóma

Mivel a BPH és a prosztatakarcinóma hasonló tünetekkel járhatnak és egyidejűleg is fennállhatnak, azon betegeket, akiknek feltételezhetően BPH-juk van, a szilodoszin-kezelés megkezdés előtt a prosztatakarcinóma kizárása céljából meg kell vizsgálni. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rectalis digitalis vizsgálatot kell végezni, és amennyiben szükséges, meg kell határozni a prosztataspecifikus antigént (PSA).

A szilodoszin-kezelés az orgazmus során kibocsátott ondó mennyiségének csökkenéséhez vezet, amely átmenetileg befolyásolhatja a férfiak termékenységét. Ez a hatás a szilodoszin-kezelés abbahagyásával megszűnik (lásd 4.8 pont).

A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes“.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szilodoszin jelentős mértékben metabolizálódik, főleg a CYP3A4, az alkohol-dehidrogenáz és az UGT2B7 által. A szilodoszin a P-glikoproteinnek is szubsztrátja. Azon gyógyszerek, amelyek gátolják (mint például a ketokonazol, itrakonazol, ritonavir vagy ciklosporin) vagy indukálják (mint például a rifampicin, barbiturátok, karbamazepin, fenitoin) ezeket az enzimeket és transzportereket, befolyásolhatják a szilodoszin és annak aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját.

Alfa-blokkolók

Nem áll rendelkezésre elegendő információ arra vonatkozóan, hogy a szilodoszin más α-adrenoreceptor antagonistákkal együtt alkalmazva biztonságos-e. Ezért a gyógyszer más α-adrenoreceptor antagonistákkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.

CYP3A4-gátlók

Egy interakciós vizsgálatban a szilodoszin maximális plazmakoncentrációjában (Cmax) 3,7-szeres növekedést, továbbá a szilodoszin expozíciójában (AUC) 3,1-szeres növekedést észleltek, amennyiben a gyógyszerrel egyidejűleg erős CYP3A4-gátlót (400 mg ketokonazol) adtak be. A gyógyszer erős CYP3A4 gátlókkal (mint például ketokonazol, itrakonazol, ritonavir vagy ciklosporin) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Amikor a szilodoszinnal egyidejűleg olyan közepesen erős CYP3A4-gátlót alkalmaztak, mint például a diltiazem, a szilodoszin AUC-jének hozzávetőlegesen 30%-os növekedését figyelték meg, míg a szer Cmax-értéke és felezési ideje nem változott. Ez a változás klinikailag nem releváns, ezért az adag módosítása nem szükséges.

PDE-5-gátlók

A szilodoszin és a maximális adagú szildenafil vagy tadalafil között csak minimális farmakodinámiás interakciót figyeltek meg. Egy 24 fős, 45-78 év közötti személyek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során, a betegek a szilodoszinnal egyidejűleg 100 mg szildenafilt, vagy 20 mg tadalafilt kaptak, amely az ortosztatikus próbák szerint (álló helyzetben illetve hanyatt fekve mért) nem indukált klinikailag jelentős szisztolés vagy diasztolés vérnyomáscsökkenést. A 65 év feletti személyek esetében a különböző időpontokban tapasztalható átlagos csökkenés 5 és 15 Hgmm (szisztolés), illetve 0 és 10 Hgmm (diasztolés) volt. A pozitív eredményű ortosztatikus próbák csak elenyésző mértékben voltak gyakoribbak az egyidejű alkalmazás során, ugyanakkor nem fordult elő tünetekkel járó ortosztázis vagy szédülés. A szilodoszinnal egyidejűleg PDE-5-gátlókat szedő betegeket a lehetséges mellékhatások miatt figyelemmel kell kísérni.

Vérnyomáscsökkentők

A klinikai vizsgálati programban számos beteg esetében egyidejűleg vérnyomáscsökkentő kezelést (többnyire a renin-angiotenzin rendszerre ható, béta-blokkoló, kalciumantagonista és diuretikus szerek) alkalmaztak anélkül, hogy az ortosztatikus hipotónia gyakoribb előfordulását észlelték volna. Mindemellett elővigyázatosság szükséges a vérnyomáscsökkentőkkel egyidejűleg történő alkalmazás megkezdésekor, és a betegeket a lehetséges mellékhatások miatt figyelemmel kell kísérni.

Digoxin

A P-glikoprotein szubsztrátjaként ismert digoxin egyensúlyi koncentrációját nem befolyásolta szignifikánsan az egyidejűleg adott napi egyszeri 8 mg szilodoszin. Nincs szükség az adagolás módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és szoptatás

Nem értelmezhető, mivel a szilodoszin kizárólag férfiak kezelésére szolgál.

Termékenység

Klinikai vizsgálatok során csökkent mennyiségű ondóval járó vagy ondó nélküli ejakuláció előfordulását figyelték meg a szilodoszin-kezelés alatt (lásd 4.8 pont), a szilodoszin farmakodinámiás tulajdonságai miatt. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell ezen, a férfiak termékenységét átmenetileg befolyásoló hatás lehetséges fellépéséről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Urisax kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni a ortosztatikus hipotóniához kapcsolódó tünetek (mint például szédülés) lehetséges előfordulására, és elővigyázatosságra kell őket inteni a gépjárművezetéssel, illetve gépek kezelésével kapcsolatban mindaddig, amíg a szilodoszin rájuk gyakorolt hatását ki nem tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szilodoszin biztonságosságát négy, II. és III. fázisú, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat során (931 beteg kapott napi 8 mg szilodoszint, míg 733 beteg kapott placebót), valamint két hosszú távú, nyílt, meghosszabbított vizsgálatban értékelték. Összesen 1581 beteg kapott napi 8 mg szilodoszint, beleértve 961 beteget, akiket legalább 6 hónapig és 384 beteget, akiket 1 évig kezeltek.

A placebokontrollos klinikai vizsgálatok és a hosszú távú használat során a leggyakrabban jelentett szilodoszinnal kapcsolatos mellékhatások az ejakulációs rendellenességek voltak, mint a retrográd ejakuláció és az anejakuláció (az ejakulációs termék nagyon kis mennyiségű vagy teljességgel hiányzik), amelynek előfordulása 23% volt. Ez átmenetileg befolyásolhatja a férfiak termékenységét. A kezelés végeztével ez néhány napon belül rendeződik (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban, az összes klinikai vizsgálat során és a forgalomba hozatalt követően világszerte jelentett olyan mellékhatások, amelyeknél ésszerű oki összefüggés áll fenn, a MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül az észlelt mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1 – a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során, világszerte kapott spontán jelentésekből származó mellékhatások (a gyakoriságokat az I-IV. fázisú klinikai és nem intervenciós vizsgálatok során jelentett eseményekből számították).

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Ortosztatikus hipotónia

Az ortosztatikus hipotónia előfordulása a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során szilodoszin mellett 1,2%, míg placebo mellett 1,0% volt. Az ortosztatikus hipotónia néha ájuláshoz vezethet (lásd 4.4 pont).

Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)

Cataracta-műtét során IFIS-ról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szilodoszint egészséges férfiakon napi 48 mg-os maximális adagban vizsgálták. Az adagkorlátozó mellékhatás a poszturális hipotónia volt. Amennyiben a gyógyszer bevétele nem régen történt, a hánytatás vagy a gyomormosás megfontolandó. Amennyiben a szilodoszin túladagolása hipotóniához vezet, kardiovaszkuláris rendszert támogató kezelést kell biztosítani. Valószínűtlen, hogy a dialízis jelentős előnnyel járna, mivel a szilodoszin fehérjekötődése jelentős (96,6%).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: urológiai készítmények, alfa-adrenoreceptor antagonisták, ATC kód: G04CA04.

Hatásmechanizmus

A szilodoszin nagyon szelektív az α 1A-adrenoreceptorokra, amelyek elsősorban az emberi prosztatában, a hólyagalapon, a hólyagnyakban, a prosztata tokjában és a pars prostatica urethrae-ban (a húgycső prosztatai szakasza) találhatók meg. Ezen α1A-adrenoreceptorok gátlása a szövetekben található simaizmok elernyedéséhez vezet, ezáltal csökken a húgyhólyag kimeneti ellenállása anélkül, hogy a detruzor simaizomzatának kontraktilitása megváltozna. Ez javítja a jóindulatú prosztatahiperpláziával összefüggő tárolási (irritatív) és vizeletürítési (obstruktív) tüneteket (alsó húgyúti tünetek) is.

A szilodoszin jóval kisebb affinitással rendelkezik a α1B-adrenoreceptorok iránt, amelyek elsősorban a kardiovaszkuláris rendszerben találhatók. In vitro körülmények között kimutatták, hogy a szilodoszin α1A:α1B kötődési aránya (162:1) rendkívül magas.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy, a szilodoszin napi egyszeri 4 vagy 8 mg-os adagjával végzett, II. fázisú, dóziskereső, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során az Amerikai Urológus Társaság (American Urologic Association – AUA) által alkalmazott tüneti indexpontszám nagyobb mértékű javulását tapasztalták 8 mg szilodoszin (-6,8 ± 5,8, n=90; p=0,0018) és 4 mg szilodoszin (-5,7 ± 5,5, n=88; p=0,0355) alkalmazása esetén, a placebóhoz (-4,0 ± 5,5, n=83) képest.

Két III. fázisú placebokontrollos, az Egyesült Államokban végzett és egy placebo- és aktív kontrollos Európában végzett klinikai vizsgálat során, több mint 800 közepestől súlyos fokúig terjedő BPH-s tüneteket mutató (Nemzetközi prosztata-tünetpontszám (International Prostate Symptom Score – IPPS, kiindulási érték ≥ 13) beteg kapott napi egyszer 8 mg szilodoszint. A vizsgálatokban a négyhetes, placebóval végzett bevezető fázisban a placebóra nem reagáló betegeket randomizálták, majd ennek megfelelően vonták be a vizsgálati kezelésbe. A szilodoszinnal kezelt betegek esetében minden vizsgálatban nagyobb csökkenést észleltek a BPH tárolási (irritatív) és a vizeletürítési (obstruktív) tüneteinek tekintetében a placebóhoz képest, amint azt a 12 hetes kezelés után végzett felmérés kimutatta. A vizsgálatok beválasztás szerinti (Intent-to-treat) populációjában észlelt adatai az alábbi táblázatban láthatók:

* p<0,001 vs Placebo; ° p =0,002 vs Placebo

Az Európában végzett, aktív-kontrollos klinikai vizsgálat során a napi egyszeri 8 mg szilodoszin nem bizonyult kevésbé hatásosnak, mint a napi egyszeri 0,4 mg tamszulozin. A protokoll szerinti populációban, a kezelések közötti korrigált átlagos különbség (95%-os KI esetén) az IPSS összpontszám tekintetében 0,4 (-0,4 és 1,1 között) volt. A reagáló betegek (azaz az IPSS összpontszám legalább 25%-os javulása) aránya szignifikánsan magasabb volt a szilodoszin- (68%) és a tamszulozin- (65%) csoportban a placebocsoporthoz (53%) képest.

Ezen kontrollos vizsgálatok hosszútávú, nyílt, meghosszabbított fázisában, melynek során a betegek legfeljebb 1 évig szilodoszint kaptak, a szilodoszin által a 12 hetes kezelési időszak során előidézett tünetjavulás maradandónak bizonyult 1 éven keresztül.

Egy Európában végzett, IV. fázisú klinikai vizsgálatban – amelyben az IPSS átlagos kiindulási összpontszáma 18,9 volt – 77,1% volt a szilodoszinra reagálók aránya (amit a kiindulási IPSS összpontszámban bekövetkezett legalább 25%-os változás alapján értékeltek). A férfiaknak szóló ICS kérdőívek (International Continence Society male questionnaire) kiértékelése alapján a betegek megközelítőleg fele számolt be a vizsgálat kezdetekor a betegek által legzavaróbbnak tartott tünetek javulásáról (pl. nocturia, gyakori, illetve csökkent sugarú vizeletürítés, sürgető vizelési inger, a vizelet elcseppenése a vizelés végén és a hólyag nem teljes kiürülése).

Egyetlen szilodoszinnal végzett klinikai vizsgálat során sem figyelték meg a hanyatt fekvő helyzetben mért vérnyomás szignifikáns csökkenését.

Napi egyszeri 8 mg, illetve 24 mg szilodoszinnak a placebóval összehasonlítva nem volt statisztikailag szignifikáns hatása az EKGintervallumokra vagy a kardiális repolarizációra.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Urisax vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől BPH esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szilodoszin és fő metabolitjainak farmakokinetikáját felnőtt, BPH-ban szenvedő, illetve ilyen szempontból egészséges férfiakon vizsgálták, a szer napi 0,1-48 mg-os egyszeri és többszöri adagjának beadása után. Ebben az adagolási tartományban a szilodoszin farmakokinetikája lineáris.

Egyensúlyi állapotban, a plazmában található fő metabolittal, a szilodoszin-glükuroniddal (KMD-3213G) kapcsolatos expozíció körülbelül 3-szoros az alapvegyülethez képest. A szilodoszin és annak glükuronidja a kezelés 3., illetve 5. napja után éri el az egyensúlyi állapotát.

Felszívódás

A szájon át alkalmazott szilodoszin jól felszívódik és a felszívódás dózisarányos. Az abszolút biológiai hasznosulás hozzávetőlegesen 32%.

A Caco-2 sejtekkel végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szilodoszin a P-glikoprotein szubsztrátja.

A táplálék hozzávetőlegesen 30%-kal csökkenti a Cmax-értéket, hozzávetőlegesen 1 órával meghosszabítja a tmax-értéket és csak kis mértékben befolyásolja az AUC-értéket.

A célkorcsoportban (n=16, átlagéletkor: 55 ± 8 év) lévő egészséges férfiak részvételével, a szer 7 napon keresztül, napi egyszeri, 8 mg-os adag közvetlenül reggeli után, szájon át történő alkalmazásával a következő farmakokinetikai paramétereket kapták: Cmax:87 ± 51 ng/ml (SD), tmax: 2,5 óra (tartomány: 1,0-3,0), AUC: 433 ± 286 ng • óra/ml.

Eloszlás

A szilodoszin eloszlási térfogata 0,81 l/ttkg, és 96,6%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A szer nem jut a vérsejtekbe.

A szilodoszin-glükuronid fehérjekötődése 91%-os.

Biotranszformáció

A szilodoszin jelentős metabolizmuson esik át a glükuronidálás során (UGT2B7), az alkohol- és aldehid-dehidrogenáz által és az oxidatív útvonalakon, főleg a CYP3A4-en keresztül. Kimutatták, hogy a plazmában található fő metabolit, a szilodoszin glükuronnal konjugált formája (KMD-3213G) in vitro körülmények között is aktív, elnyújtott felezési ideje van (körülbelül 24 óra) és a plazmakoncentrációja a szilodoszinhoz képest hozzávetőlegesen négyszer magasabb. Az in vitro adatok azt jelzik, hogy a szilodoszinnak nincs gátló vagy indukáló potenciálja a citokróm P450 enzimrendszerekre.

Elimináció

A 14C izotóppal jelzett szilodoszin szájon át történő alkalmazását követően, a hét nap után visszanyert radioaktivitás a vizeletben hozzávetőlegesen 33,5% és a székletben hozzávetőlegesen 54,9% volt. A szilodoszin test-clearance-e körülbelül 0,28 l/óra/ttkg volt. A szilodoszin főleg metabolitjai formájában ürül ki, nagyon kis mennyisége változatlan formában található meg a vizeletben. Az alapvegyület és glükuronidjának terminális felezési ideje hozzávetőlegesen 11, illetve 18 óra.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A szilodoszinnal és fő metabolitjaival kapcsolatos expozíció nem változik jelentősen az életkor függvényében, még 75 éves életkor feletti betegekben sem.

Gyermekek és serdülők

A szilodoszint nem vizsgálták 18 évesnél fiatalabb betegekben.

Májkárosodás

Egy egyszeri dózisú vizsgálatban, a szilodoszin farmakokinetikája kilenc, közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteg esetében (Child-Pugh-pontérték: 7-9), kilenc egészséges önkéntessel összehasonlítva, nem módosult. Az ebből a vizsgálatból származó eredményeket elővigyázatossággal kell értékelni, mivel a bevont betegek normális biokémiai értékekkel rendelkeztek, amelyek normális metabolikus működésre utalnak, és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegként való osztályozásuk az ascites és a hepaticus encephalopathia megléte alapján történt.

A szilodoszin farmakokinetikáját súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás

Egy egyszeri dózisú vizsgálat során, az enyhétől (n=8) a közepes fokig (n=8) terjedő vesekárosodásban szenvedő betegek szilodoszinnal (nem kötött forma) történő expozíciójára vonatkozóan, a normális vesefunkcióval rendelkező önkéntesekhez (n=8) képest, a Cmax-érték (1,6-szeres) és az AUC-érték (1,7-szeres) átlagos növekedését figyelték meg. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (n=5) esetében az expozíció növekedése 2,2-szeres volt a Cmax-ertek, mig 3,7-szeres az AUC-ertek tekinteteben. A fő metabolitokkal, azaz a szilodoszin-glukuroniddal es a KMD-3293-mal szembeni expozicio is novekedett.

Egy III. fázisú klinikai vizsgálat során a plazmaszintek monitorozása azt mutatta, hogy az össz-szilodoszin szint 4 hetes kezelést követen nem változott enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (n=70) a normális vesefunkciójú betegekhez képest (n=155), miközben a koncentrációértékek átlagosan megduplázódtak a közepes fokú vesekárosodásban szenvedőknél (n=7). Az összes klinikai vizsgálatba bevont beteg biztonságossági adatainak áttekintése során nem találták azt, hogy a normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest (n=955) az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedők (n=487) fokozott biztonságossági kockázatnak lennének kitéve a szilodoszinnal végzett kezelés során (mint például a szédülékenység vagy az ortosztatikus hipotónia fokozódása). Ennek megfelelően, enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Mivel csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban (n=35), ezért az alacsonyabb, 4 mg-os kezdőadag ajánlott ilyen esetben. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Urisax alkalmazása nem ajánlott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, karcinogenitási, mutagenitási, és teratogenítási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatkísérletek során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei (rágcsálók pajzsmirigyének érintettsége), melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Hím patkányokban csökkent fertilitást észleltek a maximálisan ajánlott emberi adaghoz tartozó expozíció körülbelül kétszeresének megfelelő érték felett. Az észlelt hatás reverzíbilis volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

mannit (E421)

nátrium-laurilszulfát

glicerin-dibehenát (E471)

Kapszulahéj

Urisax 4 mg kemény kapszula

zselatin

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

Urisax 8 mg kemény kapszula

zselatin

titán-dioxid (E171)

Fekete jelölőfesték

sellak (E904)

propilénglikol (E1520)

tömény ammóniaoldat (E527)

fekete vas-oxid (E172)

kálium-hidroxid (E525).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db kemény kapszula PVC/PE/PVDC alumínium buborékcsomagolásban, és kartondobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

38 Sorou Street, 15125, Maroussi, Athens

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDELY SZAMA (I)

Urisax 4 mg kemény kapszula

OGYI-T-23527/03 30× buborékcsomagolásban

Urisax 8 mg kemény kapszula

OGYI-T-23527/09 30× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. október 8.