Uvadex 20 mikrogramm/ml vérfrakció módosítására szolgáló oldat alkalmazási előírás

1 A GYÓGYSZER NEVE

UVADEX 20 mikrogramm/ml vérfrakció módosítására szolgáló oldat.

2 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy ml oldat 20 mikrogramm metoxalént tartalmaz.

Egy 10 ml-es ampulla 200 mikrogramm metoxalént tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény 5% (V/V%) etanolt, továbbá minden dózis legfeljebb 217 mg alkoholt tartalmaz. Beadott dózisonként (maximum 5,6 ml) kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) is tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3 GYÓGYSZERFORMA

Vérfrakció módosítására szolgáló oldat.

Tiszta, színtelen – halványsárga oldat.

4 KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az UVADEX a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszerrel együtt használatos, kizárólag az egyéb kezelésre (pl. PUVA kezelés, szisztémás kortokoszteroid, kariolizin, interferon alfa) nem reagáló betegeknél előrehaladott állapotú (T2 – T4) kután T-sejtes limfóma (CTCL) bőri manifesztációjánál (apróbb foltok, kiterjedt foltok, erythroderma) palliatív kezelésére szolgál.

Adagolás és az alkalmazás módja

Adagolás

Felnőttek

Az UVADEX-szel végzett minden egyes fotoferézis-kezelés során az UVADEX dózisát (a készülék kijelző paneljén látható) kezelési mennyiség alapján, a következő képletet felhasználva lehet kiszámítani:

Kezelési mennyiség x 0,017 ml UVADEX minden egyes kezeléshez

Például: Kezelési mennyiség = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml UVADEX

Gyermekek és serdülők

Az UVADEX biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében klinikai vizsgálatokkal nem igazolták ezen indikációban .

Máj- vagy vesekárosodás

Az UVADEX-et máj- vagy vesekárosodás esetén még nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban (lásd a 4.4.)

Az alkalmazás módja

Extrakorporális alkalmazás

Tilos közvetlenül a betegbe injektálni.

A fotoferézis során a beteg egy katéteren keresztül kapcsolódik a THERAKOS CELLEX rendszerhez. A centrifuga tartályában a vörösvértestek elválnak a fehérvérsejtektől és a plazmától. A vörösvértesteket és a plazmatöbbletet visszajuttatják a beteg szervezetébe, míg a vörösvértestek feletti fehérvérsejt-frakció [buffy coat] (leukocitában gazdag plazma) és egy kevés plazma a fotoaktivációs zsákba kerül, amely készülék oldalán található. A fehérvérsejt-frakció [buffy coat] gyűjtési ciklust három – hat alkalommal kell megismételni, készülék centrifugás tartályának méretétől függően.

Az UVADEX előírt mennyiségét még a fotoaktivációs fázis előtt kell befecskendezni a recirkulációs zsákba. A fotoaktiváció során a leukocitában gazdag vér maximum 90 percig folyamatosan átáramlik a fotoaktivációs kamrán (fotoreceptor), miközben egy sor UV-A lámpából UV-A fény éri (1–2 J/cm2).

A fotoaktivációs ciklus végén, a fotoaktivált sejteket gravitációs módszerrel visszainfundálják a betegbe. A javasolt infúziós idő 15–20 perc. A teljes fotoferézis beavatkozás 3 órás időtartamú.

A kezelést két egymás utáni napon kell megismételni, havonta egyszer, hat hónapon át. Amennyiben a betegnél a nyolcadik kezelés után sem észlelhető adekvát válasz a kezelésre, érdemes növelni a kezelések számát és a következő három hónapban kéthetente, két egymás utáni napon kell azt elvégezni.

Az „adekvát válasz”-nak a bőr pontértékének (lásd később) 25 %-os javulása tekinthető, mely legalább 4 héten keresztül fennáll.

A bőr pontértékek meghatározása:

A bőr lézióinak súlyosságát a testfelszín 29 területén (az égési sérüléseknél használatos becslésekhez hasonlatosan) kell meghatározni 0-tól 4-ig, a következő skála alapján:

0 = normál bőr

0,5 = normál alap, elszórt erythemás bőrkiütésekkel

1 = minimális erythema és oedema; nincs hámlás vagy repedés

2 = szubsztanciális erythema és oedema; nincs hámlás vagy repedés

3 = szubmaximális erythema, hámlás, oedema; nincs repedés vagy kifordultság

4 = a legsúlyosabb; univerzális folyamat maximális erythemával, oedema és hámlás; repedés vagy kifordultság

A regionális pontérték meghatározásához a súlyossági pontértékeket meg kell szorozni az adott régió testfelszínének százalékos értékével. A regionális pontértékeket összeadva kapjuk meg a bőr teljes léziós pontértékét.

A 25 %-os javulás klinikailag szignifikáns változásnak minősül, mely jellemzően arányos a betegség súlyosságával (a vérben és a nyirokcsomókban fellelhető malignus T-limfociták mértékével), a bőrtünetek javulása együtt jár a szisztémás betegség javulásának mértékével. Annak érdekében, hogy ne tévesszük össze a rövid ideig tartó, mérsékelt, hol javuló, hol romló

bőrelváltozásokat a tényleges javulással, a bőrléziók változása akkor tekinthető klinikai szempontból jelentősnek és pozitívnak, ha legalább négy hétig fennmarad.

A fotoferézis-kezelések száma hat hónap alatt nem lehet 20-nál több.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Metoxalénnel, pszoralén-vegyületekkel, vagy bármely összetevőivel szembeni idioszinkráziás vagy túlérzékenységi reakció a beteg anamnézisében.

Egyidejűleg fennálló melanoma, bazálsejtes, vagy szkvamózus sejtes karcinóma.

Szexuálisan aktív férfiak, vagy fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés során (lásd a 4.6 pontot)

Terhesség és szoptatás alatt

Afákia

A fotoferézis-kezelés ellenjavallatai:

Fotoszenzitív betegségek (pl. porfíria, szisztémás lupusz eritematózus, vagy albinizmus)

Az extrakorporális volumenvesztés rosszul tolerálása (pl. súlyos szívbetegség, súlyos anémia stb.)

Fehérvérsejt szám 25000/mm3-nél több.

Korábbi lépeltávolítás

Véralvadási zavarok.

Különleges figyelmeztetés és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az UVADEX-et kizárólag a T-sejtes kután limfóma diagnozisában és kezelésében, valamint a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszer használatában jártas, tapasztalt szakorvos használhatja. A pszoralén és ultraibolya sugárkezelés során állandó szakorvosi felügyelet szükséges. A szemkárosodás lehetőségére való tekintettel, az orvos köteles részletesen ismertetni a beteggel a kezelés következményes kockázati tényezőit. Az UVADEX kizárólag ex vivo alkalmazható, közvetlenül a fotoaktivációs zsákba kell beadni. Ha a kezelés során bármilyen váratlan károsodás jelentkezik a vérben (pl. >43ºC fölötti riasztó jelzés), a vért kizárólag akkor szabad reinfundálni a betegbe, ha nem hemolizált.

Fogamzásgátlással kapcsolatos óvintézkedések:

Az UVADEX-szel kezelt férfiaknak és nőknek egyaránt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mind a fotoferézis-kezelés alatt, mind utána.

Kataraktogenicitás:

Állatkísérletekben a nagy dózisú UV-A sugárzás kataraktát okozott, ezt a hatást a szájon át adott metoxalén tovább fokozta. Mivel az emberi szemben a metoxalén koncentrációja a szérumszintével arányos, az ex vivo alkalmazott metoxalén (UVADEX) kezelés esetén lényegesen alacsonyabb koncentráció várható, mint a per os alkalmazáskor. Ugyanakkor azonban, ha UV-A sugárzásnak tesszük ki a szemlencsét, amikor metoxalén található benne, a fotokémiai reakció irreverzibilis kötödést eredményezhet a lencsében a metoxalén és a fehérje, valamint a metoxalén és a DNS-alkotóelemek között. Éppen ezért a kezelési ciklus során, illetve az azt követő 24 órában a beteg viseljen UV-A védővel ellátott, szorosan záró napszemüveget.

A bőrön jelentkező mellékhatások:

Pszoralén per os alkalmazása során a szérumkoncentráció meghaladhatja a 200 ng/ml-t, ha a beteg napra megy, vagy ultraibolya sugárzás éri (még ablaküvegen keresztül is) súlyos égési sérülésre vezethet, illetve hosszabb távon a bőr „korai öregedését” eredményezi. Az UVADEX extrakorporális alkalmazása mellett jóval kisebb mértékben jelentkeznek a metoxalén szisztémás tünetei. (A fotoaktivált fehérvérsejt-frakció [buffy coat] reinfúziója után 30 perccel levett vérminták több mint 80%-ában- a metoxalén szintje <10 ng/ml volt; a metoxalén átlagos plazmakoncentrációja hozzávetőleg 25 ng/ml volt). E szintek fototoxicitását azonban nem vizsgálták meg alaposabban. Következésképpen óvatosságból a beteg a fotoferézis-kezelést követően 24 óráig ne menjen a napra.

A bőr pontértékének meghatározását befolyásolhatja, ha a beteg nemrég napozott.

Vesekárosodás:

Bár számos, kóros vesefunkciójú vesetranszplantált beteget kezeltek UVADEX-es fotoferézissel, nincs kellő mennyiségű további információnk a veseelégtelenségben szenvedő betegek UVADEX-es kezeléséről. Semmilyen további óvintézkedést, például dóziscsökkentés, vagy az UV-fénytől való védelem meghosszabbítása, nem alkalmaztak annál a néhány vesetranszplantált betegnél, akiknél fotoferézis-kezelést végeztek. A betegek a kezelést jól tolerálták, és az hatásosnak bizonyult.

Májkárosodás:

Nincs hozzáférhető adat az UVADEX-es fotoferézis-kezelés alkalmazásáról májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Miután a vizelettel történő kiválasztáshoz hepatikus biotranszformáció szükséges, elképzelhető, hogy károsodott májműködés esetén meghosszabbodik a metoxalén félélet ideje. Ez megnyúlt fotoszenzibilitást eredményezhet és ezért a fotoferézis-kezelés utáni 24 órán túl is szükséges a folytatólagos védekezés a napfény ellen. Az eljárás megkezdése előtt össze kell mérni a fotoferézis-kezelés potenciális előnyeit lehetséges kockázatokkal.

Gyermekek és serdülők:

Az UVADEX klinikai vizsgálata gyermekek és serdülők esetében nem történt meg.

Alkoholtartalom:

Ez a gyógyszer kis mennyiségű 5% (V/V%) etanolt, továbbá minden dózis (maximális mennyiség 5,6 ml) legfeljebb 217 mg alkoholt (etanolt), tartalmaz, ami megfelel 3,1 mg/kg-nak 5,6 ml-es dózisonként. A gyógyszer 5,6 ml-es dózisában lévő mennyiség kevesebb, mint ami 6 ml sörben vagy 3 ml borban van.

Az extrakorporális alkalmazása utáni szisztémás kitettség várhatóan alacsony, illetve klinikai hatás nem volt nyilvánvaló; a gyógyszerkészítményt elrendelő orvosnak ugyanakkor figyelemmel kell lennie egyéb gyógyszerek potenciális hatásaira, továbbá figyelemmel kell eljárni májbetegség, alkoholizmus, epilepszia, agysérülés vagy betegség esetén.

Nátriumtartalom:

UVADEX dózisonként 1 mmol-nál (23 mg) kevesebb nátriumot tartalmaz (maximális mennyiség 5,6 ml).

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár a metoxalénről kimutatták, hogy egyaránt képes a májenzimek indukálására és gátlására, emberben inkább, mint a máj mikroszomális oxidatív metabolikus folyamatainak potens inhibitora – beleértve, de nem kizárólag CYP1A2, 2A6 és 2B1– szerepel. Ezért várható, hogy interakció lépjen fel a metoxalén és egyéb, a máj citokróm P450 rendszerén metabolizálódó gyógyszer között. A koffein- és lázcsillapító-clearance jelentős mértékben csökkent metoxszalén-kezelés után. Ezért egyéb P450 kivonatok alkalmazása a metoxalén meghosszabbított felezési idejét okozhatja, ennek megfelelően meghosszabbított fotoszenzitivitáshoz vezethet; ennek megfelelően a fotoferézis-kezelést követő 24 óráig folyamatosan kerülni kell a napfénynek való kitettséget.

Állatkísérletek és a humán vizsgálatok is kimutatták, hogy a metoxszalén a paracetamol metabolikus aktivitását is csökkenti, feltehetőleg a paracetamol metoxalénhez kötődő máj citokróm P450 oxidatív transzformációjának gátlása következtében.

Beszámoltak egy esetről, ahol a pszoriázisos és epilepsziás beteg fenitoin-kezelése fokozta a metoxalén metabolizmusát és ez a metoxszalén alacsony szintjén keresztül a PUVA-kezelés eredménytelenségét okozta. A fenitoin lecserélése valproátra a metoxalén szint 3–4-szeres növekedését eredményezte, ami már megfelelt a kezelési szintnek.

Általában a vérben a metoxalén az albuminhoz kötődik, de számos gyógyszer, mint például a dikumarol, a prometazin és a tolbutamid kiszoríthatja onnan. Mint kumarin származék, elképzelhető, hogy a metoxalén az albumin warfarin helyéhez kötődik, aminek klinikai jelentősége lehet, ha a két szert egyszerre alkalmazzák. A vizsgált gyógyszereken kívül azonban

klinikailag jelentős mértékben csak a terápiás koncentrációjú tolbutamid szorítja ki a metoxalént a kötődési helyéről. Így az egyszerre alkalmazott metoxalén és tolbutamid fokozott fotoszenzitivitásra vezethet.

Különös körültekintést igénylenek azok a betegek, akiknél a metoxalénnel egyidőben ismert fotoszenzitivitást okozó anyaggal (akár külsőleg, akár szisztémásan) is folyik kezelés. Ilyen anyagnak számít a fluorokinolon, furoszemid, nalidixic sav, fenotiazin, retinoid, szulfonamid, szulfonilurea, tetraciklin és thiazid származékok.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlással kapcsolatos óvintézkedések:

Az UVADEX‑szel kezelt férfiaknak és nőknek egyaránt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mind a fotoferézis-kezelés alatt, mind utána.

Terhesség

Bár nincs tapasztalat humán terhesség során alkalmazott UVADEX‑kezeléssel, az állatkísérletek arra utalnak, hogy a metoxalén károsíthatja a terhes nő magzatát. Ezért az UVADEX ellenjavallt terhes, illetve fogamzóképes nőknél (lásd 4.3).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az UVADEX kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért, valamint az UVADEX farmakodinámiás tulajdonságaira való tekintettel, szoptatás során alkalmazása ellenjavallt.

Termékenység

Az UVADEX reproduktív toxicitását értékelő fertilitási vizsgálatokat nem végeztek.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy átmeneti kardiovaszkuláris instabilitás jelentkezhet, valamint arra az előírásra, hogy a fotoferézis után a betegnek napszemüveget kell viselnie, és az UVADEX-es fotoferézis-kezelés enyhe, közepesen erős fokú mellékhatásokat is okozhat, közvetlenül a fotoferézis után tilos gépjárművet vezetni, vagy más gépet kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A fotoferézis/UVADEX (CTCL 3) klinikai vizsgálata során jelentkező mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak, és az esetek többségében a meglévő kórfolyamattal voltak összefüggésben. Az UVADEX alkalmazása mellett hányingerről és hányásról (ezek inkább az per os alkalmazott metoxalénra jellemzők) ritkán számoltak be, a kezelési dózisok 3,9% -ában, csak egyszer jelentették két beteg esetében.

A CTCL kezelése során alkalmazott fotoferézis-kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos mellékhatások a következők:

A fotoferézis-kezeléssel kapcsolatos mellékhatások az egyéb, UVADEX-szel történt klinikai vizsgálatok és tapasztalatok alapján a következők:

* a betegek kétharmadának progresszív szisztémás szklerózisa volt.

** az események kétharmada a progresszív szisztémás szklerózisos betegeknél fordult elő.

Az UVADEX-szel történt CTCL kezelés során kevés, de statisztikailag szignifikáns változás jelentkezett számos biokémiai és hematológiai paraméterben. Ezeknek nincs klinikai jelentősége, összegzésük az alábbiakban látható.

Statisztikailag szignifikáns változások a laboratóriumi értékekben

Átlag ± SD

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatok és posztmarketing tapasztalatok során szerzett adatokon alapul és a táblázatban a szervrendszereknek és a gyakoriságoknak megfelelően vannak megadva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori (1/1 000 – < 1/100); ritka (1/10 000 – < 1/1 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az állatkísérletek széles biztonsági sávot mutatnak, és veszélyes túladagolás rendkívül ritkán fordul elő.

Bár az UVADEX-szel kapcsolatban nincs túladagolással kapcsolatos humán tapasztalat, az orvosi irodalomban egy esetben számoltak be per os metoxalén túladagolásról. Egy 25 éves nő 85 mg/ttkg-nak megfelelő mennyiségű metoxalént vett be (ez a metoxalén per os terápiás dózis 140-szeresének felel meg). A mérgezés fő tünetei a hányinger, a hányás és a szédülés voltak. A beteget elsötétített szobában tartották, kardiovaszkuláris funkcióit monitorozták. Minden utólagos következmény nélkül gyógyult, és felvétele után 36 órával elhagyhatta a kórházat.

Metoxalén túladagolás esetén a beteget legalább 24 órán keresztül besötétített szobában kell tartani.

A THERAKOS CELLEX készüléket úgy tervezték, hogy optimális szintű UV-A sugárzást bocsásson ki a leukocitában gazdag vérfrakcióba, a vérgyűjtés végén másfél órára beállított UV-A sugárzási idő mellett. Ha a leukocitában gazdag vérfrakció UV-A sugárzását több mint 30 perccel túllépik, a fotoaktivált sejteket nem szabad visszajuttatni a betegbe.

5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus és immunomoduláló szerek. ATC-kód: LO3AX

Hatásmechanizmus

A metoxalén fotoszenzitizáló szer, mely főleg az epidermális sejtekben akkumulálódik.

Bár a fotokemoterápiát már évek óta alkalmazzák, még nem pontosan ismert, hogy a kezelés milyen mechanizmus útján hat. Bár még nem határozták meg pontosan a hatásmechanizmusát, általánosan elfogadott, hogy az a molekuláris folyamat, ami az apoptotikus sejtek elhalását eredményezi, magába foglalja a metoxalén beépülését a sejtmagban lévő DNS kettős spiráljába. A beépülési folyamat során keletkező nukleinsav-furokumarin komplexben gyenge kötések vannak, mint például a van der Waals-kötés, a hidrogén-kötés és hidrofil-kötések. Kialakulásuk könnyen megfordítható, és fotóaktiváció hiányában nincs farmakológiai következményük. Ugyanakkor azonban UV-A fénnyel történő aktiválás során a metoxalén kötődik a pirimidin alapú nukleinsavhoz (timin, citozin és uracil), és kovalens keresztkötéseket alkot a DNS két spirálja között. A reakció néhány mikroszekundum alatt lezajlik, és a sugárzás kikapcsolásakor az aktív hatóanyag azonnal nyugvó állapotba tér vissza.

Farmakodinamikus hatások

A fényérzékenyített anyagoknak (fotoadduktumok) a kialakulása a limfociták proliferációjának leállását, és körülbelül 72 órán belül pusztulásukat eredményezik. Ez a T-sejtekre kifejtett azonnali hatás alkalmasint elhanyagolható a terápiás hatásossághoz képest. Egyre nagyobb mennyiségű bizonyíték van arra, hogy a fotoferézis immunmodulátorként szerepel, és ezzel fokozza a szisztémás daganatellenes választ.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az UVADEX hatásosságát egyetlen egykaros, kontrollálatlan, nyílt, multicentrikus, 51 betegen elvégzett vizsgálat bizonyítja. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek 5 mm-es, vagy ennél nagyobb átmérőjű daganata volt, illetve akiknek klinikailag igazolt májat, lépet, csontvelőt vagy egyéb belső szervet érintő CTCL-e volt. A bevezető hat hónapos kezelés során az 51-ből 17 betegnél (33%) volt adekvát klinikai válasz. Az adekvát klinikai válasz definíciója a 4.2 fejezetben található.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az intravénásan alkalmazott metoxalén farmakokinetikáját egészséges önkéntesek három csoportjánál vizsgálták, akik 60 perces infúzióban 5, 10, illetve 15 mg metoxalént kaptak. A metoxalén farmakokinetikáját legjobban egy háromrekeszes emlős modell írja le, melyben a mennyiségek és a clearance-ek arányosak voltak a testsúllyal. Az átlagos farmakokinetikai

paramétereket az alábbi ábra szemlélteti.

Intravénásan alkalmazott metoxalén farmakokinetikai tulajdonságainak összefoglaló táblázata

Az UVADEX-szel végzett klinikai vizsgálatban a metoxalén plazmakoncentrációja 30 perccel a fotoaktivált sejtek reinfúziója után a 754 mért minta 82%-ában 10 ng/ml alatt volt. A plazma átlagos metoxalén szintje körülbelül 25 ng/ml volt.

Eloszlás:

Az autoradiográfiás vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy patkányokban a pszoralén bejut a szervek többségébe, de a kötődés rövid idejűnek és reverzibilisnek tűnik. További patkánykísérletekben az aktív hatóanyag legnagyobb koncentrációban a májban, a vesékben és a zsírban/izomban mutatható ki 3:1 arányban. A humán albuminhoz való kötődése

magas (80–90%).

Biotranszformáció:

Emberben a metoxalén csaknem teljes biotranszformáción megy át. A vizeletben és a székletben egyáltalán nem, vagy csak kevés aktív hatóanyag található meg változatlan formában. Mind konjugált, mind konjugálatlan metabolitokat találtak. Az aktív metabolitokkal kapcsolatos kevés adat alapján feltételezhető, hogy nincs a kiindulási vegyülethez hasonló farmakológiai aktivitásuk.

Elimináció:

Per os adagolás után gyakorlatilag nem található változatlan formájú metoxalén az emberi vizeletben, vagy székletben. Izotóppal jelzett vizsgálatokban, az adagolás után 48 órával a vizeletben a radioaktív anyag átlag 74%-a volt megfigyelhető. A metoxalénnek és metabolitjainak az epében történő kiválasztódása a székletminták alapján relative alacsony, 14%.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Preklinikai hatásokat csak a maximális humán dózist jelentősen meghaladó mértéknek kitett betegeknél észleltek, ami arra utal, hogy ennek nincs klinikai jelentősége, kivéve a korábbi fejezetekben leírtaknak (lásd 4.4).

Egy négyhetes, összesen nyolc alkalommal, kutyákon végzett 1-2 J/cm² extrakorporális fotoferézises toxicitás szimulációs vizsgálat során semmilyen lehetséges toxicitási manifesztációt nem észleltek, amikor 100 és 500 ng/ml koncentrációban UVADEX-et adtak a fehérvérsejt-frakcióhoz [buffy coat].

Patkányon végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a metoxalén azoknál az adagoknál gátolja a foetus növekedését, életképességét és morfológiai fejlődését, amelyek szignifikáns anyai toxicitást okoznak.

Az UVADEX reproduktív toxicitásának felmérésére nem végeztek vizsgálatokat.

Állatmodellekben kiterjedten vizsgálták a lehetséges fototoxicitást. Fototoxikus manifesztációk a bőrben és a szemben voltak megfigyelhetők per os adagolás után és a májban intraperitoneális adagolást követően. Humán vizsgálatok alapján fototoxikus válaszok ritkán fordulnak elő, kivéve, ha legalább 30 ng/ml szisztémás besugárzásnak voltak kitéve. Mivel az extrakorporális fotoferézis után reinfundált, leukocitában gazdag plazma metoxalén koncentrációja mindig a mérhető szint (10 ng/ml) alatt marad, az állatkísérletek eredményei korlátozott jelentőséggel bírnak az UVADEX alkalmazásának vonatkozásában.

Néhány klinikai kipróbálás azt mutatja, hogy a metoxalén az UV-sugárzás eredményeképpen fokozhatja a bőr karcinogenezis hajlamát. A nem fotóaktivált metoxalénről kimutatták, hogy indukálja a baktériumok génmutációját, emlős sejtkultúrában kromoszóma aberrációt és testvér kromatidpár kicserélődést okoz, valamint hím patkányoknál két éven keresztül (hetente ötször) 37,5 és 75 mg/ttkg/nap adagban szájon át adva vese-, szubkután- és tüdődaganatok kialakulására vezetett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

95%-os etanol

Propilén glikol

Tömény ecetsav

Nátrium-acetát-trihidrát

Nátrium-klorid

Nátrium-hidroxid

Injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Az UVADEX abszorbeálódhat PVC-be és egyéb műanyagokba. Csak a THERAKOS CELLEX készülékhez adott megfelelő fotoferézis készlet használható a szer beviteléhez. A készülékekben a fotoferézises fotoaktivációs kör műanyagjaiban a szokásos UVADEX abszorpció mértéke a fotoferézis-kezelés során körülbelül 30%-os. Az UVADEX-et a fecskendőbe való felszívása után azonnal be kell fecskendezni a fotoaktivációs zsákba

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml oldat laminált dugóval (fluor-karbon polimer filmmel bevont butil gumidugó) és lepattintható aluminium kupakkal lezárt barna színű üvegampullában (1. típusú)

Csomagolás: 12 x 10 ml.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az UVADEX-et tilos hígítani. Az ampulla tartalmát a fecskendőbe való felszívás után azonnal be kell fecskendezni a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszerbe. Tilos közvetlenül a betegbe injektálni.

A gyógyszerkészítmény alkalmazása előtt olvassa el a THERAKOS CELLEX rendszer használati utasítását.

Ha az UVADEX egy óránál hosszabb ideig áll műanyag-fecskendőben, meg kell semmisíteni.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Therakos Europe Ltd,

College Business & Technology Park,

Cruiserath, Blanchardstown,

Dublin 15,

Ireland

8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20433/01

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012.12.09.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2024.01.22.