Valongix 20 mg/10 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Valongix 10 mg/5 mg/5 mg filmtabletta

Valongix 20 mg/5 mg/5 mg filmtabletta

Valongix 20 mg/10 mg/5 mg filmtabletta

Valongix 20 mg/10 mg/10 mg filmtabletta

Valongix 40 mg/10 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valongix 10 mg/5 mg/5 mg

Minden egyes filmtabletta 10,82 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 10 mg atorvasztatinnak), 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,40 mg perindoprilnek) és 6,94 mg amlodipin‑bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz.

Valongix 20 mg/5 mg/5 mg

Minden egyes filmtabletta 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,40 mg perindoprilnek) és 6,94 mg amlodipin‑bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz.

Valongix 20 mg/10 mg/5 mg

Minden egyes filmtabletta 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek) és 6,94 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 5 mg amlodipinnek) tartalmaz.

Valongix 20 mg/10 mg/10 mg

Minden egyes filmtabletta 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek) és 13,87 mg amlodipin-bezilátot (megfelel 10 mg amlodipinnek) tartalmaz.

Valongix 40 mg/10 mg/10 mg

Minden egyes filmtabletta 43,28 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 40 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnek) és 13,87 mg amlodipine-bezilátot (megfelel 10 mg amlodipinnek) tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát

Valongix 10 mg/5 mg/5 mg: 27,46 mg laktóz-monohidrát (26,09 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként.

Valongix 20 mg/5 mg/5 mg: 54,92 mg laktóz-monohidrát (52,17 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként.

Valongix 20 mg/10 mg/5 mg: 54,92 mg laktóz-monohidrát (52,17 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként.

Valongix 20 mg/10 mg/10 mg: 54,92 mg laktóz-monohidrát (52,17 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként.

Valongix 40 mg/10 mg/10 mg: 109,84 mg laktóz-monohidrát (104,35 mg laktóznak felel meg) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Valongix 10 mg/5 mg/5 mg: Sárga, kerek, 7 mm átmérőjű és 25 mm görbületi sugarú filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel.

Valongix 20 mg/5 mg/5 mg: Sárga, kerek, 8,8 mm átmérőjű és 32 mm görbületi sugarú filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel.

Valongix 20 mg/10 mg/5 mg: Sárga, négyzet-alakú, 9 mm oldalhosszúságú és 16 mm görbületi sugarú filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel.

Valongix 20 mg/10 mg/10 mg: Sárga, hosszúkás-alakú, 12,7 mm hosszú és 6,35 mm széles filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel.

Valongix 40 mg/10 mg/10 mg: Sárga, hosszúkás-alakú, 16 mm hosszú és 8 mm széles filmtabletta, egyik oldalán "", másik oldalán "" jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Valongix primaer hypercholesterinaemiával vagy kevert hyperlipidaemiával társult eszenciális hypertonia és/vagy stabil koszorúér-betegség kezelésére javasolt szubsztitúciós terápiaként azon felnőtt betegek számára, akik a kombinációban lévő dózissal azonos dózisban egyidejűleg, de különálló készítményekként adott atorvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel megfelelően vannak beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos adagolása naponta egyszer egy tabletta.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas bevezető kezelésre.

Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a titrálását elvégezni.

Együttadás más gyógyszerekkel (lásd 4.4 és 4.5 pont)

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt a Valongix-szal együtt alkalmazó betegek esetében a Valongix atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot.

A Valongix alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

A Valongix alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke  60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő azok számára, akiknek a kreatinin-clearane értéke < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt.

Idősek (lásd 4.4 és 5.2 pontok)

Idős betegek a vesefunkciók szerint kezelhetők Valongix-szal.

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Valongix megfelelő körültekintéssel alkalmazható. Aktív májbetegségben szenvedő betegeknél a Valongix alkalmazása ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

A Valongix biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért gyermekeknél és serdülőknél az alkalmazása nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Valongix tablettát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy bármely más ACE-gátlóval, dihidropiridin-származékokkal, illetve sztatinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó megememelkedése;

Terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont);

Hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel történő egyidejű alkalmazás;

Súlyos hypotonia;

Shock (beleértve a cardiogen shock-ot);

A bal kamra kiáramlási obstrukciója (pl. hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia és súlyos fokú aortastenosis);

Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség;

Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke-oedema) az anamnézisben;

Örökletes vagy idiopathiás angiooedema;

Aliszkiréntartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő, vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

Szakubitril/valzartán-terápia egyidejű alkalmazása. A Valongix-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont);

Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont);

Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az atorvasztatinra, perindoprilre és amlodipinre vonatkozó különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a Valongix-ra is érvényesek.

Májkárosodás

A Valongix atorvasztatin komponense miatt szabályos időközönként májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet(ek) normalizálódásáig monitorozni kell. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, különálló komponensek alkalmazásával az atorvasztatin adagjának csökkentése vagy az atorvasztatin-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont). A Valongix megfelelő körültekintéssel alkalmazható azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

Az ACE-gátlókhoz kapcsoltan ritkán cholestaticus icterusszal kezdődő és fulmináns májnekrózisig progrediáló, valamint (néhány esetben) halálos kimenetelű szindróma társult. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. A Valongix-kezelés leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a Valongix szedése mellett icterus lép fel vagy a májenzimszintek jelentősen megemelkednek (lásd 4.8 pont).

Kóros májfunkciójú betegeknél az amlodipin felezési ideje megnő, és az AUC-értékek magasabbak lesznek; adagolásra vonatkozó javaslat nincs meghatározva. A Valongix-szal kezelt, súlyos májkárosodásban szenvedő betegek gondos ellenőrzésére lehet szükség.

Figyelembe véve az atorvasztatin, a perindopril és az amlodipin hatását, a Valongix ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a szérum transzaminázok tisztázatlan okból, tartósan, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladóan megemelkedtek. A Valongix-ot megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél és azoknál, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel. Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a dózistitrálását elvégezni.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, hasonlóan a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz, ritkán hatással lehet a vázizmokra, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, amelyek akár rhabdomyolysisig progrediálhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amit a kreatin-kináz- (CK) szint jelentős emelkedése (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és veseelégtelenséghez is vezethető myoglobinuria jellemez.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) egyes sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM klinikai jellemzői a tartós proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek, melyek fennmaradnak a sztatin‑kezelés megszakítása, az anti-HMG-CoA-reduktáz antitest-pozitivitás, valamint az immunszuppresszáns szerek hatására tapasztalt javulás ellenére.

A kreatin-kináz mérése:

A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen alternatív, feltehetően CK-emelkedést okozó körülmény fennállásakor elvégezni, mivel ezek megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben kiinduláskor a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a szinteket később, 5‑7 napon belül újra meg kell mérni az eredmények megerősítése céljából.

A kezelés előtt:

Az atorvasztatin körültekintéssel rendelhető rhabdomyolysisre hajlamosító tényezőkkel bíró betegeknek. Az alábbi esetekben a sztatinkezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:

vesekárosodás

hypothyreosis

öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben

sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben

májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkoholfogyasztás a kórelőzményben

időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége

olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint pl. az interakcióknál (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportokban, beleértve a genetikai alcsoportokat (lásd 5.2 pont)

Ezekben az esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnyökhöz képest, valamint klinikai monitorozás javasolt.

Ha a kezelés kezdetekor a CK-szint jelentősen (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kezelés alatt:

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri.

Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek a Valongix-kezelés során, a betegek CK-szintjét meg kell mérni. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.

Ha az izomtünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét.

Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással.

A Valongix-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha klinikailag jelentős mértékű (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó) CK-szint-emelkedés alakul ki, illetve ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy feltételeznek.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

Az atorvasztatin komponens miatt a rhabdomyolysis kockázata fokozódik, ha a Valongix-ot egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős inhibitorai (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), az eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek a Valongix-szal történő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisa javasolt, ezért a különálló komponensekkel történő dóziscsökkentést fontolóra kell venni. Továbbá erős CYP3A4-inhibitorok esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását, valamint a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatin komponens miatt a Valongix filmtabletta nem adható együtt szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akik sztatin és fuzidinsav kombinációját kapták (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatinkezelést a fuzidinsav utolsó adagja után 7 nappal lehet újból megkezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség − például súlyos fertőzések kezelésekor −, a Valongix filmtabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

A HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin) és a daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Daptomicint kapó betegeknél mérlegelni kell a Valongix alkalmazásának ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, hetente 2-3 alkalommal elvégzett méréssel ellenőrizni kell a CK-szintet, és a betegek állapotát szorosan monitorozni kell a myopathiára utaló jelek és tünetek észlelése érdekében.

Myasthenia gravis, ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Valongix alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Interstitialis tüdőbetegség

Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A kialakuló tünetek közé a dyspnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés és láz) tartozhat. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a Valongix-terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Több bizonyíték utal arra, hogy a sztatinok csoportja megemeli a vércukorszintet, és néhány, a jövőbeni diabetes szempontjából magas kockázatnak kitett betegnél olyan hyperglycaemiás értéket eredményezhet, amikor előírás szerinti diabeteses kezelés indokolt. Ezt a kockázatot azonban meghaladja a sztatinok vascularis betegségek kockázatának csökkentése, ezért nem lehet a Valongix‑szal való kezelés leállításának az oka. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6−6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a Valongix-kezelés alatt a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Inzulinnal vagy orális antidiabetikummal kezelt cukorbetegeknél a glikémiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell az ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerrel, mint például a Valongix-szal végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Szívelégtelenség

A Valongix megfelelő körültekintéssel alkalmazható szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egy hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Kalciumcsatorna-blokkolókat, köztük amlodipint tartalmazó készítmények fokozott körültekintéssel alkalmazhatóak pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Hypotonia

Az ACE-gátlók, mint például a perindopril, vérnyomásesést okozhatnak. Tünetekkel járó hypotonia ritkán tapasztalható szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegek esetén. Nagyobb valószínűséggel fordul elő volumenhiányos állapotban, pl. diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás, vagy súlyos renin-dependens hypertonia fennállása esetén (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akár veseelégtelenséggel szövődve, akár anélkül, megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb stádiumú szívelégtelenségben fordul elő, amire a nagy adagban alkalmazott kacsdiuretikum, hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás utal. A tünetekkel járó hypotonia kialakulásának szempontjából magas kockázatú betegeknél a kezelés megkezdését és a dózistitrálást szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont). Ugyanezek a megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő egyénekre, akiknél a túlzott vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet.

Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és ha szükséges, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid intravénás infúziót kell adni. Átmeneti hypotoniás válasz nem zárja ki a további dózisok alkalmazását, ami minden további nehézség nélkül alkalmazható, ha a vérnyomás a volumenexpanziót követően megemelkedik.

Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normál vagy alacsony vérnyomással rendelkező betegek vérnyomása a perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem is teszi szükségessé a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a Valongix adagjának csökkentése vagy a kezelés abbahagyása.

Az aorta- és a mitralis billentyű stenosisa

ACE-gátlókat, mint például perindoprilt tartalmazó egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a Valongix is csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható mitralis billentyű stenosisban vagy szignifikáns, nem súlyos fokú aortastenosisban. A bal kamra kiáramlási obstrukciója esetén a Valongix alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Veseátültetés

A vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a perindopril-arginin alkalmazásával kapcsolatban.

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Vesekárosodás

A Valongix alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke  60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő azok számára, akiknek a kreatinin-clearane értéke < 60 ml/perc (közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás). Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt. A kálium- és kreatininszintek rutinszerű ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott szabályos orvosi gyakorlatnak (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés, mint például a perindopril elkezdésekor fellépő hypotonia a vesefunkció további romlását okozhatja. Ilyen esetben akut veseelégtelenségről számoltak be, ami általában reverzibilis volt.

Néhány betegnél, akinél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn, az ACE-gátló-kezelés során a vér karbamid és szérum kreatinin szintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés felfüggesztése után rendszerint helyreállt. Ez leginkább veseelégtelenségben valószínű. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, úgy fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának a kockázata.

Egyes magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, akiknél egyértelműen nem állt fenn korábban renovascularis betegség, a vér karbamid és a szérum kreatinin szintjének – általában enyhe és átmeneti – emelkedése alakult ki, különösen akkor, amikor a perindoprillel egyidejűleg diuretikumot is adtak. Mindez nagyobb valószínűséggel fordul elő már a kezelés előtt fennálló vesekárosodás esetén. A diuretikum és/vagy a Valongix adagjának csökkentésére és/vagy a terápia abbahagyására lehet szükség.

Vesebetegeknek a szokásos amlodipin adagok adhatók. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása a vesekárosodás mértékével nem hozható összefüggésbe. Az amlodipin nem dializálható.

A Valongix kombinációjának hatását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A Valongix dózisának meg kell felelnie az önálló komponensek külön-külön történő adagolására vonatkozó javaslatoknak.

Hemodializált betegek

Úgynevezett „high-flux” membránnal végzett hemodialízissel és egyidejűleg ACE-gátlókkal kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókat figyeltek meg. Ennél a betegcsoportnál megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.

Túlérzékenység/angiooedema

ACE-gátlóval, így perindoprillel kezelt betegeknél ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a gégefedő, és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor kialakulhat. Ilyenkor a Valongix-szal történő kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Ha a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódott, a kórkép általában spontán visszafejlődött, bár az antihisztaminok adása hasznosnak bizonyult a tünetek enyhítése terén.

A gégeödémával társult angiooedema halálos lehet. A nagy valószínűséggel légúti obstrukciót okozó nyelv, hangrés vagy gége érintettség esetén azonnali sürgősségi kezelést kell alkalmazni, ami magában foglalhatja az adrenalin adását és/vagy a szabad légút biztosítását. A beteget a kialakult tünetek teljes és tartós megszűnéséig szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem ACE-gátlókkal összefüggő angiooedema szerepel, a Valongix alkalmazása során az angiooedema kialakulásának tekintetében fokozott kockázatnak vannak kitéve (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc angiooedemája, és a C-1-észteráz-szintek normális voltak. Az angiooedemát hasi CT- illetve ultrahang vizsgálatot vagy sebészi beavatkozást is magába foglaló eljárásokkal diagnosztizálták, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, Valongix-ot szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema is a differenciáldiagnózis részét kell, hogy képezze.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakciók kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során

Dextrán-szulfát adszorpcióval végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlót kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók kivédhetők voltak, ha az ACE-gátló adását az aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették.

Deszenzibilizáció alatt jelentkező anaphylactoid reakciók

ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerkészítményt, mint például a Valongix-ot szedő betegek deszenzibilizáló (pl. Hymenoptera méreggel végzett) kezelése során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer óvatlanságból előforduló ismételt alkalmazása esetén újra jelentkeztek.

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátló-kezelés során neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. Ép veseműködésű betegeknél egyéb súlyosbító tényezők hiányában ritkán fordul elő neutropenia. A Valongix-ot igen nagy körültekintéssel kell adni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés alatt álló betegeknél, illetve a fenti komplikáló tényezők együttes fennállásakor, különösen már meglévő vesefunkció‑károsodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzés lépett fel, mely bizonyos esetekben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ezeknél a betegeknél Valongix-kezelésre kerül sor, ajánlatos a fehérvérsejtszámot időszakosan ellenőrizni, valamint a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a fertőzés bármely tünetét (pl. torokfájás, láz) jelezzék.

Rassz

Feketebőrű betegeknél az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint a nem‑feketebőrű betegeknél.

Az ACE-gátló perindoprilt tartalmazó Valongix kevésbé hatásos vérnyomáscsökkentő a feketebőrűeknél, mint a nem-feketebőrű betegeknél, feltehetően a feketebőrű hypertoniás betegcsoportban az alacsony reninszint magasabb előfordulási gyakorisága miatt.

Köhögés

Köhögésről számoltak be ACE-gátló-kezelés során. A köhögés jellegzetesen improduktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. A Valongix-ot szedő betegek köhögésének differenciáldiagnózisa részeként gondolni kell az ACE-gátlók indukálta köhögésre is.

Műtéti beavatkozások/anesztézia

Nagyobb műtéti beavatkozáson áteső vagy hypotoniát okozó szerekkel történő anesztézia során a Valongix gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulást követő másodlagos angiotenzin II‑képződést. A műtét előtt 1 nappal fel kell függeszteni a kezelést. Ha hypotonia alakul ki és azt feltételezhetően a fenti mechanizmus váltotta ki, akkor az állapot volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

ACE-gátló-, mint például perindopril, kezelésben részesülő egyes betegeknél a szérumkáliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás normál vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, egyidejű események, különösen dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis és káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek vagy káliumot tartalmazó konyhasópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá a szérumkáliumszint emelkedésével járó gyógyszerek (pl. heparin, ko-trimoxazol, ami trimetoprim/szulfametoxazol néven is ismert), és különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása. A káliumpótló szerek, a káliummegtakarító diuretikumok, ill. a káliumot tartalmazó konyhasópótlók használata, különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében, a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes kimenetelű szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin‑receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum-káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha szükségesnek ítélik meg a fent említett szerek Valongix‑szal történő egyidejű használatát, akkor azok megfelelő körültekintéssel alkalmazhatók, a szérumkáliumszint gyakori ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont).

Lítiumkombináció esetén

A lítium és a perindoprilt tartalmazó készítmények, mint például a Valongix egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős RAAS blokád nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primaer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt.

Segédanyagok

A készítmény laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátriumszint

A Valongix kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja a mellékhatások, például hypotonia, hyperkalaemia és csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb előfordulási gyakoriságával társult, mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A Valongix-szal és egyéb gyógyszerekkel nem végeztek interakciós vizsgálatokat, ugyanakkor az atorvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel külön-külön lefolytatták a vizsgálatokat. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimus) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Valongix-szal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A hyperkalaemia előfordulását fokozhatják bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok: aliszkirén, káliumsók, kálium-megtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumokhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Valongix együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérumkáliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont):

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel:

Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni:

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Valongix ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Valongix-kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Atorvasztatin

Biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin-expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzati mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt, az atorvasztatin nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség lehetősége. Az atorvasztatin-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Perindopril

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt. ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. A terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg, és szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben a terhesség ACE-gátló-expozíciónak lett kitéve a második trimesztertől, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák újszülötteit szorosan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Amlodipin

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem igazolták. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Atorvasztatin

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Patkányokban az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló az anyatejükben mérthez (lásd 5.3 pont). A súlyos mellékhatások lehetősége miatt az atorvasztatint szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket. Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Perindopril

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a perindopril adása nem javasolt. Szoptatás alatt − különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén − olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Amlodipin

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3−7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert.

Termékenység

Atorvasztatin

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

Perindopril

Nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

Amlodipin

Kalciumcsatorna‑blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységre gyakorolt, nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Valongix hatását a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre nem vizsgálták.

Az atorvasztatin elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A perindopril közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de alacsony vérnyomáshoz köthető egyéni reakciók előfordulhatnak néhány betegnél, főleg a kezelés elején vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

Következésképpen, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak a Valongix-ot szedő betegek körében. Óvatosság ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása:

A külön-külön alkalmazott atorvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak: nasopharyngitis, túlérzékenység, hyperglycaemia, fejfájás, pharyngolaryngealis fájdalom, orrvérzés, székrekedés, flatulencia, emésztési zavar, hányinger, hasmenés, a székelési szokások megváltozása, izomfájdalom, ízületi fájdalom, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás, kóros májfunkciós értékek, emelkedett kreatinin-kináz-szint a vérben, somnolentia, szédülés, palpitatio, kipirulás, hasi fájdalom, perifériás oedema, fáradtság, paraesthesia, látáskárosodás, kettős látás, fülzúgás, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hányás, ízérzés zavara, kiütés, viszketés, asthenia.

A mellékhatások táblázatos listája:

Az atorvasztatinnal, perindoprillel és amlodipinnel együtt vagy külön-külön végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg, melyeket a MedDRA szerinti szervrendszer kategóriák szerint, a következő gyakorisági kategóriák szerint osztályoztak:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

* A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

** az esetek többségében cholestasissal.

Mint egyéb HMG-CoA-reduktázt gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában enyhék és átmenetiek voltak, valamint nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszintek klinikailag jelentős emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3‑szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A klinikai vizsgálatokban a normáltartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin‑kináz (CK) szintemelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz. A normáltartomány felső határát több mint 10‑szeresen meghaladó érték az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában fordult elő (lásd 4.4 pont).

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:

Szexuális diszfunkció.

Depresszió.

Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszútávú kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsenek adatok emberben a Valongix-szal történő túladagolásról.

Atorvasztatin:

Tünetek és kezelés:

Az atorvasztatin túladagolásának specifikus kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és ha szükséges, szupportív beavatkozásokat kell végezni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a szérum CK-szinteket. Az atorvasztatin nagyfokú plazmafehérjékhez történő kötődése miatt a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns fokozása.

Perindopril:

Tünetek:

Az ACE-gátló túladagolással összefüggő tünetek a következők lehetnek: hypotonia, keringési elégtelenség, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Kezelés:

A javasolt kezelés túladagolás esetén 9 mg/ml (0,9 %-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldat intravénás infúziója. Ha hypotonia lép fel, akkor a beteget Trendelenburg-helyzetbe kell hozni, és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása is mérlegelendő. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés javasolt. A vitális paramétereket, a szérum elektrolitok és a kreatinin koncentrációját folyamatosan ellenőrizni kell.

Amlodipin:

Emberben amlodipinnel történő szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre.

Tünetek:

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás, halálos kimenetelű shock-ig progrediáló, illetve azt magába foglaló hypotoniáról számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés:

Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis szupportív kezelés szükséges, mely magába foglalja a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozását, a végtagok felemelését, valamint a keringő folyadéktérfogat és a vizeletürítés mennyiségének ellenőrzését. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium‑glükonát adása előnyös lehet. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazásának valószínűleg nincs kedvező hatása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító szerek kombinációi egyéb gyógyszerekkel, ATC kód: C10B X11

Hatásmechanizmus

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL), és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik, és túlnyomórészt a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Perindopril

A perindopril az angiotenzin-I-et angiotenzin II-vé átalakító enzim (angiotenzin-konvertáló-enzim, ACE) gátlója. A konvertáló enzim vagy kináz egy olyan exopeptidáz, amely elősegíti az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, valamint a vazodilatátor bradikinin lebomlását inaktív heptapeptiddé. Az ACE-gátlás révén csökken az angiotenzin II plazmakoncentrációja, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (gátlódik a renin felszabadulás negatív feed-back-je) és csökkent aldoszteron-szekrécióhoz vezet. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlás mellett fokozódik a keringő és a lokális kallikrein-kinin-aktivitás (és ezzel párhuzamosan a prosztaglandin rendszer aktivitása). Lehetséges, hogy ez utóbbi mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben bizonyos mellékhatásokért is felelős (például köhögés).

A perindopril, aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki hatását, a többi metabolitnak in vitro nincs ACE-gátló aktivitása.

Amlodipin

Az amlodipin a kalciumion-beáramlás dihidropiridin-csoportba tartozó gátlószere (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumion-antagonista), és gátolja a sejtmembránon keresztül történő kalciumion-beáramlást a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Farmakodinámiás hatások

Atorvasztatin

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz gátlása és így közvetetten a májban folyó koleszterinszintézis gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin és a lipoprotein szérumkoncentrációját, valamint emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptor-aktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben, amely betegcsoport általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.

Perindopril

Hypertonia:

A perindopril a hypertonia összes fokozatában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony; a szisztolés és a diasztolés vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben csökkenti.

Hatására csökken a perifériás ellenállás, ami vérnyomáscsökkenést okoz. Ezáltal fokozódik a perifériás véráramlás a szívfrekvenciára gyakorolt hatás nélkül.

Hatására rendszerint növekszik a vese véráramlása, de a glomelurális filtrációs ráta (GFR) általában nem változik.

Szívelégtelenség:

A perindopril az előterhelés és az utóterhelés csökkentése révén csökkenti a szív munkavégzését.

Amlodipin

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatásának a következménye. Az amlodipinnek az angina kezelésében szerepet játszó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatás útján csökkenti:

1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetén (Prinzmetal vagy variáns angina).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Valongix morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Atorvasztatin

Egy dózis-hatás vizsgálatban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin-szintet (30‑46%), az LDL-koleszterin-szintet (41 ‑ 61%), az apolipoprotein-B-szintet (34 ‑ 50%) és a trigliceridszintet (14 ‑ 33%), valamint egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formáiban és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban – szenvedő betegekre is.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8-hetes, nyílt, „compassionate use” (kivételes körülmények által indokolt alkalmazás) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) egy 2 × 2 faktoriális vizsgálati terv szerint randomizált nemzetközi vizsgálat. Az ASCOT célja, hogy összehasonlítsa két vérnyomáscsökkentő kezelési rend hatását 19 257 betegnél (Vérnyomáscsökkentő Kezelési Kar ‑ Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA), valamint a kiegészítésként kapott 10 mg atorvasztatin hatását a placebóhoz viszonyítva 10 305 betegnél (Lipidcsökkentő Kezelési Kar – Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) a halálos és nem-halálos coronaria‑eseményekre vonatkozóan.

Az atorvasztatin halálos és nem-halálos coronaria‑eseményekre gyakorolt hatását 40 ‑ 79 év közötti magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus vagy antianginás kezelés nem szerepelt, és összkoleszterin (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül legalább 3 állt fenn: férfi nem, életkor ≥ 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása elsőfokú rokonnál, össz-C/HDL-C > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, megelőző cerebrovascularis esemény, specifikus EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelésként amlodipint vagy atenololt kaptak. A vérnyomáskontroll célértékének elérése érdekében (< 140/90 Hgmm nem diabeteses betegek esetében, < 130/80 Hgmm diabeteses betegek esetében) az amlodipinnel kezelt betegek perindoprilt, az atenolollal kezelt betegek pedig bendroflumetiazidot kaptak kiegészítésként.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin és amlodipin kombinációja jelentős, 53%-os (95% CI: 0,31-0,69, p < 0,0001) csökkenést mutatott az elsődleges végpont, azaz a halálos coronaria-események és a nem-halálos myocardialis infarctus tekintetében a placebo + amlodipin-karhoz viszonyítva, valamint jelentős, 39%‑os (95% CI: 0,08-0,59, p < 0,016) csökkenést az atorvasztatin+atenolol-karhoz képest.

Az ASCOT-LLA betegeinek post-hoc analízissel meghatározott egyik alcsoportjába tartozó betegeknél, akiket egyidejűleg atorvasztatinnal, amlodipinnel és perindoprillel kezeltek (n = 1814), a halálos coronaria‑események és a nem-halálos myocardialis infarctus tekintetében 38%-os csökkenést figyeltek meg (95% CI: 0,36-1,08) az atorvasztatin, atenolol és bendroflumetiazid kombinációjához viszonyítva (n = 1978). Szintén jelentős, 24%-os csökkenést észleltek az összes cardiovascularis esemény és beavatkozás számában (95% CI: 0,59-0,97), 31%-os csökkenést az összes coronaria‑esemény számában (95% CI: 0,48-1,00]), és jelentős, 50%-os csökkenést a halálos és nem‑halálos stroke számában (95% CI: 0,29-0,86). A nem-halálos myocardialis infarctus, a halálos coronaria-események és coronaria-revaszkularizációs eljárások egyesített értékében 39%-os csökkenést (95% CI: 0,38−0,97), illetve a cardiovascularis mortalitás, myocardialis infarctus és stroke egyesített értékében 42%-os csökkenést (95% CI: 0,40−0,85) figyeltek meg.

Perindopril

Hypertonia:

Egyszeri dózis bevétele után, az antihipertenzív hatás maximuma 4‑6 óra múlva alakul ki, amely hatás legalább 24 órán át fennáll. A maradékhatás a csúcshatás (trough/peak) 87 ‑ 100%-a.

A vérnyomáscsökkentő hatás gyorsan kialakul. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, hatása tartósan fennmarad, nem alakul ki tachyphylaxia.

A gyógyszer abbahagyása nem vezet „rebound” jelenséghez.

A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A humán vizsgálatokban bebizonyosodott, hogy a perindopril rendelkezik vazodilatátor hatással. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kis artériákban a media-lumen arányt.

Tiazid-típusú diuretikumokkal történő együttes adása additív típusú szinergizmust hoz létre. Egy tiazid és egy ACE-gátló kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát is.

Stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegek:

Az EUROPA vizsgálat egy 4 évig tartó, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt.

Tizenkétezer kétszáztizennyolc (12 218), 18 évesnél idősebb beteget randomizáltak a 8 mg/nap perindopril-tercbutil-aminnal (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens), (n = 6 110), ill. placebóval (n = 6108) kezelt csoportokba.

A vizsgálati populáció tagjai igazoltan koszorúér-betegségben szenvedtek, szívelégtelenség klinikai tünetei azonban nem voltak észlelhetők. Összességében a betegek 90%-a korábban myocardialis infarctuson esett át és/vagy koszorúér-revaszkularizációs kezelésben részesült. A résztvevők zöme a szokványos, thrombocyta-aggregáció-gátlókat, lipidszint-csökkentőket, ill. béta-blokkolókat magába foglaló kezelés kiegészítéseképpen szedte a vizsgálati készítményt.

A fő hatásossági kritérium a cardiovascularis halálozásból, a nem-fatális myocardialis infarctusból és/vagy sikeres újraélesztéssel végződő hirtelen szívmegállásból álló összetett érték volt. A napi egyszeri 8 mg perindopril-tercbutil-amin- (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens) kezelés a placebocsoporthoz képest szignifikáns, 1,9%-os abszolút mértékű csökkenést eredményezett az elsődleges vizsgálati végpontban (ez 20%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg; 95% CI: 9,4‑28,6, p < 0,001).

A korábban myocardialis infarctuson átesett és/vagy revaszkularizációs beavatkozással kezelt betegnél 22,4%-os relatív kockázatcsökkenésnek (95% CI: 12,0−31,6 p < 0,001) megfelelő 2,2%-os abszolút csökkenés volt megfigyelhető az elsődleges végpontban a placebóhoz képest.

Egyéb:

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

A standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés aliszkirénnel történő kiegészítésének a II-es típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegekre kifejtett előnyös hatásainak értékelése céljából tervezett vizsgálat az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) volt. A vizsgálatot idő előtt leállították a nemkívánatos kimenetelek megnövekedett kockázata miatt. A cardiovascularis halálozás és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a mellékhatások, valamint a vizsgálat szempontjából kiemelt súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipin

Hypertoniás betegek esetében a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassú kialakulása következtében akut hypotonia az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Angina pectorisban szenvedő betegeknél az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta-szükségletet.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazma lipidszintek változásával, és alkalmas asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegek kezelésére is.

Alkalmazása koszorúér-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél

Az amlodipin koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegek klinikai eseményeinek megelőzésében való hatásosságát igazolták az 1997 beteg bevonásával végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT‑vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Ezen betegek közül két éven keresztül 663 beteget 5‑10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10‑20 mg enalaprillel és 655 beteget placebóval kezeltek a sztatinokkal, béta‑blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy a koszorúér‑betegségben szenvedő betegeknél az amlodipin‑kezelés csökkentette az angina, valamint a revaszkularizációs beavatkozások miatti hospitalizációk számát.

Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT‑vizsgálatban

Rövidítések: CHF = pangásos szívelégtelenség; CI = megbízhatósági intervallum; MI = myocardialis infarctus; TIA = átmeneti agyi keringési zavar

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta.

NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és ACE‑gátlót szedő betegek vizsgálatára tervezett placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során kimutatták, hogy az amlodipin nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos, utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE‑2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III‑IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok stabil dózisaival kezelt betegeknél az amlodipinnek nem volt hatása az össz cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban az amlodipinhez társult tüdőödéma emelkedett számát jelentették.

A kezelés szerepe a szívroham megelőzésében (ALLHAT) vizsgálat

Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ALLHAT) elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot végeztek enyhe-közepes fokú hypertoniában az újabb gyógyszeres kezelések, azaz a 2,5 ‑ 10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10‑40 mg/nap lizinopril (ACE‑gátló) mint első vonalbeli szerek és a tiazid-típusú diuretikum, a 12,5‑25 mg/nap klórtalidon összehasonlítása céljából.

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertóniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy szívkoszorúér-betegségre hajlamosító rizikófaktoruk volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), II-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL‑koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy echokardiográfiával diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%) ill. aktív dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű szívkoszorúér‑betegség vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95% CI: 0,90‑1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin‑csoportban a klórtalidon‑csoporthoz viszonyítva (10,2% vs. 7,7%; RR: 1,38; 95% CI: 1,25‑1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében az amlodipin- és a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95% CI: 0,89‑1,02; p = 0,20).

Gyermekek és serdülők

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Valongix gyermekeknél vagy serdülőknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál termék specifikus mentesítést ad a Valongix részére az ischaemiás koszorúér-betegség, a hypertonia és az emelkedett koleszterinszint kezelését illetően (lásd 4.2 pont Gyermekek és serdülők).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy egészségeseknél végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban 40 mg atorvasztatin, 10 mg perindopril-arginin és 10 mg amlodipin együttes alkalmazása az atorvasztatin AUC-értékének 23%-os emelkedését eredményezte, ami klinikailag nem jelentős. A perindopril maximális koncentrációja kb. 19%-kal növekedett, azonban az aktív metabolitnak, a perindoprilátnak a farmakokinetikájára nem volt hatással. Atorvasztatinnal és perindoprillel történő egyidejű bevételekor az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke jelentős mértékben nem különbözött az amlodipin önmagában történő alkalmazásának felszívódási sebességétől és mértékétől.

Atorvasztatin:

Felszívódás

Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik; a maximális plazmakoncentrációt (cmax) 1 ‑ 2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95 ‑ 99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass metabolizmussal magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin  98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidizáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok az atorvasztatinnal azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje az aktív metabolitok hozzájárulása miatt kb. 20 ‑ 30 óra.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.

Speciális betegcsoportok

Időskor: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben, ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal betegcsoportban tapasztaltakkal.

Nem: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak koncentrációja nőknél különbözik a férfiaknál mérttől (nők: általában 20%-kal magasabb a cmax, és 10%-kal alacsonyabb az AUC). Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség a férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.

Vesekárosodás: Vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját vagy a lipidekre gyakorolt hatását.

Májkárosodás: Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (cmax kb. 16‑szorosa, és az AUC kb. 11‑szerese).

SLCO1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter által történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél az atorvasztatin megnövekedett expozíciójának kockázata áll fenn, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szeresével társul azokhoz az egyénekhez képest, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Az atorvasztatin májba történő felvételének genetikai károsodása is lehetséges ezeknél a betegeknél. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

Perindopril:

Felszívódás

A perindopril per os adagolását követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül alakul ki. A perindopril plazmafelezési ideje 1 órával egyenlő.

Biotranszformáció

A perindopril egy prodrug. A bevett perindopril 27%-a kerül aktív metabolitként, perindoprilátként a szisztémás keringésbe. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból még öt inaktív metabolit képződik. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3–4 óra alatt alakul ki.

Mivel a táplálék-bevitel csökkenti a perindopriláttá való átalakulást és így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egy alkalommal, reggel, étkezés előtt javasolt bevenni.

Linearitás

A perindopril dózisa és a plazmakoncentráció között lineáris összefüggést igazoltak.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát plazmafehérjékhez való kötődése 20%-os, főként az angiotenzin-konvertáló-enzimhez kötődik, de koncentrációfüggő módon.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció eliminációs félideje kb. 17 óra, ami steady‑state plazmakoncentrációt kb. 4 nap után eredményez.

Speciális betegcsoportok

Időskor: A perindoprilát eliminációja időskorban, valamint szívelégtelenségben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is csökken.

Vesekárosodás: Veseelégtelenségben az adagolást a vesekárosodás mértékéhez (kreatinin-clearance) kell igazítani.

A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózisban szenvedő betegek: Májcirrózisban szenvedő betegek esetén a perindopril kinetikája változik: az anyavegyület hepaticus clearance-e kb. felére csökken. Ugyanakkor a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség. (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Amlodipin:

Felszívódás

Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6 – 12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulását 64 ‑ 80%-ra becsülték. Az amlodipin biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Eloszlás

Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció:

A terminális plazma eliminációs felezési idő 35 ‑ 50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás: Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40‑60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

Időskor: A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin‑clearance csökkenő tendenciát mutat, ami az AUC és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált betegkorosztálynál a vártnak megfelelő volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Valongix-szal preklinikai vizsgálatokat nem végeztek.

Atorvasztatin:

Reproduktív toxicitás és a fertilitásra gyakorolt hatás: Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció során a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentalis transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Karcinogenitás, mutagenitás: Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24h 6–11-szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Perindopril:

Krónikus toxicitás: A krónikus per os toxicitási vizsgálatokban (patkányon, majmon) a célszerv a vese, reverzibilis károsodással.

Reprodukcós toxicitás és a fertilitásra gyakorolt hatás: A reprodukciós toxicitási vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) nem mutatták a direkt embryotoxicitás vagy teratogenitás jeleit. Ugyanakkor az angiotenzin-konvertáló-enzimet gátlókról, mint terápiás osztályról kimutatták, hogy késői foetalis károsodást idéznek elő, ami rágcsálókban és nyúlban magzat elhalást vagy congenitalis rendellenességeket eredményezett: veseléziókat, továbbá megnövekedett peri-és postnatalis mortalitást észleltek. Hím és nőstény patkányok termékenységét nem károsította.

Karciogenitás, mutagenitás: Az in vitro és in vivo vizsgálatokban nem észleltek mutagén hatást. Egereken és patkányokon a hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek karcinogenitást.

Amlodipin:

Reprodukciós toxicitás: Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg‑ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása: A legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan javasolt 10 mg-os humán dózis 8-szorosa*) amlodipin-kezelés patkányoknál (párzás előtt hímeknél 64 napon át, nőstényeknél 14 napon át) a termékenységre nem gyakorolt hatást. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg‑ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin‑bezilát adagokkal, csökkent plazma follikulusstimuláló hormon- és tesztoszteron-szinteket, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli-sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás: Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott, 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációban az amlodipin‑kezelés nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisnak) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Kalcium-karbonát (E170)

Hidroxipropilcellulóz (E463)

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Maltodextrin

Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

Glicerin (E422)

Hipromellóz (E464)

Makrogol 6000

Magnézium-sztearát (E470b)

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

A 100 db tablettát tartalmazó nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály felnyitását követően a tabletták 100 napig stabilak.

6.4 Különleges tárolási előírások

PP tartály: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

HDPE tartály (40 mg/10 mg/10 mg hatáserősséget kivéve minden más hatáserősség): Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

HDPE tartály (40 mg/10 mg/10 mg hatáserősség): Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db filmtabletta LDPE dugóval lezárt polipropilén tartályba csomagolva (csak a 10 mg/5 mg/5 mg‑os hatáserősség). A dugó nedvességmegkötő betétet tartalmaz. A 10 mg/5 mg/5 mg‑os tabletta tartály LDPE áramláscsökkentő betétet tartalmaz.

28 db filmtabletta LDPE dugóval lezárt polipropilén tartályba csomagolva. A dugó nedvességmegkötő betétet tartalmaz. A 10 mg/5 mg/5 mg-os tablettatartály LDPE áramláscsökkentő betétet tartalmaz.

30 db filmtabletta LDPE dugóval lezárt polipropilén tartályba csomagolva. A dugó nedvességmegkötő betétet tartalmaz. A 10 mg/5 mg/5 mg-os tablettatartály LDPE áramláscsökkentő betétet tartalmaz.

100 db filmtabletta polipropilén csavaros kupakkal lezárt HDPE tartályban. A csavaros kupak nedvességmegkötő betétet tartalmaz. A tabletta tartály nedvességmegkötő kapszulákat tartalmaz.

10, 28, 30, 84 (3 db 28 tablettát tartalmazó tartály), 90 (3 db 30 tablettát tartalmazó tartály) vagy 100 db filmtabletta dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest

Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Valongix 10 mg/5 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-22896/01 30 × polipropilén tartály

Valongix 20 mg/5 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-22896/02 30 × polipropilén tartály

Valongix 20 mg/10 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-22896/03 30 × polipropilén tartály

Valongix 20 mg/10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-22896/04 30 × polipropilén tartály

Valongix 40 mg/10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-22896/05 30 × polipropilén tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. augusztus 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. május 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 10.