Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg filmtabletta

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg/12,5 mg filmtabletta

80 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/12,5 mg filmtabletta

160 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg filmtabletta

160 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta

320 mg valzartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg filmtabletta

320 mg valzartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg/12,5 mg filmtabletta

16,27 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/12,5 mg filmtabletta

44,41 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg filmtabletta

32,54 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta

100,7 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg filmtabletta

88,83 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg/12,5 mg filmtabletta: rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. A tabletta méretei: hossza 10 mm, szélessége 5 mm.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/12,5 mg filmtabletta: vörösesbarna, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. A tabletta méretei: hossza 14 mm, szélessége 6 mm.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg filmtabletta: világosbarna, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. A tabletta méretei: hossza 14 mm, szélessége 6 mm.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta: rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. A tabletta méretei: hossza 16 mm, szélessége 8,5 mm.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg filmtabletta: halványsárga, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta méretei: hossza 16 mm, szélessége 8,5 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka fix dózisú kombináció olyan betegek esetén javallt, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg12,5 mg javasolt adagja naponta egy filmtabletta.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg12,5 mg javasolt adagja naponta egy filmtabletta.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg javasolt adagja naponta egy filmtabletta.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg javasolt adagja naponta egy filmtabletta.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg javasolt adagja naponta egy filmtabletta.

Az egyes összetevőkkel külön‑külön végzett dózisemelés javasolt. A hypotonia és az egyéb mellékhatások kockázatának csökkentése céljából az egyes összetevők mennyiségét minden esetben dózisról dózisra kell emelni.

Klinikailag arra alkalmas esetekben a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átváltás mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően, feltéve, hogy az egyes összetevők dózisemelése a javasoltnak megfelelően, lépcsőzetesen történik.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑ra adott klinikai válaszreakciót a kezelés megkezdése után értékelni kell, és amennyiben a vérnyomás továbbra sem áll be, akkor az adag bármelyik összetevő mennyiségének növelésével a maximális Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg adagig emelhető.

Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul.

A legtöbb betegnél a maximális hatás 4 héten belül figyelhető meg. Néhány beteg esetében azonban 4‑8 hetes kezelésre lehet szükség. Ezt figyelembe kell venni a dózisemelés során.

Amennyiben a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg 8 hetes alkalmazását követően nem tapasztalható további jelentős hatás, megfontolandó egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazása a kezelés kiegészítéseként vagy másik kezelésre váltás (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, és vízzel kell bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerularis filtrációs ráta (GFR) 30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc) és anuria esetén ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg‑ot (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a hidroklorotiazid dózisának módosítása. A valzartán összetevő miatt Valsartan/hydrochlorothiazide Krka súlyos májkárosodásban vagy biliáris cirrhosisban és cholestasisban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka alkalmazása 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, egyéb szulfonamid-származékot tartalmazó gyógyszerekkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A terhesség második és harmadik trimesztere (4.4 és 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc), anuria.

Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia és tünetekkel járó hyperurikaemia.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szérum elektrolit eltérések

Valzartán

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A szérum káliumszint gyakori ellenőrzése javasolt.

A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal jár. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is növeli a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását. Ez hypercalcaemiát eredményezhet.

Mint minden diuretikus kezelést kapó betegnél, a szérum elektrolitszintek rendszeres ellenőrzését megfelelő időközönként el kell végezni.

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

A tiazid diuretikumokat, köztük hidroklorotiazidot kapó betegeknél figyelni kell a folyadék- vagy elektrolitháztartás zavarára utaló klinikai tüneteket.

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑kezelés megkezdése előtt rendezni kell.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben vagy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó egyéb betegségekben szenvedő betegek

Olyan (például súlyos szívelégtelenségben szenvedő) betegekben, akiknek veseműködése a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ, az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is. A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem elfogadott.

Ezért nem lehet kizárni, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása miatt a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka alkalmazása is a veseműködés romlásával járhat. A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.

Arteria renalis stenosis

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka nem használható olyan hypertoniás betegek kezelésére, akiknek egy- vagy kétoldali arteria renalis stenosisuk van, vagy akiknek a szoliter veséjén van arteria stenosis, mivel az ilyen betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje megemelkedhet.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑val kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása, ha a kreatinin‑clearance  30 ml/perc (lásd 4.2 pont). A szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint időszakos ellenőrzése javasolt, ha a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑t vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Májkárosodás

A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka óvatossággal alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel esetükben a folyadék- és elektrolit egyensúly kismértékű változásai májkómát idézhetnek elő.

Anamnézisben szereplő angiooedema

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angiooedemáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angiooedema egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angiooedema alakul ki, és a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka ‑t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán/hidroklorotiazid-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Szisztémás lupus erythematosus

Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is súlyosbíthatják vagy aktiválhatják a szisztémás lupus erythematosust.

Egyéb metabolikus zavarok

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is megváltoztathatják a glükóz toleranciát és növelhetik a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium‑anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid diuretikumok mellett fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum újraadása szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV‑A sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II‑receptor-antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – másik kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Általános

Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin II‑receptor-antagonistákra. A hidroklorotiazidra mutatott túlérzékenységi reakciónak az allergiás és az asztmás betegeknél nagyobb a valószínűsége.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami akut átmeneti myopiát és zárt zugú glaucomát okozó idioszinkráziás reakcióval hoztak összefüggésbe. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenése vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon‑heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a gyógyszerbevitel lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.

Nem-melanomatípusú bőrrák

A nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonalis oedema jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mind a valzartánnal, mind a hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

ACE‑gátlókkal és tiazidokkal, köztük a hidroklorotiaziddal való egyidejű adása esetén a szérum lítiumszint és –toxicitás visszafordítható emelkedéséről számoltak be. Annak következtében, hogy nem áll rendelkezésre tapasztalat a valzartán és lítium egyidejű alkalmazására vonatkozóan, ez a kombináció nem ajánlott. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott.

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Más vérnyomáscsökkentő szerek

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka fokozhatja más, vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkező szerek (pl. guanetidin, metildopa, vazodilatátorok, ACE‑gátlók, ARB‑k, béta‑blokkolók, kalciumcsatorna‑blokkolók és direkt renin‑inhibitorok [DRI‑k]) hatásait.

Presszoraminok (pl. noradrenalin, adrenalin)

A presszoraminokra adott válaszreakció csökkenhet. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a szelektív COX‑2-gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazás esetén mind az angiotenzin II-antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását csökkenthetik. Ráadásul a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

A valzartánnal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Nincs gyógyszerkölcsönhatás

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. A digoxin és az indometacin kölcsönhatásba léphet a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka hidroklorotiazid összetevőjével is (lásd a hidroklorotiaziddal összefüggő kölcsönhatásokat).

A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások

Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek

A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik az egyidejűleg alkalmazott kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav és -derivátumok.

Ha ezeket a gyógyszereket a hidroklorotiazid-valzartán kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes‑t okozhatnak

A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes‑t okozhatnak, különösen az Ia. és a III. osztályba tartozó antiaritmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal.

A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek

A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.

Digitálisz glikozidok

Nemkívánatos hatásként tiazid indukálta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fordulhat elő, ami digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának kedvez (lásd 4.4 pont).

Kalcium-sók és D‑vitamin

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D‑vitaminnal vagy kalcium-sókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid‑típusú diuretikumok kalciumsókkal történő egyidejű alkalmazása a tubuláris kalcium‑reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet a hypercalcaemiára hajlamos betegeknél (pl. hyperparathyroidismus, rosszindulatú betegségek vagy D‑vitamin mediált kórképek).

Antidiabetikus szerek (orális szerek és inzulin)

A tiazid‑kezelés befolyásolhatja a glükóz toleranciát. Az antidiabetikum dózisának módosítására lehet szükség.

A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiaziddal összefüggő, potenciális funkcionális veseelégtelenség okozta laktát‑acidózis kockázata miatt.

Béta‑blokkolók és diazoxid

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta‑blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását.

A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

Az urikozuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Antikolinerg szerek és a tápcsatorna motilitását növelő egyéb gyógyszerek

Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) – nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén – növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát.

Ioncserélő gyanták

A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ez a tiazid diuretikumok szubterápiás hatását eredményezheti. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4‑6 órával kell alkalmazni.

Citotoxikus szerek

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait.

Nemdepolarizáló harántcsíkoltizom-relaxánsok (pl. tubokurarin)

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a harántcsíkoltizom-relaxánsok, például a kuráre‑származékok hatásait.

Ciklosporin

A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperurikaemia és a köszvény‑típusú szövődmények kockázatát.

Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok

A tiazid diuretikumok és a szintén vérnyomáscsökkentő hatással (pl. a szimpatikus idegrendszeri aktivitás vagy a direkt vazodilatátor aktivitás csökkentése által) rendelkező anyagok egyidejű alkalmazása orthostaticus hypotoniát válthat ki.

Metildopa

A metildopával és a hidroklorotiaziddal végzett egyidejű kezelést kapó betegeknél egyedülálló esetekben haemolyticus anaemiáról számoltak be.

Jódozott kontrasztanyagok

Diuretikum-indukálta dehydratio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódozott készítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Valzartán

Az angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE‑gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták (AIIRA) kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA-kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – másik kezelést kell megkezdeni.

Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki (lásd továbbá az 5.3 pontot).

Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA‑t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentaris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka szoptatás alatt történő alkalmazása nem javasolt. Olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban jelentett, a placebóhoz viszonyítva a valzartán és a hidroklorotiazid együttes adásakor gyakrabban kialakuló mellékhatások és laboratóriumi eltérések, valamint a forgalomba hozatalt követő eseti beszámolók az alábbiakban szervrendszerenként kerülnek bemutatásra. Azok a mellékhatások, amelyekről ismert, hogy az önállóan adott összetevő esetén kialakulnak, de a klinikai vizsgálatok során mégsem észlelték, a valzartán/hidroklorotiazid‑kezelés alatt kialakulhatnak.

A gyógyszer‑mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, elsőként a leggyakoribb, az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

Az egyes összetevőkre vonatkozó további információk

A korábban az egyes összetevők valamelyike esetén jelentett mellékhatások a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka esetén is potenciális nemkívánatos hatásként jelentkezhetnek, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszak alatt nem észlelték.

2. táblázat A valzartán alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

3. táblázat A hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai

A hidroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran magasabb dózisokban, mint amik a Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑ban vannak. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a tiazid diuretikum monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél:

1 Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami tudatszint-csökkenéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet. Emellett a következő panaszok és tünetek jelentkezhetnek a hidroklorotiazid összetevő túladagolása következtében: hányinger, somnolentia, hypovolaemia és szívritmuszavarokkal és izomgörcsökkel járó elektrolitzavarok.

Kezelés

A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és gyorsan só- és volumenpótlást kell végezni.

A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiontenzin-rendszerre ható szerek, angiotenzin II-antagonisták és diuretikumok, ATC-kód: C09DA03

Valzartán/hidroklorotiazid

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,9/11,3 Hgmm), mint a 12,5 mg hidroklorotiazid (5,2/2,9 Hgmm) és a 25 mg hidroklorotiazid (6,8/5,7 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (60%), mint a 12,5 mg hidroklorotiazidra (25%) és a 25 mg hidroklorotiazidra (27%).

Egy 80 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (9,8/8,2 Hgmm), mint a 80 mg valzartán (3,9/5,1 Hgmm) és a 160 mg valzartán (6,5/6,2 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (51%), mint a 80 mg valzartánra (36%) és a 160 mg valzartánra (37%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (16,5/11,8 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve mind a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), mind pedig a 80 mg valzartán (8,8/8,6 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (64%), mint a placebóra (29%) és a hidroklorotiazidra (41%).

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/12,5 mg filmtabletta

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás < 140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg‑os és a 160/12,5 mg‑os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%).

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg filmtabletta

Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás < 140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%).

Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg‑os és a 160/12,5 mg‑os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%).

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta

Egy 320 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (15,4/10,4 Hgmm), mind pedig a 320/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (13,6/9,7 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 320 mg valzartán (6,1/5,8 Hgmm) esetén.

A 320/25 mg‑os és a 320/12,5 mg‑os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (75%) és a 320/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (69%), mint a 320 mg valzartánra (53%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 320/12,5 mg (21,7/15,0 Hgmm), illetve a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (24,7/16,6 Hgmm), mint a placebo (7,0/5,9 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (11,1/9,0 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (14,5/10,8 Hgmm) és a 320 mg valzartán (13,7/11,3 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (85%) és a 320/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (83%), mint a placebóra (45%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (60%), a 25 mg hidroklorotiazidra (66%) és a 320 mg valzartánra (69%).

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg filmtabletta

Egy 320 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős vak, randomizált, aktívkontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (15,4/10,4 Hgmm), mind pedig a 320/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (13,6/9,7 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 320 mg valzartán (6,1/5,8 Hgmm) esetén.

A 320/25 mg‑os és a 320/12,5 mg‑os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (75%) és a 320/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (69%), mint a 320 mg valzartánra (53%).

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 320/12,5 mg (21,7/15,0 Hgmm), illetve a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (24,7/16,6 Hgmm), mint a placebo (7,0/5,9 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (11,1/9,0 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (14,5/10,8 Hgmm) és a 320 mg valzartán (13,7/11,3 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ≥ 10 Hgmm) a 320/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (85%) és a 320/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (83%), mint a placebóra (45%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (60%), a 25 mg hidroklorotiazidra (66%) és a 320 mg valzartánra (69%).

A valzartánnal és hidroklorotiaziddal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérum káliumszint dózisfüggő csökkenése fordult elő. A szérum káliumszint csökkenése gyakrabban következett be azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akiknek 12,5 mg hidroklorotiazidot adtak. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a hidroklorotiazid káliumszint‑csökkentő hatását a valzartán káliummegtakarító hatása csökkentette.

A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid kombináció cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásai jelenleg nem ismertek.

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hidroklorotiaziddal végzett hosszantartó kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát.

Valzartán

A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II (Ang II)‑receptor-antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT1-receptor-altípusra, ami az angiotenzin II ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1-receptor-blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2-receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1-receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1-receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000‑szeres) kötődik az AT1-receptorokhoz, mint az AT- receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz II működését, ami az Ang I‑et Ang II‑vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II‑receptor-antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE‑ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE‑gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE‑gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE‑gátló-kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%‑ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%‑ában jelentkezett köhögés, míg az ACE‑gátlót szedők esetében 68,5%‑ban (p < 0,05).

Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. A legtöbb betegben, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a maximális vérnyomáscsökkenés bármely dózis esetén 2–4 héten belül bekövetkezett, és a hosszantartó kezelés alatt fennmaradt. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nem kívánt klinikai eseményt.

A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 fő, 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin < 120 µmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80‑160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc). 24 hét után a valzartán 42%‑kal (–24,2 mikrogramm/perc; 95% CI: –40,4 - –19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (–1,7 mikrogramm/perc; 95% CI: –5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p < 0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391 fő, 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20‑700 mikrogramm/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 mikromol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%‑kal (95% CI: 22–47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%‑-kal csökkent (95% CI: 31–54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160‑320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A tiazid diuretikumok elsősorban a vese disztális kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen gátolják a NaCl-transzportot a disztális kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl-‑helyért történő kompetíció útján a Na+Cl- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: megközelítőleg azonos mértékben direkt módon növelik a Na+- és Cl--kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteronszekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet. Mivel a renin‑aldoszteron közti kapcsolat az angiotenzin II közvetítésével jön létre, valzartán együttadásával a szérum káliumszintcsökkenés nem olyan kifejezett, mint ami a hidroklorotiazid monoterápia esetén észlelhető.

Nem-melanomatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán/hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid szisztémás biohasznosulása a valzartánnal való együttes adásakor kb. 30%‑kal csökken. A valzartán kinetikáját nem befolyásolja számottevően a hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazás. Ez a megfigyelt interakció nem befolyásolja a valzartán és hidroklorotiazid kombinált alkalmazását, mivel a kontrollos klinikai vizsgálatok egyértelmű antihipertenzív hatást mutattak ki, ami nagyobb mértékű volt, mint bármelyik hatóanyag monoterápiában történő alkalmazása vagy placebo adása esetén.

Valzartán

Felszívódás

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2‑4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%‑kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A valzartán steady-state (dinamikus egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94‑97%‑ban), főleg szérum albuminhoz.

Biotranszformáció

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%‑a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Elimináció

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½alfa < 1 óra és t½béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (az adag kb. 83%‑a) és a vizelettel (az adag kb. 13%‑a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma-clearance‑e kb. 2 l/óra, vese-clearance‑e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (tmax kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.

A tápláléknak a hidroklorotiazid felszívódására gyakorolt hatásának, ha van ilyen, klinikai jelentősége csekély. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.

Eloszlás

A látszólagos eloszlási volumen 4–8 l/kg.

A keringő hidroklorotiazid a szérumfehérjékhez kötődik (40–70%), főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid ezen felül akkumulálódik az erythrocytákban, ami a plazmaszint kb. 3‑szorosát éri el.

Elimináció

A hidroklorotiazid túlnyomórészt változatlan vegyület formájában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6‑15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott dózis több mint 95%‑a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Néhány időskorú egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.

Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance‑e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél.

Vesekárosodás

A Valsartan/hydrochlorothiazide Krka ajánlott adagja esetén nem szükséges az adag módosítása azoknál a betegeknél, akiknek a glomerulus filtrációs rátája (GFR) 30–70 ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR < 30 ml/perc) és dialíziskezelés alatt álló betegek Valsartan/hydrochlorothiazide Krka‑val való kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A valzartán erős plazmakötődése következtében hemodialízissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialízissel elérhető.

Veseműködési zavar fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC‑értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe ‑ közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3‑szoros növekedését figyelték meg. A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 8‑szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Egy enyhe (n = 6) és közepes mértékű (n = 5) májműködési zavarban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a valzartán-expozíciója az egészséges önkénteseknél észleltnek megközelítőleg a kétszeresére nőtt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek valzartán‑kezelésére vonatkozóan (lásd 4.3 pont). A májbetegség nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció per os alkalmazást követő potenciális toxicitását patkányokon és selyemmajmokon legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatok során értékelték. Nem született olyan eredmény, ami kizárná a terápiás dózisok emberen történő alkalmazását.

A krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt, a kombináció által okozott elváltozásokat legnagyobb valószínűséggel a valzartán összetevő okozta. A toxikológiai célszerv a vese volt, a reakció jelentősebb volt a selyemmajmoknál, mint a patkányoknál. A kombináció vélhetően a renalis hemodinamika megváltozásán keresztül vesekárosodás kialakulásához vezetett (tubularis basophiliával kísért nephropathia, a plazma karbamid-, plazma kreatinin- és a szérum káliumszint emelkedésével, a vizeletmennyiség növekedésével, valamint a vizelet elektrolitszintjének emelkedésével patkányoknál 30 mg/kg/nap valzartán + 9 mg/kg/nap hidroklorotiazid és selyemmajmoknál 10 + 3 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkányoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,3‑szerese a valzartán és 1,2‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

A valzartán/hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai (patkányoknál 100 + 31 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve) a vörösvértest paraméterek csökkenését (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit) idézték elő. Ez a dózis patkányoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 3‑szorosa a valzartán és 12‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

Selyemmajmoknál gyomornyálkahártya-károsodást észleltek (30 + 9 mg/kg/nap dózistól kezdve). A kombináció a vesékben az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (patkányoknál 600 + 188 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9‑szerese a valzartán és 3,5‑szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis patkányoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 18‑szorosa a valzartán és 73‑szorosa a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg‑os beteg esetén).

A fent említett hatások a magas valzartán dózisok farmakológiai hatásainak tulajdoníthatók (a renin‑felszabadulás angiotenzin II-indukálta gátlásának blokádja, a renintermelő sejtek stimulációja mellett), melyek az ACE‑gátlók esetén is kialakulnak. Úgy tűnik, ezeknek az eredményeknek a valzartán terápiás dózisainak embereknél történő alkalmazása esetén nincs jelentősége.

A valzartán – hidroklorotiazid kombináció mutagenitását, kromoszómatörést okozó hatását és karcinogenitását nem vizsgálták, mivel a két hatóanyag között fellépő gyógyszerkölcsönhatásra nincs bizonyíték. Ezeket a vizsgálatokat azonban külön-külön elvégezték a valzartánnal és a hidroklorotiaziddal, és nem észleltek a mutagenitásra, kromoszómatörést okozó hatásra és karcinogenitásra utaló bizonyítékot a valzartán esetén, továbbá nem észleltek mutagenitásra vagy kromoszómatörést okozó hatásra utaló bizonyítékot a hidroklorotiaziddal.

Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18‑szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg‑os beteget feltételezve végezték). Hasonló eredményeket tapasztaltak a valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén patkányoknál és nyulaknál. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval patkányokkal és nyulakkal végzett embryo‑foetalis fejlődési (szegment II) vizsgálatokban nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Az anyai toxicitást okozó dózisoknál azonban foetotoxicitást észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon K25

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat:

Hipromellóz (2910 6 cP)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 4000

Vörös vas-oxid (E172) – csak a 80 mg/12,5 mg‑os,a 160 mg/12,5 mg-os, a 160 mg/25 mg-os és a 320 mg/12,5 mg‑os filmtablettánál

Sárga vas-oxid (E172) – csak a 80 mg/12,5 mg‑os, a 160 mg/25 mg‑os és a 320 mg/25 mg-os filmtablettánál

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg filmtabletta

14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 280 db, 56×1 db, 98×1 db, 280×1 db filmtabletta PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg filmtabletta

10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 100db, 280 db, 56×1 db, 98×1 db, 280×1 db filmtabletta PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 80 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21666/01 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/02 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/03 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/04 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/05 90× buborékcsomagolásban

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21666/06 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/07 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/08 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/09 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/10 90× buborékcsomagolásban

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 160 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-21666/11 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/12 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/13 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/14 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/15 90× buborékcsomagolásban

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/12,5 mg filmtabletta

OGYI-T-21666/16 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/17 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/18 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/19 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/20 90× buborékcsomagolásban

Valsartan/hydrochlorothiazide Krka 320 mg/25 mg filmtabletta

OGYI-T-21666/21 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/22 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/23 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/24 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-21666/25 90× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 31.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. május 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 15.