1. A GYÓGYSZER NEVE
Valsartan Rivopharm 80 mg filmtabletta
Valsartan Rivopharm 160 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Valsartan Rivopharm 80 mg filmtabletta
80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.
Valsartan Rivopharm 160 mg filmtabletta
160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
Valsartan Rivopharm 80 mg filmtabletta
37,72 mg laktóz-monohidrátot és 0,18 mg szójalecitint tartalmaz filmtablettánként.
Valsartan Rivopharm 160 mg filmtabletta
75,44 mg lakóz-monohidrátot és 0,36 mg szójalecitint tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Valsartan Rivopharm 80 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, az egyik oldalon bemetszéssel ellátott, a másik oldalán sima filmtabletta. A filmtabletta átmérője 8,2 mm.
A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.
Valsartan Rivopharm 160 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, az egyik oldalon negyedelő bemetszéssel ellátott, a másik oldalán sima filmtabletta. A filmtabletta átmérője 9,9 mm.
A filmtabletta 4 egyenlő adagra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypertonia
Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél.
Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus
Szimptómás szívelégtelenségben vagy aszimptómás balkamrai szisztolés működészavarban szenvedő, klinikailag stabil állapotú felnőtt betegek kezelése, akik nemrégiben (12 óra – 10 nap) szívizominfarktuson estek át (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Szívelégtelenség
Szimptómás szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, ha az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlót nem tolerálják, vagy a béta-blokkolóra intoleráns betegek ACE-gátló kezelésének kiegészítésére, ha mineralokortikoid receptor antagonista nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Hypertonia
A Valsartan Rivopharm ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 80 mg. Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul, maximális hatását négy héten belül éri el. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása a fenti adaggal nem állítható be megfelelően, az adag 160 mg-ig, illetve maximum 320 mg-ig emelhető.
A Valsartan Rivopharm együtt adható egyéb antihipertenzív készítményekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél diuretikum, mint például hidroklorotiazid együttes adásával a vérnyomás tovább is csökkenthető.
Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus
Klinikailag stabil állapotú betegeknél a kezelést már 12 órával a szívizominfarktus után el lehet kezdeni. A naponta kétszer 20 mg-os kezdő adag után a valzartán adagját fokozatosan kell emelni a naponta kétszer 40 mg, 80 mg, ill. 160 mg-os adagra a következő néhány hét során. A 20 mg-os kezdő adag nem biztosítható ezzel a készítménnyel. A maximális céldózis naponta kétszer 160 mg. Általánosságban a napi 2×80 mg adagot a kezelés megkezdését követően 2 héttel, a maximális céldózist, vagyis a napi 2×160 mg adagot 3 hónappal a kezelés megkezdése után javasolt elérni, figyelembe véve, hogy a beteg mennyire tolerálja a gyógyszert. Tünetekkel járó hipotenzió vagy veseműködési zavar előfordulása esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését.
A valzartán a szívizominfarktus utáni egyéb kezeléseket – trombolitikumokat, acetilszalicilsavat, béta-blokkolókat, sztatinokat vagy diuretikumokat – kapó betegek esetében is alkalmazható. Az ACE-gátlóval való kombináció nem ajánlott (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.
Szívelégtelenség
A valzartán ajánlott kezdő adagja naponta kétszer 40 mg. A kezdő adagot a 80 mg-os felezhető filmtabletta kettétörésével lehet elérni. Az adag naponta kétszer 80, ill. 160 mg-ig emelhető legalább kéthetes intervallumokban, a beteg által tolerált legnagyobb dózisig. Az egyidejűleg adott diuretikumok adagjának csökkentése megfontolandó. Klinikai vizsgálatokban napi 320 mg volt a maximális adag több részletre elosztva. A valzartán alkalmazható más, szívelégtelenség kezelésére szolgáló terápiával. Azonban nem javasolt az ACE-gátló, valzartán és béta-blokkoló vagy káliummegtakarító diuretikum hármas kombinációja (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is.
Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk
Idősek
Időseknél nem szükséges a dózis módosítása.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin clearance-e >10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos májkárosodásban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a Valsartan Rivopharm ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózisa nem haladhatja meg a 80 mg-ot.
Gyermekek és serdülők
Gyermekkori hypertonia
Gyermekek és serdülők, 6-tól 18 éves korig
A kezdő adag 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 40 mg, és 35 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 80 mg. Az adagot a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció és a tolerálhatóság alapján kell módosítani. A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagokat lásd az alábbi táblázatban.
Az itt felsoroltnál nagyobb dózisokat nem vizsgálták, ezért azok alkalmazása nem javasolt.
|
Testtömeg |
A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagok |
|
≥18 kg - <35 kg |
80 mg |
|
≥35 kg -<80 kg |
160 mg |
|
≥80 kg -≤160 kg |
320 mg |
6 évesnél fiatalabb gyermekek
A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A Valsartan Rivopharm biztonságosságát és hatásosságát azonban 1-6 éves gyermekek esetében nem igazolták.
Alkalmazása 6-18 éves korú, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
Alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Alkalmazása 6-18 éves korú, májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Valsartan Rivopharm ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Valsartan Rivopharm-mal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot.
Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekeknél és serdülőknél
A Valsartan Rivopharm nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére, a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Az alkalmazás módja
A Valsartan Rivopharm bevehető étkezéstől függetlenül, és vízzel kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis.
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont)
A Valsartan Rivopharm filmtabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy a glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Lecitint (szója) tartalmaz. Ezt a lecitin intoleranciában szenvedő betegeknél figyelembe kell venni.
Hyperkalaemia
Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.
Vesekárosodás
Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e <10 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Valsartan Rivopharm-ot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Nátrium-és/vagy volumenhiányos betegek
Súlyos nátrium-és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben ritkán szimptómás hipotónia fordulhat elő a Valsartan Rivopharm-kezelés megkezdésekor. A nátrium és/vagy volumenhiányt a Valsartan Rivopharm kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével.
Arteria renalis stenosis
Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese stenosisában szenvedő betegeknél nem igazolták a Valsartan Rivopharm biztonságos alkalmazását.
Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél rövid ideig alkalmazva a Valsartan Rivopharm-ot, nem változott szignifikáns mértékben a vese hemodinamikája, a szérum kreatinin és a vér karbamid-nitrogén szintje (BUN). Azonban, mivel egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek fokozhatják a szérum karbamidnitrogén-és kreatininszintet egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő személyeknél, a betegek valzartánnal való kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkció értékeket.
Veseátültetés
Jelenleg nincs tapasztalat a Valsartan Rivopharm veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.
Elsődleges hiperaldoszteronizmus
Elsődleges hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeket nem szabad Valsartan Rivopharm-mal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.
Aorta-vagy mitrális billentyűszűkület, hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia
Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta-vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hipertrófiás obstruktív kardiomiopátiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.
Terhesség
Terhesség alatt nem szabad angiotenzin-II receptor antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – egy másik kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus
A kaptopril és valzartán kombinációja nem bizonyult klinikailag előnyösebbnek, de növelte a mellékhatások kialakulásának kockázatát a valzartán- vagy a kaptopril-monoterápiához képest (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ezért a valzartán ACE-gátlóval való kombinálása nem ajánlott.
Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a kezelés megkezdésekor óvatosságra van szükség. Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont).
Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a Valsartan Rivopharm szedése gyakran kismértékű vérnyomáscsökkenést eredményez, de tüneteket okozó hypotonia miatt a kezelés megszakítására általában nincs szükség, ha az adagolási utasításokat követjük (lásd 4.2 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Szívelégtelenség
A mellékhatások, különösen a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázata nőhet, ha a Valsartan Rivopharm filmtablettát ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák.
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló, béta-blokkoló és Valsartan Rivopharm hármas kombinációja nem jelentett klinikai előnyt (lásd 5.1 pont). Úgy tűnik, hogy ez a kombináció fokozza a mellékhatások kockázatát, és ezért nem javasolt. Az ACE-gátló, mineralokortikoid receptor-antagonista és valzartán hármas kombináció szintén nem javasolt. Ezek a kombinációk csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett alkalmazhatók.
Óvatosság szükséges a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdésekor. A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont).
A Valsartan Rivopharm filmtabletta alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran okoz kismértékű vérnyomáscsökkenést, de a kezelés leállítása a tartós szimptómás hypotonia miatt általában nem szükséges, feltéve, hogy az adagolási javaslatokat betartják (lásd 4.2 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet (például a súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél), az ACE-gátló kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotémiával, valamint ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal volt összefüggésbe hozható. Mivel a valzartán egy angiotenzin II receptor blokkoló, nem zárható ki, hogy a Valsartan Rivopharm alkalmazása kapcsolatban állhat a vesefunkció romlásával.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Anamnézisben szereplő angioödéma
Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angiödémáról, beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását. Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angiödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Valsartan Rivopharm szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angiödéma alakul ki, és a Valsartan Rivopharm-ot nem szabad újra adni.
Gyermekek és serdülők
Vesekárosodás
Alkalmazását azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell a valzartán-kezelés során. Ez különösen érvényes abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek.
Májkárosodás
A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Valsartan Rivopharm ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Valsartan Rivopharm-mal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB-kel, ACE-gátlókkal vagy aliszkirénnel
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott
Lítium
Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vagy angiotenzin II receptor antagonisták, – beleértve a valzartánt is – és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációinak reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítium-toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet
Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszintjének monitorozása ajánlott.
Egyidejű alkalmazás esetén betartandó óvintézkedések
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket
Az angiotenzin-II antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angioteoinzin-II antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlása kockázatának fokozódásához és a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.
Transzporterek
In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.
Egyéb készítmények
Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.
Gyermekek és serdülők
Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérum káliumszintjét, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
|
Az angiotenzin-II receptor antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). |
A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – egy másik kezelést kell megkezdeni. Az AIIRA-kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotónia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3 „Preklinikai biztonságossági adatok” pontot. Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.
Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hipotónia (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szoptatás
Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a Valsartan Rivopharm alkalmazása nem ajánlott, és olyan kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.
Termékenység
A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/ttkg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája megegyezett a placebóval kezelt felnőtt betegekével, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem.
A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően és laboratóriumi vizsgálatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti lebontásban tartalmazza.
A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek megadásra, amelyek közül a legelsők a leggyakoribbak, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A készítmény forgalomba kerülése után és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások esetében nem mindig lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért ezek a táblázatban „Nem ismert” gyakorisággal szerepelnek.
Hypertonia
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Hemoglobinszint csökkenés, hematokrit szint csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia |
||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget |
||
|
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia |
||
|
A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
|||
|
Nem gyakori |
Vertigo |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Vasculitis |
||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Köhögés |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Hasi fájdalom |
||
|
Májbetegségek |
|||
|
Nem ismert |
A májműködés értékeinek emelkedése, beleértve a szérum bilirubin-szint emelkedése |
||
|
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem ismert |
Angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, kiütés, pruritus |
||
|
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem ismert |
Myalgia |
||
|
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Veseelégtelenség és vesekárosodás, a szérum kreatininszint emelkedése |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|||
|
Nem gyakori |
Fáradtság |
||
Gyermekek és serdülők
Hypertonia
A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket a vizsgálat egy kiterjesztett időszaka követte) és egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban 711, 6 és 18 éves kor közötti, olyan, krónikus vesebetegségben szenvedő, vagy abban nem szenvedő gyermek és serdülő vett részt, akik közül 560 beteg valzartánt kapott. Az izolált emésztőrendszeri tünetek (mint például hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a gyógyszer 6 ‑ 18 éves kor közötti gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági profilja és a felnőtt betegeknél korábban jelentett biztonságossági profil között a mellékhatások típusát, gyakoriságát és súlyosságát illetően nem azonosítottak jelentős különbségeket.
A legfeljebb 1 éven át tartó valzartán-kezelés után a 6-16 éves gyermekek és serdülők neurokognitív vizsgálata és fejlődésének értékelése összességében nem mutatott ki semmilyen, klinikailag jelentős ártalmas hatást.
560 vagy valzartán‑monoterápiát [n = 483], vagy valzartánt is tartalmazó, kombinált vérnyomáscsökkentő-kezelést [n = 77] kapó hypertoniás gyermek és serdülő (6‑17 éves) bevonásával végzett vizsgálatok összesített analízisét végezték el. Az 560 betegből 85‑nek (15,2%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási GFR < 90 ml/perc/1,73 m2). Összesen 45 (8,0%) beteg hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos események miatt. Összesen 111 (19,8%) beteg észlelt gyógyszer okozta mellékhatást, és a fejfájás (5,4%), szédülés (2,3%) és hyperkalaemia (2,3%) volt a leggyakoribb. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás a hyperkalaemia (12,9%), a fejfájás (7,1%), a vér emelkedett kreatininszintje (5,9%) és a hypotonia volt (4,7%). A krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás a fejfájás (5,1%) és a szédülés volt (2,7%). Gyógyszer okozta mellékhatásokat gyakrabban észleltek a más vérnyomáscsökkentőkkel kombinációban valzartánt kapó betegeknél, mint a valzartán-monoterápiát kapóknál.
A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását 1‑6 évesnél fiatalabb gyeremekeknél értékelték három randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket egy kiterjesztett szakasz is követett). Az első vizsgálatban 90, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeknél két halálesetet és a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedésének elszigetelt eseteit észlelték. Ezek az esetek egy olyan betegcsoportban következtek be, amelyben komoly kísérőbetegségek fordultak elő. A valzartánnal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg. A következő két vizsgálatban, amelybe 202, 1‑6 évesnél fiatalabb gyermeket randomizáltak, a valzartán-kezelés során sem a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedését, sem halálesetet nem észleltek.
A 202 hypertoniás gyermek (1‑6 évesnél fiatalabb) bevonásával végzett két következő vizsgálat összesített analízisében minden beteg valzartán-monoterápiát kapott a kettős vak szakaszokban (kivéve a placebo megvonásos szakaszt). Közülük 186 beteg folytatta a kezelést, vagy kiterjesztett vizsgálatban, vagy nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban. A 202 betegből 33‑nak (16,3%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási érték: eGFR < 90 ml/perc). A kettős vak szakaszban két beteg (1%), a nyílt elrendezésű vagy a kiterjesztett vizsgálatban pedig négy beteg (2,1%) hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos esemény miatt. A kettős vak szakaszban 13 beteg (7,0%) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a hányás (n = 3, 1,6%) és hasmenés (n = 2, 1,1%) voltak.
A krónikus vesebetegek csoportjában egy mellékhatást (hasmenés) jelentettek. A nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban a betegek 5,4%-a (10/186) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás az étvágycsökkenés volt, amit két beteg (1,1%) jelentett. Mind a kettős vak szakaszban, mind a nyílt elrendezésű szakaszokban jelentettek hyperkalaemiát, mindkét szakaszban egy-egy betegnél. Sem a kettős vak, sem a nyílt elrendeződésű vizsgálatokban nem jelentettek hypotoniát vagy szédülést.
Hyperkalaemiát gyakrabban figyeltek meg krónikus vesebetegségben szenvedő 1‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A hyperkalaemia kockázata nagyobb lehet az 1‑5 éves gyermekeknél, mint a 6‑18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profil eltér a hypertoniás betegeknél észlelt általános biztonságossági profiltól. Ez a betegek alapbetegségével függhet össze. A myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt gyógyszer okozta mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.
Myocardialis infarctus utáni állapot és/vagy szívelégtelenség (csak felnőtt betegeknél vizsgálták)
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Thrombocytopenia |
||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget |
||
|
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Hyperkalaemia |
||
|
Nem ismert |
Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Gyakori |
Szédülés, orthostaticus szédülés |
||
|
Nem gyakori |
Syncope, fejfájás |
||
|
A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
|||
|
Nem gyakori |
Vertigo |
||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Szívelégtelenség |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
|||
|
Gyakori |
Hypotonia, orthostaticus hypotonia |
||
|
Nem ismert |
Vasculitis |
||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Köhögés |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Hányinger, hasmenés |
||
|
Májbetegségek |
|||
|
Nem ismert |
A májműködés értékeinek emelkedése |
||
|
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem gyakori |
Angioneuroticus oedema |
||
|
Nem ismert |
Dermatitis bullosa, kiütés, pruritus |
||
|
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem ismert |
Myalgia |
||
|
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek |
|||
|
Gyakori |
Veseelégtelenség és vesekárosodás |
||
|
Nem gyakori |
Akut veseelégtelenség, A szérum kreatinin-szint emelkedése |
||
|
Nem ismert |
A vér karbamid nitrogénszint emelkedése |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|||
|
Nem gyakori |
Asthenia, fáradtság |
||
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A Valsartan Rivopharm túladagolása nagymértékű hipotóniát okozhat, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.
Kezelés
A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű
Hipotónia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és vérvolumen korrekciót kell végezni. A valzartán nagy valószínűséggel nem távolítható el hemodialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II antagonisták önmagukban
ATC kód: C09C A03
A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin-II (Ang-II) receptor antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, ami az angiotenzin-II ismert hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1 receptor blokád miatt a felszaporodó angiotenzin-II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2 receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1 receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1 receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) kötődik az AT1 receptorokhoz, mint az AT2 receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.
A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin-II receptor antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p<0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ában jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p<0,05).
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Hypertonia
Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be.
A legtöbb betegnél, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.
A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nem kívánt klinikai eseményt.
A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatininszint <120 µmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80-160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 µg/perc; amlodipin: 55,4 µg/perc). A 24. héten a valzartán 42%‑kal (–24,2 µg/perc; 95%-os CI: –40,4 -–19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (–1.7 µg/perc; 95%-os CI: –5,6‑14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p<0.001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban.
Egy valzartánnal végzett vizsgálatban (DROP vizsgálat) 391 2-es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 µg/perc; 20-700 µg/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatininszint = 80 µmol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe randomizálták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. A 30. héten az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95%-os CI: 22 – 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95%-os CI: 31 – 54%) a kiindulási értékhez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.
Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus
A VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) vizsgálat randomizált, kontrollos, kettős vak, nemzetközi tanulmány volt, 14 703 beteg bevonásával, akik akut szívizominfarktuson estek át, és pangásos szívelégtelenség tüneteit, illetve radiológiai jeleit és/vagy a balkamrai szisztolés funkció zavarát mutatták (ami abban nyilvánult meg, hogy az ejekciós frakció ≤40% volt a radioizotópos ventriculographia során, vagy ≤35% az echocardiographia, illetve kamrai kontrasztos angiographia alkalmával). A betegeket a myocardialis infarctus kezdete után, 12 órától 10 napig terjedő időszakon belül randomizálták a három kezelési csoport egyikébe: valzartán, kaptopril, vagy valzartán + kaptopril kombinált kezelés. A kezelés átlagosan két évig tartott. Az elsődleges végpont a bármely okból eredő halálozásig eltelt idő volt.
A valzartán ugyanolyan hatékony volt a szívizominfarktus utáni, bármely okból bekövetkező halálozás csökkentésében, mint a kaptopril. A bármely okból eredő halálozás a valzartán (19,9%), a kaptopril (19,5%) és a valzartán + kaptopril (19,3%) kezelést kapó csoportban is hasonló volt. A valzartán és a kaptopril kombinálása nem jelentett plusz előnyt az egyedüli kaptoprilhez képest. Az életkor, a nem, a rassz, az induláskor alkalmazott kezelések, vagy az alapbetegség alapján nem volt különbség a valzartán és a kaptopril között a bármely okból eredő halálozásban. A valzartán hatásos volt a szív-és érrendszeri eredetű halálozás csökkentésében, csökkentette a cardiovascularis halálhoz vezető első eseményig eltelt időt, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi felvételeket és a szívizominfarktus ismétlődését, az újraélesztést és a nem fatális kimenetelű stroke-ot (másodlagos végpontot) tekintve is.
A valzartán biztonságossága összhangban van a szívizominfarktus utáni betegek klinikai állapotának lefolyásával. A veseműködés tekintetében a szérum kreatinszint megkétszereződését a valzartánnal kezelt betegek 4,2%-ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 4,8%-ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 3,4%-ánál figyelték meg. A kezelést a valzartánnal kezelt betegek 1,1%ánál, a valzartán+kaptopril kombinációval kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a kaptoprillal kezelt betegek 0,8%-ánál kellett megszakítani a veseműködés különböző zavarai miatt. Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is.
Nem volt különbség a bármely okból eredő illetve a szív-és érrendszeri eredetű halálozásban vagy morbiditásban, ha béta-blokkolókat alkalmaztak együtt a valzartán + kaptopril kombinációval, az egyedüli valzartánnal, vagy az egyedüli kaptoprillel. A vizsgált gyógyszeres kezeléstől függetlenül a halálozás kisebb volt a béta-blokkolókkal kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta-blokkolóknak az e betegek körében ismert kedvező hatása a jelen vizsgálatban is megmaradt.
Szívelégtelenség
A Val-HeFT randomizált, placebokontrollos, nemzetközi klinikai vizsgálat volt, amelyben a valzartán NYHA II (62%), III (36%) és IV (2%) stádiumú, szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitásra kifejtett hatását vizsgálták 5010 olyan betegnél, akiknek a balkamrai ejekciós frakciója <40%, a balkamrai belső diasztolés átmérő (LVIDD) >2,9 cm/m2 volt és konvencionális terápiában részesültek. Az alapkezelés ACE-gátlókat (93%), diuretikumokat (86%), digoxint (67%), béta-blokkolókat (36%) jelentett. Az átlagos nyomonkövetés csaknem 2 év volt. A Val-HeFT-ben a valzartán átlagos napi adagja 254 mg volt. A vizsgálatnak 2 primer végpontja volt: bármely okból eredő halálozás (a halálig eltelt idő illetve összetett mortalitás és szívelégtelenségi morbiditás (az első betegséggel kapcsolatos eseményig eltelt idő úgymint halál, hirtelen halál újraélesztéssel, szívelégtelenség miatti hospitalizáció, legalább négy órán át tartó ambuláns intravénás inotrop vagy vasodilatator gyógyszer adása.
A bármilyen okból bekövetkező halálozás aránya hasonló volt a valzartán- (19,7%) és placebocsoportban (19,4%) (p=NS). A kezelés primer haszna az első szívelégtelenség okán bekövetkezett esemény miatti hospitalizációig eltelt idő 27,5%-os csökkenése volt (95%-os CI: 17 -37%) (valzartán-csoport: 13,9%, placebocsoport: 18,5%). A hármas kezelést kapó (ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán) betegek esetében az eredmények látszólag a placebo előnyét mutatták (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebocsoportban a valzartán-csoportban megfigyelt 25,4%-hoz képest).
A betegek egy olyan alcsoportjában, akik nem kaptak ACE-gátlót (n=366), jelentkeztek a legjelentősebb előnyök a morbiditás szempontjából. Ebben az alcsoportban a valzartánnal a bármely okból bekövetkező halálozás szignifikáns, 33%-os csökkenése volt elérhető a placebóhoz képest (95%-os CI: –6% -58%) (valzartán: 17,3%, placebo: 27,1%); az összetett mortalitási és morbiditási kockázat is szignifikánsan, 44%-kal csökkent (valzartán: 24,9%, placebo: 42,5%).
A béta-blokkoló nélkül, ACE-gátlóval kezelt betegeknél a bármely okból bekövetkező halálozás a valzartán (21, 8%) és a placebo (22,5%) csoportban hasonló volt (p=NS). A valzartán hatására az összetett mortalitási és morbiditási kockázat szignifikánsan, 18,3%-kal csökkent a placebóhoz képest (valzartán: 31,0%, placebo: 36,3%) (95%-os CI: 8% -28%).
A Val-HeFT teljes populációjában a valzartánnal kezelt betegeknél jelentős javulás mutatkozott a NYHA stádium, a szívelégtelenségi tünetek, mint dyspnoe, fáradtság, ödéma és a rendellenes légzéshangok tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A valzartánnal kezelt betegek életminősége – a Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life – skála szerint a kezelés végére a placebóhoz képest jobb volt. Az ejekciós frakció a valzartánnal kezelt betegekben szignifikánsan növekedett, a LVIDD szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a kezelés végén a placebóval összehasonlítva.
Gyermekek és serdülők
Hypertonia
A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban, 561, 6-18 éves gyermeknél és serdülőnél, valamint 165, 1-6 éves gyermeknél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél és serdülőknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese-és húgyúti megbetegedések és az elhízás voltak.
Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél
Egy 261, 6-16 éves, hypertoniás gyermekkel és serdülővel végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg alatt volt, 10, 40 vagy 80 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál magasabb volt, 20, 80 és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) jelentősen, sorrendben 8, 10, 12 Hgmm-rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra váltottak át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint a placebokezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebokezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban hasonló volt.
Egy másik klinikai vizsgálatban 300, 6-18 éves hypertoniás gyermek és serdülő vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek 12 héten keresztül, randomizálás után, valzartán vagy enalapril tablettát kaptak. A ≥18 kg és <35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalapril kaptak. Azok, akiknek a testtömege ≥35 kg és <80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalaprilt kaptak. A ≥80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalaprilt kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt („nem rosszabb, mint” [non-inferiority] p-érték <0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán mellett 9,1 Hgmm-rel, az enalapril mellett 8,5 Hgmm-rel csökkent.
Egy harmadik, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyben 150, 6‑17 éves hypertoniás gyermek és serdülő vett részt, az arra alkalmas betegek (a szisztolés vérnyomás ≥ 95. percentilis az életkor, nem és testmagasság alapján) 18 hónapig kaptak valzartánt a biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése érdekében. Az ebben a vizsgálatban résztvevő 150 beteg közül 41 beteg kapott még egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert. A betegeknél az adagolás a kezdő és a fenntartó dózis esetén a testtömeg‑kategóriákon alapult. A > 18 - < 35 kg-os, a ≥ 35 - < 80 kg-os és a ≥ 80 - < 160 kg-os testtömegű betegek sorrendben 40 mg‑ot, 80 mg‑ot és 160 mg‑ot kaptak, és a dózisokat egy hét után sorrendben 80 mg‑ra, 160 mg‑ra és 320 mg‑ra emelték. A bevont betegek felének (50,0%, n = 75) krónikus vesebetegsége volt, a betegek 29,3%‑ának (44) 2. stádiumú (GFR 60‑89 ml/perc/1,73m2) vagy 3. stádiumú (GFR 30‑59 ml/perc/1,73m2) krónikus vesebetegsége volt. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 Hgmm volt az összes betegnél (kiindulási érték: 133,5 Hgmm), 18,4 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 131,9 Hgmm), és 11,5 Hgmm volt a krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél (kiindulási érték: 135,1 Hgmm). A vérnyomás teljes beállítását elérő betegek százalékaránya (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás < 95. percentilis) kissé magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedők csoportjában (79,5%), mint a krónikus vesebetegségben nem szenvedők csoportjában (72,2%).
Klinikai tapasztalat a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél
Három klinikai vizsgálatot végeztek 291, 1-5 éves kor közötti betegeknél. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem válogattak be.
A 90 betegnél végzett első vizsgálatban a valzartán hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo, de a dózisfüggő választ nem tudták kimutatni, míg a 75 betegnél végzett második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomáscsökkenéssel jártak.
A harmadik vizsgálat egy 6 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a valzartán dózisfüggő válaszát értékelték 126, 1 és 5 éves kor közötti, hypertoniás, krónikus vesebetegségben szenvedő vagy nem szenvedő gyermeknél, akiket 0,25 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg dózist kapó csoportokba randomizáltak. A végpontban az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás csökkenése 4,0 mg/ttkg valzartán dózis esetén 8,5/6,8 Hgmm, míg 0,25 mg/ttkg valzartán dózis esetén 4,1/0,3 Hgmm volt (p = 0,0157 / p < 0,0001). Hasonlóképpen, a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek alcsoportjában az átlagos szisztolés vérnyomás/átlagos diasztolés vérnyomás szintén csökkenést mutatott, 4,0 mg/ttkg valzartán dózis esetén 9,2/6,5 Hgmm‑rel, míg 0,25 mg/ttkg dózis esetén 1,2/+1,3 Hgmm‑rel.
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a valzartán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás:
A valzartán önmagában történő per os alkalmazása után a készítmény 2‑4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1‑2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest.
Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-expozíció (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%‑kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a Valsartan Rivopharm bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.
Eloszlás:
A valzartán steady-state (dinamikus egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%‑ban), főleg szérum albuminhoz.
Biotranszformáció:
A valzartán nem megy át nagy mértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%‑a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció‑idő görbe alatti területének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.
Elimináció:
A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½α<1 óra és t½β kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%‑a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance-e kb. 2 l/óra, vese clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél:
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a valzartán csúcskoncentráció elérésének átlagos ideje és eliminációs felezési ideje hasonló az egészséges önkéntesekben megfigyeltekhez. A valzartán AUC és Cmax értékei a dózisok emelkedésével csaknem arányosak a klinikumban alkalmazott dózisok (napi kétszer 40-160 mg) esetén. Az átlagos akkumulációs faktor kb. 1,7. Per os alkalmazás után a valzartán látszólagos clearance-e kb. 4,5 l/óra. Szívbetegeknél az életkor nem befolyásolja a látszólagos clearance értéket.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Néhány idős egyénnél a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.
Vesekárosodás
Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance az összclearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért veseműködési zavar (kreatinin clearance >10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin-clearancee <10 ml/perc vagy dialízis kezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.
Májkárosodás
A felszívódott adag kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az egészséges kísérleti alanyokhoz hasonlítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán koncentrációja és a májműködési zavar között. A Valsartan Rivopharm-ot nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Egy 26, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1-16 éves) végzett vizsgálatban egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 -2 mg/kg, 80 mg-os maximális dózissal) adásakor a valzartán-clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt.
Vesekárosodás
Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).
A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányokban a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazma urea, illetve renális tubuláris hiperplázia és bazofília a hímekben) változását okozták. A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6-és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).
A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nefropátiához vezettek, amely emelkedett urea-és kreatininszinttel járt.
A renális juxtaglomeruláris sejtek hipertrófiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonítottak, amely hosszabb ideig tartó hipotóniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az emberekben a terápiás dózisok esetében a renális juxtaglomeruláris sejtek hipertrófiájának nincs jelentősége.
Gyermekek és serdülők
Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap-os adagnál maradandó, irreverzíbilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap-os gyermekgyógyászati adag 10-35%-a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok és az 1-es típusú angiotenzin-II blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renális maturációra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4-6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renális maturáció embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mag:
mikrokristályos cellulóz
laktóz-monohidrát
kroszkarmellóz-nátrium
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
poloxamer 188
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
poli(vinil-alkohol)
talkum
makrogol 3350
titán-dioxid (E171)
szójalecitin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Filmtabletták Al/OPA-/Al-/PVC buborékcsomagolásban és dobozban.
Valsartan Rivopharm 80 mg filmtabletta 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 vagy 100 tablettát tartalmazó csomagolásban.
Valsartan Rivopharm 160 mg filmtabletta 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 vagy 100 tablettát tartalmazó csomagolásban.
A filmtabletták egyenlő adagokra oszthatók.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Rivopharm Ltd.
17 Corrig Road, Sandyford, Dublin 18
Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Valsartan Rivopharm 80 mg filmtabletta
OGYI-T-21499/11 7× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/12 10× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/13 14× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/14 28× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/15 30× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/16 50× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/17 56× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/18 60× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/19 98× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/20 100× buborékcsomagolásban
Valsartan Rivopharm 160 mg filmtabletta
OGYI-T-21499/21 7× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/22 10× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/23 14× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/24 28× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/25 30× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/26 50× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/27 56× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/28 60× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/29 98× buborékcsomagolásban
OGYI-T-21499/30 100× buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 26.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. augusztus 25.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. július 5.