1. A GYÓGYSZER NEVE
Vamadrid 320 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
320 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
szorbit 37,0 mg
laktóz-monohidrát 4,3 mg
nátrium 1,28 mg (0,06 mmol)
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Szürkéslila, hosszúkás, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypertonia
Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6‑18 éves gyermekeknél és serdülőknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Hypertonia
A Vamadrid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 80 mg. Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul, maximális hatását négy héten belül éri el. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása a fenti adaggal nem állítható be megfelelően, az adag 160 mg‑ig, illetve maximum 320 mg-ig emelhető.
A Vamadrid együtt adható egyéb antihipertenzív készítményekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél diuretikum, mint például hidroklortiazid együttes adásával a vérnyomás tovább is csökkenthető.
Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk
Idősek
Időseknél nem szükséges a dózis módosítása.
Vesekárosodás
Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin clearance‑e >10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a Vamadrid ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.
Gyermekek és serdülők
Gyermekkori hypertonia
Azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akik nem tudják a tablettákat lenyelni, valzartán hatóanyagot tartalmazó belsőleges oldat alkalmazása javasolt. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest.
Gyermekek és serdülők, 6‑tól 18 éves korig
A kezdő adag 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 40 mg, és 35 kg‑os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 80 mg. Az adagot a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció alapján kell módosítani. A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagokat lásd az alábbi táblázatban.
Az itt felsoroltnál magasabb dózisokat nem vizsgálták, ezért azok alkalmazása nem javasolt.
|
Testtömeg |
A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagok |
|
≥18 kg - <35 kg |
80 mg |
|
≥35 kg - <80 kg |
160 mg |
|
≥80 kg - ≤160 kg |
320 mg |
6 éves kor előtt már valzartánnal kezelt gyermekek esetében lásd a valzartán hatóanyagot tartalmazó belsőleges oldat adagolását (Gyermekek, 1 éves kortól, 6 évesnél fiatalabb korig).
6 évnél fiatalabb gyermekek
Az 1‑5 éves gyermekeknek és azoknak, akik nem tudják a tablettákat lenyelni, valzartán hatóanyagot tartalmazó belsőleges oldat alkalmazása javasolt. A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A Vamadrid biztonságosságát és hatásosságát azonban 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Váltás valzartán hatóanyagot tartalmazó belsőleges oldatról Vamadrid filmtablettára
Amennyiben a valzartán hatóanyagot tartalmazó belsőleges oldatról a Vamadrid filmtablettára történő áttérés klinikai okból feltétlenül szükséges, kezdetben azonos milligrammnyi dózist kell alkalmazni. Ezt követően gyakori vérnyomás-ellenőrzést kell végezni, tekintettel az aluldozírozás lehetőségére; és a dózistitrálást szükség esetén tovább kell folytatni a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció és a tolerálhatóság alapján.
Alkalmazása 6‑18 éves korú, károsodott veseműködésű gyermekeknél és serdülőknél
Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Alkalmazása 6‑18 éves korú, károsodott májműködésű gyermekeknél és serdülőknél
A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Vamadrid ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Vamadrid‑dal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.
Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekeknél és serdülőknél
A Vamadrid nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Az alkalmazás módja
A Vamadrid bevehető étkezéstől függetlenül, és vízzel kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis.
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
A Vamadrid egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hyperkalaemia
Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.
Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek
Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a Vamadrid‑kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a Vamadrid-kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével.
Arteria renalis stenosis
Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy egyoldali stenosisban szenvedő betegeknél nem igazolták a Vamadrid biztonságos használatát.
Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél rövid ideig alkalmazva a Vamadrid‑ot, nem változott szignifikáns mértékben a vese hemodinamikája, a szérum kreatinin és a vér karbamid-nitrogén szintje (BUN). Azonban, mivel egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek fokozhatják a szérum karbamid-nitrogén- és kreatininszintet egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő személyeknél, a betegek valzartánnal való kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkció értékeket.
Veseátültetés
Jelenleg nincs tapasztalat a Vamadrid veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.
Elsődleges hiperaldoszteronizmus
Elsődleges hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeket nem szabad Vamadrid‑al kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.
Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia
Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.
Vesekárosodás
Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e <10 ml/perc, valamint a dialízis alatt alló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e >10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Vamadrid‑ot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Terhesség
Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II receptor antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Anamnézisben szereplő angiooedéma
Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A Vamadrid szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a Vamadrid‑ot nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont).
A renin-angiotenzin rendszer serkentésével járó egyéb betegségek
Olyan (például súlyos szívelégtelenségben szenvedő) betegekben, akik veseműködése a renin-angiotenzin rendszer aktivitásától függ, az angiotenzin konvertáz-gátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált is. Mivel a valzartán angiotenzin‑II antagonista, nem zárható ki, hogy a Vamadrid alkalmazása a vesefunkció károsodásával járhat.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hiperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE‑gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Vesekárosodás
Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e >30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell a valzartán‑kezelés során. Ez különösen érvényes abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek.
Májkárosodás
A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Vamadrid ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Vamadrid‑dal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg‑ot.
Ez a készítmény szorbitot tartalmaz.
A Vamadrid 320 mg filmtabletta 37,0 mg szorbitot tartalmaz filmtablettánként.
A Vamadrid 320 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Vamadrid 320 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A renin-angiotenzin aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB‑kel, ACE‑gátlókkal és aliszkirennel
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott
Lítium
Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin II receptor antagonisták, köztük a valzartán és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium‑koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.
Kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet
Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott.
Egyidejű alkalmazás esetén betartandó óvintézkedések
Nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a COX‑2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentőket
Az angiotenzin II antagonisták és nem szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angioteoinzin II antagonisták és nem szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása fokozhatja a vesefunkció rosszabodásának kockázatát és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.
Transzporterek
In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.
Egyéb készítmények
Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.
Gyermekek és serdülők
Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérumkáliumszintet, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az angiotenzin II receptor antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása a ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE‑gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni.
Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3 „Preklinikai biztonságossági adatok” pontot.
Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.
Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul‑e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szoptatás
Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a Vamadrid alkalmazása nem ajánlott, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.
Termékenység
A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap‑os pes os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6‑szorosa (a számítások napi 320 mg‑os per os dózist és egy 60 kg‑os beteget tételeznek fel).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája megegyezett a placebóval kezelt felnőtt betegekével, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem.
A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően és laboratóriumi vizsgálatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti lebontásban tartalmazza.
A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek megadásra, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A készítmény forgalomba kerülése után és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások esetében nem mindig lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért ezek a táblázatban „Nem ismert” gyakorisággal szerepelnek.
Hypertonia
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Hemoglobinszint csökkenés, Hematokrit érték csökkenése, Neutropenia, Thrombocytopenia |
||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget |
||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia |
||
|
A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
|||
|
Nem gyakori |
Vertigo |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Vasculitis |
||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Köhögés |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Hasi fájdalom |
||
|
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek |
|||
|
Nem ismert |
A májműködés értékeinek emelkedése, beleértve a szérum bilirubin-szint emelkedése |
||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem ismert |
Angioneuroticus oedema, Dermatitis bullosa, Kiütés, Pruritus |
||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem ismert |
Myalgia |
||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Veseelégtelenség és vesekárosodás, A szérum kreatinin-szint emelkedése |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|||
|
Nem gyakori |
Fáradtság |
||
Gyermekek és serdülők
Hypertonia
A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős‑vak klinikai vizsgálatban, (mindkettőt kiterjesztett időszak vagy vizsgálat követte) és egy nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba 711, 6 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő vagy anélküli gyermekgyógyászati betegnél értékelték, akik közül 560 beteg kapott valzartánt. Az izolált emésztőrendszeri tünetek (például hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a 6‑évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek és a korábban a felnőtt betegek esetén jelentett biztonságossági profilok között nem észleltek lényeges különbségeket a mellékhatások típusában, gyakoriságában és súlyosságában.
Elvégezték a valsartan a monoterápiában (n = 483) és a valzartánt is tartalmazó kombinált antihipertenzív terápiában [n = 77] részesülő, 560 gyermekgyógyászati (6‑17 éves korú) hipertóniás beteg összevont elemzését. Az 560 beteg közül 85‑nak (15,2%) volt CKD‑je (kiindulási GFR < 90 ml/perc/1,73 m2). Összesen 45 beteg (8,0%) szakította meg a vizsgálatot mellékhatások miatt. Összesen 111 betegnél (19,8%) fordult elő mellékhatás. A fejfájás (5,4%), a szédülés (2,3%) és a hyperkalemia (2,3%) volt a leggyakoribb. A CKD‑ben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hyperkalaemia (12,9%), a fejfájás (7,1%), a vér kreatininszintjének emelkedése (5,9%) és a hypotonia (4,7%) volt. A CKD nélküli betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a fejfájás (5,1%) és a szédülés (2,7%) volt. A valzartánt más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinációban szedő betegeknél gyakrabban figyelték meg mellékhatásokat, mint a valzartánt önmagában szedőknél.
A kétszázkettő (202) hypertoniás gyermek (1 éves kortól, 6 évesnél fiatalabb korig) bevonásával végzett két következő vizsgálat összesített analízisében minden beteg valzartán monoterápiát kapott a kettős vak szakaszokban (kivéve a placebo megvonásos szakaszt). Közülük 186 beteg folytatta a kezelést vagy kiterjesztett vizsgálatban vagy nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban. A 202 betegből 33‑nak (16,3%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási érték: eGFR < 90 ml/perc). A kettős vak szakaszban két beteg (1%), a nyílt elrendezésű vagy a kiterjesztett vizsgálatban pedig négy beteg (2,1%) hagyta abba a vizsgálatot nemkívánatos esemény miatt. A kettős vak szakaszban 13 beteg (7,0%) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatások a hányás n = 3 (1,6%) és hasmenés n = 2 (1,1%) voltak. A krónikus vesebetegek csoportjában egy mellékhatás (hasmenés) volt. A nyílt elrendezésű vizsgálati szakaszban a betegek 5,4%‑a (10/186) tapasztalt legalább egy mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás az étvágycsökkenés volt, amit két beteg (1,1%) jelentett. Mind a kettős vak szakaszban, mind a nyílt elrendezésű szakaszokban jelentettek hyperkalaemiát, mindkét szakaszban egy-egy betegnél. Sem a kettős vak, sem a nyílt elrendeződésű vizsgálatokban nem jelentettek hypotoniát vagy szédülést.
Hyperkalaemiát gyakrabban figyeltek meg krónikus vesebetegségben szenvedő 1 évestől, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A hyperkalaemia kockázata magasabb lehet az 1‑5 éves gyermekeknél, mint a 6 évestől, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profil eltér a hypertoniás betegeknél észlelt általános biztonságossági profiltól. Ez a betegek alapbetegségével függhet össze. A myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt gyógyszer okozta mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.
Myocardialis infarctus utáni állapot és/vagy szívelégtelenség (csak felnőtt betegeknél vizsgálták)
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Thrombocytopenia |
||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem ismert |
Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget |
||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Hyperkalaemia |
||
|
Nem ismert |
Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Gyakori |
Szédülés, Orthostaticus szédülés |
||
|
Nem gyakori |
Syncope, Fejfájás |
||
|
A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
|||
|
Nem gyakori |
Vertigo |
||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Szívelégtelenség |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
|||
|
Gyakori |
Hypotonia, Orthostaticus hypotonia |
||
|
Nem ismert |
Vasculitis |
||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Köhögés |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|||
|
Nem gyakori |
Hányinger, Hasmenés |
||
|
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek |
|||
|
Nem ismert |
A májműködés értékeinek emelkedése |
||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem gyakori |
Angioneuroticus oedema |
||
|
Nem ismert |
Dermatitis bullosa, Kiütés, Pruritus |
||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
|||
|
Nem ismert |
Myalgia |
||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
|||
|
Gyakori |
Veseelégtelenség és vesekárosodás |
||
|
Nem gyakori |
Akut veseelégtelenség, A szérum kreatinin-szint emelkedése |
||
|
Nem ismert |
A vér karbamid nitrogénszint emelkedése |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|||
|
Nem gyakori |
Asthenia, Fáradtság |
||
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A Vamadrid túladagolása nagymértékű hipotóniát okozhat, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.
Kezelés
A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.
Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és vérvolumen korrekciót kell végezni.
A valzartán nagy valószínűséggel nem távolítható el hemodialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták, egyszerű, ATC kód: C09CA03
A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II (Ang II) receptor antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1 receptor blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2 receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1 receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1 receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000‑szeres) kötődik az AT1 receptorokhoz, mint az AT2 receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.
A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II működését, ami az Ang I‑et Ang II‑vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II receptor antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE‑ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot.
Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE‑gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p<0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE‑gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE‑gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%‑ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ában jelentkezett köhögés, míg az ACE‑gátlót szedők esetében 68,5%‑ban (p<0,05).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös‑e a standard ACE‑gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban.
Hypertonia
Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be.
A legtöbb betegben, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4‑6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.
A Vamadrid hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nemkívánt klinikai eseményt.
A 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2‑es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin <120 µmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80‑160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5‑10 mg/nap) képest (valzartán: 58 µg/perc; amlodipin: 55,4 µg/perc). 24 hét után a valzartán 42%‑kal (‑24.2 µg/perc; 95% CI: ‑40,4 - ‑19,1), az amlopidin pedig kb. 3%‑kal (‑1.7 µg/perc; 95% CI: ‑5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p<0.001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban.
A Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391 2‑es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 µg/perc; 20‑700 µg/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 µmol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%‑kal (95% CI: 22 – 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%‑kal csökkent (95% CI: 31 – 54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2‑es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160‑320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában.
Gyermekek és serdülők
Hypertonia
A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős‑vak klinikai vizsgálatban, 561, 6‑18 éves gyermekgyógyászati betegnél, valamint 165, 1‑6 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti megbetegedések és az elhízás voltak.
Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél
Egy 261, 6‑16 éves, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg alatt volt, 10, 40 vagy 80 mg‑os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál magasabb volt, 20, 80 és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) jelentősen, sorrendben 8, 10, 12 Hgmm‑rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra váltottak át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm‑rel alacsonyabb volt, mint a placebo‑kezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebokezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban hasonló volt.
Egy másik klinikai vizsgálatban 300, 6‑18 éves hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek 12 héten keresztül random módon valzartán vagy enalapril tablettát kaptak. A ≥18 kg és <35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalapril kaptak. Azok, akiknek a testtömege ≥35 kg és <80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalapril kaptak. A ≥80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalapril kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt („nem rosszabb, mint” [non-inferiority] p‑érték <0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán mellett 9,1 Hgmm‑rel, az enalapril mellett 8,5 Hgmm‑rel csökkent.
Egy harmadik, nyílt klinikai vizsgálatban, 150 6‑17 éves gyermekgyógyászati hipertóniás beteg (szisztolés vérnyomás≥ 95 percentilis az életkornak, nemnek és magasságnak megfelelő érték) 18 hónapig kapott valzartánt a biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése érdekében. A vizsgálatban részt vevő 150 beteg közül 41 beteg egyidejűleg egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kapott. A betegek a kiindulási és fenntartó dózisait testtömeg-kategóriák alapján állapították meg. A betegek ≥18 ‑ < 35 kg, ≥ 35 ‑ < 80 kg és ≥ 80 ‑ < 160 kg testtömeg esetén sorrendben 40 mg‑ot, 80 mg_ot és 160 mg‑ot kaptak, és a dózisokat egy hét után 80 mg‑ra, 160 mg‑ra és 320 mg‑ra emelték. A bevont betegek fele (50,0%, n = 75) a CKD 2. stádiumában (GFR 60‑89 ml/perc/1,73 m2) vagy 3. stádiumban (GFR 30‑59 ml/min/1,73 m2) volt. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése az összes betegre vonatkoztatva 14,9 Hgmm (kiindulási érték 133,5 Hgmm), a CKD‑ben szenvedő betegek esetében 18,4 Hgmm (kiindulási érték 131,9 Hgmm) és a CKD‑ben nem szenvedő betegek esetében 11,5 Hgmm (kiindulási érték 135,1 Hgmm) volt. Azoknak a betegeknek az aránya akiknél a teljes vérnyomáskontroll elérhető volt (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás < 95. percentilis) a CKD csoportban valamivel magasabb (79,5%) volt mint a nem‑CKD csoportban (72,2%).
Klinikai tapasztalat a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél
Három klinikai vizsgálatot végeztek 291, 1 és 5 éves kor közötti betegnél. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem válogattak be.
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a Vamadrid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás:
A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2‑4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1‑2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén. A valzartán szisztémás expozíciója 1,7‑szer, maximális plazmakoncentrációja pedig 2,2‑szer nagyobb az oldat alkalmazása esetén a tablettákhoz képest.
Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület [AUC] mér) kb. 40%‑kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%‑kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a Vamadrid bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.
Eloszlás:
A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94‑97%-ban), főleg szérum albuminhoz.
Biotranszformáció:
A valzartán nem megy át nagy mértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%‑a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.
Elimináció:
A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½α <1 óra és t½β kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance-e kb. 2 l/óra, vese clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%-a). A valzartán féléletideje 6 óra.
Idősek
Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége.
Károsodott vesefunkció
Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance az összclearance 30%‑át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért veseműködési zavar (kreatinin clearance >10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e <10 ml/perc vagy dialízis kezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.
Májkárosodás
A felszívódott adag kb. 70%‑a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az egészséges kísérleti alanyokhoz hasonlítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán koncentrációja és a májműködési zavar között. A Vamadrid‑ot nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Egy 26, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1‑16 éves) végzett vizsgálatban egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 - 2 mg/kg, 80 mg‑os maximális dózissal) adásakor a valzartán‑clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt (lásd az 5.2 pontban a Felszívódás című részt).
Vesekárosodás
Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
Patkányban az anyai toxikus dózis ( 600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis ( 600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18‑szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg‑os beteget feltételezve végezték).
A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200‑600 mg/ttkg) patkányokban a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazma urea, illetve renális tubuláris hiperplázia és bazofília a hímekben) változását okozták. A patkányban alkalmazott dózis ( 600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18‑szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg‑os beteget feltételezve végezték).
A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nefropátiához vezettek, amely emelkedett urea- és kreatininszinttel járt.
A renális juxtaglomeruláris sejtek hipertrófiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonítottak, amely hosszabb ideig tartó hipotóniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az emberekben a terápiás dózisok esetében a renális juxtaglomeruláris sejtek hipertrófiájának nincs jelentősége.
Gyermekek és serdülők
Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap‑os adagnál maradandó, irreverzíbilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap‑os gyermekgyógyászati adag 10‑35%‑a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok és az 1‑es típusú angiotenzin II blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renális maturációra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4‑6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renális maturáció embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
Szorbit (E420)
Magnézium-karbonát (E504)
Hidegen duzzadó kukoricakeményítő
Povidon K-25 (E1201)
Nátrium-sztearil-fumarát
Nátrium-lauril-szulfát
A típusú kroszpovidon (E1202)
Bevonat
Laktóz-monohidrát
Hipromellóz 15 cP (E464)
Titán-dioxid (E171)
Makrogol 4000
Vörös vas-oxid (E172).
Barna vas-oxid (E172).
Indigókármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C‑on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Filmtabletták PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelési egységek: 7, 14, 28, 56, 98, 280 filmtabletta
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés (egy kereszt)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Laboratorios Liconsa, S.A.
C/ Dulcinea S/N, 28805 Alcalá de Henares,
Madrid, Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T-21783/16 14×
OGYI-T-21783/17 28×
OGYI-T-21783/18 56×
OGYI-T-21783/19 98×
OGYI-T-21783/20 280×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 21.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. március 4.