Vancomycin MIP 500 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vancomycin MIP 500 mg por oldatos infúzióhoz

Vancomycin MIP 1000 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vancomycin MIP 500 mg por oldatos infúzióhoz

500 mg vankomicin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 500 000 NE vankomicinnek.

Vancomycin MIP 1000 mg por oldatos infúzióhoz

1000 mg vankomicin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 1 000 000 NE vankomicinnek.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz

Fehér vagy enyhén rózsaszínű/barnás, finom por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Intravénás alkalmazás

A vankomicin minden korcsoportban az alábbi fertőzések kezelésére javallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont):

- szövődményes bőr- és a lágyrészfertőzések (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)

- csont- és ízületi fertőzések

- otthon (területen) szerzett pneumonia (community acquired pneumonia, CAP)

- nosocomialis pneumonia (hospital acquired pneumonia, HAP), beleértve a lélegeztető készülék által okozott pneumonát is (ventilator-associated pneumonia, VAP)

- infectiv endocarditis

- bacteriaemia, amely – biztosan vagy gyaníthatóan – a fent felsoroltak bármelyikével összefüggésben alakul ki.

A vankomicin perioperativ antibakteriális profilaxisként is alkalmazható minden korcsoporban azoknál a bakteriális endocarditis fokozott kockázatának kitett betegeknél, akiknél nagyobb sebészeti beavatkozásokat végeznek.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő felhasználásról szóló hivatalos útmutatást.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Amikor szükséges, a vankomicint más antibakteriális szerekkel kombinációban kell alkalmazni.

Intravénás alkalmazás

A kezdő dózist a beteg testtömege alapján kell meghatározni. Az ezt követő dózismódosításokat a célzott terápiás koncentrációk elérése érdekében a szérumkoncentrációk alapján kell meghatározni. A vesefunkciót figyelembe kell venni a későbbi dózisok és az alkalmazási intervallumok meghatározásakor.

Felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők

Az ajánlott dózis 15–20 mg/ttkg 8–12 óránként (az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2 g-ot).

A súlyos állapotú betegeknél 25–30 mg/ttkg telítő dózis alkalmazható, a vankomicin kívánatos mélyponti szérumkoncentráció-célértékének gyors elérése érdekében.

1 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekek

Az ajánlott dózis 10–15 mg/ttkg 6 óránként (lásd a 4.4 pont).

Érett újszülöttek (a születéstől 27 napos korig) és koraszülöttek (a születéstől a születés várható dátumát követő 27. napig)

Az újszülöttek adagolási sémájának meghatározásához neonatológus tanácsát kell kérni. A vankomicin újszülötteknél történő adagolásának egy lehetséges módját a következő táblázat mutatja: (lásd a 4.4 pont)

PMD: postmenstruációs életkor [az utolsó menstruáció első napja és a szülés között eltelt idő (gesztációs kor), plusz a születés óta eltelt idő (postnatalis kor)].

Perioperatív profilaxis bakteriális endocarditis esetén, minden korcsoportban

Az ajánlott kezdő dózis 15 mg/ttkg az érzéstelenítés megkezdése előtt. Az operáció időtartamától függően, szükség lehet újabb adag vankomicinre.

A kezelés időtartama

A kezelés javasolt időtartamát az alábbi táblázat mutatja. A kezelés időtartamát a fertőzés típusa és súlyossága, továbbá a beteg terápiás válasza alapján egyénileg kell meghatározni.

* Folytatni kell, ameddig további sebtisztításra már nincs szükség, a beteg klinikailag jobban van és 48–72 órán át láztalan

** Az ízületi protézis fertőzéseinél meg kell fontolni a hosszabb időtartamú per os szuppressziós kezelést.

*** A kezelés időtartama és a kombinált kezelés szükségessége az érintett szívbillentyű típusától és a kórokozótól függ.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Alacsonyabb fenntartó dózisra lehet szükség a vesefunkció életkorral járó csökkenése miatt.

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű felnőttek, gyermekek és serdülők esetében megfontolandó, hogy a kezdő dózis kiválasztása után inkább a vankomicin mélyponti szérumszintjét követve végezzük az adagolást, mintsem előre tervezett séma alapján, különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedők, vagy a vesepótló kezelésben (renal replacement therapy, RRT) részesülő betegek esetében, mivel náluk számtalan, változó tényező befolyásolhatja a vankomicin szérumszintjét.

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél, a kezdő dózist nem szabad csökkenteni. Súlyos vesekárosodás esetén inkább javasolt az alkalmazások között eltelt idő meghosszabbítása, mint kisebb napi dózis alkalmazása.

Mérlegelni kell azoknak a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazását, amelyek csökkenthetik a vankomicin-clearance-t és/vagy erősíthetik nemkívánatos hatásait (lásd 4.4 pont).

A vankomicin gyengén dializálható rendszeres hemodialízissel. A „high flux dialízis” (amikor a hemodialízishez poliszulfon membránt használnak), továbbá a folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) emeli a vankomicin-clearance-t és általában helyettesítő adagolást tesz szükségessé (rendszeres hemodialízis esstén általában az az adott kezelés után).

Felnőttek

Felnőtt betegeknél a dózis módosítása a becsült glomerulusfiltrációs rátán (eGFR) alapulhat, amelyet a következő képlet határoz meg:

Férfiak: [a beteg testtömege (kg) × [140 – életkor (években)]]/ [72 × szérum-kreatininszint (mg/dl)]

Nők: A fenti képlet alapján számított érték 0,85-szorosa.

A felnőtt betegek szokásos kezdő dózisa 15–20 mg/ttkg, amely 20–49 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén 24 óránként adható. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <20 ml/perc), vagy ha a beteg vesepótló kezelésben részesül, a további dózisok megfelelő időzítése és mennyisége nagymértékben függnek a vesetpótló kezelés fajtájától, és meghatározásakor a mélyponti vankomicin-szérumszintekből, továbbá a reziduális vesefunkcióból kell kiindulni (lásd a 4.4 pont). Amíg a vankomicin szérumszintek eredménye megérkezik, a klinikai helyzettól függően megfontolandó a következő dózis kihagyása.

Kritikus állapotú, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, a kezdeti telítő dózist (25–30 mg/ttkg) nem kell csökkenteni.

Gyermekek és serdülők

A dózismódosítást az 1 éves és annál idősebb gyermekek esetében becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alapján, a módosított Schwartz-képlet szerint kell elvégezni:

eGFR (ml/perc/1,73 m2) = [testmagasság (cm) × 0,413]/szérum-kreatininszint (mg/dl)

eGFR (ml/perc/1,73 m2) = [testmagasság (cm) × 36,2]/szérum-kreatininszint (mikromol/l)

Az 1 év alatti újszülöttek és csecsemők esetében szakértői véleményt kell kérni, mivel a módosított Schwartz-képlet náluk nem alkalmazható.

Az alábbi táblázat megközelítő adagolási ajánlásokat tartalmaz a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan, ugyanazon elveket követve, mint a felnőtt betegek esetében.

* A későbbi dózisok megfelelő időzítése és mennyisége nagymértékben függ a vesepótló kezelés fajtájától, és az előző dózis hatására kialakult vankomicin szérumszinteken és a reziduális vesefunkción kell alapulnia. Amíg a vankomicin-szintek eredménye megérkezik, a klinikai helyzettól függően megfontolandó a következő dózis kihagyása.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Terhesség

Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez jelentősen emelt dózisra lehet szükség (lásd 4.6 pont).

Obez betegek

Obez betegek esetében - a nem obez betegekhez hasonlóan - a kezdő dózist személyre szabottan kell beállítani a teljes testtömeg alapján.

A vankomicin szérumkoncentrációjának monitorozása

A terápiás gyógyszerszint-monitorozás (TDM) gyakoriságát a klinikai kép és a terápiás válasz alapján egyedileg kell meghatározni, ami lehet napi mintavétel – amire egyes hemodinamikailag instabil betegeknél lehet szükség – vagy akár a hetente legalább egyszer végzett ellenőrzés, amelyre stabil állapotú, terápiás választ mutató betegeknél kerülhet sor. Ép vesefunkciójú betegeknél a vankomicin szérumkoncentrációját a kezelés második napján, közvetlenül a következő dózis előtt kell ellenőrizni.

Az intermittáló hemodialízissel kezelt betegeknél a vankomicin-szintet rendszerint a hemodialízis-kezelések megkezdése előtt kell meghatározni.

A vankomicin terápiás mélyponti szintje a vérben normál esetben 10-20 mg/l, a fertőzés helyétől és a kórokozó érzékenységétől függően. A klinikai laboratóriumok általában 15-20 mg/l mélyponti értékeket ajánlanak, hogy jobban lefedjék az ≥1 mg/l MIC-értékű, érzékenynek nyilvánított kórokozókat (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A megfelelő AUC-érték eléréséhez szükséges egyéni dózisigény előrejelzéséhez hasznosak lehetnek a modellezett módszerek. A modell alapú megközelítést alkalmazhatjuk a személyre szabott kezdeti dózis kiszámításához és a dózisok TDM eredmények alapján történő módosításához (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazás

Az intravénás vankomicint rendszerint intermittáló infúzió formájában alkalmazzák, az intravénás alkalmazásra ebben a pontban leírt adagolási javaslatok megfelelnek az alkalmazás ezen formájának.

A vankomicin csak lassú intravénás infúzió formájában adható, legalább 1 óra időtartam alatt vagy legfeljebb 10 mg/perc sebességgel (amelyik hosszabb ideig tart); megfelelően hígítva (legalább 100 ml 500 mg hatóanyagra, vagy legalább 200 ml 1000 mg-ra) (lásd 4.4 pont).

Azok a betegek, akiknél a folyadékbevitelt korlátozni kell, 500 mg/50 ml vagy 1000 mg/100 ml oldatot is kaphatnak, bár ezeknél a magasabb koncentrációknál az infúzióval kapcsolatos nemkívánatos hatások kockázata emelkedhet.

Az oldat elkészítésével kapcsolatos további információkat lásd a 6.6 pontban.

Megfontolható a vankomicin folyamatos infúzióban történő alkalmazása, például olyan betegeknél, akiknél a vankomicin-clearance instabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A vankomicint nem szabad intramuszkulárisan beadni az alkalmazás helyén kialakuló nekrózis kockázata miatt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

Felléphetnek súlyos és esetenként halálos túlérzékenységi reakciók (lásd 4.3 és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók esetén a vankomicin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő sürgősségi intézkedéseket.

Azoknál a betegeknél, akik a vankomicint hosszabb ideig, vagy más, potenciálisan neutropéniát vagy agranulocitózist okozó gyógyszerekkel együtt kapják, rendszeres időközönként ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Minden vankomicinnel kezelt betegeknél, rendszeres időközönként vérkép- és vizeletvizsgálatot, valamint máj- és vesefunkciós vizsgálatot kell végezni.

A vankomicin csak kellő körültekintés mellett adható a teikoplaninra allergiás betegeknek, mivel allergiás keresztreakciókat jelentettek, beleértve a fatális anafilaxiás sokkot is.

Antibakteriális hatásspektrum

A vankomicin antibakteriális hatásspektruma a Gram-pozitív organizmusokra korlátozódik. Nem alkalmas önálló gyógyszerként bizonyos típusú fertőzések kezelésére, kivéve, ha a kórokozóról már kimutatták, és ismert, hogy érzékeny, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb okozó(k) kezelhetők vankomicinnel.

A vankomicin ésszerű alkalmazásánál figyelembe kell vennie a bakteriális hatásspektrumot, a biztonságossági profilt és azt, hogy a standard antibakteriális terápia megfelelő-e az adott beteg számára.

Ototoxicitás

Átmeneti vagy permanens ototoxicitásról (lásd 4.8 pont) számoltak be a kezelést megelőzően hallásvesztésben szenvedő betegeknél, akik nagy intravénás dózisokat kaptak, illetve, akik egyidejűleg olyan, egyéb olyan ototoxikus hatóanyagot, pl. aminoglikozidot tartalmazó terápiában is részesültek.

A vankomicin alkalmazása kerülendő az előzőleg halláscsökkenés miatt kezelt betegeknél is. A süketséget fülcsengés (tinnitus) előzheti meg. Egyéb antibiotikumokkal szerzett tapasztalatok alapján arra lehet következtetni, hogy a hallásvesztés a kezelés felfüggesztése ellenére is tovább progrediálhat. Az ototoxicitás kockázatának csökkentése érdekében a vérszinteket rendszeresen ellenőrizni kell, továbbá ajánlott a hallásfunkciók rendszeres időközönkénti ellenőrzése is.

Az idős betegek különösen hajlamosak a halláskárosodásra. Az időseknél a kezelés alatt és után rendszeresen ellenőrizni kell a vestibularis és a hallásfunkciókat. Kerülni kell az egyéb ototoxikus anyagok egyidejű vagy egymást követő alkalmazását.

Infúzióval összefüggő reakciók

A gyors bólusban (pl. néhány perc alatt) történő beadás súlyos hypotensiót (beleértve a sokkot és ritkán a szívmegállást is), valamint hisztaminszerű reakciót és maculopapulosus vagy erythemás bőrkiütéseket (ún. „red man szindróma” vagy „red neck szindróma”) okozhat. A vankomicint a gyors infúzió-beadással kapcsolatos reakciók elkerülése érdekében lassan, hígított (2,5-5,0 mg/ml) infúzióban kell beadni, legfeljebb 10 mg/perces sebességgel, és legalább 60 perc alatt. Az infúzió leállítása általában ezeknek a reakcióknak az azonnali megszűnését eredményezi.

Az infúzióbeadással összefüggő reakciók (hypotensio, bőrpír, erythema, urticaria és pruritus) gyakorisága nő anesztetikumok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Ez csökkenthető, ha anesztézia megkezdése előtt a vankomicint 60 perces infúzióban adják be az.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a vankomicin alkalmazásával kapcsolatban, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók többsége a vankomicin-kezelés megkezdése után néhány napon belül, de legkésőbb nyolc héten belül jelentkezett.

A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és ezek kialakulását szorosan monitorozni kell. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, a vankomicin-kezelést azonnal le kell állítani, és mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását. Ha a betegnél a vankomicin alkalmazásakor bőrt érintő, súlyos mellékhatás jelentkezik, akkor ez a beteg soha többé nem kezelhető vankomicinnel.

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fájdalom és thrombophlebitis – amely esetenként súlyos fokú lehet – számos betegnél előfordulhat, akik a vankomicint infúzióban kapják. A thrombophlebitis gyakoriságát és súlyosságát minimalizálhatjuk úgy, hogy a hatóanyagot lassan, higított oldat formájában alkalmazzuk (lásd 4.2 pont) és rendszeresen változtatjuk a beadás helyét.

A vankomicin hatékonyságát és biztonságosságát intratekális, lumbalis és intraventrikuláris alkalmazás során nem igazolták.

Nephrotoxicitás

A vankomicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve az anuriás betegeket is, mivel a toxikus hatások kialakulásának kockázata tartósan magas vérkoncentrációk esetén jelentősen megnő.

A toxicitás kockázatát a magas vérkoncentráció, illetve a hosszú ideig tartó terápia jelentősen megnöveli.

Rendszeresen ellenőrizni kell a vankomicin vérszintjét nagy dózisok és hosszú távú alkalmazás esetén, különösen vesekárosodásban vagy halláskárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá nephrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.2 és 4.5 pontok).

Gyermekek és serdülők

Az intravénás alkalmazás gyermekekre és serdülőkre vonatkozó jelenlegi ajánlásainak megfelelő alkalmazás – különösen a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében – sok esetben a vankomicin szubterápiás szintjéhez vezethet. A nagyobb adagban alkalmazott vankomicin biztonságosságát azonban nem állapították meg, és a 60 mg/ttkg/nap-ot meghaladó dózisok nem ajánlhatók általánosan.

Koraszülötteknél és csecsemőknél a vesék éretlensége és a vankomicin szérumkoncentrációjának esetleges emelkedése miatt a vankomicin csak különleges kellő óvatossággal alkalmazható. Ennek megfelelően ilyen esetben a vankomicin vérkoncentrációinak szoros monitorozása szükséges. Gyermekeknél vankomicin és anesztetikumok egyidejű alkalmazása erythemával, hisztaminszerű bőrvörösödéssel és anafilaxiás reakciókkal volt összefüggésbe hozható. Ugyanakkor a nefrotoxikus szerekkel, például aminoglikozid antibiotikumokkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal (pl. ibuprofén a ductus arteriosus záródásához) vagy az amfotericin B-vel történő egyidejű alkalmazása fokozza a nephrotoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont), ezért fontos a vankomicin-szérimszint és a vesefunkció monitorozása.

Időskori alkalmazás

Az életkor előrehaladtával a glomerulus filtrációs ráta természetes csökkenése a vankomicin-szérumkoncentrációk emelkedését eredményezheti, ha a dózist nem állítják be megfelelően (lásd 4.2 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások anesztetikumokkal

Az anesztetikumok által kiváltott szívizom-depressziót a vankomicin súlyosbíthatja. Anesztézia alatt a dózist hígítani kell, és lassan kell beadni, szoros cardialis monitorozás mellett. A testhelyzet-változtatásokat kerülni kell az infúzió beadásának végéig, hogy lehetőség legyen a poszturális beállításra (lásd 4.5 pont).

Pseudomembranosus enterocolitis

Súlyos perzisztáló hasmenés esetén mérlegelni kell az esetlegesen életveszélyes pseudomembranosus colitis lehetőségét (lásd 4.8 pont). Hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazása tilos!

Szuperinfekciók

A vankomicin elhúzódó alkalmazása a hatóanyagra nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodásához vezethet. A beteg gondos megfigyelése elengedhetetlen. Megfelelő intézkedéseket kell tenni, ha a kezelés alatt felülfertőzés következik be.

Szembetegségek

Nem engedélyezett a vankomicin intracameralis vagy intravitrealis alkalmazása, beleértve az endophtalmitis megelőzését is.

Egyedi esetekben haemorrhagiás occlusiv retinalis vasculitist (HORV) – beleértve a végleges látásvesztést is – figyeltek meg a vankomicin cataracta-műtét alatti vagy utáni, intracameralis vagy intravitrealis alkalmazását követően.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb potenciálisan nefrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerek

A vankomicin és egyéb, potenciálisan ototoxikus vagy nefrotoxikus szer (például piperacillin/tazobaktám) egyidejű vagy egymást követő alkalmazása fokozhatja a vankomicin ototoxicitását vagy nefrotoxicitását (lásd 4.4 pont). A beteg gondos monitorozása szükséges, különösen aminoglikozidok egyidejű alkalmazása esetén. Ezekben az esetekben vankomicin maximális dózisát korlátozni kell 8 óránként 500 mg-ra.

Anesztetikumok

Beszámoltak arról, hogy a lehetséges mellékhatások (mint például a hypotensio, bőrpír, erythema, urticaria és pruritus) előfordulási gyakorisága megnő, amikor a vankomicint anesztetikumokkal egyidejűleg alkalmazzák. A mellékhatások elkerülése érdekében a vankomicint legalább 60 perccel az anesztézia indukciója előtt kell beadni (lásd 4.4 pont).

Izomrelaxánsok

Ha a vankomicin-hidrokloridot műtét alatt vagy közvetlenül utána adják be, az egyidejűleg alkalmazott izomrelaxánsok (pl. szukcinil-kolin) neuromuszkuláris blokkoló hatása felerősödhet, és a hatástartama megnyúlhat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség:

A vankomicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatokon elvégzett reproduktív toxikológiai vizsgálatok nem utalnak arra, hogy a hatóanyag hatással lenne a terhességre vagy az embrionális és magzati fejlődésre (lásd 5.3 pont).

A vankomicin azonban átjut a placentán, így az embrionális és neonatalis ototoxicitás és nefrotoxicitás esetleges kockázata nem zárható ki. Ezért a vankomicint terhesség idején kizárólag indokolt esetben, a kockázat/előny alapos mérlegelése után lehet adni.

Szoptatás:

A vankomicin kiválasztódik az emberi anyatejbe, ezért a készítmény szoptatás alatt csak akkor adható, ha egyéb antibiotikumokkal nem érhető el megfelelő eredmény. A csecsemőnél jelentkező potenciális mellékhatások (a bélflórában bekövetkező hasmenéssel járó zavarok, élesztőgombaszerű gombák kolonizációja, és esetleg szenzibilizáció) miatt kellő körültekintés szükséges, amikor a vankomicint szoptató anyáknál alkalmazzák. Figyelembe véve ezen gyógyszer fontosságát a szoptató anya szempontjából, mérlegelni kell a szoptatás leállítását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A vankomicin készítmény egyáltalán nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a flebitisz, a pszeudo-allergiás reakciók és a felsőtest kipirulása („red-neck szindróma"), ami az intravénás vankomicin infúzió túl gyors beadásával függ össze.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a vankomicin alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosságuk szerint csökkenő sorrendjében szerepelnek.

A mellékhatások a MedDRA terminológiának megfelelően és szervrendszerek (system organ class, SOC) szerint kerülnek felsorolásra.

Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1 000); nagyon ritka (≤1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A kiválasztott mellékhatások leírása

A reverzíbilis neutropenia általában egy vagy több héttel az intravénás kezelés kezdete után, vagy 25 g-ot meghaladó összdózis után jelentkezik.

A gyorsan adott infúzió alatt vagy közvetlenül utána anafilaxiás / anafilaktoid reakciók következhetnek be, beleértve a sípoló légzést is. Ezek a reakciók a kezelés leállítása után rendszerint 20 perc - 2 óra közötti időtartamon belül enyhülnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Intramuszkuláris injekció után nekrózis léphet fel.

A tinnitus jelentkezése, amely a süketség előjele is lehet, indokolja kezelés megszakítását.

Ototoxicitást elsősorban olyan betegeknél jelentettek, akik nagy dózist vagy egyidejűleg más ototoxikus gyógyszereket is kaptak, például aminoglikozidot, illetve azoknál, akik veseműködése vagy hallása már korábban is csökkent volt.

Gyermekek és serdülők

A gyermekekre és a felnőttre vonatkozó biztonságossági profil általában összhangban van. Nephrotoxicitásról gyermekeknél számoltak be, rendszerint más nefrotoxikus gyógyszerekkel, például aminoglikozidokkal együtt alkalmazva.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás miatti toxicitást jelentettek. Egy 2 éves gyermeknél 500 mg-os intravénás dózis beadása letális intoxikációt okozott. Egy felnőtt esetében 10 nap alatt beadott összesen 56 g veseelégtelenséget okozott. Bizonyos nagy kockázattal járó állapotokban (pl. súlyos vesekárosodás esetén) magas szérumkoncentrációk, valamint oto- és nefrotoxikus hatások jelentkezhetnek.

Intézkedések túladagolás esetén

Specifikus antidotum nem ismert.

Tüneti kezelés a szükséges veseműködés fenntartásával.

A vankomicin a vérből hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel csak csekély mértékben távolítható el. A vankomicin szérumkoncentrációjának csökkentésére poliszulfon gyantákkal végzett hemofiltrációt vagy hemoperfúziót alkalmaztak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Glikopeptid antibakteriális szerek, ATC kód: J01XA01

Hatásmechanizmus:

A vankomicin triciklikus glikopeptid antibiotikum, amely az érzékeny baktériumok sejtfalának bioszintézisét gátolja azáltal, hogy nagy affinitással kötődik a sejtfal prekurzor egységének D-alanil-D-alanin végéhez. A gyógyszer az osztódó mikroorganizmusokra baktericid hatású. Ezenkívül károsítja a baktériális sejtmembrán permeabilitását és az RNS szintézist.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés:

A vankomicin hatása koncentrációtól független. A hatásosságot előrejelző elsődleges paraméter a koncentrációgörbe alatti terület (AUC) osztva a célorganizmusra vonatkozó minimális gátló koncentrációval (MIC) hányadosa. In vitro, állatkísérletes és korlátozott humán adatok alapján a vankomicin klinikai hatásosságának biztosításához szükséges PK/PD célérték a 400 AUC/MIC arány. Amikor a MIC > 1,0 mg/l, ennek a célértéknek az eléréséhez a felső tartományba tartozó dózis alkalmazása és magas mélyponti szérumkoncentráció (15-20 mg/l) elérése szükséges (lásd 4.2 pont).

Rezisztencia mechanizmus:

A glikopeptidekkel szembeni szerzett rezisztencia az Enterococcusok között a leggyakoribb, és azoknak a különböző van génkomplexek beépülésén alapul, amelyek módosítják a vankomicinhez gyengén kötődő D-alanil-D-laktáttá vagy D-alanil-D-szerinné alakuló D-alanil-D-alanin célpontot. Egyes országokban nö a rezisztens esetek száma, főleg az enterococcusoknál; az Enterococcus faecium multirezisztens törzsei különösen aggasztóak.

Van gének ritkán találhatók a Staphylococcus aureus-ban, ahol a sejtfal szerkezetében bekövetkező változások „mérsékelt” érzékenységet eredményeznek, amely gyakran heterogén. Úgyszintén beszámoltak a methicillin-rezisztens Staphylococcus-törzsekről (MRSA) csökkent vankomicin-érzékenységgel.

A Staphylococcus vankomicinnel szembeni csökkent érzékenységének vagy rezisztenciájanak mechanizmusa nem tisztázott. Számos genetikai elem és több mutáció szükséges ehhez.

Nincs keresztrezisztencia a vankomicin és az egyéb csoportokba tartozó antibiotikumok között. Előfordult keresztrezisztencia más glikopeptid antibiotikumokkal, mint amilyen a teikoplanin. A kezelés során kialakuló szekunder rezisztencia ritka.

Szinergizmus

Vankomicin és egy aminoglikozid antibiotikum kombinációja szinergista hatású számos Staphylococcus aureus-törzzsel, nem-enterococcus csoportba tartozó D csoportú streptococcusokkal, enterococcusokkal és a Viridans-csoportú streptococcusokkal szemben. Vankomicin és egy cefalosporin kombinációja szinergista hatást gyakorol egyes oxacillin-rezisztens Staphylococcus epidermidis-törzsekre, míg a vankomicin-rifampicin kombináció szinergista hatásúnak bizonyult a Staphylococcus epidermidis, illetve részben szinergista hatásúnak néhány Staphylococcus aureus-törzzsel szemben.

Mivel a vankomicin és a cefalosporin kombinációnak antagonista hatása is lehet egyes Staphylococcus epidermidis-törzsekkel szemben, valamint rifampicinnel kombinációban néhány Staphylococcus aureus-törzzsel szemben, ezért hasznos lehet a szinergizmus előzetes vizsgálata.

A baktériumkultúrákból mintákat kell venni, hogy azonosítható legyen a kiváltó kórokozó, és meg lehessen határozni a vankomicinnel szembeni érzékenységét.

Érzékenységi határértékek:

A vankomicin olyan Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos, amilyenek például a staphylococcusok, streptococcusok, enterococcusok, pneumococcusok és clostridiumok. A Gram-negatív baktériumok rezisztensek a vankomicinre.

A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, ezért ajánlott beszerezni a rezisztenciaviszonyokra vonatkozó helyi adatokat, különösen súlyos fertőzések kezeléskor. Szükség esetén szakértői véleményt kell kérni, ha a rezisztencia lokális prevalenciája olyan, hogy a készítmény alkalmazása bizonyos típusú fertőzéseknél megkérdőjelezhető. Ezek az adatok csak hozzávetőleges iránymutatást adnak arra vonatkozóan, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e a vankomicinre.

A minimális gátló koncentrációt (MIC) határértékeit az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing) állapította meg az alábbiak szerint:

1 Az S. aureus a vankomicin 2 mg/l-es MIC-értékénél a vad típusra jellemző megoszlás határán található, így a klinikai válasz csökkent lehet.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A vankomicint a szisztémás fertőzések kezelésére intravénásan alkalmazzák.

Ép vesefunkciójú betegeknél a 60 perc alatt beadott infúzióban ismételten alkalmazott 1 g (15 mg/ttkg) intravénás vankomicin megközelítőleg 50-60 mg/l, 20-25 mg/l és 5-10 mg/l átlagos plazmakoncentrációkat eredményezett, közvetlenül a gyógyszer beadása után, illetve az infúzió leállítása után 2 óra, valamint 11 óra elteltével. Az ismételt adagolás mellett elért plazmaszintek hasonlók ahhoz, amit egyszeri alkalmazás után mértek.

Eloszlás

A testfelületre számított eloszlási térfogat kb. 60 l/1,73 m2 felület. A vankomicin 10–100 mg/l-es szérumkoncentráció esetén megközelítőleg 30-55%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, ultrafiltrációval mérve.

A vankomicin átjut a placentán és bejut a köldökzsinórvérbe. Nem gyulladt agyhártyák esetén a vankomicin csupán kismértékben jut át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció

A gyógyszer csak kismértékben metabolizálódik. Parenterális beadás után szinte teljes mértékben kiválasztódik mikrobiológiailag aktív formában (kb. 75-90% 24 óra alatt) a vesén át, glomerulusfiltrációval.

Elimináció

A vankomicin eliminációs felezési ideje 4-6 óra az ép veseműködésű betegeknél, és 2,2-3 óra gyermekeknél. A plazma-clearance körülbelül 0,058 l/ttkg/óra, a vese-clearance körülbelül 0,048 l/ttkg/óra. Az első 24 órában a vankomicin beadott dózisának körülbelül 80% -a választódik ki glomeruláris filtrációval a vizeletbe. A veseműködési zavar késlelteti a vankomicin kiválasztását.

Veseműködés hiánya esetén az átlagos felezési idő 7,5 nap. A vankomicin ototoxicitása miatt ilyen esetekben indokolt a plazmakoncentráció monitorozása.

A biliaris kiválasztás jelentéktelen (kevesebb, mint a dózis 5%-a).

Bár a vankomicint a hemodialízissel vagy a peritoneális dialízissel nem lehet hatékonyan eltávolítani, beszámoltak a vankomicin-clearance növekedéséről hemoperfúzió és hemofiltráció során.

Linearitás/nonlinearitás

A vankomicin koncentrációja általában arányosan emelkedik a dózis növelésével. A plazmakoncentráció többszörös dózis esetén hasonló az egyszeri alkalmazáskor tapasztalt értékhez.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A vankomicin elsődlegesen a glomerulusfiltrációval ürül ki. Károsodott vesefunkció esetén a vankomicin terminális eliminációs felezési ideje megnyúlik, és a teljes szisztémás clearance csökkent. Következésképpen az optimális dózist a 4.2. Adagolás és alkalmazás pontban meghatározott ajánlások alapján kell kiszámítani.

Májkárosodás

A vankomicin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Terhesség

Terhes nőknél a terápiás szérumkoncentrációk eléréséhez szignifikánsan nagyonn adagra lehet szükség (lásd 4.6 pont).

Túlsúlyos betegek

A vankomicin eloszlása túlsúlyos betegekben megváltozhat a megnövekedett eloszlási térfogat, a vese-clearance és a plazmafehérjékhez való kötődés lehetséges változásai miatt. A vankomicin szérumkoncentrációja ezekben a betegcsoportokban meghaladta az egészséges férfiaknál várható értéket (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A vankomicin farmakokinetikája jelentős interindividuális variabilitást mutatott a koraszülöttek és az érett újszülöttek esetében. Újszülötteknél intravénás alkalmazás után a vankomicin eloszlási volumene 0,38 és 0,97 l/ttkg között változik, ami hasonló a felnőttek értékeihez, míg a clearance 0,63 és 1,4 ml/ttkg/perc között változik. A felezési idő 3,5 és 10 óra között változik, és hosszabb a felnőtteknél mért értéknél, ami megfelel az újszülöttekre jellemző alacsonyabb clearance- értéknek.

Csecsemőknél és idősebb gyermekeknél az eloszlási térfogat 0,26 és 1,05 l/ttkg között mozog, míg a clearance 0,33–1,87 ml/ttkg/perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A mutagén hatásokkal kapcsolatos, korlátozott számú adat negatív eredményt mutat. Karcinogenitásra vonatkozó, hosszú távú, állatkísérletekből származó adatok nem állnak rendelkezésre. Sem indirekt, sem direkt teratogén hatás nem volt megfigyelhető azokban a teratogenitás vizsgálatokban, amelyek során patkányok és nyulak testfelület alapján (mg/m2) az emberi adagnak körülbelül megfelelő dózisokat kaptak.

A gyógyszer alkalmazásának perinatalis/postnatalis időszakra, illetve a termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre állatkísérletes adatok.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Segédanyagokat nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

A vankomicin-oldat alacsony pH értéke más összetevőkkel történő összekeveréskor kémiai vagy fizikai instabilitást okozhat. Ezért felhasználás előtt minden egyes parenterális oldatot vizuálisan ellenőrizni kell az esetleges kicsapódások vagy elszíneződés tekintetében. A kicsapódás elkerülése érdekében a fecskendőket és az intravénás katétereket a Vancomycin MIP és más gyógyszerek beadása között fiziológiás nátrium-klorid-oldattal át kell öblíteni.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A vankomicin-oldat és a béta-laktám antibiotikumok elegye fizikailag inkompatibilisnek bizonyult. A nagyobb vankomicin koncentráció növeli a kicsapódás valószínűségét. E két antibiotikum beadása között javasolt az intravénás szerelékek alapos átöblítése. Továbbá ajánlatos a vankomicin-oldatot 5 mg/ml-es vagy kisebb koncentrációra hígítani.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Az elkészített oldatos infúzió felhasználhatósági időtartama

Az elkészített oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitását a felhasználásig igazoltan 96 óráig őrzi meg 2ºC‑8ºC-on. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig eltelt teljes tárolási idejéért és tárolási körülményekért a felhasználó felel, és nem lehet hosszabb 24 óránál 2-8ºC-on, kivéve, ha a feloldást és hígítást validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegek, brómbutil gumidugóval és lepattintható védőkupakkal ellátva.

1 db vagy 5 db injekciós üveg dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A port fel kell oldani, majd az így előállított koncentrátumot felhasználás előtt hígítani kell.

Az infúzióhoz való koncentrátum elkészítése

Egy 500 mg tartalmazó injekciós üveg tartalmát oldja fel 10 ml steril injekcióhoz való vízben.

Egy 1000 mg tartalmazó injekciós üveg tartalmát oldja fel 20 ml steril injekcióhoz való vízben.

Az elkészített oldat egy millilitere 50 mg vankomicin-hidrokloridot tartalmaz.

Az oldatos infúzió elkészítése

Az infúzióhoz való koncentrátum steril injekcióhoz való vízzel, 9 mg/ml-es nátrium-klorid-oldattal vagy 50 mg/ml-es glükózoldattal hígítható.

500 mg tartalmazó injekciós üveg: 5 mg/ml koncentrációjú oldatos infúzió készítéséhez hígítsa fel az infúzióhoz való koncentrátum 10 ml-ét 90 ml oldószerrel.

1000 mg tartalmazó injekciós üveg: 5 mg/ml koncentrációjú oldatos infúzió készítéséhez hígítsa fel az infúzióhoz való koncentrátum 20 ml-ét 180 ml oldószerrel.

Az oldatos infúzióban a vankomicin-hidroklorid koncentrációja nem haladhatja meg a 2,5‑5 mg/ml‑t.

Az oldatos infúzió külleme

Beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy az oldatban nem észlelhető-e lebegő részecske vagy elszíneződés. Az oldatot kizárólag akkor szabad felhasználni, ha az tiszta és lebegő részecskéktől mentes.

A hígított gyógyszer tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

Alkalmazás

A vankomicin csak lassú intravénás infúzió formájában adható, legalább egy órán át vagy legfeljebb 10 mg/perc sebességgel (amelyik hosszabb ideig tart) (lásd 4.2 pont).

A vankomicin-hidroklorid-oldat alacsony pH-értéke miatti kicsapódás megelőzése érdekében minden intravénás kanült és katétert át kell öblíteni sóoldattal.

A vankomicin-oldatokat alapvetően külön kell beadni, ha a másik infúziós oldattal való kémiai és fizikai kompatibilitás nem igazolt (lásd 6.2 pont).

Megsemmisítés

Az injekciós üvegek egyszeri használatra szolgálnak. A fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MIP Pharma GmbH

Kirkeler Straße 41

66440 Blieskastel

Németország

Telefon: 0049-6842/9609-0

Fax: 0049-6842/9609-355

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Vancomycin MIP 500 mg por oldatos infúzióhoz

OGYI-T-22761/01 1× injekciós üvegben

OGYI-T-22761/02 5× injekciós üvegben

Vancomycin MIP 1000 mg por oldatos infúzióhoz

OGYI-T-22761/03 1× injekciós üvegben

OGYI-T-22761/04 5× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. december 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. december 8.