Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vidonorm Kombi 4 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vidonorm Kombi 4 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

4 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 3,338 mg perindoprilnak), 1,25 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

8 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 6,676 mg perindoprilnak), 2,5 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

8 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 6,676 mg perindoprilnak), 2,5 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Vidonorm Kombi 4 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

Sötét rózsaszín, márványozott, kerek tabletta, egyik oldalán „4 1.25 5” jelzéssel. Átmérője 7 mm.

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

Rózsaszín, márványozott, kerek tabletta, egyik oldalán „8 2.5 5” jelzéssel. Átmérője 9,4 mm.

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

Sötét rózsaszín, márványozott, kerek tabletta, egyik oldalán „8 2.5 10” jelzéssel. Átmérője 9,4 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vidonorm Kombi esszenciális hypertonia szubsztitúciós kezelésére javallott, a kombinációban levővel megegyező dózisú perindopril/indapamid és amlodipin egyidejű alkalmazásával már megfelelően beállított felnőtt betegek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A betegeknek a korábbi kezelésük során kapott hatáserősségű készítményt kell szedniük.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, az egyes komponensek egyéni titrálását kell elvégezni.

A Vidonorm Kombi szokásos dózisa naponta egy tabletta egyszeri adagban.

Idősek (lásd 4.4 pont)

Az időseknél a perindoprilát eliminációja csökkent mértékű (lásd 5.2 pont).

A kezelést a vérnyomásválasz és a vesefunkció figyelembevétele után kell kezdeni.

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

Perindopril/indapamid kombinációra vonatkozóan

Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin clearance < 30 ml/min), a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin clearance 30‑60 ml/min) a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg és a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg készítmény alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A szokásos orvosi nyomon követés magában foglalja a szérum kreatinin- és káliumértékének rendszeres ellenőrzését.

Amlodipinre vonatkozóan

Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Vidonorm Kombi-t körültekintéssel kell alkalmazni, mivel amlodipinre vonatkozó pontos adagolási javaslat ezen betegek számára nincs megállapítva.

Gyermekek és serdülők

A Vidonorm Kombi hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták gyermekeknél és serdülőknél. Nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekeknél és serdülőknél a Vidonorm Kombi tabletta nem alkalmazható.

Az alkalmazás módja

A tablettát lehetőség szerint reggel, étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamidokkal, dihidropiridin-származékokkal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

korábbi ACE-gátló-kezelés kapcsán kialakult angiooedema (Quincke-oedema) (lásd 4.4 pont);

szakubitril/valzartán-terápiával való egyidejű alkalmazás. A Vidonorm Kombi-kezelést legkorábban a szakubitril/valzartán legutolsó adagja után 36 órával szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont);

örökletes/idiopathiás angioneuroticus oedema;

a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6. pont);

egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont) ellenjavallt;

olyan extracorporalis kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont);

bilaterális veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont);

súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/min);

közepesen súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance < 60 ml/min) a 8 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamidot tartalmazó Vidonorm Kombi esetén (például a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg és 8 mg/2,5 mg/10 mg);

- hepaticus encephalopathia;

- súlyos májkárosodás;

- hypokalaemia;

- dializált betegek;

- kezeletlen, dekompenzált szívelégtelenség;

- súlyos hypotensio;

- sokk (a kardiogén sokkot is beleértve);

- a balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (például szignifikáns aortastenosis);

- akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Minden egyes komponensre vonatkozó figyelmeztetés, ami alább fel van sorolva, vonatkozik a Vidonorm Kombi fix kombinációra is.

Figyelmeztetések

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is). Ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Lítium

Lítium, valamint perindopril és indapamid kombinációjának együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril kombinációja káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal vagy káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Az ACE-gátlókat szedő betegek esetében a következőkről számoltak be: neutropenia/agranulocytosis, thrombopenia és anaemia. Az ép veseműködésű és egyéb komplikáló tényező nélküli betegek esetében ritkán fordul elő neutropenia. A perindopril alkalmazásakor rendkívüli óvatosságra van szükség a következők esetében: kollagén-érbetegségben szenvedők, immunszuppresszív terápiában részesülők, allopurinollal vagy prokainamiddal kezeltek, illetve ha ezekből a komplikáló tényezőkből több is fennáll, különösen, ha már eleve károsodott a veseműködés. E betegek közül némelyeknél súlyos fertőzés alakult ki, amely egyes esetekben nem reagált az antibiotikumokkal végzett intenzív kezelésre. Amennyiben a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor a fehérvérsejtek számának rendszeres ellenőrzése javasolt, és a betegeket tájékoztatni kell, hogy jelezzék, ha fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) tapasztalnak (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikumokkal végzett kezelés hozzájárulhat az állapot kialakulásához. A vesefunkció elvesztése még az unilaterális veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is kialakulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett.

Hiperszenzitivitás/angiooedema

Az ACE-gátló gyógyszerekkel – a perindoprilt is beleértve – kezeltek esetében ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angioneuroticus oedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor felléphet. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril szedését, és megfelelő ellenőrzésre van szükség, hogy biztosítsák a tünetek teljes megszűnését a beteg elbocsátása előtt. Azokban az esetekben, ahol a duzzanat az orcákra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár antihisztaminok hatásosan enyhítették a tüneteket.

A gége ödémájával járó angioneuroticus oedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a hangrés, illetve a gége is érintett, ami könnyen a légutak elzáródásához vezethet, akkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, ami 1:1000 töménységű adrenalin-oldat szubkután adásából (0,3–0,5 ml) és/vagy a légutak átjárhatóságának a biztosításából állhat.

Leírták, hogy az ACE-gátlóval kezelt feketebőrű betegek esetében gyakrabban fordul elő angioneuroticus oedema.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől független angioedema szerepel, az ACE-gátlók szedésekor fokozott az angioneuroticus oedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont).

Angioedema fokozott kockázata áll fenn olyan más gyógyszerekkel történő egyidejű kezeléskor, amelyek önmagukban angioedemát tudnak okozni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril-terápia utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril‑kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR‑gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz), és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányingerrel és hányással vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc ödémája, és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló-kezelés leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során.

Anaphylactoid reakció deszenzibilizálás alatt

Rovarmérgek (méhek, darazsak, Hymenoptera venom) elleni deszenzibilizálás alatti ACE‑gátló‑kezeléskor, izolált esetekben ugyan, de életveszélyes elhúzódó anaphylactoid túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak. Ezért az ACE-gátlókat deszenzibilizálással kezelt allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, venom immunterápiával kezelt betegeknél pedig kerülni kell. Ezek az anaphylactoid reakciók azonban megelőzhetők, ha azoknál a betegeknél, akiknek ACE‑gátlókra és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van, a deszenzibilizálást megelőzően 24 órával az ACE-gátló adását átmenetileg felfüggesztjük.

Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis alatt

Ritkán az ACE-gátlót szedő betegeknél életveszélyes anaphylactoid reakció lépett fel a dextrán‑szulfáttal végzett LDL-aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló-terápiát.

Hemodializált betegek

Anaphylactoid reakciókról számoltak be a nagy átáramlású membránokkal (például AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegek esetében. Az ilyen betegeknél fontolóra kell venni, hogy más típusú membránt vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőt alkalmazzanak.

Primaer aldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért a Vidonorm Kombi alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél.

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hepaticus encephalopathia

Májműködési zavar esetén a tiazid és a tiazid-származék diuretikumok, különösen az elektrolit‑háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamidok vagy szulfonamid-származékok, idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának azonnali megszakítása. Azonnali gyógyszeres vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben előforduló szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Fényérzékenység

A tiazidok és a rokonvegyület tiazid-diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha szükségesnek ítélik meg a kezelés újrakezdését, akkor az exponált területek védelme javasolt a napsugárzás, illetve mesterséges UVA-sugárzás ellen.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesefunkció

- Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance <30 ml/min,) a perindopril/indapamid kombinációt tartalmazó készítmény alkalmazása ellenjavallt.

- Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance <60 ml/min,) a 8 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamidot tartalmazó Vidonorm Kombi ellenjavallt (például a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg és a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg hatáserősségű készítmények).

- Azon hypertoniás betegek esetében, akiknek korábban nem volt vesebetegségük, de vesefunkciós értékeik veseműködési zavar kialakulására utalnak, a kezelést le kell állítani és kisebb dózissal vagy csak az egyik komponenssel lehet újrakezdeni.

Ezeknél a betegeknél kétheti kezelés után, majd a már beállított kezelés mellett kéthavonta rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és a kálium-értékét. Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy háttérben meghúzódó veseelégtelenség, például arteria renalis stenosis esetén tapasztaltak.

- A készítmény alkalmazása kétoldali arteria renalis stenosis vagy szoliter vese esetén általában nem javasolt.

- A tiazid- és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott (ha a szérum kreatininszintje 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l alatti felnőttek esetében).

- Időskorban a szérum kreatininértékeit a kor, a testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell, figyelembe véve a beteg nemét, életkorát, testtömegét a Cockcroft-képlet szerint:

Clkr = (140-életkor) × testtömeg/0,814 × plazma kreatininszintje

ahol az életkor években,

testtömeg kg-ban,

plazma kreatininszintje mikromol/l-ben van kifejezve.

A képlet idős felnőtt férfire vonatkozik, nők esetében az eredményt 0,85-tel meg kell szorozni.

- A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához és a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedik a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmeneti vesefunkció-zavar normális veseműködésű betegek esetén nem jár következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja.

- Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével.

- Az amlodipin nem dializálható.

Hypotonia, víz- és elektrolithiány

- Nátriumhiányos betegeknél (főként arteria renalis stenosis esetén) hirtelen vérnyomásesés léphet fel. Ezért szisztematikus vizsgálatokkal kell figyelni a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleit, ami előfordulhat időközben fellépő hasmenés vagy hányás esetén. Az ilyen betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a plazma elektrolitszinteket.

- Kifejezett hypotonia szükségessé teheti izotóniás sóoldat intravénás infúziójának alkalmazását.

- Átmeneti hypotonia nem zárja ki a kezelés folytatását. Volumenpótlás és a megfelelő vérnyomás elérése után a kezelés kisebb dózissal vagy csak az egyik összetevővel folytatható.

- A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentősen stimulált állapotát figyelték meg kifejezett só- és/vagy folyadékhiány esetén (például szigorú sószegény diéta, elhúzódó diuretikum-kezelés következtében), kezdetben alacsony vérnyomású betegeknél, arteria renalis stenosis fennállása esetén, pangásos szívelégtelenség, valamint oedemával, ascites-szel járó cirrhosis hepatis esetén.

- Ezen esetekben ACE-gátlók alkalmazásakor – főleg az első dózis után, illetve a kezelés első két hetében – hirtelen vérnyomásesés, és/vagy plazma kreatininszintjének emelkedése, azaz funkcionális veseelégtelenség léphet fel. Alkalmanként a veseelégtelenség jelentkezhet hirtelen és kialakulhat később is. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést kis dózissal célszerű kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni. Ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegek esetében egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovaszkuláris történést eredményezhet.

- A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeres időközönként is mérni kell. A szérum nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintjét (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami olykor nagyon súlyos következményekkel járhat. A hyponatraemia és a hypovolaemia dehidrációt és orthostaticus hypotoniát eredményezhet.

- A kísérő kloridion-vesztés kompenzatórikus metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek előfordulása és mértéke csekély.

Káliumszint

- A perindopril és az indapamid kombinációja nem gátolja meg a kezdeti hypokalaemia kialakulását, ami főleg diabeteses és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fordulhat elő. Így – mint minden egyéb diuretikummal kombinált antihipertenzívum alkalmazásakor – a szérum káliumértékét rendszeresen ellenőrizni kell.

- A szérum káliumszintjének emelkedését észlelték ACE-gátlóval (köztük perindoprillel) kezelt néhány betegnél. Az ACE-gátlók az aldoszteron-felszabadulás gátlása révén hyperkalaemiát okozhatnak. Ez a hatás normál vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló gyógyszerek, vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszint-emelkedést előidéző gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása – különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél – a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes arrhythmiákat okozhat. A káliummegtakarító diuretikumokat és az angiotenzin-receptor-blokkolókat elővigyázatossággal kell alkalmazni ACE-gátlókat szedő betegeknél, a szérumkáliumszint és a vesefunkció ellenőrzése mellett. Amennyiben bármely fentebb említett gyógyszer együttes alkalmazása szükségessé válik, elővigyázatosság és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5. pont).

- A hypokalaemiához vezető káliumszint-csökkenés a tiazid- és rokon vegyületeinek fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiával összefüggésben.

- A hypokalaemia (<3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek és/vagy alultápláltak esetében, függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e, asciteses és ödémás cirrhosisos betegek, a szívkoszorúér-betegek és a szívelégtelenségben szenvedők esetében.

- Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz-készítmények cardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulását.

- A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít. A hypokalaemia is, a bradycardia is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmia (például torsade de pointes) kialakulására.

- Minden fent említett esetben jóval gyakrabban kell ellenőrizni a szérumkáliumszintet. A szérum káliumszintjét először a kezelés elkezdése utáni első héten kell ellenőrizni, és az esetleges alacsony káliumszintet korrigálni kell. Az alacsony szérum-magnéziumkoncentrációval összefüggő hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum magnéziumszintjét nem korrigálják.

Magnéziumszint

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszint

Tiazid- és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Kifejezett hypercalcaemia fel nem ismert hyperparathyreosis következménye is lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.

Húgysav

Indapamiddal kezelt hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertonia kezelését a revascularisatio jelenti. Mindazonáltal az ACE-gátlók kedvező hatást fejthetnek ki a műtétre váró renovascularis hypertoniában szenvedő betegnél, illetve azoknál is, akiknél a műtét nem kivitelezhető.

Ismert vagy feltételezett veseartéria-stenosis esetén a kezelést kórházban kell megkezdeni kis dózissal, és a vesefunkciót és a káliumszintet monitorozni kell, mivel néhány betegnél funkcionális veseelégtelenség alakult ki, amit a kezelés leállítása visszafordított. A 8 mg/2,5 mg/ 5 mg és 8 mg/2,5 mg/10 mg hatáserősségű készítmények nem megfelelőek olyan betegnek, akiknek ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, mivel ezekben az esetekben a kezelést ezeknél kisebb dózissal kell elkezdeni.

Atherosclerosis

A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különös figyelmet kell fordítani ischaemiás szívbetegségben, továbbá agyi keringési zavarban szenvedő betegek esetén; a perindopril-kezelést ezen esetekben kisebb dózissal kell kezdeni.

Májkárosodás, májelégtelenség

- ACE-gátlók alkalmazása ritkán egy olyan tünetegyüttes kialakulásával járhat együtt, mely cholestaticus sárgasággal kezdődik, és fulmináns májnekrózishoz, ill. (néhány esetben) halálhoz vezet. E tünetegyüttes mechanizmusa nem ismert. Azon ACE-gátlóval kezelt betegek esetén, akiknél sárgaság vagy jelentősebb májenzimszint-emelkedés alakul ki, az ACE-gátló-kezelést le kell állítani, és a betegek állapotváltozását megfelelően követni kell (lásd 4.8 pont).

- Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni.

A kombinációs készítmény hatását nem vizsgálták májkárosodásban. Figyelembe véve az egyes komponensek hatását, a készítmény ellenjavallt súlyos májkárosodásban, és óvatosan kell eljárni enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén is.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

- Szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát és a mortalitást.

- Súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium) a perindopril‑kezelést orvosi ellenőrzés mellett és kis dózissal kell elkezdeni. Coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek béta-blokkoló-kezelését nem szabad leállítani: az ACE-gátlót a béta‑blokkoló mellett kell adni.

Aorta- vagy mitralis stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

A bal kamrai kiáramlási pálya szűkületével járó állapotokban ACE-gátlókat csak óvatosan szabad alkalmazni.

Hypertoniás krízis

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Cukorbetegek

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (spontán kialakuló hyperkalaemia kockázata miatt) a kezelést orvosi ellenőrzés mellett, csökkentett kezdő dózissal kell elkezdeni.

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzésére van szükség, főként az ACE-gátlóval vagy indapamiddal végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Cukorbetegeknél, különösen alacsony káliumszint esetén, fontos a vércukorszint monitorozása.

Etnikai különbségek

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril is kevésbé hatékonyan csökkenti a feketebőrű betegek vérnyomását, feltehetően azért, mert a feketebőrű magas vérnyomásos populációban nagyobb az alacsony reninszint előfordulási gyakorisága.

Sebészeti beavatkozás/anesztézia

Anesztézia esetén az ACE-gátlók, elsősorban hipotenzív hatású anesztetikumokkal való együttadás esetén, vérnyomásesést okozhatnak.

Az elnyújtott hatású ACE-gátlók, így a perindopril alkalmazását is javasolt a műtét előtt egy nappal felfüggeszteni.

Köhögés

Az ACE-gátló-kezelés során száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be. Jellemzője, hogy perzisztáló, de a kezelés megszakítását követően megszűnik. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogén etiológiára is gondolni kell. Amennyiben további ACE-gátló-kezelés feltétlenül indokolt, mérlegelhető a kezelés folytatása.

Idősek

A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a káliumszintet ellenőrizni kell. A kezdő dózist a hirtelen vérnyomásesés elkerülése érdekében a vérnyomásváltozás alapján kell beállítani, különösen a só- és folyadékhiányos betegeknél.

Idős betegek esetében az amlodipin dózisemelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Vidonorm Kombi hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek:

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

Bár a szérumkáliumszint általában a normál tartományban marad, a Vidonorm Kombi-val kezelt betegek egy részénél hyperkalaemia alakulhat ki. Egyes gyógyszerek vagy terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprim az amiloridhoz hasonlóan káliummegtakarító diuretikumként viselkedik. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát.

Ezért a Vidonorm Kombi és a fent említett gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. Amennyiben egyidejű alkalmazásra van szükség, akkor ezeket körültekintően és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell alkalmazni.

Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont)

Nem ajánlott kombinációk

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Óvatosságot igénylő kombinációk

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Vidonorm Kombi alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt.

A Vidonorm Kombi alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Vidonorm Kombi-kezelés felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya számára.

Terhesség

Perindoprilhez kapcsolódóan

Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihypertensiv kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amint terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második vagy harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulásának észlelése érdekében (lásd 4.3, 4.4 pont).

Indapamidhoz kapcsolódóan

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhesség esetében) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatti tartós tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentalis vérellátást, ami foetoplacentalis ischaemiát idézhet elő, ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása terhesség során kerülendő.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.

Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

A készítmény alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Szoptatás

A Vidonorm Kombi alkalmazása a szoptatás ideje alatt nem ajánlott.

Perindoprilhez kapcsolódóan

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Indapamidhoz kapcsolódóan

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia is előfordulhat. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Az indapamid szoptatás alatt .nem ajánlott

Amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Termékenység

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban a készítmény nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem valószínűsíthető.

Amlodipinre vonatkozóan

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vidonorm Kombi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a Vidonorm Kombi-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Elővigyázatosság javasolt, elsősorban a kezelés elején.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan

A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén csökkenti az indapamid által okozott káliumvesztést.

Észlelt mellékhatások, melyeket a leggyakrabban jelentettek:

- a perindoprilra vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia.

- az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia, főként bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésre.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A perindopril/indapamid-kezelés során megfigyelt nemkívánatos hatások felsorolása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt:

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

A gyakoriságok a spontán jelentésekben azonosított mellékhatásokra vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján lettek kalkulálva.

Az indapamidra vonatkozóan

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt

Az amlodipinre vonatkozóan

A biztonságossági profil összefoglalása

A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, oedema és fáradékonyság voltak.

A mellékhatások táblázatos listája

Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

A nemkívánatos hatások, mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.

* az esetek többségében cholestasis-szal

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Vidonorm Kombi túladagolásával kapcsolatosan nincs tapasztalat.

Tünetek

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan

A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia, jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, mentális zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt). A só- és vízháztartás zavarai (alacsony szérumnátrium- és -kálium-érték) jelentkezhetnek.

Az amlodipinre vonatkozóan

Embernél a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról – beleértve a halálos kimenetelű sokkot is – számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadék túlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan

Első lépésként gyomormosással, illetve aktív szén adásával gyorsan csökkentjük a további felszívódás mértéket, majd a megfelelő szakintézményben rendezzük a szervezet folyadék- és elektrolitegyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normál értékre.

Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget hanyatt kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó infúzióban vagy egyéb, megfelelő volumenpótlás alkalmazandó.

A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont).

Az amlodipinre vonatkozóan

Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges.

Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet.

Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, kombinációk – ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok, ATC kód: C09BX01

A Vidonorm Kombi három vérnyomáscsökkentő vegyület kombinácjója, melyek az esszenciális hypertoniában szenvedő betegek vérnyomásának kontrollálására kiegészítő mechanizmussal bírnak: az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátló perindopril, az indapamid klórszulfamoil diuretikum, valamint a kalciumionok áramlását gátló dihidropiridin-csoportba tartozó amlodipin kombinációja.

Ezen három hatóanyag kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással bír, a vérnyomást nagyobb mértékben csökkenti, mint bármelyik komponens önmagában.

Hatásmechanizmus

Perindoprilhez kapcsolódóan

A perindopril az angiotenzinkonvertáló-enzim (ACE) inhibitora, amely az ACE-gátlása révén megakadályozza, hogy az angiotenzin I vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé alakuljon át, továbbá csökkenti a mellékvesében az aldoszteron képződését, valamint gátolja a vazodilátor hatású bradikinin lebomlását is inaktív heptapeptidekké.

Ezáltal:

csökken az aldoszteronszekréció,

nő a plazma reninaktivitása, mivel nem érvényesül az aldoszteron révén a negatív feedback hatás,

csökken a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére, ellenben tartós kezelés során sem jön létre, só- vagy folyadékretenció és reflex tachycardia.

Antihipertenzív hatását alacsony, ill. normális reninszintű hypertoniában is kifejti. A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki hatását. A többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

a vénákra kifejtett értágító hatása révén megváltoztatja a prosztaglandinok metabolizmusát, így csökkenti az előterhelést (preload);

csökkenti a teljes perifériás ellenállást, így csökkenti az utóterhelést (afterload).

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok során a perindopril:

csökkentette a bal- és jobbkamrai telődési nyomást;

csökkentette a teljes perifériás vascularis rezisztenciát;

növelte a perctérfogatot és javította a szívindexet;

növelte az izmok regionális vérátáramlását. Javította a betegek fizikai terhelhetőségét.

Indapamidhoz kapcsolódóan

Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium-reabszorpciót a kérgi, dilúciós szegmentumban. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását. Növeli a vizelet mennyiségét, ezáltal vérnyomáscsökkentő hatást vált ki.

Amlodipinre vonatkozóan

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin antianginás hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúsereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).

Farmakodinámiás hatások

Perindoprilhez kapcsolódóan

A perindopril az enyhe, középsúlyos és súlyos hypertoniában egyaránt hatásos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, mind álló, mind fekvő testhelyzetben.

Egyszeri dózis bevétele után a vérnyomáscsökkentés maximuma 4-6 óra múlva jelentkezik és 24 órán át fennáll.

Az elhúzódó ACE-gátlás mértéke 24 óra múlva is igen magas, kb. 80%-os.

A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és tachyphylaxia nem lép fel.

A gyógyszer elhagyása után nincs rebound jelenség.

A perindopril értágító hatású, helyreállítja a nagy artériák elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek szöveti elváltozásait, csökkenti a balkamra hypertrophiát.

Ha szükséges, tiazid diuretikum hozzáadásával additív szinergista hatás érhető el.

Az ACE-gátló és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

Indapamidhoz kapcsolódóan

Az indapamid antihypertensiv hatása monoterápiában 24 órán át fennáll. Ez a hatás már gyenge diuretikus aktivitású dózisok esetén is kimutatható.

Az indapamid antihypertensiv aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával, valamint az arteriolák és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximuma van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Igazolták továbbá, hogy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az indapamid rövid, közepes és hosszú távon:

nem befolyásolja a lipidanyagcserét (trigliceridek, LDL-, és HDL-koleszterinszint);

nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére, még a magas vérnyomásban szenvedő cukorbetegek esetében sem.

A perindopril/indapamidhoz kapcsolódóan

Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél kortól függetlenül, az 5 mg perindopril-arginin és 1,25 mg indapamid kombináció dózisfüggő antihypertensiv hatást gyakorol a diastolés és a szisztolés vérnyomásra mind fekvő, mind álló testhelyzetben. A vérnyomáscsökkenést kevesebb mint egy hónap alatt érik el tachyphylaxis nélkül, és a kezelés befejeztével nem lép fel rebound hatás. Klinikai vizsgálatok során a perindopril és az indapamid együtt adásakor fellépő antihypertensív hatás a külön-külön való kezeléshez viszonyítva szinergikus természetű volt.

Amlodipinre vonatkozóan

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Perindoprilhez kapcsolódóan

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

A perindopril/indapamidhoz kapcsolódóan

A PICXEL egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálat volt, melyben a perindopril/indapamid kombináció balkamra-hypertrophiára gyakorolt hatását vizsgálták enalapril‑monoterápiával szemben, echokardiográfia segítségével.

A PICXEL vizsgálatban a magas vérnyomásban és balkamra-hypertrophiában szenvedő (definíció szerint a balkamrai tömegindex (LVMI) > 120 g/m²férfiaknál és > 100 g/m² nőknél) betegek 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer, 1 éven át. Az adagot a vérnyomáskontrolltól függően emelték, a maximális dózis napi egyszer 8 mg perindopril és 2,5 mg indapamid vagy 40 mg enalapril volt. A betegek mindössze 34%-át kezelték változatlanul 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid dózissal (ez az arány 20% volt a 10 mg-os enalapril esetén).

A kezelés végére az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid‑csoportban (-10,1 g/m²), mint az enalapril-csoportban (-1,1 g/m²) a teljes randomizált betegpopulációt tekintve. Az LVMI-változás csoportok közötti különbsége -8,3 (95%-os CI: -11,5, -5,0; p < 0,0001) volt.

Az LVMI-re kedvezőbb hatást fejtett ki a 8 mg perindopril/2,5 mg indapamid dózis, mint az engedélyezett kombinációkban: 2,5 mg/0,625 mg és 5 mg/1,25 mg dózisú perindopril/indapamid.

A randomizált populációban a csoportok közötti, becsült közepes különbség -5,8 Hgmm (95%-os CI: ‑7,9, -3,7; p < 0,0001) volt a szisztolés vérnyomásértékre, és -2,3 Hgmm (95%-os CI: ‑3,6, ‑0,9; p = 0,0004) a diasztolés vérnyomásértékre vonatkozóan, a perindopril/indapamid-csoport javára.

Az amlodipinre vonatkozóan

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A külön alkalmazással összehasonlítva a perindopril/indapamid és amlodipin együttes alkalmazásakor a három hatóanyag nem befolyásolja egymás farmakokinetikáját.

Különleges betegcsoportok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Perindoprilhez kapcsolódóan

Krónikus per os toxicitási vizsgálatokban (patkányokban és majmokban), a célszerv a vese volt, amelyben reverzibilis károsodást okozott.

In vitro és in vivo vizsgálatokban nem figyeltek meg mutagén hatást.

Reproduktív toxicitási vizsgálatok (patkányokban, egerekben, nyulakban és majmokban) nem utaltak embriotoxicitásra vagy teratogenitásra. Az ACE-gátlók csoportja azonban nemkívánatos hatást fejt ki a késői magzati fejlődésre, amelynek eredményeként rágcsálókban magzatelhalás és fejlődési rendellenességek, nyulakban pedig veseléziók előfordulását és a peri- és postnatalis mortalitás növekedését figyelték meg. Sem a hím, sem a nőstény patkányok termékenysége nem károsodott.

Patkányokkal és egerekkel végzett hosszú távú vizsgálatokban nem figyeltek meg daganatkeltő hatást.

Indapamidhoz kapcsolódóan

A különböző állatfajokban per os beadott legnagyobb dózisok (a terápiás dózis 40-8000-szerese) az indapamid diuretikus hatásának fokozódását okozták. Az intravénásan vagy intraperitoneálisan alkalmazott indapamiddal kapcsolatos akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben: bradypnoe és perifériás értágulat.

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutatott sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenységet sem károsította.

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagén és daganatkeltő hatásokat.

A perindopril/indapamidhoz kapcsolódóan

A perindopril/indapamid kombináció toxicitása kismértékben meghaladja az összetevők külön meglévő toxicitását. Patkányokban a veseelváltozások gyakorisága nem fokozódik. A kombináció kutyákban gastrointestinalis toxicitást, és patkányokon teratogén hatás nélküli maternotoxicitást okoz.

Mindazonáltal e mellékhatások a terápiás dózis sokszorosának alkalmazásakor figyelhetőek meg.

A perindoprillal és az indapamiddal külön végzett preklinikai vizsgálatok nem mutatták azok genotoxikus, karcinogén potenciálját. A reprodukciós toxikológia vizsgálatok nem mutattak ki embriotoxicitást vagy teratogenitást, és a termékenység sem csökkent.

Amlodipinhez kapcsolódóan

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/napi dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon (FSH) és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható dózist, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

kalcium-hidrogén-foszfát

vörös vas-oxid (E 172)

kroszkarmellóz-nátrium

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 60 vagy 90 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Vidonorm Kombi 4 mg/1,25 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-24316/01 30×

OGYI-T-24316/02 60×

OGYI-T-24316/03 90×

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-24316/04 30×

OGYI-T-24316/05 60×

OGYI-T-24316/06 90×

Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-24316/07 30×

OGYI-T-24316/08 60×

OGYI-T-24316/09 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. december 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. december 11.