Vidotin Komb 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vidotin Komb 4 mg/1,25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vidotin Komb 4 mg/1,25 mg tabletta tartalma:

4 mg perindopril-terc-butil-amin és 1,25 mg indapamid tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 60 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Vidotin Komb 4 mg/1,25 mg tabletta:

Fehér, kerek, metszett élű, lapos tabletta, az egyik oldalán C64 bevéséssel, a másik oldalán bevésés nélkül. Átmérője 6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vidotin Komb 4 mg/1,25 mg tabletta

Olyan essentialis hypertoniában szenvedő felnőtt betegek számára javallt, akiknek a vérnyomása kizárólag perindoprillel nem állítható be megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Vidotin Komb tabletta szokásos dózisa naponta egyszer egy tabletta, amit lehetőleg reggel, étkezés előtt kell bevenni.

Megjegyzés: A jelenlegi hatáserősségekkel nem érhető el a Vidotin Komb 2 mg/0,625 mg tabletta ajánlott adagja. Más 2 mg/0,625 mg tablettát kell használni.

Lehetőség szerint a monokomponensekkel történő személyre szabott dózistitrálás javasolt.

A Vidotin Komb 4 mg/1,25 mg tabletta olyan esetekben indikált, amikor a vérnyomás egy 2 mg/0,625 mg kombinált tablettával nem állítható be megfelelően.

Klinikailag indokolt esetekben a monoterápiáról Vidotin Komb tablettára való közvetlen átállás megfontolandó.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.4 pont)

Időskorban a vérnyomás csökkenésének függvényében és a vesefunkciók figyelembe vétele után kell kezdeni a kezelést.

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

Súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance) a kezelés ellenjavallt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) javasolt a kezelést a szabad kombináció megfelelő adagjával kezdeni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 60 ml/perc vagy annál nagyobb, nem szükséges a dózis módosítása.

A szokásos orvosi ellenőrzés keretében gyakran kell vizsgálni a szérum kreatinin- és káliumszinteket.

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt.

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

A Vidotin Komb tabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A Vidotin Komb tabletta nem ajánlott gyermekeknek és serdülőknek.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprillel kapcsolatos ellenjavallatok:

- A perindoprillel vagy bármilyen más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;

- Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke oedema) a kórelőzményben (lásd 4.4 pont);

- Örökletes/idiopathiás angiooedema;

- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

- A Vidotin Komb tabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Vidotin Komb-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont).

Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

Jelentős, kétoldali arteria renalis stenosisban, vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont).

Az indapamiddal kapcsolatos ellenjavallatok:

- Az indapamiddal vagy bármilyen más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység;

- Súlyos vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance);

- Hepaticus encephalopathia;

- Súlyos májkárosodás;

- Hypokalaemia.

A Vidotin Komb tablettával kapcsolatos ellenjavallatok:

- A 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Elegendő terápiás tapasztalat hiányában a Vidotin Komb tabletta nem alkalmazható:

- Dializált betegek esetében;

- Kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

Perindoprilre és indapamidra együttesen érvényes

Lítium

A lítium együttes alkalmazása a perindopril és az indapamid kombinációjával általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Perindoprillel kapcsolatos figyelmeztetések

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is). Ennek megfelelően a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril kombinálása káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumpótlókkal, illetve káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél beszámoltak neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulásáról. Olyan normális vesefunkciójú betegek esetében, akiknél nem áll fenn más komplikáló tényező, neutropenia ritkán fordul elő. A perindoprilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, immunszuppresszív terápiában részesülnek, allopurinol- vagy prokainamid-kezelést kapnak, vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja áll fenn náluk, különösen akkor, ha a vesefunkciójuk előzőleg már károsodott volt. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések léptek fel, amelyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre sem. Ha a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor tanácsos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek bármilyen fertőzésre utaló jelet (pl.: torokfájás, láz) (lásd 4.5 és 4.8 pontok).

Renovascularis hypertonia

Olyan betegekben, akikben kétoldali arteria renalis stenosis, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, az ACE-gátlóval történő kezelés fokozza a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség rizikóját (lásd 4.3 pont). A diuretikus kezelés súlyosbító tényező lehet. Akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is csökkenhet a vesefunkció, a szérum kreatininszintje kisebb eltérése mellett.

Túlérzékenység/angiooedema

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókat, köztük a perindoprilt, szedő betegeknél ritkán előfordul az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemája (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor jelentkezhet. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteg megfelelő őrzéséről kell gondoskodni, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget elbocsátanánk.

Az olyan esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, ugyanakkor az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére.

A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, ez légúti obstrukciót okozhat. 0,3-0,5 ml 1:1000 töménységű adrenalin oldat gyors szubkután adása és egyéb, szokásos intézkedések szükségesek a beteg légutainak biztosítására.

Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlókat szedő feketebőrű betegek körében nagyobb gyakorisággal fordult elő angiooedema, mint a nem-feketebőrűeknél.

Az angiooedema kialakulása szempontjából olyan betegek esetében is magasabb lehet a kockázat, akiknek a kórtörténetében nem ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema szerepel, ha ACE‑gátlót kapnak (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedema előfordulásáról számoltak be. Ezek a betegek hányingerrel vagy hányással járó, vagy ezek nélkül jelentkező hasi fájdalmat jeleztek. Néhány esetben nem volt előzőleg arcödémájuk, és a C-1-észterázok szintje is normális volt. Az angiooedemát eszközös vizsgálatokkal (köztük hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálattal) vagy műtét során diagnosztizálták, és az ACE-gátló-kezelés leállítása után a tünetek megszűntek. Az ACE-gátlókat szedő, hasi fájdalmat jelző betegek esetében a differenciáldiagnosztika során gondolni kell angiooedema lehetőségére is.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a Vidotin Komb-terápia utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A Vidotin Komb‑kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók egyéb NEP-gátlókkal (például: racekadotril), gliptinekkel (például: linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) és mTOR‑gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- és gliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Deszenzibilizáció alatt előforduló anaphylaxiás reakciók

Egyedi beszámolók vannak olyan betegekről, akiknél ACE-gátló szedése mellett a hártyásszárnyúak (méh, darázs) mérgével végzett deszenzibilizáló kezelés során tartós, életveszélyes anaphylaxiás reakciót tapasztaltak.

A deszenzibilizáló kezelésben részesülő allergiás betegek esetében az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni, és kerülendő azoknál, akik méreg immunterápiában részesülnek. Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akiknek mind az ACE-gátló-, mind pedig a deszenzibilizáló kezelésre szüksége van, ezek a reakciók megelőzhetők, ha az ACE-gátló-terápiát legalább 24 órával a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt időlegesen leállítják.

Az LDL-aferezis alatt előforduló anaphylaxiás reakciók

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél a dextrán-szulfátokkal végzett kis sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis alatt ritkán életveszélyes anaphylaxiás reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők, ha az egyes aferezis-kezelések előtt időlegesen felfüggesztik az ACE-gátlókkal történő kezelést.

Hemodializált betegek

Anaphylaxiás reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akiknél ún. high-flux membránokat (pl. AN 69) használtak, és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú membrán, vagy másik típusú antihipertenzív szer alkalmazását.

Primaer aldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ennek megfelelően, a gyógyszer alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén egyéb, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Indapamiddal kapcsolatos figyelmeztetések

Hepaticus encephalopathia

Károsodott májfunkció esetén a tiazid csoportba tartozó diuretikumok és a tiazidokhoz hasonló diuretikumok májkómáig progrediáló hepaticus encephalopathiát okozhatnak, különösen az elektrolit-háztartás zavara esetén. Ha ez előfordul, a diuretikumok alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazid- és tiazidokkal rokon diuretikumok szedése mellett fényérzékenységi reakció előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Ha a fényérzékenység a kezelés időtartama alatt jelentkezik, ajánlatos azt megszakítani. Olyan esetekben, amikor a diuretikum újbóli adása szükségesnek tűnik, tanácsos az érintett bőrfelületeket a napfénytől és a mesterséges UVA-forrásoktól megvédeni.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mind a perindoprilre, mind az indapamidra vonatkozóan

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a kezelés ellenjavallt.

Bizonyos esetekben, amikor a betegnek nem volt korábban nyilvánvaló vesekárosodása, de a vérvizsgálatok funkcionális veseelégtelenséget mutatnak, a kezelést abba kell hagyni, és esetleg alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjével újraindítani.

Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi ellenőrzésbe bele kell tartoznia a szérum kálium- és kreatininszint gyakori monitorozásának, amit a kezelés első két hete után, ill. a terápiás szempontból stabil szakaszban minden két hónapban el kell végezni. Veseelégtelenségről főként olyan betegek esetében számoltak be, akiknek súlyos szívelégtelenségük, vagy a veseelégtelenség alapjául szolgáló vesebetegségük, pl. veseartéria-szűkületük volt.

A gyógyszer általában nem javasolt olyan esetekben, amikor a betegnek kétoldali veseartéria‑szűkülete, vagy egyetlen működő veséje van.

Hypotonia, valamint víz- és elektrolithiány

Előzetesen meglévő nátriumhiány esetén, különösen olyan egyéneknél, akiknek veseartéria-szűkülete van, fennáll a hirtelen vérnyomáscsökkenés kockázata. Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni arra vonatkozóan, hogy vannak-e a víz- vagy elektrolithiányra utaló klinikai jelek, ami előfordulhat egy átmeneti hasmenéses epizód vagy hányás kapcsán. Az ilyen betegekben a szérum elektrolitszinteket rendszeresen ellenőrizni kell.

Kifejezett hypotonia szükségessé teheti izotóniás sóoldat intravénás infúziójának alkalmazását.

Az átmeneti hypotonia nem jelent ellenjavallatot a kezelés folytatása tekintetében. A vértérfogat és a vérnyomás sikeres helyreállítása után a kezelést ismét el lehet kezdeni egy alacsonyabb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjének alkalmazásával.

Káliumszintek

A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása különösen cukorbetegek vagy veseelégtelenségben szenvedők esetében nem előzi meg a hypokalaemia kialakulását. Mint bármilyen más vérnyomáscsökkentő szer és diuretikumok kombinációja esetén, itt is el kell végezni a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzését.

Segédanyagok

A Vidotin Komb tabletta 60 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A perindoprillel kapcsolatban

Köhögés

Az angiotenzin-konvertáz enzimgátlók alkalmazása kapcsán száraz köhögésről számoltak be. Ennek jellemzője, hogy tartós, és a kezelés abbahagyásakor megszűnik. Ezt a tünetet iatrogén eredetűnek kell tekinteni. Ha az angiotenzin-konvertáz enzimgátló adása ennek ellenére továbbra is indokolt, akkor mérlegelendő a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők

A perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát sem önmagában, sem kombinációban nem igazolták még gyermekek és serdülőkorúak esetében.

Az artériás hypotonia és/vagy a veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, víz- és elektrolithiány, stb. esetén)

Különösen kifejezett víz- és elektrolithiány esetén (szigorú sószegény étrend vagy hosszú távú diuretikus kezelés) a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott működését figyelték meg olyan betegeknél, akiknek kezdetben alacsony volt a vérnyomása, vagy veseartéria-szűkületben, pangásos szívelégtelenségben, esetleg ödémával és ascitesszel járó májcirrózisban szenvedtek.

Ennek a rendszernek az angiotenzin-konvertáz enzimgátlók által történő blokkolása ezért – különösen az első alkalmazáskor és a kezelés első két hetében – a vérnyomás hirtelen esését és/vagy a szérum kreatininszint növekedését okozhatja, ami funkcionális veseelégtelenségre utal.

Esetenként – bár ritkán –, ez jelentkezhet akutan, és változó lehet a jelentkezéséig eltelt idő. Ilyen esetekben a kezelést alacsonyabb adaggal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell növelni.

Idősek

A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a szérum káliumszintet meg kell határozni. Ezt követően a kezdő dózist a vérnyomásválasznak megfelelően kell módosítani, különösen a víz- és elektrolithiány esetén, hogy elkerülhessük a hirtelen kialakuló hypotoniát.

Atherosclerosis

A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különösen vigyázni kell azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegsége vagy agyi keringési zavara van. Ilyen esetben a kezelést alacsony dózissal kell kezdeni.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertoniát revascularisatióval kell kezelni. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáz enzimgátlók jótékony hatásúak lehetnek azokban a betegekben, akiknek renovascularis hypertoniája van, és a korrekciós műtétre várnak, vagy ha a sebészeti megoldásra nincs lehetőség.

Ha a Vidotin Komb tablettát olyan betegnek rendelik, akinek ismert vagy feltételezett veseartéria‑szűkülete van, akkor a kezelést kórházi körülmények között, alacsony dózissal kell elkezdeni, és a vesefunkciót, valamit a szérum káliumszintet monitorozni kell, mivel egyes betegeknél funkcionális veseelégtelenség jelentkezett, ami a kezelés abbahagyásakor megszűnt.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

Súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium) szenvedő betegek esetén a perindopril-kezelést szigorú orvosi ellenőrzés mellett és alacsony dózissal kell elkezdeni. Coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek béta-blokkoló-kezelését nem szabad leállítani: az ACE-gátlót a béta‑blokkoló mellett kell adni.

Diabeteses betegek

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek (spontán hajlam a káliumszint emelkedésére) esetén a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdő dózissal kell kezdeni.

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt betegek esetében az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt a vércukorszintet jelző paramétereket szorosan kell monitorozni (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek

Más angiotenzin-konvertáz enzimgátlókhoz hasonlóan a perindopril is jól láthatóan kevésbé hatásos vérnyomáscsökkentő a feketebőrű betegek esetében, mint a nem-feketebőrűeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy a feketebőrű embereknél nagyobb az alacsony reninszint előfordulási gyakorisága.

Sebészeti beavatkozások/anesztézia

Az angiotenzin-konvertáz enzimgátlók az érzéstelenítés alkalmával hypotoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott érzéstelenítőnek potenciális vérnyomáscsökkentő hatása is van.

Az elnyújtott hatású angiotenzin-konvertáz emzimgátlók adását, így a perindopril adását is, ha lehetséges, egy nappal a sebészeti beavatkozás előtt ajánlatos szüneteltetni.

Aorta- vagy mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

ACE-gátlókat óvatosan szabad alkalmazni bal kamrai szájadék szűkületével járó állapotok esetén.

Májelégtelenség

Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán együtt járhat egy olyan szindróma kialakulásával, ami cholestaticus sárgasággal kezdődik, fulmináns májnekrózissá progrediál, és néha halált okoz. A szindróma pathomechanizmusa nem ismert. Azoknak az ACE-gátlót szedő betegeknek, akiknél sárgaság, vagy a májenzimek kifejezett emelkedése jelentkezik, amellett, hogy abba kell hagyniuk az ACE-gátló szedését, megfelelő orvosi felügyeletre is szükségük van (lásd 4.8 pont).

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Ugyanakkor hyperkalaemia alakulhat ki azoknál a betegeknél, akiknél károsodott vesefunkció, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, interkurrens történések, különösen dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis állnak fenn, továbbá káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren, vagy amilorid) alkalmazásakor, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszereket (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol, valamint különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin‑receptor‑blokkolók, egyéb ACE‑gátlók, acetilszalicilsav ≥ 3 g/nap adagban, COX‑2‑gátlók és nem‑szelektív NSAID-ok, immunszuppresszív szerek, mint pl. a ciklosporin vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazása esetén.

A hyperkalaemia súlyos, sokszor fatális arrhythmiákat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Indapamidhoz kapcsolódóan

Folyadék- és elektrolitegyensúly

Nátriumszintek

A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeres időközökben is mérni kell. A szérum nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvető. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintet (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami néha nagyon súlyos következményekkel járhat. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet: ezen hatás előfordulása és mértéke csekély.

Káliumszintek

A hypokalaemiához vezető káliumszint-csökkenés a tiazid diuretikumok és rokon vegyületeik fő kockázata. A hypokalaemia izomrendellenességet okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről beszámoltak, elsősorban súlyos hypokalaemiával összefüggésben.

A hypokalaemia (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú populációk, mint például az idősek és/vagy az alultápláltak esetében (függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e), az asciteszes és ödémás cirrhosisos betegek, a szívkoszorúér-betegek és a szívelégtelenségben szenvedők esetében.

Utóbbi esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulását.

A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít.

A hypokalaemia is, a bradycardia is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmia (pl. torsades de pointes) kialakulására.

Valamennyi esetben jóval gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintet. A szérum káliumszintjét először a kezelés elkezdése utáni első héten kell ellenőrizni, és az esetleges alacsony káliumszintet korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Magnéziumszintek

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszintek

Tiazid és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a szérum kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. A jelentősen emelkedett kalciumszintek fel nem ismert hyperparathyreosis következményei is lehetnek. Az emelkedett kalciumszintek esetén a kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.

Vércukor

Cukorbetegeknél fontos a vércukor monitorozása, különösen alacsony káliumszint esetén.

Húgysav

Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Vesefunkció és diuretikumok

A tiazid- és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan beszűkült (ha a szérum kreatinin szint 25 mg/l, azaz 220 mikromol/1 alatti felnőttek esetében).

Időskorban a szérum kreatinin-értékeket a kor, testsúly és a nem függvényében korrigálni kell, figyelembe véve a beteg nemét, életkorát, testsúlyát a Cockcroft-formula szerint:

ClKr = (140-életkor) × testtömeg / 0,814 × szérum kreatinin

ahol az életkor években

a testtömeg kg-ban

a szérum kreatinin mikromol/1-ben van kifejezve.

A képlet idős felnőtt férfire vonatkozik, nők esetében az eredményt 0,85-tel meg kell szorozni.

A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához és a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez normál veseműködésű betegek esetén általában reverzibilis, de súlyosbíthatja a fennálló veseelégtelenséget.

Sportolók

A sportolók figyelmét fel kell hívni arra, hogy ez a gyógyszer olyan aktív hatóanyagot tartalmaz, ami pozitív doppingteszt eredményt adhat.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek, idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet.

A tünetek közé tartozik a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom. Ezek jellemzően a kezelés megkezdése utáni órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer lehető leggyorsabb elhagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali orvosi vagy műtéti beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezője lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mind a perindoprilre, mind az indapamidra vonatkozóan

Nem ajánlott kombinációk

Lítium: a lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása kapcsán reverzibilis lítiumszint‑emelkedésről és ‑toxicitásról számoltak be. A perindopril és indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, azonban, ha ez feltétlenül szükséges, a lítiumszintet szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

- Baklofén: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

- Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (beleértve az acetilszalicilsavat is ≥ 3 g/nap adagban): Ha ACE‑gátlókat és nem-szteroid gyulladásgátlókat (beleértve az acetilszalicilsavat is gyulladásgátló adagolási séma szerint, COX‑2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) együttesen alkalmaznak, az antihipertenzív hatás csökkenhet. ACE-gátlók és NSAID-ok együttes szedésekor a vesefunkció rosszabbodásának megnő az esélye, beleértve az akut veseelégtelenség veszélyét is, és a szérum káliumszintje megemelkedhet, főként az olyan betegekben, ahol a kezdeti vesefunkció is rossz volt. A kombinációs kezelés óvatosan adandó, főként idős betegeknél. A betegek megfelelő hidrálásáról gondoskodni kell, és az együttes terápia kezdetén, illetve később periodikusan megfontolandó a vesefunkció monitorozása.

Óvatosságot igénylő kombinációk

- Imipramin-típusú (triciklikus) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik, fennáll az orthostaticus vérnyomáscsökkenés veszélye (additív hatás).

Perindoprillal kapcsolatban

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angioedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek:

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioodema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartánt csak a perindopril-terápia utolsó dózisának bevétele után 36 órával szabad elkezdeni. Perindopril-terápia csak 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követően kezdhető el (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angioodema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

Egyes gyógyszerek vagy terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, NSAID‑ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, mint pl. ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezeknek a gyógyszereknek a kombinációja fokozza a hyperkalaemia kockázatát. Ezért a Vidotin Komb együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Kontraindikált kombinációk (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén: diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a hyperkalaemia és a romló vesefunkció kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott.

Extrakorporális kezelések: extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein‑aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Szakubitril/valzartán: ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt, mivel a neprilizin és ACE együttes gátlása növelheti az angiooedema kialakulásának kockázatát. A szakubitril/valzartánt csak a perindopril-terápia utolsó dózisának bevétele után 36 órával szabad elkezdeni. A perindopril-terápia csak 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követően kezdhető el (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Nem ajánlott kombináció

Aliszkirén: azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia és a romló vesefunkció kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása: atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén, a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, syncope, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható monoterápia esetén. A kettős blokád (pl. egy ACE-inhibitor és egy angiotenzin II‑receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).

Esztramusztin: a mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema), előfordulásának kockázata fokozódik.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél fokozott a hyperkalaemia kockázata, mivel ismert, hogy a trimetoprim az amiloridhoz hasonlóan, káliummegtakarító diuretikumként hat. Ezért a perindopril és a fent említett gyógyszerek kombinációja nem javasolt. Ha a dokumentált hypokalaemia miatt egyidejű alkalmazásra van szükség, óvatosan és gyakori szérum káliumszint- és EKG-monitorozással kell alkalmazni.

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), kálium (-sók): hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatások). A perindoprilnek a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett történjen. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a “Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk” című részt.

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Antidiabetikumok (inzulin, szulfonamid-típusú antidiabetikumok): Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinációs kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

Nem-káliummegtakarító diuretikumok: diuretikus terápiában részesülő betegeknél – különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn – kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával.

Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikus terápia volumen-/sóhiányos állapotot okozott, vagy a diuretikus kezelést kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, ebben az esetben egy nem-káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni, vagy az ACE‑gátló-kezelést kell kis- és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell kezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem-káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően. A vesefunkciót (szérum kreatininszint) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE‑gátló-kezelés első heteiben.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): napi 12,5 mg – 50 mg eplerenon vagy spironolakton és kisdózisú ACE-gátló: II-IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE-gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén nő a (potenciálisan halálos) hyperkalaemia kockázata, különösen a kombinációra vonatkozó előírási ajánlások be nem tartása esetében.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, nem áll-e fenn hyperkalaemia és vesekárosodás. A kálium- és kreatininszint fokozott ellenőrzése ajánlott, a kezelés első hónapjában hetente egyszer, ezt követően pedig havonta.

Óvatosságot igénylő kombinációk

Vérnyomáscsökkentők és értágítók: ezeknek a szereknek az egyidejű alkalmazása a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatja. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal, vagy egyéb értágítókkal való együttadásuk további vérnyomáseséshez vezethet.

Allopurinol, citosztatikumok vagy immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE-gátlókkal történő együttes adásuk fokozhatja a leukopenia kockázatát (lásd 4.4 pont).

Anesztetikumok: az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

- Arany: azon betegek esetében, akiket injekciós aranykészítményekkel (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátlóval – a perindoprilt beleértve – is kezeltek, ritkán nitritoid reakciókról számoltak be (tünetei: az arc kipirulása, hányinger, hányás, vérnyomásesés).

Indapamiddal kapcsolatban

Fokozott óvatosságot igénylő kombinációk

- Torsades de pointes típusú ritmuszavart kiváltó gyógyszerek: a hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan szerekkel, melyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például, de nem kizárólag:

az IA. típusú antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

a III. típusú antiaritmiás szerek (például amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol);

bizonyos neuroleptikumok, fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (például droperidol, haloperidol), egyéb antipszichotikumok (például pimozid),

továbbá olyan szerek (például bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin).

Az alacsony káliumszint megelőzése, szükség szerinti korrigálása és a QT-intervallum rendszeres ellenőrzése javasolt.

- Káliumszintet csökkentő gyógyszerek: iv. amfotericin B, glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, stimuláló hashajtók: az alacsony káliumszint kockázata fokozódik (additív hatás). Rendszeresen kell ellenőrizni a káliumszintet és szükség esetén korrigálni kell. Fokozott körültekintés szükséges egyidejű szívglikozid-terápia esetén. Nem-stimuláló hashajtók alkalmazása javasolt.

- Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisztoxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

- Allopurinol: az indapamiddal való egyidejű alkalmazás növelheti az allopurinol által kiváltott túlérzékenységi reakciók gyakoriságát.

Figyelembe veendő egyéb kombinációk

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintet és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.

Metformin: diuretikumok (elsősorban kacsdiuretikumok) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin-kiváltotta laktátacidózis kockázata. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatininszintje meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) férfiaknál, ill. 12 mg/l-t (110 mikromol/l) nőknél.

- Jódtartalmú kontrasztanyagok: diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges.

- Kalciumsók: a vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fokozódik a hyperkalcaemia kockázata.

- Ciklosporin, takrolimusz: a szérum kreatininszintje emelkedhet a keringő ciklosporinszintek változása nélkül, víz-, ill. nátriumdepléció hiányában is.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémásan adagolva): csökken az antihipertenzív hatás (fokozott víz-/nátriumretenció a kortikoszteroid hatása következtében).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel az egyes összetevők ebben a kombinációban való hatásaira, a Vidotin Komb tabletta szedése a terhesség és a szoptatás első trimeszterében nem javasolt.

A Vidotin Komb tabletta a második és a harmadik trimeszterben ellenjavallt. A Vidotin Komb nem javasolt a szoptatás ideje alatt. Dönteni kell a szoptatás vagy a Vidotin Komb felfüggesztéséről figyelembe véve a kezelés fontosságát az anyára nézve.

Terhesség

Perindoprillel kapcsolatban

Az ACE-gátlók szedése nem javasolt a terhesség első három hónapjában (lásd 4.4 pont). Az ACE‑gátlók szedése ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amint terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismeretes, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátlók szedése a terhesség második vagy harmadik trimeszterében történt, úgy a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan megfigyelés alatt, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozott megfigyelés alatt kell tartani a vérnyomáscsökkenés kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Indapamiddal kapcsolatban

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhesség esetében) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatti tartós tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentalis vérellátást, ami foetoplacentalis ischaemiát idézhet elő, ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása terhesség során kerülendő.

Szoptatás

A Vidotin Komb nem javasolt szoptatás alatt.

Perindoprillel kapcsolatban:

Mivel nem áll rendelkezésre információ a perindopril szoptatás alatt való alkalmazásáról, ezért a perindopril alkalmazása nem ajánlott és más jobban alátámasztott biztonsági profillal rendelkező alternatív kezeléseket kell előnyben részesíteni, különösen újszülött és koraszülött szoptatása alatt.

Indapamiddal kapcsolatban

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia is előfordulhat. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Az indapamid szoptatás alatt nem javasolt.

Termékenység

A perindoprilhez és az indapamidhoz kapcsolódóan

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban a készítmény nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem valószínűsíthető.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindoprilhez, az indapamidhoz és a kettő kombinációjához kapcsolódóan:

A két hatóanyag sem külön-külön, sem kombinációban alkalmazva nem befolyásolja az éberséget, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részében egyedileg eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdetekor vagy más antihipertenzív szerrel való együttadásakor.

Emiatt romolhatnak a gépjárművezetéshez és gépkezeléshez szükséges képességek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások:

a perindoprilhez kapcsolódóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavarok, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, diarrhoea, nausea, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök, és asthenia.

az indapamidhoz kapcsolódóan: hypokalaemia, főleg bőrgyógyászati jellegű túlérzékenységi reakciók olyan személyeknél, akik allergiás, asztmatikus reakciókra és maculopapulosus kiütésekre hajlamosak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok alatt és/vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt nemkívánatos hatások felsorolása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt:

Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* A gyakoriság a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások spontán jelentéséből adódik.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamidot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszint elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

Indapamid 1,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 10%-ánál, illetve < 3,2 mmol/l-t a betegek 4%‑ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

Indapamid 2,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 25%-ánál és < 3,2 mmol/l-t a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia, ami együtt járhat hányingerrel hányással, izomgörcsökkel, szédüléssel, álmossággal, mentális zavartsággal és oliguriával, ami anuriába torkollhat (hypovolaemia miatt). Só- és vízháztartás‑zavarok (a szérum alacsony nátrium- és káliumszintek) jelentkezhetnek.

Kezelés

A kezelés első lépése a lenyelt anyag gyors eltávolítása gyomormosással és/vagy aktivált szén adásával. Ezután a szervezet folyadék- és elektrolit egyensúlyának helyreállítása következik specializált intézményben. Ezt az értékek normalizálásáig kell folytatni.

Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, a fej alacsonyabb pozícióban tartásával. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó infúzióban vagy egyéb, megfelelő volumenpótlás alkalmazandó.

A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, ACE-gátlók és diuretikumok perindopril és diuretikumok, ATC kód: CO9BA04

A Vidotin Komb tabletta két hatóanyag, az ACE-gátló perindopril-terc-butil-amin, és a kloroszulfamoil-típusú diuretikum, az indapamid kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai egyrészt a saját hatásmechanizmusokból erednek, amihez hozzáadódik a két hatóanyag kombinációjának szinergikus hatása.

Hatásmechanizmus

Vidotin Komb-bal kapcsolatos

A két hatóanyag együttes alkalmazásakor additív vérnyomáscsökkentő hatás érvényesül.

Perindoprillel kapcsolatos

A perindoprilát az angiotenzint átalakító enziminhibitora (ACE-inhibitor). Ez az enzim felelős az angiotenzin I vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé alakításáért, továbbá stimulálja a mellékvesében az aldoszteron képződését, valamint a vazodilatátor hatású bradikinin lebomlását is inaktív heptapeptidekké.

Ezáltal

- csökken az aldoszteronszekréció,

- nő a plazma reninaktivitása, mivel nem érvényesül az aldoszteron révén a negatív feedback hatás,

- csökken a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére, de ez nem jár együtt krónikus kezelés során sem só- vagy folyadékretencióval vagy reflexes tachycardiával.

A perindopril antihipertenzív hatását alacsony, ill. normál reninszintű hypertoniában is kifejti.

A perindopril hatását aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki, a többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

- a vénákra kifejtett értágító hatása révén (valószínűleg megváltoztatja a prosztaglandinok metabolizmusát) csökkenti az előterhelést (preload),

- csökkenti a teljes perifériás ellenállást, így csökkenti az utóterhelést (afterload).

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett tanulmányok során a perindopril:

- csökkentette a bal- és jobbkamrai töltőnyomást,

- csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát,

- növelte a perctérfogatot és a szívindexet,

- javította a helyi vérellátást az izmokban.

A terheléses tesztekben is megmutatkozott a javulás.

Indapamiddal kapcsolatos

Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium reabszorpcióját a kérgi, dilúciós szegmentumban. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását. Növeli a vizelet mennyiségét, ezáltal vérnyomáscsökkentő hatást vált ki.

Farmakodinámiás hatások

Vidotin Komb-bal kapcsolatos

A készítmény dózistól függően, viszont életkortól függetlenül csökkenti a hypertoniás betegek diasztolés és szisztolés vérnyomását, mind fekvő, mind álló testhelyzetben. A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át fennáll. A vérnyomás normalizálása egy hónapon belül bekövetkezik, tachyphylaxia nem lép fel. A kezelés abbahagyásakor nincs rebound jelenség. Klinikai vizsgálatokban a perindopril és az indapamid együttes alkalmazásakor szinergista vérnyomáscsökkentő hatást tapasztaltak.

A PICXEL egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív komparátorral végzett vizsgálat volt, melyben a perindopril/indapamid kombináció balkamra-hypertrophiára gyakorolt hatását vizsgálták az enalapril-monoterápiával összehasonlításban, echocardiographia segítségével.

A PICXEL vizsgálatban a magas vérnyomásban és balkamra-hypertrophiaban szenvedő (definíció szerint a balkamrai tömegindex (LVMI) > 120 g/m2 férfiaknál és > 100 g/m2 nőknél) betegeket randomizáltak 2 mg perindopril-terc-butil-amint (megfelel 2,5 mg perindopril-argininnek) és 0,625 mg indapamidot, vagy naponta egyszer 1 éven át 10 mg enalaprillal kezelt csoportokba. Az adagot a vérnyomáskontrolltól függően emelték, a maximális dózis napi egyszer 8 mg perindopril‑terc‑butil-amin és 2,5 mg indapamid, vagy 40 mg enalapril volt. A betegeknek csak 34%-a maradt változatlanul 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid dózisú kezelés mellett (ez az arány 20% volt a 10 mg-os enalapril esetén).

A kezelés végére az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid‑csoportban (-10,1 g/m²), mint az enalaprilcsoportban (-1,1 g/m²) a teljes randomizált betegpopulációt tekintve. Az LVMI-változás csoportok közötti különbsége -8,3 (95%‑os CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001) volt.

Jobb LVMI-re gyakorolt hatást sikerült elérni magasabb perindopril/indapamid adagokkal, mint perindopril-indapamid 2,5 mg/0,625 mg és perindopril-indapamid 5 mg/1,25 mg adagokkal.

A randomizált populációban a csoportok közötti, becsült átlagos különbség -5,8 Hgmm (95%‑os CI (‑7,9, -3,7), p < 0,0001) volt a szisztolés vérnyomásértékre, és -2,3 Hgmm (95%‑os CI (‑3,6, ‑0,9), p = 0,0004) a diasztolés vérnyomásértékre vonatkozóan, a perindopril/indapamid-csoport javára.

Perindoprillel kapcsolatban

A perindopril bármilyen súlyosságú hypertoniában egyaránt hatékony: az enyhétől a középsúlyoson át a súlyosig terjedően. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, mind álló, mind fekvő testhelyzetben.

Egyszeri dózis bevétele után a vérnyomáscsökkentés maximuma 4-6 óra múlva jelentkezik és 24 órán át fennáll.

Az elhúzódó ACE-gátlás mértéke 24 óra múlva is igen magas, kb. 80%-os.

A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és tachyphylaxia nem lép fel.

A gyógyszer elhagyása után nincs rebound jelenség.

A perindopril vazodilatátor hatású, helyreállítja a nagy artériák elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek hisztomorfometriai elváltozásait, csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

Szükség esetén tiazid diuretikum hozzáadásával szinergikus hatás érhető el.

Az ACE-gátló és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

Indapamiddal kapcsolatban

Az indapamid antihipertenzív hatása monoterápiában 24 óráig fennáll, ami már igen gyenge diuretikus hatású dózisok esetén is kimutatható.

Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arteriolaris és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximuma van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Igazolták továbbá, hogy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az indapamid rövid, közepes és hosszú távon:

- nem befolyásolja a lipidanyagcserét (trigliceridek, LDL-, és HDL-koleszterin-szint);

- nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére, még a magas vérnyomásban szenvedő cukorbetegek esetében sem.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettők blokádja (RAAS) klinikai vizsgálati adatok:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

A perindopril/indapamid kombináció alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vidotin Kombbal kapcsolatos

A külön alkalmazással összehasonlítva a perindopril-indapamid együttes alkalmazásakor a két hatóanyag nem befolyásolja egymás farmakokinetikáját.

Perindoprillel kapcsolatos

Felszívódás és biohasznosulás

A perindopril per os alkalmazása esetén gyorsan felszívódik, a csúcskoncentrációt egy órán belül éri el. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra. Az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást, és így a biohasznosulást is.

A perindopril‑terc‑butil-amin per os adagolása reggel, étkezés előtt, egy adagban történjen.

Eloszlás

A nem-kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, ám a kötődés mértéke függ a perindoprilát koncentrációjától.

Biotranszformáció

A perindopril inaktív szer („prodrug”). Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a kerül be a véráramba az aktív metabolit, a perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek további öt metabolitja van, mindegyik inaktív. A perindoprilát szérumszintje 3-4 órán belül tetőzik.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki, a szabad frakció terminális felezési ideje megközelítőleg 17 óra. A steady-state plazmakoncentráció kb. 4 napon belül alakul ki.

A perindoprilát eliminációja időseknél, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkent.

Linearitás/nem-linearitás

A perindopril dózisa és a plazmaexpozíció között lineáris összefüggést mutattak ki.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A perindoprilát eliminációja időskorban, valamint szívelégtelenségben vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén csökken.

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben javasolt az adag módosítása a károsodás mértékétől (kreatinin‑clearance) függően.

Dializis esetén

A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózis

Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája megváltozik, a hepaticus clearance a felére csökken, de a perindoprilát mennyisége a plazmában nem változik, így dózismódosításra általában nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Indapamiddal kapcsolatos

Felszívódás

Az indapamid per os alkalmazásakor gyorsan és teljes mértékben felszívódik a gastrointestinalis traktusból.

A plazma csúcskoncentrációt kb. 1 óra alatt éri el.

Eloszlás

Fehérjekötődése kb. 79%.

Biotranszformáció és elimináció

Eliminációs felezési ideje 14-24 óra (átlagban 18 óra). Ismételt adagolás esetén sem kumulálódik a szervezetben. A beadott indapamid mennyisége kb. 70%-ban a vizelettel, 22%-ban a széklettel ürül ki, inaktív metabolitok formájában.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben a farmakokinetikai paraméterek nem változtak meg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állandó kombinációjú perindopril és indapamid készítmény toxicitása kismértékben haladja meg az egyes összetevők toxicitását. Patkányokban a veseelváltozások gyakorisága nem fokozódik. A kombináció kutyákon gastrointestinalis toxicitást okoz, és úgy tűnik, hogy patkányokon is növekszik a maternotoxicitás a perindopril-monoterápiához képest.

Mindazonáltal e mellékhatások a terápiás dózis sokszorosának alkalmazásakor figyelhetőek meg.

A perindoprillal és az indapamiddal külön-külön végzett preklinikai vizsgálatok nem mutattak genotoxikus vagy karcinogén hatást. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutatott sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenységet sem károsította.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz,

laktóz-monohidrát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 50, 90 vagy 100 db tabletta Al//PA/Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban, ami tartalmazza a betegtájékoztatót is.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

1103 Budapest,

Gyömrői út 19–21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

Vidotin Komb 4 mg/1,25 mg tabletta

OGYI-T-21827/05 30×

OGYI-T-21827/06 50×

OGYI-T-21827/07 90×

OGYI-T-21827/08 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. február 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 29.