Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/850 mg filmtabletta

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/850 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (660 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/1000 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/850 mg filmtabletta

Sárga, ovális, metszett élű, mindkét oldalán sima, kb. 20,7×8,8 mm-es filmtabletta.

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/1000 mg filmtabletta

Sötétsárga, ovális, metszett élű, mindkét oldalán sima, kb. 21,3×10,1 mm -es filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin‑hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt,

olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin‑hidroklorid kombinációval kezelnek,

más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontokban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑mal végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénileg kell beállítani, úgy, hogy eközben a vildagliptin dózisa ne haladja meg a javasolt 100 mg‑os maximális napi dózist. A Vildagliptin/Metformin Rivopharm adagolása vagy az 50 mg/850 mg‑os vagy az 50 mg/1000 mg‑os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, az egyik tablettát reggel és a másik este.

A metformin‑monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania.

A külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállított betegek:

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.

Metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha a Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni.

Inzulin és metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.

A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az időseknél nagyobb arányban fordul elő a vesekárosodás, a Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin‑tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2‑3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt megfontolják a metformin‑kezelést.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Vildagliptin/Metformin Rivopharm megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

Májkárosodás

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára. A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis).

Diabeteses precoma.

Súlyos veseelégtelenség (GRF < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).

Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

dehidratio,

súlyos infectio,

sokk,

jódozott kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása (lásd 4.4 pont).

Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:

keringési vagy légzési elégtelenség,

szívinfarktus a közelmúltban,

sokk.

Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm nem helyettesíti az inzulint az inzulint igénylő betegeknél, és nem használható 1‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID‑ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az astenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idején, és csak legalább 48 óra elteltével kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Veseműködés

A GFR‑értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változást okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát, nem szabad Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑mal kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májenzimek ellenőrzése

Beszámoltak májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről vildagliptin-kezelés során. Ezekben az esetekben a betegek általában tünetmentesek voltak, klinikai következmények nélkül, és a kezelés felfüggesztését követően a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási értékeinek ismerete érdekében a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázszint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az eredményeket, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának a háromszorosát, javasolt a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés leállítása. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Vildagliptin/Metformin Rivopharm adását abba kell hagyni.

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelést nem szabad újra elkezdeni.

Bőrbetegségek

A vildagliptinnel folytatott preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, korlátozott tapasztalat állt rendelkezésre a diabéteszes bőrszövődményekkel küzdő betegek esetében. Ezenkívűl, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni; ha az akut pancreatitis igazolódott, a vildagliptin szedését nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilurea és vildagliptin kombinációját szedő betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.

Sebészeti beavatkozások

A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek vildagliptinnel és metformin-hidrokloriddal. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.

Vildagliptin

A vildagliptin esetében alacsony az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások valószínűsége. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokróm P (CYP) 450 enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.

A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.

Egészséges önkéntesek bevonásával végeztek gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE‑gátlót szedő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.8 pont).

Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így például tiazidok, kortikoszteroidok, pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2‑inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin‑II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidok, a béta‑2‑agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a Vildagliptin/Metformin Rivopharm adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a vildagliptin és metformin-hidroklorid tekintetében. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak. A metformin esetében az állatkísérletek során nem igazoltak reprodukciós toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot a terhesség ideje alatt nem javasolt alkalmazni.

Szoptatás

Állatkísérletek kimutatták, hogy mind a metformin, mind a vildagliptin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a Vildagliptin/Metformin Rivopharm alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A vildagliptin/metformin kombinációjával nem végeztek humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként esetleg szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A vildagliptin/metformin kombinációjával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a kombinációs készítmény, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont). Az itt bemutatott adatok a vildagliptin és metformin egyidejű alkalmazására vonatkoznak, amikor a vildagliptint metformin mellé adták. Nem végeztek olyan vizsgálatokat, amikor a metformint adták vildagliptin mellé.

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között.

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3‑szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

A vildagliptin mellett angiooedema ritka eseteiről számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy ACE‑gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe fokú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások alapját az Európai Unióban kapható metformin alkalmazási előírásában található információk képezik. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A kettős vak vizsgálatokban a metformin mellé kiegészítésként adott, napi 100 mg vildagliptint kapó betegeknél jelentett mellékhatások, összehasonlítva azokkal, akik a metformin mellé placebót kaptak (n=208)

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A napi 100 mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100 mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoport esetén nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája „gyakori” volt a vildagliptint metforminnal kombinációban kapó betegeknél (1%), és „nem gyakori” a placebót + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2 ttkg a vildagliptin és -1,0 ttkg a placebo esetén).

A több mint 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak, ha a vildagliptint a metformin-terápia kiegészítésére adták.

Kombináció egy szulfonilureával

2. táblázat A naponta kétszer 50 mg vildagliptint metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél (n=157) jelentett mellékhatások

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban jelentett 0,6%‑kal.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban „gyakori” volt (5,1% a vildagliptin + metformin + glimepirid-csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid-csoportban észlelt 1,9%‑kal). A vildagliptin-csoportban egy súlyos hypoglykaemiás eseményt jelentettek.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a vildagliptin-csoportban és -0,1 ttkg a placebocsoportban).

Kombináció inzulinnal

3. táblázat A kettős vak vizsgálatokban naponta 100 mg vildagliptint inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinációban kapó betegeknél (n=371) jelentett mellékhatások

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer 50 mg vildagliptint plusz inzulint – metforminnal vagy anélkül – kapó betegeknél a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája 0,3% volt a vildagliptin terápiás csoportban, míg a placebocsoportban nem kellett kezelést abbahagyni.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban hasonló volt (14,0% a vildagliptin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 16,4%‑kal). Két betegnél számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin-csoportban és 6 betegnél a placebocsoportban.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a kiindulási értékhez képest a vildagliptin-csoportban és nem volt változás a placebocsoportban).

A fix kombináció egyes hatóanyagaival kapcsolatos további információk

Vildagliptin

4. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100 mg vildagliptin-monoterápiában részesülő betegeknél jelentett mellékhatások (n=1855)

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100 mg‑os vildagliptin dózissal kezelt betegeknél (0,3%), mint a placebo (0,6%) vagy a komparátor szerek esetén (0,5%).

Összehasonlító, kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia nem volt gyakori, a napi 100 mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%‑ánál (1855‑ből 7‑nél) számoltak be róla, szemben az aktív komparátorral vagy placebóval kezelt betegek csoportjában észlelt 0,2%‑kal (1082‑ből 2‑nél). Komoly vagy súlyos eseményről nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint monoterápiában adtak (-0,3 ttkg a vildagliptin és -1,3 ttkg a placebo esetén).

A legfeljebb 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak a vildagliptin-monoterápia esetén.

Metformin

5. táblázat A metformin összetevő mellékhatásai

Az emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Megelőzésükre javasolt a metformint naponta 2 adagban, étkezések közben vagy azok után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri toleranciát.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat

6. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A vildagliptin és metformin-hidroklorid túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Vildagliptin

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egy dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg‑os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600 mg‑os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C‑reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Metformin

A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.

Kezelés

A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08

Hatásmechanizmus

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm a 2‑es típusú dibeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok osztályába tartozik.

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz‑4 (DPP‑4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.

Farmakodinámiás hatások

Vildagliptin

A vildagliptin elsősorban a DPP‑4 gátlásával hat, ami a GLP‑1 (glükagon-szerű fehérje‑1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.

A vildagliptin alkalmazása a DPP‑4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP‑1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a béta‑sejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50‑100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél lényegesen javította a béta‑sejt működés markereit, köztük a HOMA‑β‑t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta‑sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.

Az endogén GLP‑1‑szintek növelése révén a vildagliptin fokozza az alfa‑sejtek glükózérzékenységét is, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.

A magasabb inkretin hormon szintek hatására fokozódik a hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke, ennek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP‑1‑szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Metformin

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.

A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:

a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;

az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és glükózhasznosítást;

a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.

A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT‑1 és GLUT‑4) transzportkapacitását.

Emberekben, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvezően hat a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett, kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL‑koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.

A prospektív, randomizált UKPDS‑vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2‑es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:

a diabetes okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és az összevont szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034;

a diabetessel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017;

az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétával, 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal, 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021);

a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az 6 hónapos kezelés után a palcebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közötti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥ 0,7%‑os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebo csoportban (20%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%‑os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg‑os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg‑os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg – átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%); a statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%‑os CI -0,11 – 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg‑ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg‑ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%‑kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%‑kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin -1,36%‑kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%‑kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c‑szintet. A 8,8%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szinttől mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2‑es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2‑es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c‑érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2‑es típusú cukorbetegek körében (HR [95%‑os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c‑érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c‑szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%‑os kiindulási HbA1c‑szintről mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal vagy metformin nélkül adott inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 kg).

Egy másik, 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2‑es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c‑szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével a komparátorokhoz viszonyítva. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke‑ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány [M-H RR] 0,82 [95%‑os CI 0,61 – 1,11]). A vildagliptin‑csoport 9599 betege közül 83‑nál (0,86%), míg a komparátor csoport 7102 betege közül 85‑nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%‑os CI 0,68 – 1,70).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombinációt tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2‑es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vildagliptin/metformin

Felszívódás

Bizonyították a fix kombinációjú vildagliptin és metformin-hidroklorid három dóziserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közötti bioekvivalenciát.

A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin felszívódásának mértékét vagy sebességét. A vildagliptin/metformin-hidroklorid 50 mg/1000 mg‑os kombinációban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%‑os, az AUC 7%‑os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0‑4,0 óra) tükröz.

Az alábbi megállapítások a Vildagliptin/Metformin Rivopharm egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.

Vildagliptin

Felszívódás

Éhomi állapotban, orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kis mértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax‑érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kis mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció

Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%‑át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%‑ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%‑a). Egy DPP‑4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP‑4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance‑ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance‑ét.

Elimináció

14C‑pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%‑a ürült a vizeletben, és 15%‑a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%‑a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin összplazma- és renalis clearance‑értéke sorrendben 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A vildagliptin Cmax‑értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

A betegeknél megfigyelt jellemzők

Nem: Széles, életkor- és testtömegindex (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP‑4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme.

Életkor: Egészséges időseknél (≥ 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%‑kal, míg a plazma csúcskoncentráció 18%‑kal nőtt a fiatal (18‑40 év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP‑4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh A‑C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).

Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8‑66%; AUC 32‑134%), és a teljestest-clearance csökkent a normál veseműködésű egyénekhez viszonyítva.

Etnikai csoportok: Korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

Metformin

Felszívódás

Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg‑os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50‑60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20‑30% volt.

Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24‑48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4 μg/ml‑t, még maximális dózisoknál sem.

A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850 mg‑os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%‑kal alacsonyabb volt, az AUC 25%‑kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos eloszlási volumen (Vd) a 63‑276 l közti tartományba esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő körülbelül 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Vildagliptin/Metformin Rivopharm hatóanyagainak kombinációjával legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek. A kombinációval kapcsolatba hozható, új toxicitásokat nem észleltek. Az alábbi adatok a vildagliptinnel vagy metforminnal külön-külön végzett vizsgálatokból származó eredmények.

Vildagliptin

Kutyáknál az intracardialis ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a „hatást nem okozó” dózis15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7‑szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A „hatást nem okozó” dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5‑szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg (a humán expozíció 142‑szerese) volt.

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb dózisok mellett véres székletet. A „hatást nem okozó” dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy patkányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embryofoetalis toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenéséhez társult, és a „hatást nem okozó” dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10‑szerese). Nyulaknál a retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csontdeformitásokat kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a „hatást nem okozó” dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9‑szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ≥ 150 mg/ttkg‑nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg‑ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200‑szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egerekkel végeztek, 1000 mg/ttkg‑ig terjedő orális dózisokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59‑szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16‑szorosa) „hatást nem okozó” dózissal. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett észlelték.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrléziókat írtak le ≥ 5 mg/ttkg/nap dózisok mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg‑os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ≥ 20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg‑os humán dózis melletti AUC‑expozíció megközelítőleg 3‑szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥ 80 mg/ttkg dózis mellett. A 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

kopovidon K25

kroszpovidon (B típusú)

hidroxipropilcellulóz

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

makrogol/polietilén-glikol 8000

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták Al/Al (OPA/Al/PVC) buborékcsomagolásban és dobozban.

10 db, 30 db, 56 db, 60 db, 120 db, 180 db vagy 360 db filmtablettát tartalmazó csomagolás, 2 × 90 (180) db tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Holsten Pharma GmbH

Hahnstraße 31-35

60528 Frankfurt am Main

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-24176/01             30×               Al/Al (OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolás

OGYI-T-24176/02             60×               Al/Al (OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolás

OGYI-T-24176/05             180× Al/Al (OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolás

Vildagliptin/Metformin Rivopharm 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24176/03               30×               Al/Al (OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolás

OGYI-T-24176/04               60×              Al/Al (OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolás

OGYI-T-24176/06               180× Al/Al (OPA/Alu/PVC) buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. január 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 26.