Virofob 245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Virofob 245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

245 mg tenofovir‑dizoproxilt tartalmaz (tenofovir-dizoproxil-szukcinát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

105 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Halványkék, mandula alakú, kb. 17 mm × 10,5 mm méretű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

HIV‑1-fertőzés

A Virofob 245 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV‑1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott.

Felnőtteknél a tenofovir előnyös hatását HIV-1-fertőzés esetén egy, korábban nem kezelt betegek bevonásával végzett vizsgálat támasztja alá, amelyben magas virális terhelésű (> 100 000 kópia/ml) betegek is részt vettek, továbbá olyan vizsgálatok, amelyekben a tenofovirt stabil alapkezeléshez (többnyire triterápiához) adták hozzá korábban antiretrovirális kezelésben részesült, korai virológiai hatástalanságot mutató betegeknek (< 10 000 kópia/ml, a betegek többségénél < 5000 kópia/ml).

A Virofob 245 mg filmtabletta HIV-1-fertőzött, NRTI‑rezisztenciát vagy az elsővonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató, 12 ‑ 18 éves gyermekek és serdülők kezelésére is javallott.

A korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Virofob 245 mg filmtabletta alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni.

Hepatitis B-fertőzés

A Virofob 245 mg filmtabletta krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél:

•​ a májbetegség kompenzált, igazolt az aktív vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérum-glutamát-piruvát-transzamináz‑szintjük (GPT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladásuk és/vagy fibrosisuk van (lásd 5.1 pont).

•​ igazolt a lamivudin‑rezisztens hepatitis B-vírus jelenléte (lásd 4.8 és 5.1 pont).

•​ a májbetegség dekompenzált (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

A Virofob 245 mg filmtabletta olyan, 12 és 18 év közötti gyermekek és serdülők krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallott, akiknek:

•​ májbetegsége kompenzált, igazolt az immunológiai szempontból aktív betegség jelenléte, azaz az aktív vírusreplikáció és a tartósan emelkedett GPT‑szérumszint vagy a szövettanilag igazolt közepesen súlyos vagy súlyos májgyulladás és/vagy fibrosis. A kezelés serdülőkorú betegeknél történő megkezdésére vonatkozó döntéssel kapcsolatban lásd a 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát HIV‑fertőzés és/vagy krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell elindítania.

Adagolás

HIV-1 és krónikus hepatitis B

Felnőttek és 12 – <18 éves és ≥ 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők:

A Virofob javasolt adagja HIV‑fertőzés vagy krónikus hepatitis B kezelésére naponta egyszer 245 mg (egy tabletta) per os, étkezés közben bevéve.

A tenofovir 33 mg/g granulátum formájában is kapható olyan HIV-1- és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőttek vagy serdülők számára, akiknél a szilárd gyógyszerforma nem alkalmazható.

A pediátriai (serdülő) betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése alapján kell meghozni, hivatkozva – a kiindulási szövettani eredményekre vonatkozó információkat is tartalmazó – mindenkori hatályos gyermekgyógyászati kezelési irányelvekre. A folyamatos kezeléssel járó hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B-vírus megjelenését és a csont- és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4 pont).

A GPT-értéknek a szérumban tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie azoknál a pediátriai betegeknél, akiknek HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B miatt kompenzált májbetegsége van, és legalább 12 hónapig azoknál a betegeknél, akiknek HBeAg-negatív betegségük van.

A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt és serdülő betegeknél

A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés leállítása az alábbi esetekben mérlegelendő:

•​ HBeAg‑pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása után (HBeAg és HBV-DNS vesztés, anti‑HBe kimutatásával két egymást legalább 3–6 hónappal követő szérummintán), illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT‑ és HBV-DNS‑szintjét a kezelés befejezése után rendszeresen ellenőrizni kell a késői virológiai relapszus észlelése érdekében.

•​ HbeAg‑negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil (azaz legalább 3 évig tartó) virológiai szuppresszió elérése után, feltéve hogy a virológiai relapszus időben történő észlelése érdekében a szérum-GPT és a HBV DNS szintjeit a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik. Két évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára.

Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezelés megszüntetése nem javasolt.

Gyermekek

A tenofovir granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére 2‑<12 éves, illetve csökkentett hatáserősségű tabletta formájában HIV-1-fertőzésben és krónikus hepatitis B-ben szenvedő 6 ‑ <12 éves gyermekeknél történő alkalmazásra (lásd 5.1 pont).

A tenofovir‑dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb HIV‑1-fertőzött vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Kihagyott adag

Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül felejt el bevenni egy Virofob adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Virofob-ot étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el a Virofob adagjának kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a gyógyszer szedését a szokásos rend szerint.

Ha a Virofob bevétele után 1 órán belül a beteg hány, be kell vennie egy másik tablettát. Ha a Virofob bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges másik adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján adagolási javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek számára (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A tenofovir a vesén keresztül választódik ki, így veseműködés zavarban szenvedő betegeknél megnő a tenofovir‑expozíció.

Felnőttek

A tenofovir‑dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 50 ml/perc) szenvedő felnőtt betegek esetében, továbbá az enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance: 50‑80 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatos, hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatokat még nem értékelték ki. Ezért, vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a tenofovir‑dizoproxilt csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat.

Olyan felnőtt betegek esetén, akik kreatinin-clearance-e kisebb mint 50 ml/perc, beleértve a hemodializált betegeket is, a napi tenofovir-dizoproxil csökkentett adagjának biztosításához a tenofovir 33 mg/g granulátum alkalmazása ajánlott.

Enyhe vesekárosodás (kreatinin‑clearance 50‑80 ml/perc)

A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adatok 245 mg tenofovir‑dizoproxil napi egyszeri alkalmazását támasztják alá az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance 30‑49 ml/perc)

Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával. Egyszeri dózis alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok modellezése alapján 48 óránként adott 245 mg alkalmazható a különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV‑negatív és nem HBV‑fertőzött betegeknél, beleértve a hemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőket is, azonban ezt klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) és hemodializált betegek

Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, és más alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával az alábbi elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni:

Súlyos vesekárosodás: 245 mg tenofovir‑dizoproxil adható 72‑96 óránként (heti kétszeri adagolás).

Hemodializált betegek: 245 mg tenofovir‑dizoproxil adható 7 naponként a hemodialízis kezelés befejezése után*.

A dózisok közötti intervallumok fenti módosítási sémáit klinikai vizsgálatok során nem erősítették meg. A szimulációk arra utalnak, hogy a tenofovir 245 mg alkalmazása során az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, és fokozott toxicitást, valamint nem megfelelő választ eredményezhet. Ezért ilyen esetekben a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést fokozottan kell ellenőrizni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

*Általában heti egy gyógyszeradag, ha a beteg hetente három alkalommal négyórás hemodialízis‑ vagy egyszeri, 12 órás kumulatív hemodialízis‑kezelésben részesül.

Nem adható adagolási javaslat azokra a nem hemodializált betegekre vonatkozóan, akiknél a kreatinin‑clearance < 10 ml/perc.

Serdülők

A tenofovir‑dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő serdülőknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Ha a tenofovir‑dizoproxil‑kezelést krónikus hepatitis B-fertőzésben (egyidejű HIV‑fertőzéssel vagy a nélkül) szenvedő betegeknél állítják le, akkor ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a hepatitis exacerbatiojának jeleit (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Virofob filmtablettát naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni.

A tenofovir dizoproxil elérhető granulátum formában azon betegek részére, akiknek nehézséget okoz a tabletta lenyelése. Kivételes esetekben a Virofob 245 mg filmtablettát össze lehet törni, legalább 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében fel lehet oldani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A tenofovir‑dizoproxil terápia megkezdése előtt minden HBV‑fertőzött betegnek fel kell ajánlani a HIV‑antitest-vizsgálat elvégzését (lásd alább, Egyidejű HIV‑1 és hepatitis B-fertőzés).

Hepatitis B

A betegeket tájékoztatni kell arról, nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a tenofovir‑dizoproxil megakadályozná a HBV szexuális kontaktus vagy vér útján való terjedését. Megfelelő óvintézkedésekre a továbbiakban is szükség van.

Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása

•​ A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg más, tenofovir‑dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel.

•​ A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg adefovir‑dipivoxillal.

•​ Tenofovir‑dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Hármas terápia nukleozidokkal/nukleotidokkal

HIV‑fertőzött betegeknél a korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir‑dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszeri adagolásban.

Vesére és csontra gyakorolt hatások felnőtteknél

Vesére gyakorolt hatások

A tenofovir elsősorban a vesén keresztül eliminálódik. A tenofovir‑dizoproxil klinikai gyakorlatban történő alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi‑szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

A vesefunkció monitorozása

Minden betegnél javasolt a kreatinin‑clearance kiszámítása a tenofovir‑dizoproxil‑kezelés elindítása előtt, továbbá a veseműködést a vesekárosodás szempontjából nem veszélyeztetett betegeknél is ellenőrizni kell (kreatinin‑clearance és szérumfoszfátszint mérésével) a kezelés kezdete után két‑négy héttel, három hónap elteltével, majd ezt követően három‑hathavonta. A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges.

A vesefunkció fenntartása

Ha bármelyik, tenofovir‑dizoproxillal kezelt felnőtt betegnél a szérumfoszfátszint < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy a kreatinin‑clearance 50 ml/perc alatti értékre csökken, a vesefunkció vizsgálatot egy héten belül meg kell ismételni, beleértve a vércukorszint‑, a vér káliumszint‑, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). A tenofovir‑dizoproxil‑kezelés megszakítása is megfontolandó olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin‑clearance értéke 50 ml/perc alá, vagy a szérumfoszfátszint 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken. A tenofovir‑dizoproxil‑kezelés megszakítását azokban az esetekben is mérlegelni kell, amikor a vesefunkció progresszív romlása más, azonosított okok nélkül következik be.

Együttes alkalmazás és a vesetoxicitás kockázata

Kerülendő a tenofovir‑dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin‑2) együttadása vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ha a tenofovir‑dizoproxil és nefrotoxikus szerek egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir‑dizoproxillal kezelt, a veseműködés zavarainak kockázati tényezőit hordozó betegeknél akut veseelégtelenség eseteit jelentették nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló (NSAID‑ok) alkalmazásakor. A vesefunkció megfelelő monitorozása szükséges, ha a tenofovir‑dizoproxilt NSAID‑okkal adják együtt.

A veseelégtelenség nagyobb kockázatáról számoltak be azoknál a betegeknél, akik a tenofovir‑dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal hatásfokozott proteázgátlóval együtt kapták. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás kockázatát hordozó betegeknél tenofovir‑dizoproxil és hatásfokozott proteázgátló egyidejű alkalmazását alaposan meg kell fontolni.

A tenofovir‑dizoproxilt klinikailag nem értékelték azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renalis úton választódnak ki, beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket (pl. a cidofovir, amely ismerten nefrotoxikus gyógyszer). Ezek a vesetranszporter fehérjék lehetnek felelősek a tubularis szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vese útján történő eliminációjában is szerepük van. Ebből következően együttes alkalmazás esetén megváltozhatnak az ugyanazon a renalis úton kiválasztódó gyógyszerek - beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket - farmakokinetikai tulajdonságai. Hacsak ez egyértelműen nem szükséges, nem ajánlott azoknak a gyógyszereknek az alkalmazása, amelyek ugyanazon a renalis úton választódnak ki, ugyanakkor ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

A tenofovir‑dizoproxil veseműködést befolyásoló hatásának biztonságosságára vonatkozóan csak nagyon korlátozottan végeztek vizsgálatokat csökkent veseműködésű felnőtt betegeknél (kreatinin‑clearance < 80 ml/perc).

Felnőtt betegek, akiknél a kreatinin‑clearance értéke < 50 ml/perc, beleértve a hemodialízis‑kezelésben részesülő betegeket:

Károsodott veseműködésű betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a tenofovir‑dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról. Ezért a tenofovir‑dizoproxil csak akkor alkalmazandó, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják az esetleges kockázatokat. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél és hemodialízist igénylő betegeknél a tenofovir‑dizoproxil‑kezelés nem javasolt. Amennyiben alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, az adagolási intervallumot kell módosítani, és a veseműködést gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir‑dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták.

Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekek esetében

A csontra gyakorolt és a vesetoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még vannak bizonytalanságok. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a vesetoxicitás reverzíbilis. Ezért multidiszciplináris megközelítés javasolt annak érdekében, hogy a kezelés előny‑kockázat profilját minden esetre vonatkozóan megfelelően lehessen mérlegelni, meg lehessen határozni a kezelés alatti megfelelő monitorozást (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint megfontolható legyen kiegészítő kezelés alkalmazása.

Vesére gyakorolt hatások

A GS‑US‑104‑0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, a HIV‑1-fertőzött 2‑ <12 éves gyermekeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Vesefunkció monitorozása

A vesefunkciót (kreatinin‑clearance és szérumfoszfátszint) a felnőttekhez hasonlóan a kezelés előtt fel kell mérni, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell a (lásd fent).

A vesefunkció fenntartása

Ha bármelyik, tenofovir‑dizoproxillal kezelt gyermek szérumfoszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese‑rendellenességek gyanúja merül fel vagy vese‑rendellenességeket diagnosztizálnak, nefrológus szakemberhez kell fordulni a tenofovir‑dizoproxil‑kezelés megszakításának mérlegelése céljából.

A tenofovir‑dizoproxillal végzett kezelés megszakítását akkor is meg kell fontolni, ha a vesefunkció progresszív romlása egyéb, azonosított okokkal nem magyarázható.

Együttes alkalmazás és a vesetoxicitás kockázata

Ugyanazok az ajánlások érvényesek, mint amelyek a felnőttekre vonatkoznak (lásd fentebb).

Vesekárosodás

A tenofovir‑dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Tenofovir‑dizoproxil‑kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél, illetve a kezelést le kell állítani azoknál a gyermekeknél, akiknél a tenofovir‑dizoproxil‑kezelés során vesekárosodás lép fel.

Csontra gyakorolt hatások

A tenofovir a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir‑dizoproxil‑kezeléssel kapcsolatos BMD‑változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Amennyiben a gyermekeknél csont‑rendellenességeket diagnosztizálnak, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Májbetegség

Májtranszplantált betegek esetében biztonságossági és hatásossági adatok nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre.

A tenofovir‑dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok korlátozottak olyan HBV‑fertőzésben szenvedő betegek esetében, akiknél dekompenzált májbetegség van jelen, és akiknek a Child–Pugh–Turcotte-pontszáma (CPT pontszám) >9. Az ilyen betegek esetén magasabb a súlyos, májat vagy vesét érintő mellékhatások kialakulásának a kockázata. Ezért ebben a betegpopulációban szorosan monitorozni kell a hepatobiliaris és renalis paramétereket.

A hepatitis exacerbatiói

Fellobbanások a kezelés során: Viszonylag gyakori a krónikus hepatitis B spontán exacerbatiója, amelyet a GPT-szérumszint átmeneti emelkedése jellemez. Az antivirális terápia elindítása után egyes betegeknél a GPT‑szérumszint megemelkedhet (lásd 4.8 pont). Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a GPT‑szérumszint emelkedése általában nem jár együtt a szérumbilirubin-koncentráció növekedésével vagy máj‑dekompenzációval. Cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis exacerbatioját követően nagyobb lehet a máj‑dekompenzáció kockázata, ezért őket kezelésük során fokozott figyelemmel kell követni.

Fellobbanások a kezelés leállítása után: A hepatitis akut exacerbatiojáról számoltak be olyan betegeknél is, akik leállították a hepatitis B‑terápiát. A kezelés után fellépő exacerbatiók általában a HBV-DNS‑szintjének emelkedésével járnak együtt, és az esetek nagy része úgy tűnik, magától gyógyul. Beszámoltak azonban súlyos, köztük halálos kimenetelű exacerbatiokról is. A májfunkciót a hepatitis B‑kezelés leállítását követően rendszeres időközönként, klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal, legalább 6 hónapon keresztül monitorozni kell. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B‑kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében nem javasolt a kezelés leállítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatioja máj‑dekompenzációhoz vezethet.

A májat érintő fellángolások dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél különösen súlyosak, és néha halálos kimenetelűek is lehetnek.

Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzés: Egyidejűleg hepatitis C vagy D vírussal fertőzött betegek esetében nem állnak rendelkezésre a tenofovir hatásosságára vonatkozó adatok.

Egyidejű HIV‑1- és hepatitis B-fertőzés: A HIV‑rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir‑dizoproxil csak megfelelő antiretrovirális kombinációs kezelés részeként alkalmazható együttes HIV/HBV-fertőzés esetén. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint monitorozni kell. Májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy a GPT‑szint tenofovir‑kezelés alatti emelkedése a HBV clearance velejárója lehet, lásd feljebb A hepatitis exacerbatioi c. részt.

Együttes alkalmazása bizonyos hepatitis C-vírus elleni antivirális szerekkel

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir /velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) is tartalmazó HIV-kezelési sémával alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és tenofovir-dizoproxil plusz valamely megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitor (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar fokozott kockázatával rendelkező betegek esetében. A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir /velpataszvir/voxilaprevir -kezelést plusz megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort egyidejűleg kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactatemia, hyperlipasemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV‑fertőzött betegeknél a CART (kombinált antiretrovirális terápia) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót jellemzően a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb megjelenési formák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow‑kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, így ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg‑indexet), osteonecrosis eseteit leginkább előrehaladott HIV‑betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú, kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Idősek

A tenofovir‑dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért a tenofovir‑dizoproxil alkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényel.

Segédanyagok

A Virofob 245 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az in vitro kísérletek eredményeinek alapján és a tenofovir ismert kiürülési útvonalának ismeretében, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg más, tenofovir‑dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel.

A Virofob nem alkalmazható egyidejűleg adefovir‑dipivoxillal.

Didanozin

Tenofovir‑dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek

Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül eliminálódik, a tenofovir‑dizoproxil egyidejű alkalmazása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3, illetve MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának növekedését okozhatja.

Kerülendő a tenofovir‑dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ide tartoznak többek között az aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy az interleukin‑2 (lásd 4.4 pont).

Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir‑dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt.

Egyéb interakciók

A tenofovir‑dizoproxil és egyéb más készítmények közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔”; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” valamint a napi egyszeri adagot a „q.d.” jelzi).

1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir‑dizoproxil és más gyógyszerek között

Gyógyszerek felsorolása kezelési terület szerint (mg‑ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az AUC-, Cmax- és Cmin-változás medián értékei, %-ban kifejezve	A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉS ELLENI SZEREK
Antiretrovirális készítmények
Proteáz‑inhibitorok
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.)	Lopinavir/Ritonavir: Nincs számottevő hatása a lopinavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.)	Darunavir: nincs számottevő hatása a darunavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható mellékhatások, többek között a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
NRTI-k
Didanozin	Tenofovir‑dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin expozíció 40‑60%‑os növekedéséhez vezet.	Tenofovir‑dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A fokozott szisztémás didanozin-expozíció növelheti a didanozinnal összefüggő mellékhatások előfordulását. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, ami néha végzetes kimenetelűnek bizonyult. Tenofovir‑dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, ami egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt is létrejöhetett. A HIV‑1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg dózisú didanozin és tenofovir‑dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
Adefovir‑dipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	A tenofovir‑dizoproxil nem alkalmazható együtt adefovir‑dipivoxillal (lásd 4.4 pont).
Entekavir	AUC: ↔ Cmax: ↔	Együttes alkalmazás esetén a tenofovir‑dizoproxil és az entekavir között nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.
Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47%	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt körültekintően, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha más kezelési lehetőség nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59%	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha más kezelési lehetőség nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil 200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.)+ Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpataszvir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.)+ Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121%	A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz egyidejű alkalmazása mellett a velpataszvir plazmakoncentrációjának csökkenése várható. A szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz tartalmú kezelési sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).3
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23%	Nem szükséges a dózis módosítása.
	Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir‑dizoproxil és emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, szakvinavir (hatásfokozott ritonavir), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil‑ösztradiol között.

A tenofovir‑dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkkel végzett vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem utalt a tenofovir‑dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformációkra vagy foetalis/neonatalis toxicitásra. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A tenofovir‑dizoproxil alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

A szakirodalom szerint a terhesség harmadik trimesztere alatti tenofovir-dizoproxil-expozíció igazoltan csökkenti az anya-csecsemő közötti HBV-transzmisszió kockázatát, ha az anyának a hepatitis B-immunglobulin mellett tenofovir-dizoproxilt is adnak, a csecsemő pedig hepatitis B-vakcinát kap.

Három, kontrollos klinikai vizsgálatban összesen 327, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő terhes nőnek adtak naponta egyszer tenofovir-dizoproxilt (245 mg), a gesztáció 28–32. hetétől egészen a szülés után 1-2 hónapig. A nőket és csecsemőiket a szülés után legfeljebb 12 hónapig követték nyomon. Ezekből az adatokból nem keletkezett biztonságossági jelzés.

Szoptatás

Általánosságban elmondható, hogy egy hepatitis B-ben szenvedő anya akkor szoptathatja gyermekét, ha a hepatitis B megelőzése érdekében az újszülöttet születésekor megfelelő módon kezelik.

A tenofovir nagyon kis mértékben választódik ki a humán anyatejbe, és a csecsemőket az anyatejen keresztül érő expozíció elhanyagolható. Bár a hosszú távú adatok korlátozottak, nem számoltak be mellékhatásokról szoptatott csecsemőknél, így a HBV-vel fertőzött, tenofovir-dizoproxilt alkalmazó anyák szoptathatnak.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV‑fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a tenofovir‑dizoproxil termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazolták, hogy a tenofovir‑dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir‑dizoproxil‑kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV‑1 és hepatitis B: A tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegeknél, vesekárosodás és veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (nem gyakran csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi‑szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik tenofovir‑kezelést kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

HIV‑1: A tenofovir‑dizoproxil és egyéb antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy közepesen súlyos emésztőrendszeri panaszok. A tenofovir‑dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%‑a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt.

Hepatitis B: Tenofovir‑dizoproxil alkalmazását követően a betegek körülbelül negyedénél várható mellékhatások megjelenése, amelyek többsége enyhe. A HBV‑fertőzött betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a tenofovir‑dizoproxil hatására leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (5,4%) volt.

A hepatitis akut exacerbatiojáról kezelés alatt álló betegek, illetve olyan betegek esetén is beszámoltak, akik megszakították a hepatitis B‑kezelést (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A tenofovir‑dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat minden mellékhatást tartalmaz.

HIV‑1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV‑1-klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt beteg 24 hétig tenofovir‑dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt beteg vett részt, akik 144 héten keresztül lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg tenofovir‑dizoproxil‑ (n = 299) vagy sztavudin‑kezelést (n = 301) kaptak.

Hepatitis B-klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálatok adataiból a mellékhatásokat elsősorban két kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálat során mérték fel, amelyekben 641, krónikus hepatitis B‑ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt beteg 48 hétig napi 245 mg tenofovir‑dizoproxil‑ (n = 426) vagy napi 10 mg adefovir‑dipivoxil‑kezelésben (n = 215) részesült. A 384 héten át folytatott kezelés során megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir‑dizoproxil biztonságossági profiljában leírtakkal. A kezdeti mintegy -4,9 ml/perc (Cockcroft‑Gault-egyenlet szerinti) csökkenést, illetve -3,9 ml/perc/1,73 m2 csökkenést követően (amit az étrend módosítása vesebetegségben [MDRD/modification of diet in renal disease] egyenlet szerint számítottak ki), a kezelés első 4 hete után, a kiinduláshoz képest a vesefunkció éves csökkenése a tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegeknél -1,41 ml/perc volt (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján), illetve -0,74 ml/perc/1,73 m2 per év (az MDRD egyenlet alkalmazásával).

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A tenofovir‑dizoproxil biztonságossági profilját dekompenzált májbetegek esetében egy olyan kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (GS‑US‑174‑0108) értékelték, amelyben a felnőtt betegek 48 héten keresztül tenofovir‑dizoproxilt (n = 45) vagy emtricitabint és tenofovir‑dizoproxilt (n = 45) vagy entekavirt (n = 22) kaptak.

A tenofovir‑dizoproxil kezelési karon a betegek 7%‑a hagyta abba a kezelést valamilyen mellékhatás miatt, a betegek 9%‑ánál tapasztalták a szérum-kreatininszint ≥0,5 mg/dl‑es, igazolt emelkedését vagy < 2 mg/dl‑es, igazolt szérumfoszfátszintet a 48. hétig. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinációban tenofovirt tartalmazó karok és az entakavir-kar között. A 168. hét után a tenofovir‑dizoproxil csoportban a betegek 16%‑ánál (7/45), az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxil csoportban a betegek 4%‑ánál (2/45), az entekavir csoportban pedig a betegek 14%‑ánál (3/22) észleltek tolerálhatósági kudarcot. A szérum kreatininszintjének ≥ 0,5 mg/dl‑es igazolt növekedését, illetve a < 2 mg/dl‑es igazolt szérumfoszfátszintet a tenofovir‑dizoproxil csoportban a betegek 13%‑ánál (6/45), az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxil csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az entekavir‑csoportban pedig a betegek 9%‑ánál (2/22) észlelték.

A 168. héten a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek ezen populációjában a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir‑dizoproxil csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxil csoportban és 14% (3/22) az entekavir csoportban. A hepatocellularis carcinoma aránya 18% (8/45) volt a tenofovir‑dizoproxil csoportban, 7% (3/45) az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxil csoportban és 9% (2/22) az entekavir‑csoportban.

A magasabb kiindulási CPT‑pontszámmal rendelkező betegeknél magasabb volt a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).

Lamivudin‑rezisztens krónikus hepatitis B‑ben szenvedő betegek: Nem azonosítottak tenofovir‑dizoproxil okozta új mellékhatást abban a randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS‑US‑174‑0121), melynek során 280, lamivudin‑rezisztens beteg kapott tenofovir‑dizoproxilt (n = 141) vagy emtricitabint/tenofovir‑dizoproxilt (n = 139) 240 héten keresztül.

A kezeléssel feltételezhetően (legalábbis lehetségesen) összefüggésbe hozható mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek csoportosításra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000).

2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság	Tenofovir-dizoproxil
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	hypophosphataemia1
Nem gyakori:	hypokalaemia1
Ritka:	tejsavas acidózis
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	szédülés
Gyakori:	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:	hasi fájdalom, haspuffadás, flatulentia
Nem gyakori:	pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Gyakori:	emelkedett transzamináz-szint
Ritka:	hepaticus steatosis, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:	kiütések
Ritka:	angioedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Gyakori	csontsűrűség-csökkenés3
Nem gyakori:	rhabdomyolysis1, izomgyengeség1
Ritka:	osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)1, 2, myopathia1
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nem gyakori:	emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is)
Ritka:	akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut intersticiális nephritist)2, nephrogen diabetes insipidus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori:	asthenia
Gyakori:	fáradtság

1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok‑okozati összefüggésbe a tenofovir‑dizoproxillal.

2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir‑dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokból becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir‑dizoproxil‑expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319).

3 Ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát TDF-fel kezelt, HBV-fertőzött betegek bevonásával végzett, különböző klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok alapján becsülték meg. Lásd 4.4 és 5.1 pont.

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

HIV‑1 és hepatitis B:

Vesekárosodás

Mivel a tenofovir‑dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximális renalis tubulopathia rendszerint normalizálódott vagy javult a tenofovir‑dizoproxil leállítását követően. Néhány betegnél azonban a kreatinin‑clearance csökkenése a tenofovir‑dizoproxil felfüggesztése ellenére sem normalizálódott teljesen. A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél (pl. a kiinduláskor vesebetegség rizikófaktorait hordozók, előrehaladott HIV-betegségben szenvedők, vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel kezelt betegek) fokozott annak a veszélye, hogy náluk a tenofovir‑dizoproxil leállítása ellenére sem áll teljesen helyre a veseműködés (lásd 4.4 pont).

Laktátacidózis

Laktátacidózis eseteiről számoltak be az önmagában vagy más antiretroviális készítményekkel kombinációban alkalmazott tenofovir-dizoproxillal összefüggésben. A tenofovir-dizoproxil-kezelés alatt nagyobb a súlyos laktátacidózis, köztük a végzetes kimenetelű esetek kialakulásának kockázata a hajlamosító tényezőkkel rendelkező, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akik egyidejűleg olyan gyógyszert kapnak, amelyről ismert, hogy laktátacidózist okozhat.

HIV‑1:

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV‑fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow‑kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról is beszámoltak, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen az általánosan ismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV‑betegségben szenvedők és a hosszú távú CART‑ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B:

A hepatitis exacerbatioja a kezelés alatt

Nukleozid‑kezelésben előzetesen nem részesült betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a kezelés során a GPT‑szint, a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó emelkedése a tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegek 2,6%‑ánál fordult elő. A GPT‑szintemelkedések megjelenésig eltelt medián időtartam 8 hét volt. A kezelés folytatására a GPT-szintemelkedések rendeződtek. Az esetek nagy részében a GPT‑szintemelkedés a vírusterhelés ≥2 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt, amely megelőzte, vagy együtt járt a GPT‑szintemelkedésével. A kezelés során javasolt a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont).

A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően

HBV‑fertőzött betegeknél a HBV‑kezelés megszakítása után a hepatitis exacerbatiojának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

HIV-1

A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS‑US‑104‑0321 és GS‑US‑104‑0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV‑1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir‑dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir‑dizoproxillal kezelt gyermeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek azokkal, amelyeket a tenofovir‑dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltek (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermeknél és serdülőknél a testtömeg‑index (BMD) csökkenéséről számoltak be. HIV‑1-fertőzött serdülőknél a tenofovir‑dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint azoknál, akik placebót kaptak. HIV‑1-fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z-pontszámot észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir‑dizoproxil‑kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil-kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Krónikus hepatitis B

A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS‑US‑174‑0115) alapul, amelyet 106, krónikus hepatitis B‑ben szenvedő (12 és < 18 éves) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, akik 72 héten keresztül 245 mg tenofovir‑dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54) kaptak, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2– <12 éves korú) kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovir‑dizoproxil‑kezelésben részesült, pediátriai betegeknél megfigyelt mellékhatások megfeleltek a tenofovir‑dizoproxil felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatai során tapasztaltaknak (lásd 4.8 pont A mellékhatások táblázatos összefoglalása, és 5.1 pont).

HBV‑fertőzött 2 – < 18 éves gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a BMD csökkenését észlelték. A tenofovir‑dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A tenofovir‑dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek tenofovir‑dizoproxil‑kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a tenofovir‑dizoproxil nefrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, vesekárosodásban szenvedő, tenofovirrel kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A tenofovir‑dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenését (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Kezelés

A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance medián értéke 134 ml/perc. Nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható‑e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású vírusellenes szerek; nukleozid és nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok, ATC kód: J05AF07

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A tenofovir‑dizoproxil a tenofovir‑dizoproxil prodrug sója. A tenofovir‑dizoproxil felszívódik és tenofovir hatóanyaggá alakul, amely egy nukleozid-monofoszfát‑ (nukleotid‑) analóg. Ezután konstitutívan expresszálódó sejtenzimek az aktív metabolit tenofovir‑difoszfáttá, egy obligát láncterminátorrá alakítják. A tenofovir‑difoszfát intracelluláris felezési ideje a vér aktivált perifériás mononukleáris sejtjeiben 10 óra, míg a nyugvó sejtekben 50 óra. A tenofovir‑difoszfát kompetitíven gátolja a HIV‑1 reverz transzkriptázt és a HBV polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS láncterminációt idéz elő. A tenofovir‑difoszfát az alfa‑, béta‑ és gamma‑sejtpolimerázok gyenge inhibitora. In vitro vizsgálatokban 300 mikromol/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS‑szintézist vagy a tejsavtermelést.

HIV-re vonatkozó adatok

HIV antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV‑1IIIB törzsek 50%-os gátlásához szükséges tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1‑6 mikromol/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 mikromol/l. A tenofovir ugyancsak aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro körülmények között a tenofovir aktív a HIV-2‑vel szemben (az MT‑4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 mikromol/l).

Rezisztencia: In vitro és egyes betegekből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV‑1 törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir‑dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV‑1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E‑szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez.

Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir‑dizoproxil nukleozid‑inhibitorokra rezisztens HIV‑1 vírustörzsekre gyakorolt anti‑HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverztranszkriptáz-mutációt tartalmazó timidin‑analóggal összefüggésbe hozható HIV‑mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg‑os tenofovir‑dizoproxilt alkalmazó terápiával szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tenofovir‑dizoproxil‑kezelés korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV‑1-fertőzött felnőttekre gyakorolt hatását 48, illetve 144 hetes vizsgálatokban demonstrálták.

A GS‑99‑907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, illetve 245 mg tenofovir‑dizoproxilt. A CD4 sejtszám kezdeti középértéke 427 sejt/mm3, míg a HIV‑1 RNS plazmakoncentráció kezdeti középértéke 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%‑ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV‑elleni kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípus vizsgálat szerint a betegek 94%‑ánál nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorral, 58%‑ánál proteáz inhibitorral, míg 48%‑ánál nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV‑1 mutációt mutattak ki.

A 24. héten a kezdeti értékekhez képest, és az időtényezővel súlyozva, a HIV‑1 RNS plazmakoncentráció (DAVG24) a placebóval kezelt csoportban átlagban -0,03 log10 kópia/ml‑rel, míg a 245 mg tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegeknél -0,61 log10 kópia/ml‑rel változott (p < 0,0001). Statisztikailag jelentős különbséget mutattak ki a 245 mg tenofovir‑dizoproxil javára a CD4 sejtszámban a 24. héten, a kezdeti CD4 mennyiséghez viszonyítva és az időtényezővel súlyozva a tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegeknél (a CD4 sejtszám változás átlagban +13 sejt/mm3, míg a placebóval kezelt csoportnál -11 sejt/mm3 volt, p = 0,0008). A tenofovir‑dizoproxil által kiváltott antivirális hatás 48 héten át fennmaradt (DAVG48 érték: -0,57 log10 kópia/ml; a HIV‑1 RNS koncentráció a betegek 41%‑ánál csökkent 400 kópia/ml alá, míg a betegek 18%‑ánál 50 kópia/ml alatti értékekre csökkent). A 245 mg tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegek közül nyolcnál (2%) az első 48 hétben K65R mutáció jelent meg.

A GS‑99‑903 klinikai vizsgálat 144 hetes, kettős vak, aktív kontrollos fázisa alapján értékelték a 245 mg‑os tenofovir‑dizoproxil hatásosságát és biztonságosságát a sztavudinhoz képest. A kezelést mindkét esetben lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva kapták a korábban még nem kezelt HIV‑fertőzött felnőtt betegek. A CD4 sejtszám kezdetben átlag 279 sejt/mm3, míg a HIV‑1 RNS plazmakoncentráció kezdetben átlag 4,91 log10 kópia/ml volt; a betegek 19%‑a szimptomatikus HIV‑1-fertőzésben, míg 18%‑a AIDS‑ben szenvedett. A betegeket a kezdeti HIV‑1 RNS mennyiség és CD4 sejtszám alapján csoportosították. A betegek 43%‑ánál a kezdeti virális terhelés > 100 000 kópia/ml, 39%‑ánál pedig a CD4 sejtszám < 200 sejt/ml volt.

A beválasztás szerinti (Intent to treat) analízis alapján (a hiányzó adatokat, illetve az antiretrovirális terápia [ART] megváltoztatását sikertelenségként értékelve) a kezelés 48. hetében a HIV‑1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg‑os tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegek sorrendben 80%‑ánál, illetve 76%‑ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 84%‑ánál, illetve 80%‑ánál jelezték. A kezelés 144. hetében a HIV‑1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegek sorrendben 71%‑ánál, illetve 68%‑ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 64%‑ánál, illetve 63%‑ánál jelezték.

A 48. héten a HIV‑1 RNS plazmakoncentráció, valamint a CD4 sejtek számának a kezdeti értékekhez viszonyított változása hasonló volt a két kezelt csoportban (a 245 mg tenofovir‑dizoproxillal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS‑kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS‑kópia/ml; a 245 mg tenofovir‑dizoproxillal kezelt csoport: +169 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +167 CD4 sejt/mm3). A kezelés 144. hetében a kezdeti értékekhez viszonyított változás továbbra is hasonló maradt a két kezelt csoportban (a 245 mg tenofovir‑dizoproxillal kezelt csoport: ‑3,07 log10 RNS‑kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,03 log10 RNS‑kópia/ml; a 245 mg tenofovir‑dizoproxillal kezelt csoport: +263 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +283 CD4 sejt/mm3). A 245 mg tenofovir‑dizoproxil‑kezelésre adott terápiás válasz a HIV‑1 RNS és CD4 sejtszám kezdeti szintjétől függetlenül kiegyensúlyozottnak bizonyult.

A tenofovir‑dizoproxillal kezelt csoportban kissé nagyobb arányban (2,7%) fordult elő K65R mutáció az aktív kontroll csoporthoz (0,7%) viszonyítva. Az efavirenzzel vagy lamivudinnal szembeni rezisztencia minden esetben a K65R mutáció megjelenése előtt vagy azzal egyidejűleg alakult ki. Nyolc betegnél jelent meg a HIV K65R mutációja a 245 mg tenofovir‑dizoproxil karon, ebből 7 eset a kezelés első 48 hete során jelentkezett, míg az utolsó a 96. héten. További K65R mutáció megjelenését a 144. hétig nem figyeltek meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban egy betegnél alakult ki a vírusban K70E-szubsztitúció. Sem a genotípus, sem a fenotípus vizsgálatok nem mutattak ki egyéb mechanizmuson alapuló tenofovir‑rezisztenciát.

HBV‑re vonatkozó adatok

HBV antivirális aktivitás in vitro: A tenofovir in vitro, HBV‑vel szembeni antivirális aktivitását a HepG2 2.2.15 sejtvonalon vizsgálták. A tenofovir EC50‑értéke a 0,14 és 1,5 mikromol/l tartományba esett, a CC50 (50%‑os citotoxikus koncentráció) >100 mikromol/l értékeket mutatott.

Rezisztencia: Nem azonosítottak tenofovir‑dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható HBV mutációkat (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). Sejteken végzett tesztekben a lamivudin‑ és telbivudin‑rezisztenciával összefüggésbe hozható rtV173L-, rtL180M- és rtM204I/V‑mutációkat expresszáló HBV‑törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva a 0,7‑szeres és 3,4‑szeres közötti tartományban lévő érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az entekavir‑rezisztenciával összefüggésbe hozható rtL180M-, rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V- és rtM250V‑mutációkat expresszáló HBV‑törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva a 0,6‑szeres és 6,9‑szeres közötti tartományban mozgó érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az adefovir‑rezisztenciával összefüggésbe hozható rtA181V- és rtN236T-mutációkat expresszáló HBV‑törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 2,9‑szeres és 10‑szeres közötti tartományban lévő érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az rtA181T-mutációt hordozó vírusok érzékenyek maradtak a tenofovirra, a vad típushoz viszonyítva 1,5‑szeres EC50 értékkel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tenofovir‑dizoproxil előnyös hatásának igazolása kompenzált és dekompenzált betegség esetében felnőtt, HBeAg‑pozitív és HBeAg‑negatív, krónikus hepatitis B-betegek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszreakcióin alapul. A kezelt betegek korábban kezelésben nem részesül, korábban lamivudin-kezelésben részesült, korábban adefovir‑dipivoxil‑kezelésben részesült betegek voltak, valamint olyanok, akik a vizsgálat megkezdésekor lamivudin‑ és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutációt hordoztak. Kompenzált betegek esetében a szövettani válaszreakció alapján is igazolták az előnyös hatást.

Kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a kezelés 48. hetében szerzett tapasztalatok (GS‑US‑174‑0102 és GS‑US‑174‑0103 vizsgálatok)

Az alábbi, 3. táblázat kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a tenofovir‑dizoproxil és az adefovir‑dipivoxil hatását összehasonlító két, randomizált, III. fázisú, kettős vak klinikai vizsgálat 48 héten át gyűjtött eredményeit tartalmazza. A GS‑US‑174‑0103 klinikai vizsgálatot 266, (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív beteg, míg a GS‑US‑174‑0102 vizsgálatot 375, (randomizált és kezelt) HBeAg‑negatív, HBe‑antitest pozitív beteg bevonásával végezték.

A tenofovir‑dizoproxil mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb eredményt mutatott az adefovir‑dipivoxilhoz képest az elsődleges hatásossági végpontot jelentő teljes választ tekintve (definíció: HBV-DNS‑szint < 400 kópia/ml és legalább 2 pontos javulás a „Knodell‑féle necroinflammatoricus” értékben a „Knodell fibrosis” érték romlása nélkül). A 245 mg‑os tenofovir‑dizoproxil‑kezelés a < 400 kópia/ml HBV-DNS-szintet mutató betegek szignifikánsan magasabb arányával járt még együtt, a 10 mg adefovir‑dipivoxil‑kezeléshez viszonyítva. Szövettani válaszreakciót tekintve a 48. héten mindkét kezelés hasonló eredményt adott (definíció: legalább 2 pontos javulás a Knodell‑féle necroinflammatoricus értékében a Knodell fibrosis romlása nélkül) (lásd 3. táblázat, alább).

A GS‑US‑174‑0103 klinikai vizsgálatban a tenofovir‑dizoproxil csoportba tartozó betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál észlelték a GPT‑szint normalizálódását és a HBsAg eltűnését a 48. héten, mint az adefovir‑dipivoxil csoportba tartozó betegeknél (lásd alább, 3. táblázat).

3. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg‑negatív és HBeAg‑pozitív betegeknél a 48. héten

	174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív)		174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív)
Paraméter	tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250	adefovir-dipivoxil 10 mg n = 125	tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 176	adefovir-dipivoxil 10 mg n = 90
Teljes válasz (%)a	71*	49	67*	12
Szövettan Szövettani válasz (%)b	72	69	74	68
A HBV-DNS kiindulási értékhez képesti csökkenésének középértékec (log10 kópia/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV-DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml)	93*	63	76*	13
GPT (%) Normalizálódott GPTd	76	77	68*	54
Szerológia (%) HBeAg vesztés/szerokonverzió HBsAg vesztés/szerokonverzió	n.é. 0/0	n.é. 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* Az adefovir‑dipivoxilhoz viszonyított p‑érték < 0,05.

a Teljes válaszreakció definíciója: HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml, legalább 2 pontos javulás a „Knodell féle necroinflammatoricus” értékben a „Knodell fibrosis” érték romlása nélkül.

b Legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus” értékében a fibrosis romlása nélkül.

c A HBV-DNS-szint kiindulási értékhez képesti csökkenés középértéke csupán a kiindulási HBV-DNS-szint és a mérőmódszer detektálási szintje közötti különbséget mutatja.

d A GPT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek GPT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

n.é. = nem értelmezhető.

A tenofovir‑dizoproxil az adefovir‑dipivoxil‑kezeléshez viszonyítva a nem kimutatható HBV-DNS‑szintű (< 169 kópia/ml [< 29 NE/ml]; a Roche COBAS Taqman HBV-mérés kimutatási határértéke) betegek jelentősen magasabb arányával társul (GS-US-174-0102 vizsgálat: 91%, illetve 56% és GS‑US‑174‑0103 vizsgálat: 69%, illetve 9%).

A GS‑US‑174‑0102 és GS‑US‑174‑0103 klinikai vizsgálatok eredményeinek összesítése alapján a tenofovir‑dizoproxil‑kezelésre adott válaszreakció összehasonlítható volt a nukleozid‑kezelésben előzetesen részesült (n = 51) és nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült (n = 375) betegek, valamint a kezelés kezdetén normális GPT‑szintű (n = 21) és a normálistól eltérő GPT‑szintű (n = 405) betegek esetén. Ötvenegy, előzetesen nukleozid‑kezelésben részesült betegből 49 korábban lamivudin‑kezelésben részesült. Az előzetesen nukleozid‑kezelésben részesült betegek 73%‑ánál és az előzetesen nukleozid‑kezelésben nem részesült betegek 69%‑ánál a kezeléssel teljes válaszreakció volt elérhető; az előzetesen nukleozid‑kezelésben részesült betegek 90%‑ánál és az előzetesen nukleozid‑kezelésben nem részesült betegek 88%-ánál < 400 kópia/ml HBV-DNS szupresszió volt elérhető. A kezelés kezdetekor normális GPT‑szintet mutató betegek 100%‑ánál, valamint a kezelés kezdetekor a normálistól eltérő GPT‑szintet mutató betegek 88%‑ánál < 400 kópia/ml HBV-DNS szupresszió volt elérhető.

A GS‑US‑174‑0102 és GS‑US‑174‑0103 vizsgálatok 48. hete után szerzett tapasztalatok

A GS‑US‑174‑0102 és GS‑US‑174‑0103 klinikai vizsgálatokban a 48 héten át kettős vak (245 mg tenofovir‑dizoproxil vagy 10 mg adefovir‑dipivoxil) kezelésben részesülő betegeknél a kezelés megszakítása nélkül nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelésre váltottak. A GS‑US‑174‑0102 és a GS‑US‑174‑0103 vizsgálatokban a betegek 77%‑a, illetve 61%‑a folytatta a vizsgálatot a 384 héten keresztül. A folyamatos tenofovir‑dizoproxil‑kezelés a 96., 144., 192. és 240., 288. és 384. héten egyaránt fenntartotta a virális szupressziót, valamint a biokémiai és szerológiai válaszreakciókat (lásd 4. és 5 táblázat, alább).

4. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a nyílt kezeléses vizsgálat 96., 144., 192., 240., 288., és 384. hetében

174-0102 (HBeAg‑negatív) vizsgálat
Paramétera	Tenofovir‑disoproxil 245 mg n = 250						Váltás adefovir‑dipivoxil 10 mg‑ról tenofovir‑disoproxil 245 mg‑ra n = 125
Hét	96b	144e	192g	240i	288l	384o	96c	144f	192h	240j	288m	384p
HBV-DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
GPT (%) Normalizált GPTd	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Szerológia (%) HBeAg vesztés/ szerokonverzió HBsAg vesztés/ szerokonverzió	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 1/1n	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0k	n/é 1/1n	n/é 1/1n

a A hosszú távú evaluációs (long term evaluation, LTE) algoritmus (LTE-elemzés) alapján: a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 384. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 384. hetet befejezték.

b 48 héten át kettős vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

c 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

d A GPT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek GPT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

e 48 héten át kettős vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

f 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

g 48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil‑kezelés, amit 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

h 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil-kezelés.

i 48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil, amit 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

j 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 192 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

k Ennek a csoportnak az egyik betege először a 240. heti vizit alkalmával vált HBsAg-negatívvá, és folytatta a vizsgálatot az adatok lezárásáig. Ugyanakkor a vizsgálati alanynál a HBsAg vesztést végül a következő viziten igazolták.

l 48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil‑kezelés, amit 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

m 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

n A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, kizárva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil-kezeléshez (KM-tenofovir-dizoproxil).

o 48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil, amit 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

p 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

n.é. = nem értelmezhető.

5. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-pozitív betegeknél a nyílt kezeléses vizsgálat 96., 144., 192., 240., 288., és 384. hetében

174-0103 (HBeAg‑pozitív) vizsgálat
Paramétera	Tenofovir‑dizoproxil 245 mg n = 176						Váltás adefovir‑dipivoxil 10 mg‑ról tenofovir‑disoproxil 245 mg‑ra n = 90
Hét	96b	144e	192h	240j	288m	384o	96c	144f	192i	240k	288n	384o
HBV-DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65	61
GPT (%) Normalizált GPTd	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56
Szerológia (%) HBeAg vesztés/ szerokonverzió HBsAg vesztés/ szerokonverzió	26/23 5/4	29/23 8/6g	34/25 11/8g	38/30 11/8l	37/25 12/8l	30/20 15/121	24/20 6/5	33/26 8/7g	36/30 8/7g	38/31 10/10l	40/31 11/10l	35/24 13/111

a A hosszú távú evaluációs (LTE; long term evaluation) algoritmus (LTE-elemzés) alapján: a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 384. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 384. hetet befejezték.

b 48 héten át kettős vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

c 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

d A GPT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek GPT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

e 48 héten át kettős vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

f 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil‑kezelés.

g A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, kizárva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil-kezeléshez (KM-ITT).

h48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil‑kezelés, amit 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

i 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil-kezelés.

j 48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil, amit 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

k 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

l A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, kizárva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt elrendezésű tenofovir‑dizoproxil-kezeléshez (KM-tenofovir-dizoproxil).

m48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil‑kezelés, amit 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

n 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

o 48 héten át kettős vak tenofovir‑dizoproxil, amit 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követett.

p 48 héten át kettős vak adefovir‑dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

A kezdeti és a 240. hét párosított összehasonlításából származó májbiopsziás adatok a GS‑US‑174‑0102 és a GS‑US‑174‑0103 vizsgálatban maradt 489 betegből 331‑nél álltak rendelkezésre a vizsgálat 240. hetében (lásd 6. táblázat, alább). A vizsgálat kezdetén cirrhosisban nem szenvedő betegek 95%‑ánál (225/237), és a vizsgálat kezdetén cirrhosisban szenvedő betegek 99%‑ánál (93/94) vagy nem volt változás, vagy a fibrosis („Ishak fibrosis” érték) javulását észlelték. A vizsgálat kezdetén cirrhosisban szenvedő 94 beteg közül („Ishak fibrosis” érték: 5‑6) a betegek 26%‑ánál (24) nem tapasztaltak változást az „Ishak fibrosis” értékben, és a betegek 72%‑ánál (68) észlelték a cirrhosis regresszióját a 240. hétre, amely az „Ishak fibrosis” érték legalább 2 pontos csökkenésével járt.

6. táblázat: Szövettani válasz (%) kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív vizsgálati alanyokban a 240. héten, a vizsgálat kezdetéhez viszonyítva

	174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív)		174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív)
	Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250c	Váltás adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 125d	Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 176c	Váltás adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 90d
Szövettani válasza,b (%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

a A szövettani elemzésben figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknél a 240. hétre rendelkezésre álltak májbiopsziás adatok (ha hiányzott, akkor a beteget kizárták az elemzésből). Az emtricitabin hozzádása utáni válasz esetén kizárták a betegeket (összesen 17 vizsgálati alany a két vizsgálatban).

b Legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus” értékében a fibrosis romlása nélkül.

c 48 héten át kettős vak, majd legfeljebb 192 hét nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

d 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd legfeljebb 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

Egyidejűleg HIV-fertőzésben szenvedő, és előzetesen lamivudinnal kezelt betegekkel szerzett tapasztalatok

Randomizált, 48‑hetes, kettős vak, kontrollos, 245 mg tenofovir‑dizoproxil‑kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatban, amelyet egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, előzetesen lamivudinnal kezelt felnőtt betegek bevonásával végeztek (ACTG 5127 klinikai vizsgálat), a tenofovir-karba randomizált betegek átlagos szérum-HBV-DNS-szintje a vizsgálat kezdetén 9,45 log10 kópia/ml volt (n = 27). Azoknál a betegeknél, akikről rendelkezésre állnak a 48. héten mért adatok (n = 18), a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil kezelés a szérum-HBV-DNS-szint értékének a kiindulási értékhez viszonyított átlagosan 5,74 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt. Továbbá, a betegek 61%-a normál GPT‑szintet mutatott a 48. héten.

Perzisztens vírusreplikációt mutató betegekkel szerzett tapasztalatok (GS-US-174-0106 vizsgálat)

245 mg tenofovir‑dizoproxil, illetve a 245 mg tenofovir‑dizoproxil és 200 mg emtricitabin‑kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (GS‑US‑174‑0106) értékelték, olyan HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív felnőtt betegek bevonásával, akik perzisztens virémiában szenvedtek (HBV-DNS ≥ 1000 kópia/ml), miközben több mint 24 hete 10 mg adefovir‑dipivoxil‑kezelést kaptak. A vizsgálat kezdetén a tenofovir‑dizoproxil‑csoportba randomizált betegek 57%‑a, míg az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil‑csoportba randomizált betegek 60%‑a részesült előzetes lamivudin‑kezelésben. Összességében a vizsgálat 24. hetében a tenofovir‑dizoproxil‑kezelés a betegek 66%-ánál (35/53) eredményezett < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml) HBV-DNS-szintet, szemben az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 69%-ával (36/52) (p = 0,672). Továbbá, a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 55%-ának (29/53) volt nem kimutatható HBV-DNS-szintje (< 169 kópia/ml [< 29 NE/ml]; a Roche COBAS TaqMan HBV-mérés kimutatási határértéke), szemben az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 60%‑ával (31/52) (p = 0,504). A kezelési csoportok összehasonlítását a 24. hét után nehéz értelmezni, mert a vizsgálatot végzőknek lehetőségük volt a kezelés nyíltan adott emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil kezeléssel történő intenzifikálására. Kizárólag HBV-fertőzött betegeknél az emtricitabinnel és tenofovir‑dizoproxillal folytatott kettős kezelés előnyeit és kockázatait értékelő hosszú távú vizsgálatok még folyamatban vannak.

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegekkel szerzett tapasztalatok a 48. héten (GS‑US‑174‑0108 vizsgálat)

A GS‑US‑174‑0108 vizsgálat egy olyan randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amely a tenofovir‑dizoproxil (n = 45), az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil (n = 45), valamint az entekavir (n = 22) biztonságosságát és hatásosságát értékeli dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetében. A tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegek csoportjában, a betegek átlagos CPT-pontszáma 7,2, az átlagos HBV-DNS-szintje 5,8 log10 kópia/ml, míg a szérum átlagos kiindulási GPT-szintje 61 U/l volt. A betegek 42%-a (19/45) részesült korábban legalább 6 hónapig lamivudin-kezelésben, a betegek 20%-a (9/45) részesült korábban adefovir‑dipivoxil‑kezelésben, és 45-ből 9 betegnél (20%) észleltek a vizsgálat megkezdésekor lamivudin- és/vagy adefovir‑dipivoxil‑rezisztenciát okozó mutációt. Az összetett elsődleges biztonságossági végpontok közé tartozott a kezelés mellékhatás miatt történő abbahagyása, a szérum kreatininszintjének ≥ 0,5 mg/dl-es, igazolt növekedése, illetve a < 2 mg/dl‑es, igazolt szérumfoszfátszint.

A tenofovir‑dizoproxil kezelési csoport esetén a ≤ 9 CPT-pontszámú betegek 74%‑a (29/39), illetve az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil kezelési csoport 94%‑a (33/35) ért el HBV-DNS < 400 kópia/ml szintet a 48 hetes kezelés után.

Összességében, az ebből a vizsgálatból származó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy bármilyen határozott következtetést lehessen levonni az emtricitabin és tenofovir‑dizoproxil, illetve a tenofovir-dizoproxil összehasonlítása kapcsán (lásd 7. táblázat, alább).

7. táblázat: Biztonságossági és hatásossági paraméterek dekompenzált betegek esetében a 48. héten

174-0108 vizsgálat
Paraméter	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 45)	Entekavir (0,5 mg vagy 1 mg) n = 22
Tolerálhatósági kudarc (a vizsgálat végleges leállítása kezelést igénylő mellékhatás miatt) n (%)a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
A kiindulási értékhez képest a szérum-kreatininszint ≥ 0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedése vagy a < 2 mg/dl-es, igazolt szérumfoszfátszint n (%)b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV-DNS n (%) < 400 kópia/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
GPT n (%) Normális GPT-szint	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
A kiindulási értékhez képest a CPT-pontszám ≥ 2 pontos csökkenése n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Átlagos eltérés a kiindulási CPT-pontszámhoz képest	-0,8	-0,9	-1,3
Átlagos eltérés a kiindulási MELD-pontszámhoz képest	-1,8	-2,3	-2,6

a A kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir kar összehasonlításából származó p‑érték = 0,622.

b A kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir kar összehasonlításából származó p‑érték = 1,000.

A GS-US-174-0108 vizsgálat során a 48. hét után szerzett tapasztalatok

Egy elemzés során, melyben a kezelést megszakító/más kezelésre áttérő vizsgálati alanyokat kudarcnak tekintették („noncompleter/switch = failure analysis”), a tenofovir‑dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok 50%‑a (21/42), az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok 76%-a (28/37), az entekavirt szedő vizsgálati alanyoknak pedig 52%-a (11/21) ért el HBV-DNS < 400 kópia/ml szintet a 168. hétre.

Lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegekkel 240 hét elteltével szerzett tapasztalatok (GS‑US‑174‑0121 vizsgálat)

A 245 mg tenofovir‑dizoproxil hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálat (GS‑US‑174‑0121) során, virémiában szenvedő (HBV-DNS ≥ 1000 NE/ml), HbeAg‑pozitív és HBeAg‑negatív, kompenzált májbetegségben szenvedő, és lamivudin-rezisztencia genotípusos bizonyítékával (rtM204I/V +/- rtL180M) rendelkező betegeknél (n = 280) értékelték. A vizsgálat kezdetén csak öt betegnél voltak adefovir‑rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk. A tenofovir‑dizoproxil karra száznegyvenegy, az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxil karra pedig 139 felnőtt vizsgálati alanyt randomizáltak. A vizsgálat kezdetén a demográfiai adatok hasonlóak voltak a két kezelési karon: kiinduláskor a vizsgálati alanyok 52,5%-a volt HBeAg-negatív, míg 47,5%-a volt HBeAg-pozitív, az átlagos HBV-DNS-szint 6,5 log10 kópia/ml, az átlagos GPT-szint pedig 79 U/l volt.

240 heti kezelés után a tenofovir‑dizoproxil karra randomizált 141 vizsgálati alany közül 117‑nek (83%) volt a HBV-DNS-értéke 400 kópia/ml alatt, és 79 vizsgálati alanyból 51-nél (65%) normalizálódott a GPT. 240 hétnyi kezelés után az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxillal kezelt 139 vizsgálati alanyból 115-nél (83%) volt a HBV-DNS-érték 400 kópia/ml alatt, és 83 vizsgálati alanyból 59‑nél (71%) normalizálódott a GPT. A 240 hét során a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 65, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 16-nál (25%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 65 vizsgálati alanyból 8-nál (12%) tapasztaltak anti-Hbe szerokonverziót. A 240 hét során az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxil karra randomizált 68, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 13-nál (19%) észlelték a HbeAg eltűnését, míg a 68 vizsgálati alanyból 7-nél (10%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A tenofovir-dizoproxil karra randomizált 2 vizsgálati alanynál HBsAg-veszteséget tapasztalt a 240. héten, de egyetlennél sem tapasztalták az anti-HBs szerokonverziót. Az emtricitabin plusz tenofovir‑dizoproxil karra randomizált 5 alanynál észleltek HBsAg vesztést, 5 alanyból 2-nél észleltek anti-HBs szerokonverziót.

Klinikai rezisztencia

Négyszázhuszonhat, HBeAg-negatív (GS‑US‑174‑0102, n = 250) és HBeAg-pozitív (GS‑US‑174‑0103, n = 176) beteg esetén értékelték ki a HBV polimeráz genotípusos változásait a kiinduláshoz képest. Azok a genotípus vizsgálatok, amelyeket minden olyan, kezdetben a kettős vak tenofovir‑dizoproxil‑kezelésre randomizált betegnél (azaz bele nem értve azokat a betegeket, akik kettős vak adefovir‑dipivoxil‑kezelést kaptak, majd nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre váltottak) elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil monoterápia alatt a 48. (n = 39), a 96. (n = 24), a 144. (n = 6), a 192. (n = 5), a 240. (n = 4), a 288. (n = 6) és a 384. (n = 2), héten > 400 kópia/ml volt a HBV-DNS-szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir‑dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

Kétszáztizenöt HBeAg negatív (GS‑US-174-0102, n = 125) és HBeAg pozitív (GS-US-174-0103, n = 90) kezdetben kettős vak adefovir‑dipivoxil kezelésre randomizált betegnél, akiket ezt követően átváltottak nyílt végű tenofovir‑dizoproxil kezelésre, értékelték a HBV polimeráz genotípus változásait a kiinduláshoz képest. A genotípus értékelést a 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2) és 240. (n = 1), 288. (n = 1) és a 384. (n = 2), héten minden betegnél elvégezték, akinél a HBV-DNS > 400 kópia/ml volt, aminek eredményeként kiderült, hogy a tenofovir‑dizoproxil monoterápia során nem alakult ki tenofovir‑dizoproxil rezisztenciát okozó mutáció.

A GS‑US‑174‑0108 vizsgálatban 45 beteg (melyből 9 betegnél lamivudin- és/vagy adefovir‑dipivoxil‑rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott tenofovir-dizoproxilt legfeljebb 168 héten keresztül. A kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumok párosított összehasonlításából származó, genotípusra vonatkozó adatok 6 beteg esetében álltak rendelkezésre 8 olyan beteg közül, akiknek a HBV-DNS-szintjük > 400 kópia/ml volt a 48. héten. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir‑dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár. Genotípus analízist 5 betegnél végeztek a tenofovir‑dizoproxil karon a 48. hét után. Egyetlen alanynál sem észleltek tenofovir‑dizoproxil rezisztenciával összefüggő aminosav szubsztitúciót.

A GS‑US‑174‑0121 vizsgálatban 141, a vizsgálat megkezdésekor lamivudin-rezisztenciát okozó szubsztitúcióval rendelkező beteg kapott legfeljebb 240 héten keresztül tenofovir‑dizoproxilt. Összesítve 4 betegnél figyeltek meg a tenofovir-dizoproxil-kezelés utolsó időpontjában (400 kópia/ml feletti HBV-DNS-szint). Közülük a kiindulási és kezelés alatti HBV –izolátumok párosításából származó szekvencia adatok 4 betegből 2-nél álltak rendelkezésre. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir‑dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár.

Egy gyermekgyógyászati (GS-US-174-0115) vizsgálatban 52 beteg (melyből 6 betegnél lamivudin-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott kezdetben vak elrendezésben tenofovir-dizoproxilt legfeljebb 72 héten keresztül, és ezután 52-ből 51 beteg tért át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil kezelésre (tenofovir-dizoproxil–tenofovir-dizoproxil csoport). A genotípus kiértékelését minden olyan betegnél elvégezték ebben a csoportban, akiknek a HBV-DNS-szintje a 48. héten (n = 6), a 72. héten (n = 5), a 96. héten (n = 4), a 144. héten (n = 2) és a 192. héten (n = 3) > 400 kópia/ml volt. Ötvennégy beteg (akik közül 2 betegnél lamivudin-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott kezdetben placebokezelést vak elrendezésben 72 hétig, és 54-ből 52 beteg folytatta tenofovir-dizoproxillal (PLB-tenofovir-dizoproxil csoport). A genotípus kiértékelését minden olyan betegnél elvégezték ebben a csoportban, akiknek a HBV-DNS-szintje a 96. héten (n = 17), a 144. héten (n = 7) és a 192. héten (n = 8) > 400 kópia/ml volt. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár.

Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban (GS-US-174-0144), a vak elrendezésben tenofovir-dizoproxilt kapó betegekből származó kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumpárokból nyert genotípusos adatok a 48. héten 9 betegnél álltak rendelkezésre azon 10 beteg közül, akiknek a plazma HBV-DNS-szintje > 400 kópia/ml volt. A 96. héten abból a 16 betegből, akiknél a plazma HBV-DNS-szint > 400 kópia/ml volt, 12 betegnél, a 144. héten 6-ból 4 betegnél és a 192. héten 4-ből 4 betegnél álltak rendelkezésre kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumpárokból származó genotípusos adatok, amik olyan betegektől származtak, akiket legalább 48 hetes vak elrendezésű vizsgálat után vak elrendezésben kapott tenofovir-dizoproxilról (TDF-TDF csoport) vagy plecebóról (PLB-TDF csoport) nyílt címkés tenofovir-dizoproxilra állítottak át. Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozott aminosav-szubsztitúciókat nem azonosítottak a 48., 96., 144. és 192. hétig.

Gyermekek és serdülők

HIV-1: A GS‑US‑104‑0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir‑dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált alapkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir‑dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján előnyre számítanak a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont).

A tenofovir‑dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z-pontszám sorrendben -1,004, illetve -0,809 volt, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z-pontszám -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir‑dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z-pontszáma esetén sorrendben -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z-pontszám esetében ‑0,254, illetve -0,179 volt. A BMD növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir‑dizoproxil‑csoportban, mint a placebocsoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD vesztesége (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir‑dizoproxil csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir‑dizoproxil‑kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z-pontszám csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS‑US‑104‑0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 ‑ <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szupresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir‑dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir‑dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva, a 48. héten a tenofovir‑dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%‑ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekeknél és serdülőknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir‑dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z-pontszám sorrendben -1,034, illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z-pontszám ‑0,471 és -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z-pontszáma tekintetében 0,032 volt a tenofovir‑dizoproxil‑, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin‑csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z-pontszáma tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir‑dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir‑dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir‑dizoproxillal kezelteknél a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir‑dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z-pontszám -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z-pontszámokat nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS‑US‑104‑0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir‑dizoproxilt kapott pediátriai betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil-kezelést (a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt).

Krónikus hepatitis B: A GS‑US‑174‑0115 vizsgálatban 106, HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív, 12 ‑ <18 éves, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő beteg (HBV-DNS-szint ≥ 105 kópia/ml, emelkedett GPT-szérumszint [a normálérték felső határának ≥ 2-szerese] vagy a kórtörténetben az elmúlt 24 hónapban előforduló emelkedett GPT-szérumszint) kapott 245 mg tenofovir‑dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54), 72 héten keresztül. A betegek korábban nem részesülhettek tenofovir‑dizoproxil‑kezelésben, de kaphattak interferon alapú terápiát (> 6 hónappal a szűrést megelőzően) vagy bármilyen más, tenofovir‑dizoproxilt nem tartalmazó, per os anti-HBV nukleozid-/nukleotid‑kezelést (> 16 héttel a szűrést megelőzően). A 72. héten a tenofovir‑dizoproxil kezelési csoport betegei összesen 88%-ának (46/52) és a placebocsoport betegei 0%-ának (0/54) volt a HBV-DNS-szintje < 400 kópia/ml. A tenofovir‑dizoproxil kezelési csoport betegeinek 74%‑ánál (26/35) normalizálódott a GPT-szint a 72. hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 31%-os (13/42) értékével. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszreakció hasonló volt a nukleozid-/nukleotid‑kezelésben nem részesült (n = 20) és részesült (n = 32) betegeknél, beleértve a lamivudin rezisztens betegeket (n = 6) is. A nukleozid-/nukleotid‑kezelésben nem részesült betegek 95%‑a, a nukleozid-/nukleotid‑kezelésben részesült betegek 84%-a és a lamivudin rezisztens betegek 83%-a érte el a < 400 kópia/ml-es HBV-DNS-szintet a 72. hétre. A 32, nukleozid-/nukleotid‑kezelésben részesült beteg közül 31-et korábban már kezeltek lamivudinnal. A tenofovir‑dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek (HBV-DNS ≥ 105 kópia/ml, GPT‑szérumszint a normálérték felső határának > 1,5-szerese) 96%-a (27/28), míg a placebocsoportban lévő hasonló betegek 0%-a (0/32) érte el a < 400 kópia/ml-es HBV-DNS-szintet a 72. hétre. A tenofovir‑dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek 75%-ánál (21/28) volt normális a GPT-szint a 72. héten, míg a placebocsoport hasonló betegeinél ez az érték 34% (11/32) volt.

Hetvenkét (72) hétnyi vak elrendezésű, randomizált kezelés után minden egyes beteg átválthatott nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil kezelésre a 192. hétig. A 72. hét után a virológiai szuppresszió fennmaradt azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt kaptak először kettős vak, majd pedig nyílt elrendezésben (tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil csoport). A tenofovir-dizoproxil-tenofovir dizoproxil csoportban lévő betegek 86,5%-ánál (45/52) volt a HBV-DNS < 400 kópia/ml a 192. héten. Azok között, akik a kettős vak időszakban placebót kaptak, a HBV-DNS < 400 kópia/ml értékű betegek aránya meredeken emelkedett a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre való áttérés után (PLB-tenofovir-dizoproxil csoport): a PLB-tenofovir-dizoproxil csoportban a betegek 74,1%-a (40/54) rendelkezett HBV-DNS < 400 kópia/ml értékkel a 192. héten. A tenofovir-dizoproxil–tenofovir-dizoproxil csoportban a 192. héten a normalizálódott GPT-értékű betegek aránya 75,8% (25/33) volt a kiinduláskor HBeAg-pozitív alanyok között, és 100,0% (2/2) volt a kiinduláskor HBeAg-negatív alanyok között. A tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil és a PLB-tenofovir-dizoproxil csoportban a betegek hasonló százaléka (37,5%, illetve 41,7%) ért el anti-HBe szerokonverziót a 192. hétig.

A GS-US-174-0115 vizsgálatból származó csontsűrűségre (BMD) vonatkozó adatokat a 8. táblázat foglalja össze:

8. táblázat: Csontsűrűség kiértékelése a kiinduláskor, a 72. héten és a 192. héten

	Kiindulás			72. hét			192. hét
	Tenofovir- dizoproxil- tenofovir- dizoproxil	PLB- tenofovir- dizoproxil	Tenofovir- dizoproxil- tenofovir- dizoproxil		PLB- tenofovir- dizoproxil	Tenofovir- dizoproxil- tenofovir- dizoproxil		PLB- tenofovir- dizoproxil
Ágyéki gerinc átlagos(SD) BMD Z-pontszámaa	-0,42 (0,762)	-0,26 (0,806)	-0,49 (0,852)		-0,23 (0,893)	-0,37 (0,946)		-0,44 (0,920)
Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhoz képesta	NA	NA	-0,06 (0,320)		0,10 (0,378)	0,02 (0,548)		-0,10 (0,543)
Teljes test átlagos (SD) BMD Z-pontszámaa	-0,19 (1,110)	-0,23 (0,859)	-0,36 (1,077)		-0,12 (0,916)	-0,38 (0,934)		-0,42 (0,942)
Teljes test átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhoz képesta	NA	NA	-0,16 (0,355)		0,09 (0,349)	-0,16 (0,521)		-0,19 (0,504)
Ágyéki gerinc csontsűrűségének legalább 6%-os csökkenéseb	NA	NA	1,9% (1 beteg)		0%	3,8% (2 beteg)		3,7% (2 beteg)
Teljes test csontsűrűségének legalább 6%-os csökkenéseb	NA	NA	0%		0%	0%		1,9% (1 beteg)
Ágyéki gerinc csontsűrűségének átlagos %-os növekedése	NA	NA	5,14%		8,08%	10,05%		11,21%
Teljes test csontsűrűségének átlagos %-os növekedése	NA	NA	3,07%		5,39%	6,09%		7,22%

NA = nem alkalmazható

a a BMD Z-pontszámok nincsenek korrigálva testmagasság és testtömeg szerint

b Elsődleges biztonságossági végpont a 72. hétig

A GS-US-174-0144 vizsgálatban 89 HBeAg-negatív és -pozitív 2– <12 éves korú, krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget kezeltek 6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxillal, maximum 245 mg-os dózisig (n = 60) vagy placebóval (n = 29) naponta egyszer 48 héten át. Az alanyoknak nem szabadott korábban tenofovir-dizoproxil kezelést kapniuk, HBV-DNS értékük >105 kópia/ml (~ 4,2 log10 NE/ml) és GPT értékük a normálérték felső határának (ULN) >1,5-szerese volt a szűrésnél. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő betegek 77%-ának (46/60) és a placebocsoportban lévő betegek 7%-ának (2/29) volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV-DNS értéke. A tenofovir-dizoproxil-csoportban lévő betegek 66%-ának (38/58) volt a 48. héten normalizált GPT-értéke, míg a placebocsoportban ez 15% (4/27) volt. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil csoportban lévő betegek 25%-a (14/56) és a placebocsoportban lévő betegek 24%-a (7/29) ért el HBeAg szerokonverziót.

A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz összehasonlítható volt a kezelésben még nem részesült, és a korábban már kezelt betegeknél, a kezelésben még nem részesült betegek 76%-a (38/50) és a korábban már kezelt alanyok 80%-a (8/10) a 48. héten elérte a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS értéket. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt azoknál az alanyoknál is, akik HBeAg-negatívak voltak, mint azoknál, akik a HBeAg-pozitívak voltak a kiindulásnál, azaz 77% (43/56) HBeAg-pozitív és 75,0% (3/4) HBeAg-negatív alany érte el a 48. héten a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS-értéket. A HBV genotípusok eloszlása a kiindulási állapotban hasonló volt a TDF- és a placebocsoportok között. Az alanyok többsége C (43,8%) vagy D (41,6%) genotípusú volt, az A és B genotípusok alacsonyabb és hasonló gyakorisággal (mindegyik 6,7%) fordultak elő. A TDF-csoportba randomizált alanyok közül csak 1 volt E genotípusú a kiindulásnál. Általában a tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszok hasonlóak voltak az A, B, C és E genotípusoknál [az alanyok 75–100%-ának volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV DNS értéke a 48. héten], a D genotípusú fertőzés esetében alacsonyabb (55%) válaszaránnyal.

Legalább 48 hetes vak, randomizált kezelés után minden alanynak lehetősége volt átváltani a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelésre a 192. hétig. A virológiai szuppresszió fennmaradt a 48. hét után azoknál a betegeknél, akik a kettős vak elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilt követően nyílt elrendezésben tenofovir-dizoproxilt kaptak (TDF-TDF csoport): a TDF-TDF csoportban az alanyok 83,3%-ánál (50/60) a HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml volt (69 NE/ml) a 192. héten. A kettős vak kezelési szakasz során placebót kapó alanyok között (PLB-TDF csoport) a nyílt elrendezésben adott TDF-kezelés indítása után meredeken emelkedett azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml volt: a PLB-TDF csoportban 62,1% (18/29) volt azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNS szintje < 400 kópia/ml volt a 192. héten. A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban a normalizálódott GPT-értékkel rendelkezők aránya a 192. héten 79,3%, illetve 59,3% volt (központi laboratóriumi kritériumok alapján). A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban az alanyok hasonló arányainál (33,9%, illetve 34,5%) tapasztaltak HBeAg szerokonverziót a 192. hétig. HBsAg szerokonverziót egyik kezelési csoportban sem tapasztaltak a 192. hétig. A TDF-TDF csoportban a tenofovir-dizoproxilra adott kezelési válasz az A, B és C genotípus esetében is fennmaradt (80-100%) a 192. hétig. A 192. héten a D genotípussal fertőzötteknél alacsonyabb válaszarány (77%) volt megfigyelhető, de javulás következett be a 48. heti eredményhez (55%) képest.

A GS-US-174-0115-ös vizsgálatból származó csontsűrűségi (BMD) adatokat a 9. táblázat foglalja össze:

9. táblázat: A csontsűrűség értékelése a kiinduláskor, a 48. és a 192. héten

	Kiindulás		48. hét		192. hét
	TDF	PLB	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF
Ágyéki gerinc átlagos (SD) BMD Z-pontszáma	-0,08 (1,044)	-0,31 (1,200)	-0,09 (1,056)	-0,16 (1,213)	-0,20 (1,032)	-0,38 (1,344)
Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhoz képest	n.a.	n.a.	-0,03 (0,464)	0,23 (0,409)	-0.15 (0,661)	0,21 (0,812)
Teljes test átlagos (SD) BMD Z-pontszáma	-0,46 (1,113)	-0,34 (1,468)	-0,57 (0,978)	-0,05 (1,360)	-0,56 (1,082)	-0,31 (1,418)
Teljes test átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhoz képest	n.a.	n.a.	-0,18 (0,514)	0,26 (0,516)	-0,18 (1,020)	0,38 (0,934)
Ágyéki gerinc csontsűrűség 4%-ot elérő vagy meghaladó csökkenésének kumulatív incidenciájaa	n.a.	n.a.	18,3%	6,9%	18,3%	6,9%
Teljes test csontsűrűsége kiindulástól számított, 4%-ot elérő vagy meghaladó csökkenésének kumulatív incidenciájaa	n.a.	n.a.	6,7%	0%	6,7%	0%
Ágyéki gerinc csontsűrűségének átlagos %-os növekedése	n.a.	n.a.	3,9%	7,6%	19,2%	26,1%
Teljes test csontsűrűségének átlagos %-os növekedése	n.a.	n.a.	4,6%	8,7%	23,7%	27,7%

n.a. = nincs adat

a A 48. hetet követően nem volt további olyan alany, akinél 4%-ot elérő vagy meghaladó csontsűrűség-csökkenés jelentkezett.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a tenofovir-dizoproxil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV és krónikus hepatitis B esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tenofovir-dizoproxil vízben oldódó észter prodrug, amely in vivo körülmények között gyorsan tenofovirrá és formaldehiddé alakul át.

A tenofovir intracellulárisan tenofovir-monofoszfáttá és az aktív komponenssé, tenofovir-difoszfáttá alakul át.

Felszívódás

A tenofovir-dizoproxil per os alkalmazás után HIV-fertőzött betegeknél gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul át. A HIV-fertőzött betegeknél többszörös tenofovir-dizoproxil adagok étkezés közben való alkalmazása esetén az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke 326 (36,6%) ng/ml, az AUC 3324 (41,2%) ng×óra/ml, míg a Cmin 64,4 (39,4%) ng/ml volt. Az éhgyomorra bevett tenofovir szérumkoncentrációja egy órán belül éri el a maximális szintet, és két órán belül akkor, ha táplálékkal veszik be. Éhgyomorra bevéve a tenofovir‑dizoproxilt a tenofovir orális biohasznosulása körülbelül 25%-ra becsülhető. A tenofovir‑dizoproxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele növelte az orális biohasznosulást: a tenofovir AUC értéke körülbelül 40%-kal, míg Cmax értéke körülbelül 14%-kal növekedett. Azoknál a betegeknél, akik az első tenofovir‑dizoproxil dózist étkezés után vették be, a Cmax középértéke a szérumban 213‑375 ng/ml között volt. Mindemellett a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen, ha a tenofovir‑dizoproxilt könnyebben emészthető ételekkel vették be.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási volumenét körülbelül 800 ml/kg-ra becsülték. A tenofovir‑dizoproxil orális alkalmazását követően a tenofovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-, máj- és bélszövetekben található (preklinikai vizsgálatok eredményei alapján). In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a 0,01‑25 mikrogramm/ml‑es tenofovir koncentráció tartományban kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem a CYP450 enzimrendszer szubsztrátja. Ezen kívül, az in vivo tenofovir koncentrációknál jóval (akár 300-szor) magasabb koncentrációk esetén sem gátolja a tenofovir a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1/2) által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. A tenofovir-dizoproxil 100 mikromol/l-es koncentrációban nem befolyásolja a CYP450 izoformákat; kivételt képez a CYP1A1/2, melynek esetében a CYP1A1/2 szubsztrát anyagcseréjének csekély (6%-os), de statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. Figyelembe véve az említett eredményeket, nem valószínű, hogy a tenofovir-dizoproxil és a CYP450 által metabolizált gyógyszerek között klinikailag jelentős kölcsönhatás alakuljon ki.

Elimináció

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és egy aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70‑80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. Az össz tenofovir clearance-et körülbelül 230 ml/h/kg (vagyis körülbelül 300 ml/perc-re) becsülték. A renális clearance-t körülbelül 160 ml/h/kg-ra (körülbelül 210 ml/perc) becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció igen jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir terminális felezési ideje körülbelül 12‑18 óra.

A vizsgálatok szerint a tenofovir aktív tubuláris kiválasztásának útvonala a humán szerves anion transzporter (hOAT) 1 és 3 által végzett proximális tubulussejtekbe történő felvétel és a multidrug resistant protein 4 (MRP 4) által a vizeletbe végzett szekréció.

Linearitás/nem-linearitás

A 75‑600 mg tartományban a tenofovir farmakokinetikája nem függ a tenofovir‑dizoproxil dózisától. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a készítmény ismételt adása, a dózis nagyságától függetlenül.

Kor

Idősek (65 éves kor felett) esetében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Nem

Nőkön végzett vizsgálatokból nyert korlátozott számú adat a tenofovir farmakokinetikájáról nem utal jelentősebb különbségre a nemek tekintetében.

Etnikai különbségek

A farmakokinetikát specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.

Gyermekek és serdülők

HIV-1: A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikájának kiértékelését 8, HIV-1-fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű, gyermek és serdülő (12 és < 18 éves kor közötti) beteg bevonásával végezték. A Cmax és AUCtau átlagértéke (± SD) 0,38 ± 0,13 mikrogramm/ml, illetve 3,39 ± 1,22 mikrogramm×óra/ml volt. A 245 mg tenofovir‑dizoproxilt naponta szájon át kapó gyermekek és serdülők tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovir‑dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

Krónikus hepatitis B: A 245 mg tenofovir‑dizoproxil orális napi adagját kapó HBV-fertőzőtt gyermekek és serdülők (12 ‑ < 18 éves) dinamikus egyensúlyi tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovir‑dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

A tenofovir-expozíció HBV-fertőzött, 2 – <12 éves, a tenofovir-dizoproxil 6,5 mg/ttkg-os (tabletta vagy granulátum) orális napi dózisát kapó pediátriai betegeknek a legfeljebb 245 mg-os dózisig hasonlított a HIV-1-fertőzött, 2– <12 éves pediátriai betegeknél elért expozícióhoz, akik a napi egyszeri 6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxil-dózist kapták, legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil-dózisig.

Vesekárosodásban szenvedő vagy 12 éves kor alatti gyerekek esetében a 245 mg tenofovir-dizoproxil filmtablettával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás

A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait 40, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV- és nem HBV-fertőzött felnőtt beteg esetében határozták meg 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri alkalmazását követően. A vizsgált személyeket a kreatinin-clearance alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe fokú vesekárosodás: CrCl = 50‑79 ml/perc; közepes fokú vesekárosodás: CrCl = 30‑49 ml/perc; súlyos fokú vesekárosodás: CrCl = 10‑29 ml/perc). Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir expozíció az egészséges veseműködésű (CrCl > 80 ml/perc) személyeknél mért 2185 (12%) ng×óra/ml-rel szemben az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×óra/ml, közepes fokú vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×óra/ml, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×óra/ml volt. Az egészséges veseműködésű betegekhez viszonyítva a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózisintervallum növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin-szint csökkenéséhez vezet. Az említett hatás klinikai jelentősége egyelőre nem ismert.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) (CrCl < 10 ml/perc) és hemodialízisre szoruló betegek esetében 48 óra során a tenofovir koncentráció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között (átlag Cmax = 1032 ng/ml és átlag AUC0-48h = 42 857 ng×óra/ml).

Olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 50 ml/perc, vagy akik már végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és dialízisre szorulnak, javasolt a 245 mg-os tenofovir‑dizoproxil dózisintervallumának módosítása (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait olyan nem hemodializált betegeken, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc, illetve akik végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és peritoneális, vagy más típusú dialízissel kezelnek.

Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lehessen adni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem HIV- és nem HBV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir‑dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis beállítására. Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 ng/ml-rel (34,8%) szemben a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 289 ng/ml (46,0%), súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 305 ng/ml (24,8%) volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 ng×óra/ml-rel (50,8%) szemben a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 2310 ng×óra/ml (43,5%), súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 2740 ng×óra/ml (44,0%) volt.

Intracelluláris farmakokinetika

A tenofovir‑difoszfát felezési ideje a perifériás vér nem proliferáló mononukleáris sejtjeiben körülbelül 50 óra, míg a fitohemagglutininnel stimulált perifériás vér mononukleáris sejtjeiben körülbelül 10 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum-foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (BMD) (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett nem ütemezett DNS‑szintézis (UDS/Unscheduled DNA Synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen, a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre gyakorolt hatást. Azonban perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir‑dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

Környezeti kockázatértékelés (ERA)

A tenofovir‑dizoproxil hatóanyag és annak fő bomlástermékei tartósan megmaradnak a környezetben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz

Mikrokristályos cellulóz

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Indigókármin alumínium lakk (E132)

Titán-dioxid (E171)

Poli(vinil-alkohol)

Makrogol 3350

Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtabletta, gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban, amelyben szilikagél nedvességmegkötőt tartalmazó HDPE kapszula van.

Kiszerelések:

30 db (1 × 30 db) filmtabletta

Gyűjtőcsomagolás:90 db (3 × 30 db) filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.,

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37, Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23008/01 30×

OGYI-T-23008/02 90× (3×30)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. április 18.