Vombee 20 mg/20 mg módosított hatóanyagleadású tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vombee 20 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg doxilamin-hidrogén-szukcinátot és 20 mg piridoxin-hidrokloridot tartalmaz módosított hatóanyag-leadású tablettánként. A Vombee egy 10 mg doxilamin-hidrogén-szukcinátot és 10 mg piridoxin-hidrokloridot tartalmazó belső bevont magból és egy 10 mg doxilamin-hidrogén-szukcinátot és 10 mg piridoxin-hidrokloridot tartalmazó azonnali hatóanyag-leadású, többrétegű bevonatból áll.

Ismert hatású segédanyagok

0,008 mg alluravörös AC jelzőfestéket (E129) tartalmaz tablettánként, ami egy azofesték.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyag-leadású tabletta.

Rózsaszín, kerek filmtabletta, az egyik oldalán egy terhes nő rózsaszín képével, a másik oldalán „D” jelzéssel. A tabletta kb. 9 mm átmérőjű és 4 mm vastagságú.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vombee terhességi hányinger és hányás (nausea and vomiting of pregnancy, NVP) tüneti kezelésére javallt olyan ≥18 éves terhes nőknél, akik nem reagálnak a konzervatív kezelésre (pl. életmód- és étrendváltoztatás).

Az alkalmazás korlátai: A doxilamin/piridoxin kombinációt nem vizsgálták hyperemesis gravidarum esetében (lásd 4.4 pont)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Vombee ajánlott kezdő adagja egy tabletta (20 mg/20 mg) lefekvés előtt az 1. és 2. napon. Amennyiben a tünetek nem javulnak megfelelően a 2. napon, abban az esetben a dózis növelhető további egy tablettával, tehát a 3. napon a dózis egy tabletta (20 mg/20 mg) reggel, majd egy tabletta (20 mg/20 mg) lefekvés előtt (összesen 2 tabletta naponta).

Az ajánlott maximális dózis napi két tabletta, egy reggel és egy lefekvés előtt (a maximális napi adag így 40 mg/40 mg). A Vombee-t előírás szerint naponta kell bevenni, nem pedig szükség szerint. A terhesség előrehaladtával újra kell értékelni, hogy szükséges-e a Vombee folyamatos alkalmazása.

Egyes nőknél 30 mg/30 mg-os dózissal érhető el a tünetkontroll. Ez a dózis nem elérhető a Vombee 20 mg/20 mg tabletta alkalmazásával. A doxilamin-hidrogén-szukcinát/piridoxin-hidroklorid elérhető más gyógyszerformában, ami nagyobb rugalmasságot nyújt a dózis beállításához a tünetek súlyosságától függően. A Vombee 20 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformával az ajánlott napi maximális, 40 mg/40 mg-os dózis napi két tablettát jelent.

Az émelygés és a terhességi tünetek hirtelen visszatérésének elkerülése érdekében a Vombee dózisának fokozatos csökkentése javasolt a kezelés abbahagyásakor.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Óvatosság javasolt azonban a potenciálisan lassabb anyagcsere miatt, és lehetőség van a dózis módosítására (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A metabolitok felhalmozódásának lehetősége miatt azonban óvatosság javasolt, és lehetőség van a dózis módosítására (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Vombee alkalmazása nem ajánlott 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a klinikai adatok hiánya miatt (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Vombee-t üres gyomor esetén, egy pohár vízzel kell bevenni (lásd 4.5 pont). A módosított hatóanyag-leadású tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, kettévágni vagy szétrágni, ezáltal őrizhető meg a tablettamag bevonatának bélben oldódó tulajdonsága.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyidejű alkalmazás monoaminoxidáz-gátlóval (MAOI-val) vagy a Vombee szedése a MAOI abbahagyását követő14 napon belül (lásd 4.5 pont).

Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ez a gyógyszer – a doxilamin-hidrogén-szukcinát, egy antihisztamin – antikolinerg tulajdonságai miatt aluszékonyságot okozhat (lásd 4.8 pont).

A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott, ha egy nő egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánst szed, beleértve az alkoholt is (lásd 4.5 pont).

Ez a gyógyszer antikolinerg tulajdonságokkal rendelkezik, ezért óvatosan kell alkalmazni az alábbiak fennállásakor: fokozott intraocularis nyomás, zárt zugú glaucoma, peptikus fekély szűkülettel, pyloroduodenalis elzáródás és hólyagnyak-elzáródás, mivel a gyógyszer antikolinerg hatásai ronthatják ezeket az állapotokat.

Ezt a gyógyszert elővigyázatossággal kell alkalmazni asthma vagy más légzőrendszeri rendellenesség, például krónikus bronchitis vagy tüdőemphysema fennállásakor is. Kimutatták, hogy az antihisztaminok csökkentik a hörgőváladék mennyiségét és növelik annak viszkozitását, ezáltal megnehezítik a hörgőváladék kiürülését. Ez légúti elzáródást okozhat, ami ronthatja ezeket az állapotokat. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni.

Ezt a gyógyszert elővigyázatossággal kell alkalmazni máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok. A doxilamin és a piridoxin metabolizmusa azonban elméletileg lassulhat májkárosodás fennállásakor. Ezenkívül elméletileg metabolitfelhalmozódás is előfordulhat vesekárosodás esetén.

A Vombee piridoxin-hidrokloridot, egy B6-vitamin-analógot tartalmaz, ezért a B6-vitamin étrendből és étrend-kiegészítőkből származó további mennyiségét fel kell mérni.

Hyperemesis gravidarum esetében nem vizsgálták a doxilamin/piridoxin kombinációt, ezért óvatosság ajánlott. Ezeket a betegeket szakorvosnak kell kezelnie. A terhesség idején jellemző reggeli hányinger tüneteinek korai kezelése javasolt a hyperemesis gravidarum kialakulásának megelőzése érdekében (lásd 4.1 pont).

Fényérzékenységi reakciók: Bár a doxilaminnal kapcsolatban nem figyelték meg, a bőr fokozott napfényérzékenységét és fotodermatitist figyeltek meg egyes antihisztaminok alkalmazásakor; így a kezelés alatt kerülni kell a napozást.

Ototoxikus gyógyszerek: Az etanolamin osztályba tartozó, szedatív antihisztaminok, amilyen például a doxilamin, elfedhetik az ototoxikus gyógyszerek, többek között például az aminoglikozid antibiotikumok, a karboplatin, a ciszplatin, a klorokin és az eritromicin által okozott károsodás figyelmeztető jeleit.

Elővigyázatossággal kell eljárni epilepsziás betegeknél, mivel az antihisztaminok – még terápiás dózisban is –alkalmanként paradox hyperexcitabilitási reakciókkal jártak.

Az antikolinerg hatások által okozott csökkent izzadás miatt az antihisztaminok súlyosbíthatják a dehidráció és a hőguta tüneteit.

Különleges óvintézkedéseket kell alkalmazni a hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél, mivel számos antihisztamin meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, bár ezt a hatást nem figyelték meg kifejezetten a terápiás dózisú doxilaminnal.

Hypokalaemiás vagy egyéb elektrolitzavarban szenvedő betegek esetében értékelni kell, hogy alkalmazható-e ez a kezelés az adott betegnél.

A doxilaminnal való visszaélés és a gyógyszerfüggőség kockázata kicsi. A visszaélésre vagy függőségre utaló jelek előfordulását gondosan ellenőrizni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében szerhasználati zavar szerepel.

Metadonra, opiátokra és fenciklidin-foszfátra (PCP) hamis pozitív vizeletleletről számoltak be doxilamin-hidrogén-szukcinát/piridoxin-hidroklorid alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).

Interferencia a bőrön végzett allergiatesztekkel

Az antihisztaminok elnyomhatják a bőr hisztaminreakcióját az allergén kivonatokra, ezért a kezelést napokkal a bőrteszt előtt le kell állítani.

Ez a gyógyszer alluravörös AC jelzőfestéket (E129) tartalmaz, ami egy azofesték, és allergiás reakciókat okozhat.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ismert vagy elméleti kölcsönhatások az etanolamin osztályba tartozó antihisztaminokkal:

Antikolinerg szerek (triciklusos antidepresszánsok, MAOI-k, neuroleptikumok): fokozhatják a toxicitást antikolinerg hatásuk hozzáadásával. A monoaminoxidáz-gátlók (MAOI-k) meghosszabbíthatják és felerősíthetik az antihisztaminok antikolinerg hatásait, így ellenjavallt mind az egyidejű alkalmazás monoaminoxidáz-gátlókkal (MAOI-kkal), mind a Vombee szedése a MAOI abbahagyását követő 14 napon belül (lásd 4.3 pont).

Nyugtatók (barbiturátok, benzodiazepinek, antipszichotikus szerek, opioid fájdalomcsillapítók): fokozhatják a hipnotikus hatást.

A központi idegrendszeri depresszánsokkal – alkohollal, altatókkal és nyugtatókkal – való egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A kombináció súlyos álmosságot okozhat (lásd 4.8 pont).

A központi idegrendszerre szedatív vérnyomáscsökkentők (különösen az alfa-metildopa), mivel antihisztaminokkal együtt adva fokozhatják a szedatív hatást.

Alkohol: Egyes vizsgálatokban fokozott toxicitásról számoltak be, megváltozott intellektuális és pszichomotoros kapacitással. A mechanizmust nem állapították meg.

A nátrium-oxibát kombinációja doxilaminnal nem ajánlott jelentős központi idegrendszeri depresszív hatása miatt.

Ototoxikus gyógyszerek: Az etanolamin osztályba tartozó szedatív antihisztaminok, amilyen például a doxilamin, elfedhetik az ototoxikus gyógyszerek, például az aminoglikozid antibiotikumok által okozott károsodás figyelmeztető jeleit.

Fényérzékenyítő gyógyszerek: Az antihisztaminok más fényérzékenyítő gyógyszerekkel, többek között például amiodaronnal, kinidinnel, imipraminnal, doxepinnel, amitriptilinnel, grizeofulvinnal, klórfeniraminnal, piroxikámmal, furoszemiddel, kaptoprillal való egyidejű alkalmazása additív fényérzékenyítő hatást okozhat.

Mivel számos antihisztamin meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, bár ezt a hatást terápiás dózisú doxilaminnál nem figyelték meg, kerülni kell a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazását (ilyenek például az antiaritmiás szerek, bizonyos antibiotikumok, bizonyos malária elleni gyógyszerek, bizonyos antihisztaminok, bizonyos lipidszintcsökkentő szerek vagy bizonyos neuroleptikus szerek).

A doxilamin ismert metabolikus útjából kifolyólag és a kölcsönhatásokra vonatkozó adatok hiánya miatt elővigyázatosságból kerülni kell a CYP2D6 (pl. fluoxetin, terbinafin), CYP1A2 (pl. fluvoxamin, cimetidin) és CYP2C9 (pl. gemfibrozil, amiodaron) erős inhibitoraival való egyidejű alkalmazást.

Kerülni kell az elektroliteltérést – például hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát – okozó gyógyszerek (pl. egyes diuretikumok) egyidejű alkalmazását.

A doxilamin – a gyógyszer egyik összetevője – antikolinerg hatásai miatt hamis negatív eredményt adhatnak az antigén kivonatokkal végzett túlérzékenységi bőrpróbák. Ajánlott napokkal a vizsgálat megkezdése előtt abbahagyni a kezelést.

Ismert vagy elméleti kölcsönhatások a piridoxinnal

Csökkenti a levodopa hatását, bár ez nem fordul elő, ha dopa-dekarboxiláz-inhibitorral adják együtt.

Leírták egyes antiepileptikumok, például a fenobarbitál és a fenitoin plazmaszintjének csökkenését.

Egyes gyógyszerek, például a hidroxizin, az izoniazid vagy a penicillamin, interakcióba léphetnek a piridoxinnal és növelhetik a B6-vitamin-szükségletet.

Élelmiszerek

Egy élelmiszerhatás-vizsgálat kimutatta, hogy a gyógyszer hatáskezdetének elhúzódása tovább fokozódhat, és csökkenhet a hatóanyagok felszívódása, ha a tablettát étkezés közben veszik be (lásd 5.2 pont). Ezért ezt a gyógyszert üres gyomor esetén, egy pohár vízzel kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Interferencia a metadon, az opiátok és a PCP vizeletbeli kimutatásakor

A metadon, opiátok és PCP álpozitív kimutatása vizeletből előfordulhat doxilamin-hidrogén-szukcinát/piridoxin-hidroklorid alkalmazásakor. Megerősítő teszteket, például gázkromatográfiás tömegspektrometriát (GC-MS) kell használni az anyag azonosságának megerősítésére pozitív immunvizsgálati eredmény esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Ez a gyógyszer terhes nők kezelésére alkalmazható.

A terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat – beleértve két metaanalízist több mint 168 000 beteggel és 18 000 doxilamin/piridoxin expozíciót az első trimeszterben – nem utal a doxilamin-hidrogén-szukcinát és a piridoxin-hidroklorid malformatiót okozó vagy magzatot/újszülöttet károsító toxicitására.

Szoptatás

A doxilamin-hidrogén-szukcinát molekulatömege elég alacsony ahhoz, hogy várható legyen az anyatejbe jutása. Izgatottságról, ingerlékenységről és szedáltságról számoltak be szoptatott csecsemőknél, akik feltehetően doxilamin-hidrogén-szukcinát hatásának voltak kitéve az anyatejen keresztül. Apnoés vagy más légúti szindrómában szenvedő csecsemők különösen érzékenyek lehetnek a gyógyszer nyugtató hatásaira, ami apnoéjuk vagy légzőszervi állapotuk rosszabbodását okozza.

A piridoxin-hidroklorid és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nem számoltak be nemkívánatos reakciókról olyan csecsemőknél, akik feltehetően az anyatejen keresztül piridoxin-hidrokloridnak voltak kitéve.

Mivel az újszülöttek érzékenyebbek lehetnek az antihisztaminok hatásaira, valamint a paradox ingerlékenységre és izgatottságra, az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszer alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt.

A gyógyszer alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg / halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vombee közepes mértékű vagy jelentős hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

A Vombee aluszékonyságot és homályos látást okozhat, különösen a kezelés első néhány napja alatt (lásd 4.8 pont). A Vombee alkalmazása alatt – amíg a kezelőorvos engedélyt nem ad rá – kerülni kell a teljes mentális éberséget igénylő tevékenységeket, például a járművezetést vagy a nehézgépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatásokra vonatkozó információk klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő világszintű tapasztalatokból származnak.

Hatalmas klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a Vombee hatóanyag-kombinációjának (doxilamin-hidrogén-szukcinát és piridoxin-hidroklorid) alkalmazásával kapcsolatban. A leggyakrabban jelentett mellékhatás (≥5% és meghaladja a placebóval mért arányt) az álmosság volt egy 15 napig tartó kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban, melybe 261 terhességi hányingertől és hányástól szenvedő nőt vontak be (közülük 128 kapott placebót és 133 doxilamin-hidrogén-szukcinát/piridoxin-hidrokloridot).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálati tapasztalatokon és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazáson alapul, ezzel a gyógyszerrel és más hasonló, ugyanezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerekkel.

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint vannak feltüntetve, és a gyakoriság tekintetében a következő konvenciókat alkalmazzák: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/10 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakorisága nem határozható meg, mivel azok spontán bejelentésekből származnak. Következésképpen ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága „nem ismert”.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Súlyos álmosság léphet fel, ha a Vombee-t központi idegrendszeri depresszánssal, beleértve az alkoholt is, együtt szedik (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A Vombee antikolinerg hatásait módosíthatják és felerősíthetik a monoaminoxidáz-gátlók (MAOI-k) (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az antihisztaminok általános alkalmazásához kapcsolódó lehetséges nemkívánatos antikolinerg hatások a következők: száj-, orr- és torokszárazság; dysuria; vizeletretenció; vertigo, látászavarok, homályos látás, diplopia, fülzúgás; akut labyrinthitis; insomnia; tremor, idegesség; ingerlékenység; és arcdyskinesia. Mellkasi szorító érzés, a hörgőváladék besűrűsödése, sípoló légzés, orrdugulás, izzadás, hidegrázás, korai menstruáció, toxikus pszichózis, fejfájás, ájulás és paraesthesia fordult elő.

Ritkán agranulocytosist, haemolyticus anaemiát, leukopeniát, thrombocytopeniát és pancytopeniát jelentettek néhány antihisztamin-kezelésben részesülő betegnél. Fokozott étvágy és/vagy testtömeg-gyarapodás is előfordult az antihisztamint kapó betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Vombee egy módosított hatóanyag-leadású készítmény; ezért előfordulhat, hogy a jelek és tünetek nem jelentkeznek azonnal.

Tünetek

A túladagolás jelei és tünetei lehetnek nyugtalanság, szájszárazság, pupillatágulat, álmosság, szédülés, mentális zavartság és tachycardia.

Toxikus dózisban a doxilamin antikolinerg hatást fejt ki, beleértve a görcsrohamokat, rhabdomiolysist, akut veseelégtelenséget, szívritmuszavarokat, torsades de pointes-t és halált.

Kezelés

Túladagolás esetén a kezelés aktív szén adásából, teljes bélöblítésből és tüneti kezelésből áll. A kezelésnek összhangban kell lennie a megállapított kezelési irányelvekkel.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél jelentettek doxilamin-túladagolás miatti haláleseteket. A túladagolási eseteket kóma, grand mal rohamok és szív-légzés leállás jellemezte. Úgy tűnik, hogy a gyermekeknél nagy a szív-légzés leállás kockázata. Gyermekeknél 1,8 mg/ttkg-ot meghaladó toxikus dózisról számoltak be. Egy 3 éves gyermek 18 órával az 1000 mg doxilamin-hidrogén-szukcinát bevétele után halt meg. Azonban nincs összefüggés a bevitt doxilamin mennyisége, a doxilamin plazmaszintje és a klinikai tünetek között.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antihisztaminok, ATC-kód: R06AA59

Hatásmechanizmus

A Vombee két egymással nem rokon vegyület hatását biztosítja. A doxilamin-hidrogén-szukcinát (antihisztamin) és a piridoxin-hidroklorid (B6-vitamin) hányinger- és hányáscsillapító hatású.

A doxilamin-hidrogén-szukcinát egy etanolamin-származék, egy első generációs antihisztamin, amely kompetitíven, reverzibilisen és nem specifikusan blokkolja a H1-receptorokat. Ezenkívül egy nem specifikus antagonista, amely blokkol más receptorokat, például a központi vagy perifériás muszkarinreceptorokat. A doxilamin hányáscsillapító hatása a központi kolinerg és H1-receptorok blokkolásával is összefügg, bár a hatásmechanizmus nem ismert.

A piridoxin-hidroklorid, egy vízben oldódó vitamin, piridoxállá, piridoxaminná, piridoxál-5'-foszfáttá és piridoxamin-5'-foszfáttá alakul. Bár a piridoxál-5'-foszfát a fő aktív hányáscsillapító metabolit, a többi metabolit is hozzájárul a biológiai aktivitáshoz.

A doxilamin-hidrogén-szukcinát és piridoxin-hidroklorid kombinációjának hatásmechanizmusa a terhességi hányinger és hányás kezelésére még nem ismert.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A doxilamin-hidrogén-szukcinát és piridoxin-hidroklorid kombináció biztonságosságát és hatásosságát placebóval hasonlították össze egy kettős vak, randomizált, többközpontú vizsgálatban 261, 18 éves vagy idősebb nő részvételével. Az átlagos terhességi kor a vizsgálatba való belépéskor 9,3 hét volt; a terhességi kor a 7 és 14 hét tartományban volt.

A hatásossági vizsgálatot doxilamin és piridoxin 10 mg/10 mg gyomornedv-ellenálló tablettával végezték. Annak ellenére, hogy a doxilamin és piridoxin 20 mg/20 mg módosított hatóanyag-leadású (azonnali felszabadulású és gyomornedv-ellenálló komponenssel rendelkező) tablettaforma (Vombee) felszabadulási mintázata eltér a 10 mg/10 mg-os gyomornedv-ellenálló tabletta felszabadulási mintázatától, ugyanazon napi adag beadását követően hasonló expozíciót (90%-os CI: 80–125%) mutattak az AUC, Cmax és Cmin tekintetében a doxilamin és a piridoxál-5'-foszfát esetében, ezért a 10 mg/10 mg gyomornedv-ellenálló tablettaformával végzett hatásossági vizsgálat eredményei a 20 mg/20 mg-os tablettaforma (Vombee) esetében is megalapozottak.

Két 10 mg/10 mg gyomornedv-ellenálló tablettát vettek be lefekvéskor az 1. napon. Ha az émelygés és hányás tünetei a 2. nap délutáni órákig is fennálltak, a vizsgálati alanyt aznap este lefekvéskor a szokásos két tabletta bevételére utasították, és arra, hogy a 3. naptól kezdődően vegyen be egy tablettát reggel és két tablettát lefekvés előtt. A fennmaradó tünetek felmérése alapján a 4. napon (± 1 nap) végzett klinikai látogatása során a nőt arra utasították, hogy vegyen be egy további tablettát a délután közepén. Naponta legfeljebb négy tablettát vehettek be (egyet reggel, egyet a délután közepén és kettőt lefekvés előtt): a maximális napi 40 mg doxilamin- és 40 mg piridoxin-adagot.

A kezelés időtartama alatt a gyógyszerrel kezelt betegek 60%-a kapta a maximális napi adagot: 40 mg doxilamint és 40 mg piridoxint.

Az elsődleges hatásossági végpont a kiindulási értékhez képest a 15. napon bekövetkezett változás volt a PUQE-pontszámban (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis, terhességi hányás kvantitatív meghatározása). A PUQE-pontszám magában foglalja a napi hányási epizódok számát, a napi hányingerek számát és a napi hányinger hosszát órákban; a tünetek összesített pontszáma 3-tól (tünet nélkül) 15-ig (legsúlyosabb) terjed.

Kiinduláskor az átlagos PUQE-pontszám 9,0 volt a kezelési karon és 8,8 a placebokaron. Ezzel a gyógyszerrel a 15. napon a PUQE-pontszámban a kiindulási érték 0,9 pontos átlagos csökkenése volt tapasztalható a placebóhoz képest (a hányinger és hányás tüneteinek javulása) (95%-os CI: 0,2–1,2, p-érték = 0,006) (lásd 1. táblázat).

1. Táblázat – Változás a kiindulási értékhez képest az elsődleges végpontban, a terhességi hányást számszerűsítő PUQE-pontszámban a 15. napon*

* Beválasztás szerinti (ITT) populáció az utolsó megfigyelés továbbvitelével

** A terhességi hányást és hányingert számszerűsítő PUQE-pontszám magában foglalja a napi hányási epizódok számát, a napi hányingerek számát és a napi hányingerek hosszát órában; a tünetek összesített pontszáma 3-tól (nincs tünet) 15-ig (legsúlyosabb) terjed. Az alapértéket a kísérletbe való bevonási látogatáson elért PUQE-pontszámként határozták meg.

§ Számított Cohen-féle d együttható = 0,34. Az átlagos PUQE-pontszám-csökkenés különbsége „közepes méretű hatásnak” tekinthető a Cohen-féle d együttható szerint (0,34), ahol >0,20 = közepes hatás.

A szakirodalomban a doxilamin-hidrogén-szukcinát és piridoxin-hidroklorid kombináció biztonságosságát és hatásosságát az NVP terhes nőknél történő kezelésében igazolták.

Gyermekek és serdülők

Az Vombee biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták gyermekek és serdülők esetében. Nincs elérhető adat. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Vombee farmakokinetikáját egészséges, nem terhes felnőtt nőknél jellemezték egy egyszeri dózisú vizsgálatban (egy tabletta) és egy ismétlődő dózisú vizsgálatban (2 tabletta naponta az 1. naptól a 11. napig).

Felszívódás

A doxilamin és a piridoxin a gyomor-bél traktusban szívódik fel, főleg a jejunumban.

Módosított hatóanyag-leadású tabletta formájában egyetlen adagot beadva, a plazmabeli csúcskoncentrációjának mediánja a doxilamin esetében 4,5 óra, a piridoxin esetében 0,5 óra volt.

A dózis ismétlődő alkalmazása az alábbiakat eredményezte:

a doxilamin koncentrációjának növekedését, valamint 1,8-del nőtt a Cmax és 2,0-szel a felszívódás AUC-értéke. A maximális koncentráció eléréséhez szükséges időt az ismétlődő beadás az átlagos 20,0 (tartomány: 2,00–23,0) óráról 3,50 (tartomány 1,00–20,0) órára csökkentette. Az átlagos akkumulációs index 1,99 volt, ami arra utal, hogy a doxilamin felhalmozódik ismétlődő alkalmazás után.

Bár a piridoxin esetében nem figyeltek meg akkumulációt, ismétlődő beadást követően a fő aktív metabolit (piridoxál-5'-foszfát) akkumulációs indexe 2,61 volt. A maximális koncentráció eléréséhez szükséges időt enyhén befolyásolta az ismétlődő beadás: az átlagos 21,0 (tartomány: 15,0–23,9) óráról 15,0 (tartomány: 2,00–24,0) órára.

A táplálék hatása, egy egyszeri adaggal végzett, keresztezett elrendezésű klinikai vizsgálatban 23 egészséges, menopauza előtt álló nő bevonásával:

A magas zsír- és kalóriatartalmú táplálék késlelteti a doxilamin, a piridoxin és a piridoxin metabolitjainak felszívódását. Ez a késés összefügg a doxilamin, a piridoxin és a piridoxál alacsonyabb csúcskoncentrációjával.

A piridoxin felszívódásának mértéke csökkent. A táplálék hatása a piridoxin komponens csúcskoncentrációjára és felszívódásának mértékére összetettebb, mert a piridoxin metabolitjai, mint a piridoxál, piridoxamin, piridoxál-5’-foszfát és piridoxamin-5’-foszfát is hozzájárulnak a biológiai aktivitáshoz.

A táplálék jelentősen csökkenti a piridoxin biohasznosulását, a Cmax körülbelül 67%-kal, az AUC 37%-kal csökken az üres gyomorba történő bevételhez képest. Ezzel szemben az étel nincs hatással a fő aktív metabolit, a piridoxál-5'-foszfát Cmax és AUC-értékére.

Eloszlás

A doxilamin gyengén kötődik fehérjékhez (nem kötött frakció: 28,7% patkány esetében), nagy a permeabilitása, és nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek, ami a szövetekben való széles körű eloszláshoz vezet. A doxilamin átjut a vér–agy gáton, és nagy a H1-receptor-affinitása.

A piridoxin erősen kötődik a fehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Metabolitjai, a piridoxál részben, a piridoxál-5'-foszfát szinte teljesen albuminhoz van kötve a plazmában. Fő aktív metabolitja, a piridoxál-5'-foszfát (PLP) a keringő B6-vitamin-koncentráció legalább 60%-át teszi ki.

Biotranszformáció

A doxilamin a májban N-dealkilezéssel biotranszformálódik elsődlegesen a citokróm P450 enzimek, a CYP2D6, CYP1A2, és a CYP2C9 által a fő metabolitjaivá, N-dezmetil-doxilaminná és N,N-didezmetil-doxilaminná. A piridoxin egy prodrug, amely elsősorban a májban metabolizálódik, magas first pass hatással. A piridoxin metabolikus sémája összetett, primer és szekunder metabolitok képződnek, valamint piridoxinná alakul vissza. A piridoxin és metabolitjai, a piridoxál, a piridoxamin, a piridoxál-5'-foszfát és a piridoxamin-5'-foszfát hozzájárulnak a biológiai aktivitáshoz.

Elimináció

A doxilamin fő metabolitjai, az N-dezmetil-doxilamin és az N,N-didezmetil-doxilamin a vesén keresztül ürülnek ki.

A vesén keresztüli elimináció a piridoxin-metabolizmus származékainak is a fő kiürülési útvonala (a jelentések szerint a 100 mg-os intravénás piridoxin-adag 74%-a), főként a 4-piridoxinsav inaktív formájaként.

A módosított hatóanyag-leadású tabletta egyszeri adagját követően a doxilamin és a piridoxin terminális eliminációs felezési ideje 12,43 óra, illetve 0,427 óra.

Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás: Károsodott veseműködésű betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rendelkezésre álló ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási adatok alapján a nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reprodukciós toxicitás

Egy azonos koncentrációban doxilamin-hidrogén-szukcinátot és piridoxin-hidrokloridot tartalmazó készítmény reprodukciós toxicitási vizsgálata során patkányoknál anyai toxicitást csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónál figyeltek meg, ami klinikai felhasználás szempontjából csekély jelentőséggel bír. Fejlődési toxicitás (beleértve a csökkent prenatalis életképességet és a csökkent magzati testtömeget almonként, csökkent magzati csontosodást az elülső distalis végtagokban) csak anyai toxicitás jelenlétében fordult elő (a mg/m2-re vonatkoztatott ajánlott maximális humán dózis legalább 60-szorosánál). Teratogén hatásról nem számoltak be.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

magnézium-triszilikát

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Bevonat:

hipromellóz (E464)

makrogol 3350 (E1521)

metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1)

talkum (E553b)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

nátrium-hidrogén-karbonát (E500)

nátrium-lauril-szulfát (E487)

trietil-citrát

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol)

szimetikon emulzió

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

Fényezőanyag:

karnauba viasz

Jelzőfesték:

sellak (E904)

alluravörös AC (E129)

propilénglikol (E1520)

indigókármin (E132)

szimetikon

tömény ammóniaoldat (E527)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és tartalma

10, 20, 30, és 40 darab módosított hatóanyag-leadású tabletta OPA/Aluminium/PVC//Aluminíum buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Exeltis Magyarország Kft.

H-1011 Budapest, Fő u. 14-18.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24212/01 20× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24212/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24212/03 40× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 17.