Voredanin 40 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Voredanin 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg atorvasztatin (41,44 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Voredanin 40 mg: Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, 8,2×17 mm átmérőjű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia

A Voredanin primaer hypercholesterinaemiában, heterozygota familiaris hypecholesterinaemiában vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (pl. Fredrickson IIa és IIb típus) szenvedő betegeknél kiegészítő kezelésként alkalmazható az étrendváltoztatás mellett az emelkedett összkoleszterin-, LDL‑koleszterin-, apolipoprotein B- vagy trigliceridszintek csökkentésére, ha a speciális diéta és az egyéb nem gyógyszeres kezelések nem hoztak megfelelő eredményt.

A Voredanin továbbá javallt az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szint csökkentésére homozygota familiaris hypercholeszterinaemiában szenvedő betegeknél más lipidcsökkentő módszerek (pl. LDL‑aferezis) mellett kiegészítésként, illetve ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezése.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az első cardiovascularis esemény kialakulása szempontjából nagy kockázatú csoportba sorolt betegeknél (lásd 5.1 pont) a cardiovascularis esemény megelőzésére kiegészítésként, a többi rizikótényező korrekciója mellett.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A beteget standard koleszterincsökkentő étrendre kell állítani a Voredanin adása előtt, és ezt az étrendet a Voredanin-kezelés alatt is folytatni kell.

A dózist egyénileg kell megállapítani a kiindulási LDL-koleszterin-érték, a kezelési cél és a beteg válasza alapján.

A szokásos kezdődózis 10 mg naponta egyszer. A dózist 4 vagy több hetes időközönként lehet emelni. A maximális dózis 80 mg naponta egyszer.

Tekintettel arra, hogy a 10 mg-os kezdődózis és a 20 mg-os dózis ezzel a készítménnyel nem biztosítható, ezen dózisok alkalmazásának igénye esetén más, 10 mg-os vagy 20 mg-os hatáserősségű atorvasztatintartalmú készítmény alkalmazható.

Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia

A legtöbb betegnél megfelelő a napi egyszeri 10 mg-os atorvasztatin dózis. A terápiás válasz 2 héten belül jelentkezik, a maximális válasz 4 hét alatt érhető el. A válasz a tartós kezelés során megmarad.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

A kezdő dózis 10 mg atorvasztatin naponta egyszer. A dózist minden beteg esetében egyénileg kell meghatározni, és 4 hetes időközönként lehet emelni maximum 40 mg napi dózisig. Ezt követően a dózis vagy emelhető maximum napi 80 mg-ra, vagy adható tovább a 40 mg-os napi dózis epesavkötőkkel való kombinációban.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

A homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10-80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint az egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterin-szint eléréséhez szükség lehet magasabb dózisok alkalmazására.

Károsodott veseműködésű betegek

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Károsodott májműködésű betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a Voredanint óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Voredanin ellenjavallt az aktív májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Idősek

Az ajánlott dózisokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegek esetében a hatásosság és a biztonságosság hasonló az átlagos populációban megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazása csak szakorvosi felügyelet mellett lehetséges.

A gyógyszer gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozó tapasztalat korlátozott és csak kisszámú (4 és 17 év közötti) beteganyagról áll rendelkezésre, akik súlyos dyslipidaemiában, pl. homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedtek. A javasolt kezdő dózis ennél a betegcsoportnál 10 mg atorvasztatin naponta. A válasz és a tolerancia alapján a dózist napi 80 mg-ig lehet emelni. A fejlődésre vonatkozó biztonságossági adatokat ennél a betegcsoportnál nem értékelték.

Együttadás más gyógyszerekkel

A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

A Voredanin orálisan alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, a nap bármely szakában, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A Voredanin ellenjavallt,

​ a készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

​ aktív májbetegségben szenvedőknél, vagy akiknél a szérum transzaminázszintek nem tisztázott tartós emelkedése áll fenn, ha az emelkedés meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát.

​ terhesség és szoptatás alatt, illetve megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmazó fogamzóképes nőknél (lásd 4.6 pont).

​ hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májműködésre gyakorolt hatások

A kezelés elkezdése előtt, valamint az után rendszeresen májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Májfunkciós vizsgálatot kell végezni akkor is, ha májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. A transzaminázszintek emelkedése esetén a beteget addig kell monitorozni, amíg az eltérések megszűnnek. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszintek esetén javasolt a dózis csökkentése, vagy a Voredanin-kezelés leállítása (lásd 4.8 pont).

A Voredanin csak óvatosan alkalmazható azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy a kórelőzményükben májbetegség szerepel.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat

A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transiens ischaemiás attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).

Vázizomzatra gyakorolt hatások

Az atorvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-inhibitorhoz hasonlóan ritkán hatással lehet a vázizomzatra, és myalgiát, myositist, illetve myopathiát okozhat, ami akár a potenciálisan életet veszélyeztető állapot, rhabdomyolysis kialakulásához is vezethet, amely emelkedett (a normálérték felső határának több mint 10-szeresét meghaladó) CK-értékkel, valamint veseelégtelenséget okozó myoglobinémiával és myoglobinuriával járhat.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A kezelés kezdete előtt:

Az atorvasztatint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik hajlamosak rhabdomyolysisre. A kreatin-kináz (CK) értéket a következő esetekben kell megmérni a sztatin kezelés előtt:

​ károsodott veseműködés,

​ hypothyreosis,

​ a beteg saját vagy családi kórelőzményében szereplő örökletes izomrendszeri rendellenességek

​ sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás a kórelőzményben,

​ májbetegség és/vagy túlzott mértékű alkoholfogyasztás a kórelőzményben,

​ idős betegeknél (70 év felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége,

​ olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont).

Ezekben az esetekben a kezeléssel járó kockázatot gondosan kell mérlegelni a lehetséges előnyök mellett. Javasolt a gondos klinikai monitorozás.

Ha a CK-érték jelentősen magasabb (meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), a kezelést nem szabad elkezdeni.

Kreatin-kináz (CK) mérése

A CK-értéket nem szabad kimerítő testmozgás, vagy CK emelkedést okozó egyéb nyilvánvaló ok esetén végezni, mivel ez az értékek értelmezését megnehezíti. Ha a CK-érték szignifikánsan magasabb (meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), a mérést 5-7 nap múlva meg kell ismételni az eredmény megerősítése érdekében.

A kezelés alatt:

​ fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket vagy izomgyengeséget tapasztalnak, különösen, ha ezt rossz közérzet és láz kíséri.

​ ha ezek a tünetek az atorvasztatin-kezelés alatt jelentkeznek, ellenőrizni kell a CK-értéket, és szignifikáns (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó) emelkedés esetén a kezelést le kell állítani.

​ ha az izomtünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, mérlegelni kell a kezelés leállítását még akkor is, ha a CK-értékek nem haladják meg a normálérték felső határának ötszörösét.

​ ha a tünetek megszűnnek és a CK-értékek normalizálódnak, mérlegelhető az atorvasztatin vagy egyéb sztatin-kezelés újbóli elkezdése a legalacsonyabb dózissal és szoros monitorozás mellett.

​ szignifikáns (a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó) CK-emelkedés vagy rhabdomyolysis diagnózisa, illetve gyanúja esetén az atorvasztatin-kezelést le kell állítani.

Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel

A rhabdomyolysis kockázatát növeli az atorvasztatin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, úgymint a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős inhibitorai (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-gátlók, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir stb.). A myopathia kockázata is emelkedhet az alábbi szerekkel történő együttes alkalmazás esetén: gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin, niacin vagy ezetimib. Amennyiben lehetséges, alternatív (gyógyszerkölcsönhatással nem járó) terápiaát kell fontolóra venni a fenti gyógyszerek helyett.

Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

Az atorvasztatin és a fuzidinsav egyidejű alkalmazása nem ajánlott, ezért az atorvasztatin átmeneti felfüggesztése megfontolható a fuzidinsav-kezelés során (lásd 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, szárazköhögés, és az általános egészségi állapot romlása (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

A Voredanin kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia-1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása megnövelheti az atorvasztatin plazmaszintjét és a myopathia kockázatát. Ennek kockázatát az atorvasztatin és más, myopathiát potenciálisan kiváltó gyógyszerek, többek között fibrinsav-származékok és az ezetimib, egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-inhibitorok

Ismert, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Lehetőség szerint kerülni kell az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV-proteáz-gátlók, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, meg kell fontolni az atorvasztatin kezdő és maximális adagjának csökkentését, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása (lásd 1. táblázat).

A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.

CYP3A4-induktorok

Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.

Transzportinhibitorok

A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatékonyság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).

Gemfibrozil / fibrinsav-származékok

A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ezetimib

Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.

Kolesztipol

Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.

Fuzidinsav

Atorvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Más sztatinokhoz hasonlóan a forgalomba hozatalt követően izomrendszeri eseményekről, köztük rhabdomyolysisről is beszámoltak, amikor az atorvasztatint és a fuzidinsavat egyidejűleg alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert. A betegeket gondosan monitorozni kell, és helyes lehet az atorvasztatin-kezelés átmeneti felfüggesztése.

Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása

Digoxin

Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.

Orális fogamzásgátlók

A Voredanin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.

Warfarin

Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombin időben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombin időben.

1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend	Atorvasztatin
	Adag (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat#
Tipranavir naponta 2×500 mg / ritonavir naponta 2×200 mg, 8 napig (a 14-21 napokon)	40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon	9,4-szeres ↑	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis	10 mg naponta egyszer, 28 napig	8,7-szeres ↑
Glekaprevir naponta 1×400 mg /Pibrentaszvir naponta 1×120 mg, 7 napig	10 mg naponta egyszer 7 napig	8,3-szeres ↑	A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Lopinavir naponta 2×400 mg / ritonavir naponta 2× 100 mg, 14 napig	20 mg naponta egyszer, 4 napig	5,9-szeres ↑	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Klaritromicin naponta 2×500 mg, 9 napig	80 mg naponta egyszer, 8 napig	4,4-szeres ↑
Szakvinavir naponta 2×400 mg / ritonavir (naponta 2×300 mg az 5-7 naptól, a 8. napon naponta 2×400 mg-ra emelve), 5-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után	40 mg naponta egyszer, 4 napig	3,9-szeres ↑	Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Darinavir naponta 2×300 mg / ritonavir naponta 2×100 mg, 9 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	3,3-szoros ↑
Itrakonazol naponta 1×200 mg, 4 napig	40 mg, egyszeri adag	3,3-szoros ↑
Fozamprenavir naponta 2×700 mg / ritonavir naponta 2×100 mg ritonavir, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,5-szörös ↑
Fozamprenavir naponta 2×1400 mg, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 4 napig	2,3-szoros ↑
Nelfinavir naponta 2×1250 mg, 14 napig	10 mg naponta egyszer, 28 napig	1,7-szeres^ ↑	Nincs specifikus javaslat.
Elbasvir naponta 1×50 mg /Grazoprevir naponta 1×200 mg, 13 napig	10 mg egyszeri adag	1,95-szeres ↑	Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Grépfrútlé, 240 ml, naponta 1×*	40 mg, egyszeri adag	37%-os ↑	Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt.
Diltiazem naponta 1×240 mg, 28 napig	40 mg, egyszeri adag	51%-os ↑	Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Eritromicin naponta 4×500 mg, 7 napig	10 mg, egyszeri adag	33%-os^ ↑	Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai
Amlodipin 10 mg, egyszeri adag	80 mg, egyszeri adag	18%-os ↑	Nincs specifikus javaslat.
Cimetidin naponta 4×300 mg, 2 hétig	10 mg naponta egyszer, 4 hétig	kevesebb mint 1%-os^ ↓	Nincs specifikus javaslat.
Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, naponta 4×30 ml, 2 hétig	10 mg naponta egyszer, 4 hétig	35%-os^ ↓	Nincs specifikus javaslat.
Efavirenz naponta 1×600 mg, 14 napig	10 mg, 3 napig	41%-os ↓	Nincs specifikus javaslat.
Rifampicin naponta 1×600 mg, 7 napig (együtt adva)	40 mg, egyszeri adag	30%-os ↑	Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt.
Rifampicin naponta 1×600 mg 5 napig (szétválasztott adagok)	40 mg, egyszeri adag	80%-os ↓
Gemfibrozil naponta 2×600 mg, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	35%-os ↑	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.
Fenofibrát naponta 1×160 mg, 7 napig	40 mg, egyszeri adag	3%-os ↑	Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt.

& „x”-szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és önmagában az atorvasztatin alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1-szeres = nincs változás). A %-os változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív %-os különbséget jelent (azaz 0% = nincs változás).

# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.

* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagymennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét emelte.

^ Összes, atorvasztatinekvivalens aktivitás

A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.

2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

Atorvasztatin és adagolási rend	Egyidejűleg adott gyógyszer
	Gyógyszer/Adag (mg)	Az AUC változása&	Klinikai javaslat
Naponta 1×80 mg, 10 napig	Digoxin naponta 1×0,25 mg, 20 napig	15%-os ↑	A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
Naponta 1×40 mg, 22 napig	Orális fogamzásgátló, naponta 1×, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil-ösztradiol	28%-os ↑ 19%-os ↑	Nincs specifikus javaslat.
Naponta 1×80 mg, 15 napig	* Fenazon 600 mg, egyszeri adag	3%-os ↑	Nincs specifikus javaslat.

& A %-ban kifejezett változás az atorvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív eltérést jelenti (azaz 0%=nincs változás).

* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.

A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

A Voredanin terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonát szintet, ami a koleszterin bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.

A fenti okok miatt a Voredanin nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Voredanin-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, a Voredanint szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az atorvasztatin csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az atorvasztatinnal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin-kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt.

Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin mellékhatás-profilját.

A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: nasopharyngitis.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: thrombocytopenia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: allergiás reakciók.

Nagyon ritka: anaphylaxia.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: hyperglycaemia.

Nem gyakori: hypoglycaemia, testtömeg-növekedés, anorexia.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: rémálmok, insomnia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás.

Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia.

Ritka: perifériás neuropathia.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: homályos látás.

Ritka: látászavarok.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus.

Nagyon ritka: halláscsökkenés.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés.

Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori: hepatitis.

Ritka: cholestasis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia.

Ritka: angioneurotikus oedema, dermatitis bullosa, beleértve erythema multiformét, a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás.

Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága.

Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendopathia.

Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon ritka: gynecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás oedema, nagyfokú fáradtság, pyrexia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz szint a vérben.

Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben.

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3-szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.

A klinikai vizsgálatokban a szérum kreatin-kináz (CK) (normáltartomány felső értékének háromszorosát meghaladó) emelkedését az atorvasztatint kapó betegek 2,5%-nál figyelték meg, ami hasonló a többi HMG-CoA-redukáz-inhibitorhoz. A normáltartomány felső határát több mint tízszeresen meghaladó értékeket az atorvasztatint kapó betegek 0,4%-nál találtak (lásd 4.4 pont).

A hatóanyag-csoportra jellemző hatások

​ Szexuális diszfunkció.

​ Depresszió.

​ Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú kezeléskor (lásd 4.4 pont).

​ Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hipertónia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Voredanin túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget tünetileg kell kezelni és támogató beavatkozásokat végezni, ha szükséges. Monitorozni kell a májfunkciót és a szérum CK-értékeit. A nagyarányú fehérjekötődés miatt a hemodialysis várhatóan nem fokozza jelentős mértékben az atorvasztatin-clearance-t.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok,

ATC kód: C10AA05

Az atorvasztatin egy szelektív, kompetitív HMG-CoA-reduktáz-inhibitor; ez az enzim a sebesség korlátozója a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzimA mevalonáttá, a szterinek, többek között a koleszterin prekurzorává történő átalakulásának. A trigliceridek és a koleszterin a májban VLDL-be (nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinhez) épülnek be, és a plazmába kerülnek, hogy a perifériás szövetekhez szállítódjanak tovább. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből alakul ki és elsősorban a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le.

Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis gátlásán keresztül csökkenti a koleszterin és lipoprotein szérumkoncentrációját és növeli a hepatikus LDL-receptorok számát is a májsejtek felszínén, ami az LDL fokozott felvételét és lebomlását eredményezi.

Az atorvasztatin csökkenti az LDL-termelést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin kifejezetten és tartósan növeli az LDL-receptor aktivitását, ami a keringő LDL-részecskék minőségének számos előnyös változásával párosul. Az atorvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL‑koleszterin-szintet a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél, de ez a betegcsoport általában nem reagál a vérzsírcsökkentő kezelésekre.

Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41-61%), az apolipoprotein B-t (34-50%) és a trigliceridszintet (14-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein A1‑szintet a plazmában. Ezek az eredmények ugyanúgy vonatkoznak a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, nem-familiaris hypercholesterinaemiában és kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegekre, beleértve a nem inzulindependens diabetes mellitusban szenvedőket is.

Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.

Atherosclerosis

A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS) határozták meg a 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és a 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára koszorúér‑betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.

Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem-fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.

Az atorvasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív protein- (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001).

A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.

A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.

Acut coronaria szindróma

A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatin adását vizsgálták 3086 acut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegnél (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548). A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal.

Cardiovascularis megbetegedés prevenciója

Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40-79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ≥ 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.

A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin vagy atenolol alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat​csökkenés (%)	Események száma (atorvasztatin vs. placebo)	Abszolút kockázat​csökkenés1	p-érték
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI)	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Összes coronaria-esemény	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

1 medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján.

CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus

Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem-fatális MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem-halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40-75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C-értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG-értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.

A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.

Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:

Esemény	Relatív kockázat-csökkenés (%)	Események száma (Atorvasztatin vs placebo)	Abszolút kockázat-csökkenés1 (%)	p-érték
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke)	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
MI (halálos és nem-halálos AMI, silent MI)	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
Stroke (halálos és nem-halálos)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163

1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján.

AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.

Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irány figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).

Rekurráló stroke

A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.

80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem-halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,72-1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95,5%‑os CI: 0,71-0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).

Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.

​ A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82).

​ A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%-os CI: 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd 0,76; 95%-os CI: 0,57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infactuson átesettek körében.

A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az össz-halálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4 %-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunáris infarctuson átesettek körében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az atorvasztatin orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 1-2 órán belül kialakul. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózisával arányosan nő. A filmtabletta bevételét követően az atorvasztatin biohasznosulása 95-99% az atorvasztatin oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása körülbelül 12%, és a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑aktivitás szisztémás hasznosulása kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a hepatikus first-pass metabolizmussal magyarázható.

Eloszlás

Az atorvasztatin átlagos megoszlási térfogata körülbelül 381 liter. Az atorvasztatin > 98%‑ban kötődik plazmafehérjékhez.

Metabolizmus

Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 metabolizálja orto- és parahidroxilált származékokra és számos béta-oxidációs termékké. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a vegyületek glükuronizációval tovább metabolizálódnak. A HMG-CoA-reduktáz in vitro gátlása az orto- és parahidroxilált metabolitok esetében egyenértékű az atorvasztatin által kialakítottal.

A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő inhibitoros aktivitásának körülbelül 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.

Elimináció

Az atorvasztatin elsősorban az epével választódik ki a hepatikus és/vagy extrahepatikus metabolizmust követően. Úgy tűnik azonban, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Emberben az atorvasztatin átlagos felezési ideje a plazmában körülbelül 14 óra. Az aktív metabolitoknak köszönhetően a HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje körülbelül 20‑30 óra.

Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog‑rezisztencia‑1‑fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét.

Speciális betegcsoportok

Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja egészséges idős egyéneknél magasabb, mint fiatal felnőtteknél, de a lipidekre kifejtett hatás hasonló volt a fiatalabb betegpopulációnál tapasztaltakhoz.

Gyermekek és serdülők: Gyermekgyógyászati populációra vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Nem: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja különbözik nőknél (nők: a Cmax körülbelül 20%-kal magasabb és az AUC kb. 10%-kal alacsonyabb) a férfiakhoz képest. Ennek a különbségnek a klinikai jelentősége nincs, mivel a lipidekre kifejtett hatás nők és férfiak között nem különbözik szignifikánsan.

Vesekárosodás: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és lipidekre kifejtett hatását.

Májkárosodás: Az atorvasztatin és aktív metabolitjai plazmakoncentrációja jelentősen emelkedik (a Cmax körülbelül 16-szorosára, az AUC 11-szeresére) krónikus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél (Child-Pugh B).

SLCO1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatin nem bizonyult karcinogénnek patkányoknál, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.

Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embryo és a foetus fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mannit (E 421),

Mikrokristályos cellulóz,

Kalcium-karbonát (E 170)

Povidon (K30)

Kroszkarmellóz‑nátrium,

Nátrium-lauril-szulfát,

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium‑sztearát.

Filmbevonat:

Hipromellóz 6 cP (E 464)

Titán-dioxid (E 171)

Makrogol (6000)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták (OPA/Al//PVC/Al) buborékcsomagolásban és dobozban: 4 db, 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 84 db, 98 db, 100 db, 200 db (10 x 20), és 500 db minden hatáserősségben.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Goodwill Pharma Kft.

6724 Szeged

Cserzy Mihály u. 32.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20869/03 30× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. szeptember 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 2.