Xarelto 15 mg + 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xarelto 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 33,92 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Világossárga, kerek, mindkét oldalán domború tabletta (átmérője: 6 mm, görbületi sugara: 9 mm), egyik oldalán BAYER-kereszttel, másik oldalán „2,5” és háromszög jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Xarelto csak acetilszalicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik emelkedett cardialis biomarker-szintekkel társult akut coronaria szindrómán (ACS) estek át (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A Xarelto acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (peripheral artery disease, PAD) szenvednek, és akiknél az ischaemiás események kockázata magas.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt dózis naponta kétszer 2,5 mg.

A naponta kétszer 2,5 mg Xarelto-t szedő betegeknek napi 75–100 mg ASA-t, vagy napi 75 mg klopidogrel vagy a tiklopidin szokásosos napi adagja mellett 75–100 mg ASA-t is szedniük kell. Az adott betegnél rendszeresen értékelni kell a terápiát, mérlegelve az ischaemiás események kockázatát a vérzéses kockázattal. A kezelés 12 hónapon túli meghosszabbításáról a betegeknél egyénenként kell dönteni, mivel a 24 hónapig terjedő kezelésről szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A Xarelto-kezelést az ACS-esemény stabilizálása után (ideértve a revascularisatiós eljárásokat is) a lehető leghamarabb meg kell kezdeni, legkorábban 24 órával a kórházi felvételt követően, és amikor a parenterális antikoaguláns kezelést hagyományosan elhagynák.

CAD/PAD

A naponta kétszer 2,5 mg Xarelto-t szedő betegeknek 75–100 mg-os napi adagban ASA-t is kell szedniük. Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetekkel járó PAD miatt sikeres revascularisatiós eljárást (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) végeztek az alsó végtagon, a kezelést nem szabad elkezdeni addig, amíg a haemostasis be nem áll (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartamát mindegy egyes betegnél a rendszeres időközönként végzett értékelések alapján kell meghatározni, és mérlegelni kell a thromboticus események kockázatát a vérzés kockázatával szemben.

ACS, CAD/PAD

Thrombocytaaggregáció-gátló-terápiával történő együttes alkalmazás Azoknál a betegeknél, akiknél akut thromboticus esemény vagy vascularis beavatkozás zajlik, ami miatt kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában kell részesülniük, a naponta kétszer 2,5 mg Xarelto folytatását felül kell vizsgálni az esemény, illetve a beavatkozás típusától, valamint a thrombocytaaggregáció-gátló kezeléstől függően. A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Xarelto biztonságosságát és hatásosságát kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápia mellett az alábbi esetekben vizsgálták:

nemrégiben alkalmazott ACS és ASA plusz klopidogrel/tiklopidin kombináció alkalmazás során

(lásd 4.1 pont), valamint

tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárás és

ASA, és szükség esetén rövid távú klopidogrel alkalmazása során (lásd 4.4 és 5.1 pont). Kimaradt adag Ha kimaradt egy adag, a betegnek a javaslat szerinti szokásos adaggal kell folytatni a gyógyszerbevételt a következő tervezett időpontban. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehetett mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xarelto-ról KVA-ra átálló betegeknél a Xarelto-t és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Xarelto-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xarelto bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Xarelto bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést 0-2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparin) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra

A parenterális antikoaguláns első adagját a Xarelto következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Xarelto-t az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nem szükséges az adag módosítása enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vagy közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont) A vérzés kockázata fokozódik az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont). Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont) Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Xarelto 2,5 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Xarelto 2,5 mg tabletta alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Xarelto tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFHt olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Együttes adagolás thrombocytagátlókkal az ACS-kezelés során a korábban stroke-ot vagy transiens ischaemiás attackot (TIA) elszenvedett betegeknél (lásd 4.4 pont). Együttes adagolás ASA-val CAD/PAD–ben korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy egy hónapon belül bármilyen típusú stroke-on átesett betegeknél (lásd 4.4 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child– Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Xarelto hatásosságát és biztonságosságát ACS-ben szenvedő betegeknél thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, csak ASA-val, illetve ASA plusz klopidogrel/tiklopidin kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Az ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Xarelto hatásosságát és biztonságosságát ASA-val való kombinációban vizsgálták. Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárást követően a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Xarelto hatásosságát és biztonságosságát thrombocytaaggregációgátló hatóanyagokkal, ASA-monoterápia, illetve ASA plusz rövid távú klopidogrel kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Amennyiben szükség van rá, a klopidogrellel végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiának rövid ideig kell tartania; a hosszú távú kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiát kerülni kell (lásd 5.1 pont). Más thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel, például prazugrellel vagy tikagrelorral történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, így az nem ajánlott. A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny-, gastrointestinalis-, urogenitalis-, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, ha az egyszeres vagy kettős antithrombocyta kezelés mellett alkalmazták. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokritérték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezért a Xarelto kettős antithrombocyta kezeléssel kombinációban történő alkalmazása az ismerten magasabb vérzési kockázattal rendelkező betegeknél egyensúlyban kell legyen az atherothromboticus események megelőzéséből származó előnyökkel. Ezenfelül ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az

anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Xarelto-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearanceértéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Olyan közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak, a Xarelto óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Xarelto alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA), és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor- és bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 és 5.1 pontok). A Xarelto-val és thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel kezelt betegek csak akkor kaphatnak egyidejűleg NSAID-kezelést, ha az előny meghaladja a vérzés kockázatát. Egyéb vérzéses kockázati faktorok A rivaroxabán alkalmazása – az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan – nem javasolt a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hipertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.

ACS-ben és CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó:

75 éves és 75 éves életkor felett, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy

tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen értékelni kell az adott betegnél.

alacsonyabb testtömeg (60 kg alatt) esetén, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel

vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák.

CAD-ban szenvedő betegeknél, súlyos tünetekkel járó szívelégtelenséggel. A vizsgálati adatok

azt mutatják, hogy ezen betegek rivaroxabán-kezelése kevesebb előnnyel jár (lásd 5.1 pont).

Daganatos betegek A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Xarelto megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Xarelto-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antiphospholipid-szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid-szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitaminanatagonista kezeléshez képest. Korábban stroke-on és/vagy TIA-n átesett betegek ACS-ben szenvedő betegek A Xarelto 2,5 mg ellenjavallt az ACS kezelésére olyan betegek esetében, akik korábban stroke-ot vagy TIA-t szenvedtek el (lásd 4.3 pont). Kevés olyan ACS-ben szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, de a hatásossággal kapcsolatos korlátozott adatok azt jelzik, hogy az ilyen betegeknek nem származik előnye a kezelésből. CAD/PAD-ben szenvedő betegek Korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy az előző egy hónapon belül ischaemiás, nem lacunaris stroke-on átesett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.3 pont). Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett és korábban stroke-ot vagy TIA-t elszenvedő betegeket nem vizsgáltak. A Xarelto 2,5 mg alkalmazását kerülni kell az ilyen, kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált, illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a 2,5 mg-os Xarelto és thrombocytaaggregáció-gátló szerek használatával. A thrombocytaaggregáció-gátlók alkalmazását a gyártók alkalmazási előírásának megfelelően kell elhagyni. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az

időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto 2,5 mg filmtablettát legalább 12 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a betegnél elektív műtéti beavatkozást terveznek, és az antithrombocyta hatás nem kívánatos, akkor az aggregációgátló gyógyszerek alkalmazását a gyártó alkalmazási előírásában foglaltak szerint fel kell függeszteni. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.1 és 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESSszindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xarelto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-okat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidő/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktoraktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktoraktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok: A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések: A rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, Heparin-teszt) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Xarelto alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Xarelto kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Jelentettek mellékhatásként ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermek- és serdülő korú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél Mélyvénás thrombosis (MVT) és 6790 1–21. nap: 30 mg 21 hónap pulmonalis embolia (PE) kezelése, és A 22. naptól: a recidíva megelőzése 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló a MVT miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val (ACS) követően vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva

*Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

VTE megelőzése elektív csípő- vagy A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a megelőzése VTE kezelése és a VTE kiújulásának A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően Stroke és systemás embolisatio 100 betegévenként 100 betegévenként megelőzése nem valvularis eredetű 28 2,5 pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése ACS-t követően	22	1,4
Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése CAD/PAD-ben	6,7	0,15**

100 betegévenként 100 betegévenként # # 8,38 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses

eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél Xarelto-val kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

követő alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A paraméterekke thrombocytopenia l)

(beleértve a kötőhártyavérz ést is)

gastrointestinal

(beleértve a

gastrointestinal

fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a

is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens–

(beleértve a	Johnson-
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis,
kiütések,	DRESS-
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfájdalo Haemarthros Izomvérzés A vérzés A m következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelen-
(beleértve a	ség/ akut
haematuriát és	veseelégtelen-
a menorrhagiát	ség, amely

is ),	hypoperfusio
vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
kreatinin- és	miatt alakul ki;
karbamid-	Antikoagulánso
szintjének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a

betegeknél

megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban

hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés

beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet

megmagyarázhatatlan duzzanat dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktorinhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll

Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően

(lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.

nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód:

B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. Egy egészséges felnőttekben (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 IU/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabánkezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti- Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság ACS A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke megelőzésében nemrégiben ACS-t (ST elevációs myocardialis infarctust [STEMI] nem ST elevációs myocardialis infarctust [NTSEMI] vagy instabil anginát [UA]) elszenvedett betegeknél. A pivotális, kettős-vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen rivaroxabán 2,5 mg napi kétszer, szájon át; 5 mg napi kétszer, szájon át, vagy placebo napi kétszer csak ASA-val vagy ASA-val és tienopiridinnel (klopidogrel vagy tiklopidin) együtt adva. Az 55 évesnél fiatalabb, ACS-t elszenvedett betegeknél diabetes mellitus vagy korábbi MI is fenn kellett álljon. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés átfogó időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%-a kapott egyidejűleg ASA és tienopiridin kezelést, míg 6,8%-a csak ASA-t. Azon betegek közül, akik kettős antithrombocyta kezelésben részesültek, 98,8%uk kapott klopidogrelt, míg 0,9%-uk tiklopidint és 0,3%-uk prazugrelt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24 órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap), az ACS esemény stabilizálását követően, ideértve a revascularisatiós eljárásokat is, a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxabán adagot, akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg illetve 5 mg rivaroxabán is hatékony volt a CV események incidenciájának további csökkentésében, a hagyományos antithrombocyta-kezelés nyújtotta előnyön túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy az alacsonyabb dózis alacsonyabb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán önmagában adott acetilaszilicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS-t szenvedtek el.

A placebóhoz képest a rivaroxabán szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges összetett végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 4. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (összhalálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy névlegesen szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebocsoporthoz képest (lásd 4. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft (non-CABG) TIMI jelentős vérzéses események) incidenciája magasabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxabán- és placebo-csoportokban észlelt incidenciák hasonlóak voltak a halálos vérzéses események, intravénás inotróp szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás tekintetében. Az 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI-n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak az átfogó biztonságossági adatokkal. Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker értékeket (troponin vagy CK-MB) tapasztaltak megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%-át tették ki. Ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak az átfogó hatásossági és biztonságossági eredményekkel.

4. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgálati populáció Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett

a)

betegek

Terápiás adag Rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer,

N = 5114 Placebo

n (%) N = 5113

Relatív hazárd (95%-os CI) p- n (%)

b)

érték

Cardiovascularis halálozás, MI 313 (6,1%) 376 (7,4%) vagy stroke 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

Összhalálozás, MI vagy stroke 320 (6,3%) 386 (7,5%) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

Cardiovascularis halálozás 94 (1,8%) 143 (2,8%) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

Összhalálozás 103 (2,0%) 153 (3,0%) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

MI 205 (4,0%) 229 (4,5%) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

Stroke 46 (0,9%) 41 (0,8%) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

Stent thrombosis 61 (1,2%) 87 (1,7%) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes

stent thrombosis populáció)

placebóhoz képest; Log-Rank p-érték

statisztikailag jobb

** névlegesen szignifikáns

5. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n átesett

betegekben

Vizsgálati populáció Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett,

a)

PCI-n átesett betegek

Terápiás adag Rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer,

N = 3114 Placebo

n (%) N = 3096

Relatív hazárd (95%-os CI) p- n (%)

b)

érték

Cardiovascularis halálozás, MI vagy 153 (4,9%) 165 (5,3%) stroke 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

Cardiovascularis halálozás 24 (0.8%) 45 (1,5%) 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

Bármely okból bekövetkező 31 (1,0%) 49 (1,6%) halálozás 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

MI 115 (3,7%) 113 (3,6%) 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

Stroke 27 (0,9%) 21 (0,7%) 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

Stent thrombosis 47 (1,5%) 71 (2,3%) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent

thrombosis populáció)

placebóhoz képest; Log-Rank p-érték

** névlegesen szignifikáns

6 táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció a)

Nemrégiben akut coronaria szindrómán átesett betegek

Terápiás adag Rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer, Placebo

N = 5,115 N = 5,125

n (%) n (%)

Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték

b)

Nem CABG TIMI jelentős vérzéses 65 (1,3%) 19 (0,4%) esemény 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*

Halálos vérzéses esemény 6 (0,1%) 9 (0,2%) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

Tünetekkel járó koponyaűri vérzés 14 (0,3%) 5 (0,1%) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

Alacsony vérnyomás, amely 3 (0,1%) 3 (0,1%) intravénás inotróp szerekkel való kezelést igényel

Vérzéses esemény miatti műtéti 7 (0,1%) 9 (0,2%) beavatkozás

Több mint 4 egység vér 19 (0,4%) 6 (0,1%) transzfúziója 48 óra alatt

biztonságossági populáció, kezelés alatt
placebóhoz képest; Log-Rank p-érték

statisztikailag szignifikáns

1 Ábra: Az elsődleges hatásossági végpont megjelenéséig eltelt idő (cardiovascularis halálozás,

MI vagy stroke)

CAD/PAD A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI-ből, stroke-ból álló összetett végpontban jelentkező események megelőzésében a CAD-ben vagy tünetekkel járó PAD-ben szenvedő, ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek követési idejének mediánja 23 hónap, maximuma 3,9 év volt. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik protonpumpa-gátlóval végzett folyamatos kezelést nem igényeltek, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták 1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán/naponta egyszer 100 mg ASA, naponta kétszer 5 mg rivaroxabán vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA, illetve az ezen készítményeknek megfelelő placebók alkalmazására. A CAD-ben szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI-n estek át. A 65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két érrendszert érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező. A PAD-ben szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypass műtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka-kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás artéria stenosis állt fenn, vagy korábban carotis revascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ≥ 50%-os arteria carotis stenosis állt fenn. A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció-gátló vagy oralis antikoaguláns terápia szükségessége és nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenség, vagy bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül vagy a kórelőzményben szereplő vérzéses vagy lacunaris stroke.

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI-ből és stroke-ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra). Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánnal és naponta 100 mg ASA-val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA-t kaptak (lásd 8. táblázat). Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán és napi egyszer 100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA-val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%-os CI: 0,7–1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3%, illetve 7,0%) és HR = 0,70 volt (95%-os CI: 0,6–0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6%, illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%-os CI: 1,5–3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2%, illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%-os CI: 1,2–1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6%, illetve 1,7%). Az antithrombotikus vizsgálati készítmények mellett naponta egyszer 40 mg pantoprazol alkalmazása olyan betegeknél, akiknél nem szükséges protonpumpagátló alkalmazása, nem mutatkozott előnyösebbnek a gastrointestinalis traktus felső szakaszát érintő események (azaz a gastrointestinalis traktus felső szakaszának vérzéséből, fekélyéből, illetve a gastrointestinalis traktus felső szakaszának elzáródásából és perforatiójából álló összetett végpont) megelőzésében; a gastrointestinalis traktus felső szakaszát érintő események előfordulási gyakorisága 0,39/100 betegév volt a naponta egyszer 40 mg pantoprazolt kapó csoportban és 0,44/100 betegév a naponta egyszer placebót kapó csoportban.

7. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei

a)

Vizsgálati CAD/PAD-ben szenvedő betegek

populáció

Terápiás adag Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer

rivaroxabán 100 mg ASA

naponta egyszer

100 mg ASA-val együtt

N = 9152 N = 9126

b)

Eseményen KM% Eseményen KM% HR p-érték

átesett átesett (95%-os

betegek betegek CI)

Stroke, MI vagy 0,76 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% p = 0,00004* CV halálozás (0,66; 0,86) 0,58

Stroke 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% p = 0,00006

(0,44; 0,76) 0,86

MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% p = 0,14458

(0,70; 1,05)

CV 0,78

160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% p = 0,02053 halálozás (0,64; 0,96) 0,82 Összhalálozás 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% (0,71; 0,96) Akut végtag 0,55 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% ischaemia (0,32;0,92)

a)	kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések
b)	100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték
*	Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt.

CI: konfidenciaintervallum; KM%: a Kaplan–Meier-módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva; CV: cardiovascularis; MI: myocardialis infarctus

8. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgálati populáció CAD/PAD-ben szenvedő betegek

Terápiás adag Naponta kétszer Naponta egyszer Relatív hazárd

2,5 mg rivaroxabán 100 mg ASA (95%-os CI)

naponta egyszer

b)

100 mg ASA-val p-érték

együtt, N = 9152 N = 9126

n (kumulatív n (kumulatív

kockázat %) kockázat %)

Módosított ISTH-meghatározás 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40; 2,05) szerinti jelentős vérzés p < 0,00001

Fatális vérzéses esemény 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67; 3,33)

p = 0,32164

Tünetekkel járó vérzés 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88; 1,86)

kritikus szervben (nem fatális) p = 0,19679

A műtéti terület reoperációt 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49; 3,14)

igénylő bevérzése (nem fatális, nem kritikus szervben) p = 0,65119

Hospitalizációhoz vezető 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51; 2,41)

vérzés (nem fatális, nem p < 0,00001 kritikus szervben, reoperációt nem igénylő)

Éjszakai kórházi 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48; 2,46)

tartózkodással p < 0,00001

a)

Vizsgálati populáció CAD/PAD-ben szenvedő betegek

Terápiás adag Naponta kétszer Naponta egyszer Relatív hazárd

2,5 mg rivaroxabán 100 mg ASA (95%-os CI)

naponta egyszer

b)

100 mg ASA-val p-érték

együtt, N = 9152 N = 9126

n (kumulatív n (kumulatív

kockázat %) kockázat %)

Éjszakai kórházi 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99; 2,92)

tartózkodás nélkül p = 0,04983 Jelentős gastrointestinalis vérzés 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001 Jelentős koponyaűri vérzés 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858

kezelési szándék szerint végzett elemzés, elsődleges elemzések
100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

CI: konfidenciaintervallum; kum. kock.: kumulatív incidencia kockázat (Kaplan–Meier-módszerrel meghatározva) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

2. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis

halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

CI: konfidenciaintervallum

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegek A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6 564, tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithrombotikus kezelési csoport egyikébe 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva, vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb

6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alkalmazott rivaroxabán és ASA hatásosságának és biztonságosságának bizonyítása volt a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, cardiovascularis halálozás, akut végtag ischaemia és vascularis eredetű major amputáció megelőzésében olyan betegek esetén, akik nemrégiben estek át tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson. Azon 50 éves vagy annál idősebb, dokumentáltan mérsékelt vagy súlyos, tünetekkel járó alsó végtagi atheroscleroticus PAD-ben szenvedő betegeket választották be a vizsgálatba, akiknél a betegség megléte az alábbiak mindegyikével alátámasztható volt: klinikailag (azaz funkcionális korlátozások megléte), anatómiailag (azaz a PAD képalkotással bizonyított megléte a külső csípő artériától distalisan) és haemodinamikailag (boka-kar index [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 vagy lábujj-kar index [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt végtag-revascularisatio; vagy ABI ≤ 0,85 vagy TBI ≤ 0,65 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepelt végtag-revascularisatio). Kizárásra kerültek azon betegek, akiknél több, mint 6 hónapig kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiára, vagy az ASA-n és a klopidogrelen kívül bármilyen további thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyaggal végzett terápiára, vagy oralis antikoaguláns terápiára volt szükség, valamint azon betegek, akik kórtörténetében intracranialis vérzés, stroke vagy TIA szerepel, illetve akiknél az eGFR értéke < 15 ml/perc volt. Az utánkövetés átlagos időtartama 24 hónap volt, a maximális utánkövetési idő pedig 4,1 év volt. A beválasztott betegek átlagos életkora 67 év volt; a betegpopuláció 17%-a volt 75 évesnél idősebb. A revascularisatiós eljárás indexálástól a vizsgálati kezelés megkezdéséig eltelt medián idő 5 nap volt a teljes betegpopulációban (6 nap a műtéti eljárások után és 4 nap az endovascularis revascularisatio esetén, beleértve a hibrid eljárásokat is). Összességében a betegek 53,0%-a részesült rövid távú, klopidogrellel végzett háttérkezelésben, melynek medián időtartama 31 nap volt. A vizsgálati protokoll szerint a kezelést a lehető leghamarabb, de legkésőbb 10 nappal a sikeres minősítő revascularisatiós eljárást követően, valamint a haemostasis beállta után lehetett elkezdeni. A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán és a naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA kombinációja a myocardialis infarctusból, ischaemiás stroke-ból, cardiovascularis halálozásból, akut végtag ischaemiából és a vascularis eredetű major amputációból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében az önmagában alkalmazott 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd

táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpontot jelentő TIMI jelentős vérzéses események száma

emelkedett azoknál a betegeknél, akiket rivaroxabánnal ASA-val való kombinációban kezeltek; a halálos és intracranialis vérzések száma azonban nem emelkedett (lásd 10. táblázat). A másodlagos hatásossági eredményeket előre meghatározott, hierarchikus sorrendben tesztelték (lásd

táblázat).

9. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgálati populáció Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrég végzett

a)

revascularisatiós eljáráson átesett betegek

Terápiás adag Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer Relatív hazárd

d)

rivaroxabán naponta 100 mg ASA (95%-os CI)

egyszer 100 mg ASA-val

együtt

N = 3286 N = 3278

n (kumulatív kockázat n (kumulatív

c) c)

%) kockázat %)

Elsődleges hatásossági 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)

b) e)

végpont p = 0,0043 *

- MI	131 (4,0%)	148 (4,5%)	0,88 (0,70–1,12)
- Ischaemiás stroke	71 (2,2%)	82 (2,5%)	0,87 (0,63–1,19)
- CV halálozás	199 (6,1%)	174 (5,3%)	1,14 (0,93–1,40)

Akut végtag ischaemia 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55–0,82)
Vascularis eredetű major 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68–1,16)

amputáció

Másodlagos hatásossági

végpont

Nem tervezett végtag 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79–0,99)

e)

revascularisatio indexálás p = 0,0140 * visszatérő végtag ischaemia esetén Hospitalizáció 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62–0,85)

e)

thromboticus jellegű, p < 0,0001 * coronariás vagy perifériás (egyik alsó végtagot érintő) ok miatt Összmortalitás 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92–1,27) VTE események 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37–1,00)

a) kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések; ICAC által elbírálva b) MI, ischaemiás stroke, CV halálozás (CV halálozás és ismeretlen okú halálozás), ALI, vascularis eredetű major amputáció c) az egy alanytól származó adatok esetén csak a vizsgált végpontesemény első előfordulását vették figyelembe d) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik. e) Az egyoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés, mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik. f) az akut végtagi ischaemia a végtag perfusiójának hirtelen jelentős rosszabbodásaként definiálható, amely akár új pulzusdeficittel együtt jelentkezhet, akár terápiás beavatkozást (pl. thrombolysis vagy thrombectomia, vagy sürgős revascularisatio) tehet szükségessé, és hospitalizációhoz vezet

A hatásossági végpontok esetén elért csökkenés statisztilailag szuperior volt.

ALI (acute limb ischaemia): akut végtag ischaemia; CI: konfidenciaintervallum; MI: myocardialis infarctus; CV: cardiovascularis; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság

10. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció Tünetekkel járó PA D miatt az alsó végtagon nemrég végzett

a)

revascularisatiós eljáráson átesett betegek

Terápiás adag Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer Relatív hazárd

c)

rivaroxabán naponta 100 mg ASA (95%-os CI)

egyszer 100 mg ASA-val

együtt

d)

N = 3256 N = 3248 p-érték

n (kumulatív kockázat n (kumulatív

b) b)

%) kockázat %)

TIMI jelentős vérzés 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97–2,10) (CABG/non-CABG) p = 0,0695

- Halálos vérzés	6 (0,2%)	6 (0,2%)	1,02 (0,33–3,15)
- Intracranialis vérzés	13 (0,4%)	17 (0,5%)	0,78 (0,38–1,61)
- Vérzés, amely a	46 (1,4%)	24 (0,7%)	1,94 (1,18–3,17)

haemoglobinszint ≥ 5 g/dl-es vagy a haematokrit-érték ≥ 15%os csökkenésével társul ISTH (International 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10–1,84) Society of Thrombosis and p = 0,0068 Haemostasis) szerinti jelentős vérzés

Halálos vérzés 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26–2,19)
Nem halálos, kritikus 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67–1,93)

szervbe történő vérzés ISTH szerinti klinikailag 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47–2,23) jelentős, nem súlyos vérzés

a) biztonságossági elemzési populáció (az összes olyan randomizált alany, aki legalább egy adag vizsgálati készítményt kapott), ICAC Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság b) n = eseményekkel rendelkező alanyok száma; N = veszélyeztetett alanyok száma; % = 100 × n/N; n/100 betegév = eseményekkel rendelkező alanyok száma és a kumulatív kockázati idő aránya c) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik d) A kétoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik Szívelégtelenséggel járó CAD A COMMANDER HF vizsgálatban 5022 szívelégtelenségben és szignifikáns koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) szenvedő beteg vett részt, dekompenzált szívelégtelenség (heart failure, HF) miatti hospitalizációt követően, akiket két kezelési csoportba randomizáltak: napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán- (N=2507) vagy placebo- (N=2515) csoportba. A vizsgálati kezelés medián időtartama 504 nap volt. Követelmény volt a betegeknél a legalább 3 hónapja fennálló, tünetekkel járó szívelégtelenség és a 40% alatti, balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejectaion fraction, LVEF) a bevonást megelőző egy éven belül. A vizsgálat kezdetekor az ejekciós frakció mediánja 34% (IQR: 28-38%) volt és a betegek 53%-a NYHA szerint III/IV osztályba tartozott. Az elsődleges hatásossági elemzés (összmortalitás, MI és stroke) nem mutatott szignifikáns különbséget a napi kétszeri 2,5 mg rivaroxabán és a placebocsoport között, HR=0,94 (95%-os CI: 0,84–1,05), p=0,270. A bármely okú halálozás tekintetében nem volt különbség az események száma között a rivaroxabán és a placebocsoportban (események/100 betegév: 11,41 vs. 11,63, HR=0,98; 95%-os CI: 0,87–1,10; p=0,743). Az MI események száma 100 betegévre vonatkozóan 2,08 vs 2,52 (rivaroxabán vs placebo) (HR=0,83; 95%-os CI: 0,63–1,08; p=0,165) és a stroke események száma 100 betegévre vontakozóan 1,08 vs. 1,62 (HR=0,83; 95%-os CI: 0,63–1,08; p=0,023) volt. Az elsődleges biztonságossági végpont (azaz a halálos vérzés vagy a kritikus szervbe történő vérzés, mely

tartós károsodást eredményezhet) a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán csoportban 18 betegnél (0,7%) és a placebocsoportban 23 betegnél (0,9%) fordult elő (HR=0,80; 95%-os CI: 0,43–1,49; p=0,484). A rivaroxabán csoportban statisztikailag szignifikáns módon emelkedett az ISTH szerinti súlyos vérzések száma a placebocsoporthoz képest (események 100 betegévre vonatkozóan: 2,04 vs 1,21, HR=1,68; 95%-os CI: 1,18–2,39; p=0,003). A COMPASS vizsgálat alcsoportjában az enyhe és mérsékelt szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kezelés eredményei hasonlóak voltak a teljes vizsgálati populációhoz képest (lásd a CAD/PAD részt). Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Xarelto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan-PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxabán 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os tabletta étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.A rivaroxabán farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92% - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció

közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Különleges betegcsoportok Nemek közötti különbségek

Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különböző testtömeg-kategóriák Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Etnikai különbségek

Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhotikus betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child– Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child–Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegekből származó farmakokinetikai adatok Azoknál az ACS-ben szenvedő betegeknél, akik az atherothromboticus események megelőzésére kapnak napi kétszer 2,5 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4 órával és körülbelül 12 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 47 (13–123) és 9,2 (4,4–18) µg/l-nek adódott. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (5–30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 µg/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták ACS és CAD/PAD indikációiban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányoknál klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát hipromellóz (2910) nátrium-laurilszulfát magnézium-sztearát Filmbevonat: makrogol (3350) hipromellóz (2910) titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 vagy 196 filmtabletta PP /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 10 × 1 vagy 100 × 1 filmtabletta adagonként perforált PP /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 10 csomag 10 × 1 (100 filmtabletta) adagonként perforált PP /Alumínium buborékcsomagolással gyűjtőcsomagolásban. 14 filmtabletta PVC /PVDC /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 100 filmtabletta HDPE tartályokban, PP csavaros kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Porrá tört tabletta A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 2,5 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. szeptember 30. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xarelto 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként Ismert hatású segédanyag 26,51 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Világospiros, kerek, mindkét oldalán domború tabletta (átmérője: 6 mm, görbületi sugara: 9 mm), egyik oldalán BAYER kereszttel, másik oldalán „10” és háromszög jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A javasolt dózis naponta egyszer 10 mg rivaroxabán szájon át. Az első adagot 6 – 10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg hemosztázisa helyreállt. A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.

Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét.
Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét.

Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően. Az MVT kezelése, a PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel.

Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett, naponta egyszer 10 mg Xarelto alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Xarelto alkalmazását kell mérlegelni. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Időtartam Adagolási rend Napi összdózis Recidíváló MVT és PE 1–21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

Recidíváló MVT és PE A DVT-re, illetve PE-re Naponta egyszer 10 mg 10 mg megelőzése alkalmazott legalább vagy naponta egyszer vagy 20 mg 6 hónapos terápia 20 mg befejeződését követően A 15 mg-os adagról a 21. napot követően a 20 mg-os adagra való áttérés megkönnyítése érdekében az MVT/PE kezelésére szolgáló Xarelto az első 4 hét kezelését elindító kezdőcsomagban is elérhető. Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1–21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Xarelto/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra Az MVT, PE, és az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett Nemzetközi Normalizált Ráta (INR)-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xarelto-ról KVA-ra átálló betegeknél a Xarelto-t és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Xarelto-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xarelto bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Xarelto bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a

folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a Xarelto következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Xarelto-t az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő

alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatininclearance 50–80 ml/perc) vagy közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidíváló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása

esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Májkárosodás A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Xarelto 10 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Xarelto 10 mg alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont). Porrá tört tabletta

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Xarelto tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendelleneségek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFHt olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child– Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeknél gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a Xarelto-t elektív csípő- vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésére kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtéti seb drenázs alapos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható. A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását meg kell keresni.

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Xarelto-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearanceértéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Olyan közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak a Xarelto óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Xarelto alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz-inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és a szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-, bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hipertenzió
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.

Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest. Csípőtáji törés műtét A rivaroxabán hatását nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél, a hatásosság és biztonságosság értékelése érdekében. Hemodinamikailag instabil PE-betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges A Xarelto nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai károsodás észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Az epidurális katéter eltávolítása előtt legalább 18 órának kell eltelnie a rivaroxabán utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto 10 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor előrehaladtával növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESSszindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xarelto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4- és P-gp-inhibitorok: A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xarelto alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp-inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-okat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktoraktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktoraktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok: A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések: A rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4- és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.

Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, Heparin-teszt) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán a Xarelto alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Xarelto kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) mellékhatásként jelentették (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama

a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

MVT, PE kezelése, és a recidíva 6790 1–21. nap: 30 mg 21 hónap megelőzése A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val ACS-t követően vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

VTE megelőzése elektív csípő- vagy A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a megelőzése VTE kezelése és a VTE kiújulásának A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően Stroke és systemás embolisatio megelőzése 100 betegévenként 100 betegévenként 2,5 nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban 28 szenvedő betegeknél Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 100 betegévenként 1,4 ACS-t követően 22 Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 100 betegévenként CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 6,7 0,15** 100 betegévenként 100 betegévenként # # 8,38 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt

regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél Xarelto-val kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás* során, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel

végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A paraméterekke thrombocytopenia l)

(beleértve a kötőhártyavérz ést is)

Hypotennsio,

gastrointestina lis vérzés (beleértve a

gastrointestina lis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A emelkedett GGT-szint emelkedés (az GPT egyidejű emelkedéséve l vagy

(beleértve a hepatocellular is károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens–

(beleértve a	Johnson-
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis
kiütések,	DRESS
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfáj- Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A dalom következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelen-
(beleértve a	ség/ akut
haematuriát és	veseelégtelen-
a menorrhagiát	ség, amely

vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
karbamidszintj	Antikoagulánso
ének	kkal
emelkedését is)	összefüggő

nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A Láz , perifériás Rossz közérzet (beleértve Lokalizált A oedema, a gyengeséget is) oedema

(beleértve a

betegeknél

C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothrombotikus események

megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban

beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet

megmagyarázhatatlan duzzanat dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek.

4.9 Túladagolás

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy, rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A

Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően

(lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.

nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticumdezmopresszin alkalmazásának hasznossága

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód:

B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio – INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 s között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 s között vannak). Egy egészséges felnőttekben (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 IU/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok). gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabánkezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti- Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatékonyságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak RECORD III. fázisú klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak. Napi egyszeri 10 mg rivaroxabán legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával. A rivaroxabán mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatékonysági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél. A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxabán-kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval.

4. táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatékonysági és biztonságossági

eredmények

RECORD 1. RECORD 2. RECORD 3. Vizsgált 4541 teljes csípőízületi protézis 2509 teljes csípőízületi protézis 2531 teljes térdízületi protézis populáció beültetésen átesett beteg beültetésen átesett beteg beültetésen átesett beteg A kezelés Rivaroxabán Enoxaparin p Rivaroxabán Enoxaparin p Rivaroxabán Enoxaparin p

adagja és	10 mg	40 mg	10 mg	40 mg	10 mg	40 mg
időtartama	naponta	naponta	naponta	naponta	naponta	naponta
a műtét	egyszer	egyszer	egyszer	egyszer	egyszer	egyszer
után	35 ± 4 nap	35 ± 4 nap	35 ± 4 nap	12 ± 2 nap	12 ± 2 nap	12 ± 2 nap

Összes 18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) < 0,001 VTE Súlyos 4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 VTE Tüneteket 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) okozó VTE Nagyfokú 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) vérzések A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxabán és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során. A RECORD III. fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohort (XAMOS) vizsgálatot végeztek 17 413, csípő- vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabánt valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxabán csoportban (n = 8778) 57 (0,6%) betegnél és a standard kezelés csoportban 88 (1,0%) betegnél fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%-os CI 0,43-0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxabán csoportban 35 (0,4%) betegnél és a standard kezelés csoportban 29 (0,3%) betegnél fordult elő (HR 1,10; 95%-os CI 0,67-1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel. Az MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a visszatérés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával

folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 - 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%)

Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749-1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633-1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán-kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán-kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 50 44 (2,1%) (1,8%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 23 20 (1,0%) (0,8%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 18 17 (0,7%) (0,7%) Tünetekkel járó PE és MVT 2 0 ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél 11 7 nem lehet kizárni a PE-t (0,5%) (0,3%)

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 86 95 (2,1%) (2,3%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 43 38 (1,0%) (0,9%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 32 45 (0,8%) (1,1%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 2 ( < 0,1%) ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél 15 13 nem lehet kizárni a PE-t (0,4%) (0,3%)

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186) Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614-0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 8 42 (1,3%) (7,1%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 13 (0,3%) (2,2%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 5 31 (0,8%) (5,2%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem 1 1 lehet kizárni a PE-t (0,2%) (0,2%) Súlyos vérzéses esemény 4 0 (0,7%) (0,0%) Klinikailag jelentős, nem súlyos 32 7 vérzés (5,4%) (1,2%)

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Rivaroxabán 20 mg ASA 100 mg

10 mg naponta

N = 1107 N = 1131

N = 1127

Tünetekkel járó, visszatérő

HR = 0,34 (0,20 – 0,59)

HR = 0,26 (0,14 – 0,47) Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 – 0,71),

++ Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 – 0,55),

vérzést és a halált is. 5142, akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított, hosszú távú biztonságosságát. A jelentős

(95%-os CI 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI 0,24 – 1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek az MVT és a PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel

járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 - 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 - 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0.74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések. Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Xarelto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxabán 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os tabletta étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.A rivaroxabán farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%). A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció

közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális

Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különböző testtömeg-kategóriák Szélsőséges testömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Etnikai különbségek

Vesekárosodás A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció károsodásával, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) és súlyos fokú (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegekből származó farmakokinetikai adatok Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 10 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 101 (7 - 273) és 14 (4 - 51) µg/l-nek adódott. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (5–30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 µg/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében a kiindulási Xa faktorszintet és PI időt befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció- PI idő görbe meredekségében. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányoknál klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és

postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5, 10, 14, 28, 30, vagy 98 filmtabletta PP /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 10 × 1 vagy 100 × 1 filmtabletta adagonként perforált PP /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 10 csomag 10 × 1 (100 filmtabletta) adagonként perforált PP /Alumínium buborékcsomagolással gyűjtőcsomagolásban. 5, 10 vagy 30 filmtabletta PVC /PVDC /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 100 filmtabletta HDPE tartályokban, PP csavaros kupakkal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 10 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. szeptember 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xarelto 15 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg rivaroxabán filmtablettánként Ismert hatású segédanyag 24,13 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Piros, kerek, mindkét oldalán domború tabletta (6 mm átmérőjű, 9 mm-es görbületi sugarú), egyik oldalán BAYER-kereszttel, másik oldalán „15” és háromszög jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack.

megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.) Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Stroke és systemás embolisatio megelőzése felnőtteknél Az ajánlott dózis naponta 20 mg, amely egyben az ajánlott maximális dózis is. A Xarelto-val végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, feltéve ha a stroke és a systemas embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására.

Az MVT kezelése, a PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Xarelto alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Xarelto alkalmazását kell mérlegelni. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Időtartam Adagolási rend Napi összdózis Recidíváló MVT és PE 1 - 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

Recidíváló MVT és PE A DVT-re, illetve PE-re Naponta egyszer 10 mg 10 mg megelőzése alkalmazott legalább vagy naponta egyszer vagy 20 mg 6 hónapos terápia 20 mg befejeződését követően A 15 mg-os adagról a 21. napot követően a 20 mg-os adagra való áttérés megkönnyítése érdekében a Xarelto az MVT/PE kezelésére szolgáló Xarelto az első 4 hét kezelését elindító kezdőcsomagban is elérhető. Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1 - 21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Xarelto/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél A Xarelto-kezelést gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők adagját a testtömeg alapján kell kiszámolni.

30 és 50 kg közötti testtömeg esetén:

15 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:

20 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

30 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el a Xarelto granulátum

belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását.

A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen! Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömegváltozás alapján szabad módosítani. A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12 hónapig meghosszabbítható, amennyiben az klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis hat havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására! Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra

A stroke és a systemás embolisatio megelőzése:

a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.

Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, és a VTE

kezelése és az ismétlődés megelőzése gyermekeknél: a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) A Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xarelto-ról KVA-ra átálló betegeknél a Xarelto-t és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Xarelto-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xarelto bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Xarelto bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Xarelto-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Xarelto alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. 2 napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Xarelto következő esedékes dózisa előtt. A Xarelto és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az

Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra Abba kell hagyni a Xarelto alkalmazását és a parenterális antikoaguláns első adagját a Xarelto következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Felnőttek: A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Xarelto-t az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:

nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás

embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).

Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta

2 50 - ≤ 80 ml/perc/1,73 m ): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).

Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris

2 filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ): a Xarelto alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől. Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont) Gyermekgyógyászati betegeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg. Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Kardioverzió előtt álló betegek A Xarelto kezelést elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is. A Xarelto terápiát a transesophagealis echocardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pontok). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Xarelto filmtablettát a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a

kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni.

pitvarfibrillációban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg Xarelto napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg Xarelto a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearence 30 - 49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak, és stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Felnőttek A Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezéssel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Xarelto tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők A Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák. Porrá tört tabletta Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, a Xarelto granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kell alkalmazni. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható. A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán, stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFHt olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child– Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában,, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán-kezelés megkezdése és folytatása alatt. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Xarelto-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-

clearance-értéke 15 - 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Xarelto elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont). A Xarelto alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél 2 és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

(pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest.

pitvarfibrillációban szenvedő betegek Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nemvalvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pontok). Nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges A Xarelto nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg használatával kapcsolatban. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Xarelto-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását meg kell fontolni. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto 15 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).

Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xarelto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni. CYP3A4 és P-gp inhibitorok A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xarelto alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag

nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0 - 3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktoraktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktoraktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough–értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraval történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Xarelto alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama

a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva 6790 1 - 21. nap: 30 mg 21 hónap megelőzése A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val (ACS) követően vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése ACS-t követően	22	1,4
Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként

# # 8,38 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses

eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10)

nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

követő alkalmazás* során jelentett, és a két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálat során jelentett összes mellékhatás*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A paraméterekkel) thrombocytopenia

dermatitis, angiooedema reakció, és allergiás oedema beleértve az

(beleértve a

gastrointestinali s vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinali s és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a

is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens–

(beleértve a	Johnson-
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
kiütések,	necrolysis
ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfájdalom Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelen-
(beleértve a	ség/ akut
haematuriát és a	veseelégtelen-
menorrhagiát	ség, amely

vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
karbamid-	Antikoagulánso
szintjének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A Láz , perifériás Rossz közérzet (beleértve Lokalizált A oedema, a gyengeséget is) oedema

általános erőnlét és energia (beleértve a

A Emelkedett LDH-szint , ) A

(beleértve a

betegeknél

tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.

Gyermekek és serdülők

4.9 Túladagolás

plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak

Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A

rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.

hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8 - 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18–30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio

a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16 - 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC).[egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy

(50 NE/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabánkezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti- Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabánnak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30 – 49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0 - 3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is. A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66–0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74–1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0 - 3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43-71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49 - 1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű

Vizsgálati populáció

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

Terápiás adag Rivaroxabán Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték,

közepes súlyosságú tartomány: 2,0 - 3,0) szuperioritás

vesekárosodásban teszt

0,88 Stroke és nem központi 269 306 (0,74; 1,03) idegrendszeri systemás (2,12) (2,42) 0,117 embolisatio

Stroke, nem központi 572 609 0.94 idegrendszeri systemás (4,51) (4,81) (0,84; 1,05) embolisatio és vascularis 0,265 eredetű halál

Stroke, nem központi 659 709 0,93 idegrendszeri systemás (5,24) (5,65) (0,83; 1,03) embolisatio, vascularis 0,158 eredetű halál és myocardialis infarctus

Stroke 253 281 0,90 (1,99) (2,22) (0,76; 1,07) 0,221

Nem központi 20 27 0,74 idegrendszeri systemás (0,16) (0,21) (0,42; 1,32) embolisatio 0,308

Myocardialis infarctus 130 142 0,91 (1,02) (1,11) (0,72; 1,16) 0,464

5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgálati populáció Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek

Rivaroxabán Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték

közepes súlyosságú tartomány: 2,0 – 3,0)

Terápiás adag

vesekárosodásban

Súlyos és nem súlyos, 1475 1449 1,03 (0,96; 1,11) klinikailag jelentős (14,91) (14,52) 0,442 vérzéses események

Súlyos vérzéses	395	386	1,04 (0,90; 1,20)
események	(3,60)	(3,45)	0,576
Vérzés miatt bekövetkező	27	55	0,50 (0,31; 0,79)
halál*	(0,24)	(0,48)	0,003
Kritikus szervbe	91	133	0,69 (0,53; 0,91)
történő vérzés*	(0,82)	(1,18)	0,007
Intracranialis vérzés*	55	84	0,67 (0,47; 0,93)

(0,49) (0,74) 0,019

A haemoglobinszint	305	254	1,22 (1,03; 1,44)
csökkenése*	(2,77)	(2,26)	0,019
2 vagy több egység	183	149	1,25 (1,01; 1,55)
vörösvértest-koncentrátum	(1,65)	(1,32)	0,044

vagy teljes vér transzfúziója*

Nem súlyos, klinikailag 1185 1151 1,04 (0,96; 1,13) jelentős vérzéses (11,80) (11,37) 0,345 események

Összhalálozás 208 250 0,85 (0,70; 1,02) (1,87) (2,21) 0,073

biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

névlegesen szignifikáns

A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6704, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 pontszám 1.9 és HAS-BLED pontszám 2.0- nak adódott a XANTUS során, szemben a ROCKET-AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per 100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100 betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatiót 0,8 per 100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel.

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó, négy országban több mint 162 000 beteg bevonásával járó vizsgálatban rivaroxabánt rendeltek a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Az ischaemiás stroke esemény előfordulási aránya 0,70 (95%-os CI 0,44 – 1,13) volt 100 betegévre vetítve. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,43 (95%-os CI 0,31 - 0,59) intracranialis vérzések; 1,04 (95%-os CI 0,65 – 1,66) gasztrointesztinális vérzések; 0,41 (95%-os CI 0.31 – 0.53) urogenitális vérzések és 0,40 (95%-os CI 0,25 – 0,65) egyéb vérzések. Kardioverzió előtt álló betegek A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú tanulmányozó vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1–5napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI 15– 1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI 0,21–2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében. Stent beültetésessel járó percután coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Két rivaroxabán és egy KVA-kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis miatt stent beültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek. Az 1. csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49 ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2. csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer, és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés, például klopidogrel 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor], alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1,6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer 15 mg rivaroxabánt (vagy 10 mg azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3. csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t. Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban (HR 0,59; 95%-os CI 0,47 - 0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI 0,50–0,80; p < 0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a

csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán-kezelési rend esetében a klinikailag jelentős

vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA-kezeléshez képest a stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásosságra vonatkozó adatok (beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak. Az MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát.

Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája

(interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (szuperioritás) Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633 - 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán-kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán-kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308–0,789).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749–1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 - 1,186)

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-

Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 - 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Rivaroxabán 20 mg ASA 100 mg

10 mg naponta

N = 1107 N = 1131

N = 1127

Tünetekkel járó, visszatérő

HR = 0,34 (0,20–0,59)

HR = 0,26 (0,14–0,47) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27–0,71),

++ rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18–0,55),

vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős

(95%-os CI 0,40–1,50), 0,91-nak (95%-os CI 0,54–1,54) és 0,51-nak (95%-os CI 0,24–1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek MVT és PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó,

vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 - 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 - 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0,74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések. Gyermekek és serdülők A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermek- és serdülő korú betegeknél 6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12–18 év közötti, 101 volt 6–12 év közötti, 69 volt 2–6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú. Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC- VTE; 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST; 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE; 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája a 2 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); a 6 és <12 év közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; a 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban). A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%). A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be. A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban

335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Esemény Rivaroxabán Összehasonlító

N=335* készítmény

N=165*

Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) 4 5 (1,2%, 95%-os CI: (3,0%, 95%-os CI: 0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%) Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a 5 6 képalkotó eljárás megismételve tünetmentes (1,5%, 95%-os CI: (3,6%, 95%-os CI: állapotromlást mutat 0,6% – 3,4%) 1,6% – 7,6%) Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a 21 19 képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást (6,3%, 95%-os CI: (11,5%, 95%-os CI: 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%) A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat 128 43 (38,2%, 95%-os CI: (26,1%, 95%-os CI: 33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%) Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos 4 7 vérzés (nettó klinikai előny) (1,2%, 95%-os CI: (4,2%, 95%-os CI: 0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)

Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia 1 1 (0,3%, 95%-os CI: (0,6%, 95%-os CI: 0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%) *FAS= teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek

12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxabán Összehasonlító

N=329* készítmény

N=162*

utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Xarelto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4. pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak. A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 - 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80–100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták egy szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási sebesség, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal,

hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxabán 15 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92-95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Gyermekek és serdülők Az in vitro adatok nem utalnak arra, hogy a rivaroxabán plazmafehérje-kötődésében lényegi eltérések lennének a gyermekek különböző korcsoportjaiban és a felnőttekéhez képest. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter. Biotranszformáció és elimináció Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5–< 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra. Különleges betegcsoportok Nemek közötti különbségek A férfi és női felnőtt betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően. Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különböző testtömeg-kategóriák Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) felnőtteknél csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása.

Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél. Etnikai különbségek Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child– Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében. Vesekárosodás Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 (glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében. Betegektől származó farmakokinetikai adatok Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2 - 4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22–535), illetve 32 (6–239) µg/l volt. A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a

testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

13. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (µg/l) adagolási rend és

életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

Időtartományok

o.d. N 12 –<18 év N 6 –<12 év

2,5–4 óra után 171 241,5 24 229,7 (105–484) (91,5–777) 20–24 óra után 151 20,6 24 15,9 (5,69–66,5) (3,42–45,5)

b.i.d. N 6 –<12 év N 2 –<6 év N 0,5 –

<2 év

2,5–4 óra után 36 145,4 38 171,8 2 n.sz. (46,0–343) (70,7–438) 10–16 óra után 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (7,99–94,9) (0,25–127) (n.sz.n.sz.)

t.i.d. N 2 –<6 év N Születéstől N 0,5 – N Születéstől

<2 évig <2 év <0,5 évig

0,5–3 óra után 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 (108–283) (22,9–320) (22,9– (19,2–320) 346) 7–8 óra után 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 (18,7–99,7) (10,1–36,5) (10,5– (1,03–33,6) 65,6) o.d. = napi egyszeri adagolás, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQ-val helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l). A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5–30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 µg/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot - a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában - nem igazolták gyermekeknél és 18 éves felső korhatár mellett serdülőknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg. A rivaroxabánt vizsgálták fiatal patkányoknál a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 28, 42 vagy 98 filmtabletta PP /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 10 × 1 vagy 100 × 1 filmtabletta adagonként perforált PP /Alumínium buborékcsomagolással dobozokban. 10 csomag 10 × 1 (100 filmtabletta) adagonként perforált PP /Alumínium buborékcsomagolással gyűjtőcsomagolásban. 14 filmtabletta PVC/PVDC/Aluminíum buborékcsomagolással dobozokban. 100 filmtabletta HDPE tartályokban, PP csavaros kupakkal.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Porrá tört tabletta A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os vagy 20 mg-os porrá tört tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048.

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. szeptember 30. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xarelto 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként Ismert hatású segédanyag 21,76 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Barnáspiros, kerek, mindkét oldalán domború tabletta (6 mm átmérőjű, 9 mm-es görbületi sugarú), egyik oldalán BAYER-kereszttel, másik oldalán „20” és háromszög jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.) Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 50 kg feletti testtömegű gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az MVT kezelése, a PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Xarelto alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Xarelto alkalmazása megfontolandó. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Időtartam Adagolási rend Napi összdózis Recidíváló MVT és PE 1–21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

Recidíváló MVT és PE A DVT-re, illetve PE-re Naponta egyszer 10 mg 10 mg megelőzése alkalmazott legalább vagy naponta egyszer vagy 20 mg 6 hónapos terápia 20 mg befejeződését követően A 15 mg-os adagolási rendről a 21. napot követően a 20 mg-os adagolási rendre való áttérés megkönnyítése érdekében a Xarelto az MVT/PE kezelésére az első 4 hét kezelését elindító kezdőcsomagban is elérető.. Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1–21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Xarelto/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél A Xarelto-kezelést gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők adagját a testtömeg alapján kell kiszámolni.

30 és 50 kg közötti testtömeg esetén:

15 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:

20 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

30 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el a Xarelto granulátum

belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását.

A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen! Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömeg-változás alapján szabad módosítani. A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12 hónapig meghosszabbítható, amennyiben az klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis hat havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására! Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra

A stroke és a systemás embolisatio megelőzése:

a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.

Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, és a VTE

kezelése és az ismétlődés megelőzése megelőzése gyermekeknél: a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) A Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xarelto-ról KVA-ra átálló betegeknél a Xarelto-t és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Xarelto-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xarelto bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Xarelto bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Xarelto-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Xarelto alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. 2 napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Xarelto következő esedékes dózisa előtt. A Xarelto és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Felnőttek A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Xarelto-t az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearanceértéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:

nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás

embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).

Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (glomeruláris filtrációs ráta

2 50 – ≤ 80 ml/perc/1,73 m ): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).

Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris

kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni.

pitvarfibrillációban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg Xarelto napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg Xarelto a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin clearence 30 - 49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak és stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Felnőttek Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezéssel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Xarelto tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). 50 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők A Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye be azt (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák. Porrá tört tabletta Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, a Xarelto granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kell alkalmazni. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható. A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán-kezelés megkezdése és folytatása alatt. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Xarelto-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-

clearance-értéke 15 - 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Xarelto elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont).. A Xarelto alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél 2 és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

(pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyeidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest.

pitvarfibrillációban szenvedő betegek Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nemvalvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pontok). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében stroke/ transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Xarelto nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 20 mg rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb,amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Xarelto-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását meg kell fontolni. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto 20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xarelto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonzollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktoraktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa-faktoraktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough–értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal

(pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Xarelto alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva 6790 1–21. nap: 30 mg 21 hónap megelőzése A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val (ACS) követően vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése ACS-t követően	22	1,4
Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként

# # 8,38 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses

eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10)

nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba

hozatalt követő alkalmazás* során jelentett, és két II. fázisú és két III. fázisú,

gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat során jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) , thrombocytopenia

Allergiás reakció,	Anaphylaxiás
allergiás dermatitis,	reakció,
angiooedema és allergiás	beleértve az
oedema	anaphylaxiás

Szédülés, Cerebralis és fejfájás intracranialis vérzés, ájulás

(beleértve a

Hypotesio,

gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis

gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Emelkedett Májkárosodás, eEmelkedett Sárgaság,

emelkedésével vagy

(beleértve a hepatocellularis

is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens–

(beleértve a	Johnson-
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis
kiütések,	DRESS
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfájda- Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A lom következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelen-
(beleértve a	ség/ akut
haematuriát és	veseelégtelen-
a menorrhagiát	ség, amely

vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
karbamid-	Antikoagulánso
szintjének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a

betegeknél

Gyermekek és serdülők

4.9 Túladagolás

plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél; gyermekeknél azonban nem állnak

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni,. A

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.

hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8-16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18-30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio

a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16 - 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy

(50 NE/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabánkezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti- Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabánnak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30–49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0 - 3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is. A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66–0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74–1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0–3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43–71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49–1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű

Vizsgálati populáció

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

Terápiás adag Rivaroxabán Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték,

közepes súlyosságú tartomány: 2,0–3,0) szuperioritás

vesekárosodásban teszt

0,88 Stroke és nem központi 269 306 (0,74; 1,03) idegrendszeri systemás (2,12) (2,42) 0,117 embolisatio

Stroke, nem központi 572 609 0.94 idegrendszeri systemás (4,51) (4,81) (0,84; 1,05) embolisatio és vascularis 0,265 eredetű halál

Stroke, nem központi 659 709 0,93 idegrendszeri systemás (5,24) (5,65) (0,83; 1,03) embolisatio, vascularis 0,158 eredetű halál és myocardialis infarctus

Stroke 253 281 0,90 (1,99) (2,22) (0,76; 1,07) 0,221

Nem központi 20 27 0,74 idegrendszeri systemás (0,16) (0,21) (0,42; 1,32) embolisatio 0,308

Myocardialis infarctus 130 142 0,91 (1,02) (1,11) (0,72; 1,16) 0,464

5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgálati populáció Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek

Rivaroxabán Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték

közepes súlyosságú tartomány: 2,0 – 3,0)

Terápiás adag

vesekárosodásban

Súlyos és nem súlyos, 1475 1449 1,03 (0,96; 1,11) klinikailag jelentős (14,91) (14,52) 0,442 vérzéses események

Súlyos vérzéses	395	386	1,04 (0,90; 1,20)
események	(3,60)	(3,45)	0,576
Vérzés miatt bekövetkező	27	55	0,50 (0,31; 0,79)
halál*	(0,24)	(0,48)	0,003
Kritikus szervbe	91	133	0,69 (0,53; 0,91)
történő vérzés*	(0,82)	(1,18)	0,007
Intracranialis vérzés*	55	84	0,67 (0,47; 0,93)

(0,49) (0,74) 0,019

Haemoglobinszint	305	254	1,22 (1,03; 1,44)
csökkenése*	(2,77)	(2,26)	0,019
2 vagy több egység	183	149	1,25 (1,01; 1,55)
vörösvértest-koncentrátum	(1,65)	(1,32)	0,044

vagy teljes vér transzfúziója*

Nem súlyos, klinikailag 1185 1151 1,04 (0,96; 1,13) jelentős vérzéses (11,80) (11,37) 0,345 események

Összhalálozás 208 250 0,85 (0,70; 1,02) (1,87) (2,21) 0,073

biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

névlegesen szignifikáns

A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6704, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 pontszám 1.9 és HAS-BLED pontszám 2.0-nak adódott a XANTUS során, szemben a ROCKET-AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per 100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100 betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatiót 0,8 per 100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel.

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó, négy országban több mint 162 000 beteg bevonásával járó vizsgálatban rivaroxabánt rendeltek a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Az ischaemiás stroke esemény előfordulási aránya 0,70 (95%-os CI 0,44 – 1,13) volt 100 betegévre vetítve. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,43 (95%-os CI 0,31 – 0,59) intracranialis vérzések; 1,04 (95%-os CI 0,65 – 1,66) gasztrointesztinális vérzések; 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,53) urogenitalis vérzések és 0,40 (95%-os CI 0,25 – 0,65) egyéb vérzések. Kardioverzió előtt álló betegek A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú tanulmányozó vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1 - 5napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI: 15–1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI: 0,21–2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében. Stent beültetéssel járó percután coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Két rivaroxabán és egy KVA-kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124 nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis betegség miatt stent beültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek. Az 1.csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49 ml/perc volt) és mellé P2Y12-inhibitort. A 2.csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés, például klopidogrel 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12-inhibitor] és mellé alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1,6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer rivaroxabán 15 mg (vagy 10 mg azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e értéke 30 – 49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3.csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t. Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben, 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1.csoportban, a 2.csoportban és a 3.csoportban. (HR 0,59; 95%-os CI: 0,47–0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI: 0,50–0,80; p < 0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán-kezelési rend esetében a klinikailag jelentős vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA-kezeléshez képest a stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásossságra vonatkozó adatok beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak. Az MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése

A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0-3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in

Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (szuperioritás) Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633–1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán-kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán-kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308–0,789).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749–1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661–1,186)

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087–0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a Xarelto 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg Xarelto-val kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Xarelto 10 mg ASA 100 mg

20 mg naponta

N = 1127 N = 1131

N = 1107

349 [189–362] nap 353 [190–362] nap 350 [186–362] nap

Tünetekkel járó, visszatérő

HR = 0,34 (0,20–0,59)

HR = 0,26 (0,14–0,47) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27–0,71),

++ rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18–0,55),

(95%-os CI: 0,40–1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54–1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24–1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek MVT és PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 – 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 – 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0,74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések. Gyermekek és serdülők A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermek- és serdülő korú betegeknél 6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12–18 év közötti, 101 volt 6–12 év közötti, 69 volt 2–6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú. Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC- VTE, 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE, 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája 12 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); 6 és <12 év közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban). A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%). A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt még összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be. A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő

VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Esemény Rivaroxabán Összehasonlító

N=335* készítmény

N=165*

12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Xarelto Összehasonlító

N=329* készítmény

N=162*

események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Xarelto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak. A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80 - 100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták és a szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik a tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási ráta, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai

adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxabán 20 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92 - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Gyermekek és serdülők . Az in vitro adatok nem utalnak arra, hogy a rivaroxabán plazmafehérje-kötődésében lényegi eltérések lennének a gyermekek különböző korcsoportjaiban és a felnőttekéhez képest. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter. Biotranszformáció és elimináció Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5–< 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra. Különleges betegcsoportok Nemek közötti különbségek A férfi és női felnőtt betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően. Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása.

Különböző testtömeg-kategóriák Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) felnőtteknél csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél. Etnikai különbségek Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child– Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan. Vesekárosodás Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (a 2 glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ) 1 éves vagy annál idősebb gyermekekre vonatkozóan. Betegektől származó farmakokinetikai adatok Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2–4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22–535), illetve 32 (6–239) µg/l volt.

A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

13. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l)

adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

Időtartományok

o.d. N 12 –<18 év N 6 –<12 év

2,5–4 óra után 171 241,5 24 229,7 (105–484) (91,5–777) 20–24 óra után 151 20,6 24 15,9 (5,69–66,5) (3,42–45,5)

b.i.d. N 6 –<12 év N 2 –<6 év N 0,5 –

<2 év

2,5–4 óra után 36 145,4 38 171,8 2 n.sz. (46,0–343) (70,7–438) 10–16 óra után 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (7,99–94,9) (0,25–127) (n.sz.n.sz.)

t.i.d. N 2 –<6 év N Születéstől N 0,5 – N Születéstől

<2 évig <2 év <0,5 évig

0,5–3 óra után 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 (108–283) (22,9–320) (22,9– (19,2–320) 346) 7–8 óra után 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 (18,7–99,7) (10,1–36,5) (10,5– (1,03–33,6) 65,6) o.d. = napi egyszer, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQ-val helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l). A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 - 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 µg/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot - a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában - nem igazolták gyermekeknél és 18 éves felső korhatár mellett serdülőknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható . Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányoknál klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg. A rivaroxabánt vizsgálták fiatal patkányoknál a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Porrá tört tabletta A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os és 20 mg-os porrá tört tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/472/049.

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. szeptember 30. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Kezelést Elindító Kezdőcsomag

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xarelto 15 mg filmtabletta Xarelto 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként. 20 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 24,13 mg laktózt (monohirdát formájában) tartalmaz filmtablettánként, lásd 4.4 pont. 21,76 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) 15 mg-os filmtabletta: piros, kerek, mindkét oldalán domború tabletta (6 mm átmérőjű, 9 mm-es görbületi sugarú), egyik oldalán BAYER-kereszttel, másik oldalán „15” és háromszög jelzéssel. 20 mg-os filmtabletta: barnáspiros, kerek, mindkét oldalán domború tabletta (6 mm átmérőjű, 9 mm-es görbületi sugarú), egyik oldalán BAYER-kereszttel, másik oldalán „20” és háromszög jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az MVT kezelése, a PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott dózis az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Xarelto alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Xarelto alkalmazása megfontolandó.

A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Időtartam Adagolási rend Napi összdózis Recidíváló MVT és PE 1–21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

Recidíváló MVT és PE A DVT-re, illetve PE-re Naponta egyszer 10 mg 10 mg megelőzése alkalmazott legalább vagy naponta egyszer vagy 20 mg 6 hónapos terápia 20 mg befejeződését követően A Xarelto 4 hetes kezelését elindítő kezdőcsomagja azon betegek részére szolgál, akik a 22. napot követően napi kétszer 15 mg-ról napi egyszeri 20 mg-ra térnek át (lásd 6.5 pont). Közepes vagy súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknek, akiknél a 22. napot követően naponta egyszer 15 mg mellett döntöttek, egyéb, csak a 15 mg os filmtablettát tartalmazó kiszerelések is elérhetőek (lásd alább az adagolási utasításokat a „Különleges betegcsoportok” részben). Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1 - 21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Xarelto/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra Az MVT-vel, PE-vel és az ismétlődés megelőzésére kezelt betegeknél a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 2,5. A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) A Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xarelto-ról KVA-ra átálló betegeknél a Xarelto-t és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Xarelto-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xarelto bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Xarelto bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést 0–2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.

Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a Xarelto következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Xarelto-t az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearanceértéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:

naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszer 20 mg-ról napi egyszer 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Xarelto kezelést elindító kezdőcsomag nem használható 0 - 18 év közötti gyermekeknél, ugyanis kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére. Az alkalmazás módja A Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezéssel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Xarelto tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Xarelto 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadása után azonnal enteralis táplálásnak kell követnie (lásd 5.2 pont). A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán, stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFHt olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child– Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Xarelto-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15 - 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearanceértéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Xarelto elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont).. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

(pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz-inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Xarelto nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb,amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto 15 mg/Xarelto 20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!

A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xarelto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4- és P-gp-inhibitorok A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xarelto alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteázinhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4inhibitornak és közepes P-gp-inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, az SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough–értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4- és P-g- szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Xarelto alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva 6790 1–21. nap: 30 mg 21 hónap megelőzése A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap megelőzése érett újszülötteknél és igazított dózis,

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val (ACS) követően vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése ACS-t követően	22	1,4
Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként

# # 8,38 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses

eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemiaincidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása

gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10)

nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

követő alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A paraméterek- thrombocytopenia kel)

(beleértve a

gastrointestinal

(beleértve a

gastrointestinal

fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a

is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens–

(beleértve a	Johnson-
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis
kiütések,	DRESS
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfáj- Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A dalom következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelen-
(beleértve a	ség/ akut
haematuriát és	veseelégtelen-
a menorrhagiát	ség, amely

vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
karbamidszintj	Antikoagulánso
ének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a

betegeknél

4.9 Túladagolás

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkelsem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktorinhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll

Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően

(lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.

nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8 - 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18 - 30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16 - 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabánkezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti- Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Az MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Chance), továbbá elvégezték az Einstein

DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 4. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

4. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás) Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633–1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán-kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán-kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308–0,789).

5. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186)

Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 7. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

7. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxabán Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087–0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg Rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Rivaroxabán Rivaroxabán

ASA 100 mg

20 mg naponta 10 mg naponta

Terápiás adag naponta egyszer

egyszer egyszer

N = 1131

N = 1107 N = 1127

Tünetekkel járó, visszatérő

HR = 0,34 (0,20 - 0,59)

HR = 0,26 (0,14 - 0,47) Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009 (névleges érték) ++ Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),

vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40–1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54–1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24–1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt

rendeltek MVT és PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 – 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 – 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0,74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések. Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők A Xarelto kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80–100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely lözel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92–95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció

közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp- (Pglikoprotein) és Bcrp- (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5–9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11–13 óra. Különleges betegcsoportok Nemek közötti különbségek

Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child– Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30- 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegektől származó farmakokinetikai adatok Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2–4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22–535), illetve 32 (6–239) µg/l volt. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5–30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktorgátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 µg/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A Xarelto kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható . Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokkal klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kezelést elindító kezdőcsomag a kezelés első 4 hetéhez: 49 filmtabletta PP/Alumínium fólia buborékcsomagolással tárcában. 42 filmtabletta 15 mg-ból és 7 filmtabletta 20 mg-ból. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Porrá tört tabletta A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os és 20 mg-os porrá tört tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/472/040

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. szeptember 30. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xarelto 1 mg/ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

19,7 mg rivaroxabánt tartalmaz a granulátum grammonként. 51,7 mg rivaroxabán vagy 103,4 mg rivaroxabán üvegenként. 1 mg rivaroxabánt tartalmaz az elkészített belsőleges szuszpenzió milliliterenként. Ismert hatású segédanyag 1,8 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz az elkészített belsőleges szuszpenzió milliliterenként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Fehér színű granulátum

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése érett újszülötteknél, csecsemőknél és kisgyermekeknél, gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az alkalmazott dózist és az alkalmazás gyakoriságát a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd

táblázat).

1. táblázat: A Xarelto ajánlott dózisa gyermekgyógyászati betegekben az időre született

újszülöttektől (legalább 10 napi orális táplálás után és ha a súlyuk eléri a 2,6 kg-ot) a 18. évüket

még be nem töltött gyermekekig

Testtömeg [kg] Adagolási rend Teljes napi adag Megfelelő

Rivaroxabán dózisa [mg] kék

fecskendő

(1 mg rivaroxabán 1 ml szuszpenziónak felel meg)

Min. Max. napi egyszer napi 2-szer napi 3-szor

(o.d.) (b.i.d.) (t.i.d.)

2,6	< 3	0,8 mg	2,4 mg	1 ml
3	< 4	0,9 mg	2,7 mg	1 ml
4	< 5	1,4 mg	4,2 mg	5 ml
5	< 7	1,6 mg	4,8 mg	5 ml
7	< 8	1,8 mg	5,4 mg	5 ml
8	< 9	2,4 mg	7,2 mg	5 ml

9 < 10 2,8 mg 8,4 mg 5 ml 10 < 12 3,0 mg 9,0 mg 5 ml 12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml vagy 10 ml 30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml ≥ 50 20 mg 20 mg 10 ml A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen, különösen 12 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömeg-változása alapján szabad módosítani. Az adagolás gyakorisága:

Napi egyszeri adagolási rend esetén

A dózisokat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni.

Napi kétszeri adagolási rend esetén

A dózisokat körülbelül 12 óra különbséggel kell bevenni.

Napi háromszori adagolási rend esetén

A dózisokat körülbelül 8 óra különbséggel kell bevenni. Legalább 2,6 kg, de kevesebb mint 30 kg testtömegű betegeknél kizárólag a belsőleges szuszpenzió alkalmazható. Ne darabolja a Xarelto tablettát vagy ne használjon kisebb hatáserősségű Xarelto-t azzal a céllal, hogy 30 kg alatti testtömegű gyermekek számára megfelelő dozirozást állítson fel. Legalább 30 kg testtömegű betegeknél a Xarelto belsőleges szuszpenzió, illetve 15 mg vagy 20 mg tabletta is alkalmazható naponta egyszer. A Xarelto belsőleges szuszpenzió egy 1 ml-es vagy egy 5 ml-es, valamint egy 10 ml-es kék fecskendővel (adagoló szájfecskendővel) és a hozzájuk tartozó adapterrel kerül forgalomba. A pontos adagolás érdekében a következők szerint javasolt felhasználni a kék fecskendőt (lásd 1. táblázat):

Az 1 ml-es kék fecskendőt (0,1 ml-es beosztással) 4 kg alatti testtömegű betegek esetében,
Az 5 ml-es kék fecskendőt (0,2 ml-es beosztással) 4 kg-ot elérő, de 30 kg alatti testtömegű

betegek esetében,

A 10 ml-es kék fecskendőt (0,5 ml-es beosztással) a legalább 12 kg testtömegű betegek

esetében. A 12 kg-ot elérő, de 30 kg alatti testtömegű betegeknél akár az 5 ml-es, akár a 10 ml-es kék fecskendőt is lehet használni. Ajánlott, hogy az egészségügyi szakember tanácsolja a betegnek vagy a gondozónak, melyik kék fecskendőt kell használni a helyes adagolás biztosítása érdekében. A gyógyszer a használati utasításokat ismertető füzettel kerül forgalomba. A kezelés megkezdése

Gyermekgyógyászati betegek érett újszülöttektől 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőkig

A kezelést legalább 5 nappal a kezdeti parenterális véralvadásgátló kezelés után kell megkezdeni a gyermekgyógyászati betegek olyan érett újszülöttektől 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőkig terjedő csoportjánál, akik legalább a 37. gesztációs hétre születtek, a testtömegük eléri a 2,6 kg-ot és legalább 10 napig részesültek orális táplálásban (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Xarelto-t testtömeg alapján adagolják a belsőleges szuszpenzió gyógyszerformával (lásd

táblázat).

Gyermekgyógyászati betegek 6 hónapos kortól kevesebb, mint 18 éves korig

A 6 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek kezelését legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). A Xarelto-t testtömeg alapján adagolják (lásd 1. táblázat). A kezelés időtartama

Minden gyermek, leszámítva a 2 évesnél fiatalabbakat, akiknél katéterhasználattal összefüggő

thrombosis áll fenn A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni. A kezelés legfeljebb 12 hónapig végezhető, amennyiben klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis 6 havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben.

Azok a 2 évesnél fiatalabb gyermekek, akiknél katéterhasználattal összefüggő thrombosis áll

fenn A kezelést legalább 1 hónapig kell folytatni. A kezelés legfeljebb 3 hónapig végezhető, amennyiben klinikailag szükséges. Egyedileg kell felmérni a kezelés 1 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. Kimaradt dózisok

Napi egyszeri adagolási rend

Ha napi egyszeri adagolás esetén kimarad egy dózis, a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lett volna. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására!

Napi kétszeri adagolási rend

Napi kétszeri alkalmazás esetén a kimaradt reggeli adagot azonnal pótolni kell, amint észreveszik, és ez akár az esti adaggal együtt is bevehető. A kimaradt esti adagot csak azon az estén szabad pótolni, és a beteg nem vehet be két adagot másnap reggel.

Napi háromszori adagolási rend

Napi háromszori alkalmazás esetén egyszerűen folytatni kell a körülbelül 8 órás intervallumokkal járó napi háromszori adagolási rendet a következő tervezett adaggal, anélkül, hogy pótolnák a kimaradt dózist. A következő napon a gyermek folytassa a megszokott napi egyszeri, kétszeri vagy háromszori adagolású kezelését. Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a a Xarelto-kezelést 0-2 órával azelőtt az

Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra A KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, amikor a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 2,5. A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) A Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xarelto-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Xarelto alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi párhuzamos alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Xarelto következő esedékes dózisa előtt. A Xarelto és a KVA párhuzamos alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd fent, valamint 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő, legalább 1 éves gyermekek (a glomeruláris filtrációs

2 ráta 50 – ≤ 80 ml/perc/1,73 m ): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).

Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, legalább 1 éves gyermekek (a

2 glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ): A Xarelto alkalmazása nem javasolt, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont).

Egy éves kor alatti gyermekek: a vesefunkciót kizárólag szérum kreatininnel szabad

meghatározni. A Xarelto alkalmazása nem javasolt olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akiknek a szérumkreatinin-eredményei meghaladják a 97,5. percentilist (lásd 2. táblázat), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 pont).

2. táblázat: A szérumkreatinin referenciaértékei 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél (Boer et al,

2010)

Életkor A kreatinin 97,5. A kreatinin 97,5.

percentilise percentilise (mg/dl)

(mikromol/l)

1. nap	81	0,92
2. nap	69	0,78
3. nap	62	0,70
4. nap	58	0,66
5. nap	55	0,62
6. nap	53	0,60
7. nap	51	0,58
2. hét	46	0,52
3. hét	41	0,46
4. hét	37	0,42
2. hónap	33	0,37
3. hónap	30	0,34
4–6. hónap	30	0,34
7–9. hónap	30	0,34

10–12. hónap 32 0,36

Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől. A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Testtömeg Gyermekeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg (lásd fentebb az adagolásnál). Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében még nem igazolták más indikációkban, mint a vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése. Egyéb javallatokra vonatkozóan nincs vagy nem áll rendelkezésre elegendő adat (lásd még 5.1 pont). Emiatt a Xarelto alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Xarelto szájon át történő alkalmazásra való. A belsőleges szuszpenziót etetés közben vagy étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont). A belsőleges szuszpenzió elkészítését és beadását a 6.6 pont részletesen ismerteti. A belsőleges szuszpenziót nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). Közvetlenül minden egyes dózis után egy adag szokásosan fogyasztott folyadékot kell meginni. Ez a szokásos folyadékadag a tápláláshoz használt folyadékmennyiség is lehet. Amennyiben a beteg kiköpi az adagot illetve, ha hány a dózis bevétele után 30 percen belül, újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem kell pótolni és a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os, illetve egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán, stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az

UFH- t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child– Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. A rivaroxabán adagolása nem állapítható meg megbízhatóan a következő betegpopulációkban, ezért ezekben nem vizsgálták. Következésképpen alkalmazása nem javasolt olyan 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek, akik:

-	a 37. gesztációs hét előtt születtek, vagy
-	testtömegük nem éri el a 2,6 kg-ot, vagy
-	10 napnál rövidebb ideig kaptak orális táplálást.

Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrását meg kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán-kezelés megkezdése és folytatása alatt. Vesekárosodás A Xarelto alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, 1 éves korukat 2 betöltött gyermekeknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. A Xarelto alkalmazása nem javasolt olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akiknek a szérumkreatinin-eredményei meghaladják a 97,5. percentilist, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak párhuzamosan. A Xarelto nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak párhuzamosan (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy lumbálpunkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés vagy lumbálpunkció együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb,amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Xarelto-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben hagyja abba a rivaroxabán alkalmazását és fontolja meg rövid hatású parenterális véralvadásgátló beadását. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto-t legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xarelto granulátum belsőleges szuszpenzióhoz elkészítése után a belsőleges szuszpenzió milliliterenként 1,8 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz. A nátrium-benzoát fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt). A bilirubin albuminről történő leszorítása következtében fokozódó bilirubinaemia növelheti az újszülöttkori sárgaságot, ami magicterushoz (a nem-konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) vezethet. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni. CYP3A4- és P-gp-inhibitorok A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xarelto alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIVproteázinhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4inhibitornak és közepes P-gp-inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonzollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.

A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktoraktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktoraktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough–értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4- és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő serdülő lányoknak a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú klinikai vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.

3. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva 6790 1–21. nap: 30 mg 21 hónap megelőzése A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val (ACS) követően vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (4. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

4. táblázat: A vérzés* és az anaemia a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett,

befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése ACS-t követően	22	1,4
Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként

# # 8,38 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses

eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A Xarelto-val kapcsolatosan felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 5. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10)

nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

5. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás* során, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel

végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A paraméterek- thrombocytopenia kel)

(beleértve a kötőhártyavérzést is)

gastrointestinal

(beleértve a

gastrointestinal

fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a hepatocellularis

is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens–

(beleértve a	Johnson-
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis
kiütések,	DRESS
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfájdalo Haemarthros Izomvérzés A vérzés A m következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelen-
(beleértve a	ség/ akut
haematuriát és	veseelégtelen-
a menorrhagiát	ség, amely

vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
karbamid-	Antikoagulánso
szintjének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

(beleértve a

betegeknél

Gyermekgyógyászati betegek

4.9 Túladagolás

plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak

Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél, gyermekeknél viszont nincs megalapozva az alkalmazása (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.

hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8–16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18–30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio

a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16–36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy

(50 NE/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket

30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabánkezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a rutin klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti- Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Nagy kockázatú, háromszorosan pozitív antifoszfolipid-szindrómás betegek Egy vizsgáló megbízásából végzett, véletlen besorolásos, nyílt elrendezésű, multicentrikus, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő végpontértékelésű vizsgálatban a rivaroxabánt warfarinnal hasonlították össze olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében thrombosis volt jelen, antifoszfolipid-szindrómát állapítottak meg náluk és nagy volt esetükben a thromboemboliás események kockázata (pozitivitás mind a 3 antifoszfolipid-tesztre: lupus antikoaguláns, antikardiolipin antitestek, valamint anti-béta 2-glikoprotein-I antitestek). A vizsgálatot idő előtt befejezték 120 beteg beválasztása után, ugyanis túl sok esemény következett be a rivaroxabán vizsgálati kar betegeinél. A követés átlagosan 569 nap volt. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabánra (15 mg-ot kaptak azok, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <50 ml/perc), 61-et pedig warfarinra (INR: 2,0–3,0). A rivaroxabánra randomizált betegek 12%-ánál következett be thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). Egyetlen eseményről sem számoltak be a warfarinra randomizált betegeknél. Súlyos vérzés a rivaroxabáncsoportban 4 betegnél (7%), a warfarincsoportban pedig 2 betegnél (3%) fordult elő. Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 8. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél 6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 - 18 év közötti, 101 volt 6 - 12 év közötti, 69 volt 2 - 6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú. Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC- VTE, 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE, 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája 12 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); 6 és <12 év

közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban). A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%). A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt még összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 6. és a 7. táblázat mutatja be. A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

6. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Esemény Rivaroxabán Összehasonlító

N=335* készítmény

N=165*

Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) 4 5 (1,2%, 95%-os CI: (3,0%, 95%-os CI: 0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)

Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	5	6
képalkotó eljárás megismételve tünetmentes	(1,5%, 95%-os CI:	(3,6%, 95%-os CI:
állapotromlást mutat	0,6% – 3,4%)	1,6% – 7,6%)
Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	21	19
képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást	(6,3%, 95%-os CI:	(11,5%, 95%-os CI:

4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%) A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat 128 43 (38,2%, 95%-os CI: (26,1%, 95%-os CI: 33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%) Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos 4 7 vérzés (nettó klinikai előny) (1,2%, 95%-os CI: (4,2%, 95%-os CI: 0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)

7. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxabán Összehasonlító

N=329* készítmény

N=162*

Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges 10 3 biztonságossági kimenetel) (3,0%, 95%-os CI: (1,9%, 95%-os CI: 1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%) Súlyos vérzés 0 2 (0,0%, 95%-os CI: (1,2%, 95%-os CI: 0,0% – 1,1%) 0,2% – 4,3%) Azonnali kezelést igénylő vérzések 119 (36,2%) 45 (27,8%) *SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermekgyógyászati VTEpopulációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban. Thromboprofilaxis a veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekeknél a Fontan műtét után A rivaroxabán thromboprofilaxisban nyújtott hatékonyságát és biztonságosságát értékelték 110 veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermeknél, akiknél egy prospektív, nyílt, két részből álló (B-rész aktív kontrollos) vizsgálatba (UNIVERSE) történő bevonás előtt 4 hónapon belül Fontan műtétet végeztek. A vizsgálatban 12 hónapig rivaroxabánt alkalmaztak thromboprofilaxisra acetilszalicilsavval összehasonlítva az egy szívkamrával született, 2 – 8 hónapos gyermekeknél, akiknél megelőzően Fontan műtétet végeztek. A betegek vagy testtömeghez igazított dózisban kapták a rivaroxabánt ([n=76], a felnőttek 10 mg/nap dózisának megfelelő expozióként), vagy acetilszalisavat kaptak ([n=34] megközelítőleg 5 mg/ttkg adagban). Az UNIVERSE vizsgálatban tehát a tromboprofilaxisra vizsgált dózisok alacsonyabbak voltak, így nem származtathatók a VTE kezelésére jóváhagyott gyermekgyógyászati dózisból. Néhány thromboemboliás eseményt figyeltek meg az UNIVERSE vizsgálatban (rivaroxabán-csoport: 1 [1.6%] versus acetilszalicilsav-csoport: 3 [8.8%]); a vérzéses események száma hasonló volt a vizsgálati karok között: a rivaroxabán-csoportban 5 (7,8%) klinikailag releváns vérzés (köztük 1 major esemény) fordult elő, míg az acetilszalicilsav-csoportban 3 (8,8%; itt major esemény nem volt). Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0–3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak. A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80–100%). A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Igazolták a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma bioegyenértékűségét a forgalomban lévő tablettával a 10 mg-os dózis esetén éhomi, valamint a 20 mg-os dózis esetén táplált állapotban. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták és a szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási ráta, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxabán belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92–95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Gyermekek és serdülők Az in vitro adatok nem utalnak arra, hogy a rivaroxabán plazmafehérje-kötődésében lényegi eltérések lennének a gyermekek különböző korcsoportjaiban és a felnőttekéhez képest. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány:

0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter. Biotranszformáció és elimináció Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (P-glikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5–9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11–13 óra. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5–< 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől. Felnőtteknél az enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child– Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Nincsenek klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, 1 éves vagy idősebb 2 gyermekektől (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ), vagy pedig olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekektől, akiknél a szérum kreatininszint eredménye meghaladja a 97,5. percentilist (lásd 4.4 pont).

Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Nemi különbségek Felnőtteknél nem volt klinikailag releváns eltérés a férfi és nő betegek farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően. Különféle testtömeg-kategóriák Felnőtteknél a szélsőségesen alacsony (50 kg alatti) vagy szélsőségesen magas (120 kg feletti) testtömeg csak kis mértékben (kevesebb mint 25%-ban) befolyásolta a rivaroxabán plazmakoncentrációját. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés gyermekeknél nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára. Etnikumok közötti eltérések Felnőtteknél nem tapasztaltak klinikailag jelentős eltéréseket a fehér, az afroamerikai, a spanyol származású, a japán vagy a kínai betegek között a rivaroxabán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően. Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a megfelelő általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva. Betegektől származó farmakokinetikai adatok A 8. táblázat foglalja össze a koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum) az adagolási intervallum során kialakuló maximális és minimális koncentrációkat nagyjából reprezentáló mintavételi intervallumokban olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

8. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l)

adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

Időtartományok

o.d. N 12 –<18 év N 6 –<12 év

2,5–4 h után 171 241,5 24 229,7 (105–484) (91,5–777) 20–24 h után 151 20,6 24 15,9 (5,69–66,5) (3,42–45,5)

b.i.d. N 6 –<12 év N 2 –<6 év N 0,5 –

<2 év

2,5–4 h után 36 145,4 38 171,8 2 n.sz. (46,0–343) (70,7–438) 10–16 h után 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (7,99–94,9) (0,25–127) (n.sz.n.sz.)

t.i.d. N 2 –<6 év N Születéstől N 0,5 – N Születéstől

<2 évig <2 év <0,5 évig

0,5–3 h után 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 (108–283) (22,9–320) (22,9– (19,2–320) 346) 7–8 h után 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 (18,7–99,7) (10,1–36,5) (10,5– (1,03–33,6) 65,6) o.d. = napi egyszer, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQ-val helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l). A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5–30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 mikrogramm/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható . Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányoknál klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

A rivaroxabánt vizsgálták fiatal patkányoknál a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

citromsav, vízmentes (E 330) hipromellóz (2910) mannit (E 421) mikrokristályos cellulóz és karmellóz-nátrium nátrium-benzoát (E 211) szukralóz (E 955) xantángumi (E 415) édes és krémes ízanyag: ízesítőszerek, maltodextrin (kukorica), propilén-glikol (E 1520) és gumiarábikum (E 414).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Az elkészített szuszpenzió 14 napig marad stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! Elkészítés után függőleges helyzetben tárolja!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Xarelto 1 mg/ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz dobozának tartalma:

4 kg alatti testtömegű gyermekek számára:

2,625 g (51,7 mg rivaroxabánnak megfelelő) granulátumot tartalmaz 1 db barna üvegben, 50 ml

vízzel való feloldáshoz, gyermekzáras csavaros kupakkal van lezárva.

-	2 db 1 ml-es kék fecskendő 0,1 ml-es beosztásokkal
-	1 db üvegekhez és kék fecskendőhöz való adapter
-	1 db 50 ml-es vízfecskendő 1 ml-es beosztásokkal

vagy

Legalább 4 kg testtömegű gyermekek számára:

5,25 g (103,4 mg rivaroxabánnak megfelelő) granulátumot tartalmaz 1 db barna üvegben,

100 ml vízzel való feloldáshoz, gyermekzáras csavaros kupakkal van lezárva.

-	2 db 5 ml-es kék fecskendő 0,2 ml-es beosztásokkal
-	2 db 10 ml-es kék fecskendő 0,5 ml-es beosztásokkal
-	1 db üvegekhez és kék fecskendőhöz való adapter
-	1 db 100 ml-es vízfecskendő 2 ml-es beosztásokkal

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Beadás előtt a granulátumot szénsavmentes vízben kell szuszpendálni, hogy homogén 1 mg/ml szuszpenzió jöjjön létre! Az alábbi víz térfogatokat kell használni:

50 ml-t a 2.625 g granulátumhoz (51,7 mg rivaroxaban), ami 51,7 ml teljes térfogatot

eredményez a feloldás után,

100 ml-t az 5.25 g granulátumhoz (103,4 mg rivaroxaban), ami 103,4 ml teljes térfogatot

eredményez a feloldás után. Elkészítés után az üveget össze kell rázni 60 másodpercig, és minden bevételre szánt adag alkalmazása előtt 10 másodpercig. Elkészítés után a készítmény színe fehértől piszkos fehérig terjed. Az összerázás után a dózis adagolásához kék fecskendők vannak biztosítva (1 ml, 5 ml vagy 10 ml) (lásd 4.2, 1. táblázat). A belsőleges szuszpenzió elkészítését és beadását teljeskörűen és részletesen ismerteti a gyógyszerhez mellékelt használati utasítás. illetve egy oktató videó, amely a szintén készítményhez mellékelt Figyelmeztető Betegkártyán található QR kóddal érhető el. A szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. Ezután után közvetlenül nasogastricus vagy enterális táplálásnak kell követnie. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/472/050-051

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. szeptember 30. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.