Xavipiran 2,5 mg/50 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xavipiran 2,5 mg/50 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg rivaroxabánt és 50 mg acetilszalicilsavat tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

315,05 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként, lásd 4.4 pont.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Fehér, átlátszatlan, ‘00’ méretű (23,5 ± 0,4 mm) kemény zselatin kapszula, amely két, fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború jelöletlen tablettát és fehér kristályos port tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Xavipiran önmagában, illetve klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik a cardialis biomarkerek emelkedett szintjével társuló akut coronaria szindrómán (ACS) estek át (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A Xavipiran az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (peripheral artery disease, PAD) szenvednek, és esetükben nagy az ischaemiás események kockázata.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

ACS

A betegeknek naponta kétszer egy kapszula Xavipiran kapszulát kell szedniük, önmagában, illetve napi 75 mg klopidogrellel vagy a tiklopidin szokásos napi dózisával együtt.

Az adott betegnél rendszeresen értékelni kell a kezelést, összevetve az ischaemiás események kockázatát a vérzés kockázataival. A kezelés 12 hónapon túli meghosszabbításáról a betegeknél egyénenként kell dönteni, mivel a 24 hónapig terjedő kezelésről szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

A Xavipiran-kezelést az ACS esemény stabilizálása után (ideértve a revascularisatiós eljárásokat is) a lehető leghamarabb meg kell kezdeni, legkorábban 24 órával a kórházi felvételt követően, és amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést hagyományosan elhagynák.

CAD/PAD

A betegeknek naponta kétszer egy Xavipiran kapszulát kell szedniük.

Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetekkel járó PAD miatt revascularisatiós eljárást (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) végeztek el sikeresen az alsó végtagon, a kezelést nem szabad elkezdeni addig, amíg a haemostasis be nem áll (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartamát minden egyes betegnél a rendszeres vizsgálatok alapján kell meghatározni, és össze kel vetni kell a thromboticus események kockázatát a vérzés kockázatával.

ACS, CAD/PAD

Együttes alkalmazás thrombocytaaggregáció-gátló terápiával

Azoknál a betegeknél, akiknél akut thromboticus esemény vagy vascularis beavatkozás történt, ami miatt kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában kell részesülniük, a Xavipiran-kezelés folytatását felül kell vizsgálni az esemény, illetve a beavatkozás típusától, valamint a thrombocytaaggregáció-gátlás kezelési rendjétől függően.

Kihagyott dózis

Ha kimaradt egy dózis, a betegnek a javaslat szerinti szokásos dózissal kell folytatnia a gyógyszerbevételt a következő tervezett időpontban. Nem szabad kétszeres dózist bevenni a kimaradt dózis pótlására.

Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xavipiran‑ra

A KVA‑ról Xavipiran‑ra történő átállításkor a betegeknél – tévesen – emelkedett nemzetközi normalizált arányt (International Normalised Ratio, INR) lehetett mérni a Xavipiran bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xavipiran antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Átállás Xavipiran‑ról K-vitamin-antagonistára (KVA)

A Xavipiran‑ról KVA‑ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás kockázata. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xavipiran hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.

A Xavipiran‑ról KVA‑ra átálló betegeknél a Xavipiran‑t és a KVA‑t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután a KVA dózisát az INR‑nek megfelelően kell beállítani. Amíg a beteg Xavipiran‑t és KVA‑t is szed, az INR-vizsgálatot nem szabad elvégezni az előző Xavipiran-dózis bevételétől számított 24 órán belül: ezt közvetlenül a következő rivaroxabán 2,5 mg/acetilszalicilsav dózis bevétele előtt kell megtenni. A Xavipiran leállítása után az INR-vizsgálat az utolsó dózis bevételét követő legalább 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Átállás parenteralis antikoagulánsról Xavipiran‑ra

Az aktuálisan parenteralis antikoagulánst kapó betegeknél a parenteralis antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xavipiran-kezelést 0-2 órával azelőtt kell elkezdeni, mielőtt esedékes lenne a parenteralis gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparin) következő beadása; vagy pedig a folyamatosan adagolt parenteralis készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor.

Átállás Xavipiran‑ról parenteralis antikoagulánsra

A parenteralis antikoaguláns első dózisát abban az időpontban kell beadni, amikor a következő Xavipiran-dózis bevétele esedékes lenne.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekről rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt mutatja, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen megemelkedik. Az acetilszalicilsav tovább növelheti a vesekárosodás és az akut veseelégtelenség kockázatát. A Xavipiran alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Nem szükséges a dózis módosítása az enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A Xavipiran ellenjavallt a véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is. Szoros orvosi monitorozás szükséges a májkárosodásban szenvedő betegek Xavipiran-nal történő kezelése esetén (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A vérzés kockázata fokozódik az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont).

Testtömeg

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nemek közötti különbségek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Xavipiran biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Xavipiran alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A Xavipiran szájon át alkalmazandó.

A kapszulát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Azok a betegek, akik nem tudják egészben lenyelni, felnyithatják a kapszulát: a kapszula tartalma közvetlenül a bevétel előtt porrá törhető, és vízzel keverve szájon át bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más szalicilátokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet a súlyos vérzés szempontjából jelentős kockázatúnak tartanak. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, a nagy vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, a közelmúltban bekövetkezett agy- vagy gerincsérülés, illetve agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, a közelmúltban lezajlott intracranialis vérzés, az ismert vagy gyanított oesophagus varicositas, az arteriovenosus malformatiók, a vascularis aneurysmák vagy a jelentős intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Haemorrhagiás diathesis.

Szalicilátok vagy hasonló hatású szerek, különösen nem-szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazása által okozott asztmás rohamok.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc).

Súlyos, kezeletlen szívelégtelenség.

Bármely más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán stb.) történő együttes kezelés – kivéve abban a speciális esetben, ha antikoagulánsterápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH‑t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás katéter átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

ACS-kezelés és thrombocytagátló terápia együttes alkalmazása a korábban stroke‑on vagy tranziens ischaemiás attakon (TIA) átesett betegeknél (lásd 4.4 pont).

CAD-/PAD-kezelés és acetilszalicilsav (ASA) együttes alkalmazása a korábban vérzéses vagy lacunaris stroke‑on vagy egy hónapon belül bármilyen típusú stroke‑on átesett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Egyidejű kezelés metotrexáttal heti 15 mg vagy nagyobb dózisban (lásd 4.5 pont).

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

ACS-ben szenvedő betegeknél a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát a thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel, csak ASA‑val, illetve ASA + klopidogrel vagy tiklopidin kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták.

Az ischaemiás események szempontjából nagy kockázatnak kitett, CAD-ban/PAD-ban szenvedő betegeknél a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát ASA‑val kombinációban vizsgálták.

Tünetekkel járó PAD miatt a közelmúltban végzett alsó végtagi revascularisatiós eljárást követően a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták az önmagában adott ASA-val mint thrombocytaaggregáció-gátlóval, illetve vizsgálták ASA + rövid távú klopidogrel kombinációval történő együttes alkalmazás során is. Amennyiben a klopidogrellel végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápia szükséges, ennek rövid ideig kell tartania; a hosszú távú kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiát kerülni kell (lásd 5.1 pont).

Más thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel, például prazugrellel vagy tikagrelorral történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, így az nem ajánlott.

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.

Szoros orvosi monitorozás különösen a következő esetekben szükséges:

Más fájdalomcsillapítóval/gyulladáscsökkentővel/reumaellenes gyógyszerrel vagy más allergén anyaggal szembeni túlérzékenység (lásd 4.3 pont).

Egyéb allergiák (pl. bőrreakciók, viszketés, csalánkiütés).

Asthma bronchiale, szénanátha, az orrnyálkahártya duzzanata (orrpolip) vagy krónikus légzőszervi betegség.

Emésztőrendszeri fekély vagy vérzés a kórtörténetben.

Májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Vesekárosodásban vagy csökkent cardiovascularis keringésben szenvedő betegeknél (pl. renovascularis betegség, pangásos szívelégtelenség, volumenvesztés, nagyobb műtét, sepsis vagy súlyos vérzéses események): az acetilszalicilsav tovább növelheti a vesekárosodás és az akut veseelégtelenség kockázatát.

Műtét előtt (akár kisebb beavatkozások, például foghúzás esetén is): a vérzésre való hajlam fokozódhat.

Súlyos glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek: az acetilszalicilsav haemolysist vagy haemolyticus anaemiát válthat ki. A haemolysis kockázatát olyan tényezők növelhetik, mint a nagy dózisú alkalmazás, a láz vagy az akut fertőzések.

Kis dózisban az acetilszalicilsav csökkenti a húgysav kiválasztását. Ennek megfelelően köszvényes rohamot válthat ki a kockázatnak kitett betegeknél.

Vérzés kockázata

Hasonlóan más antikoagulánssal kezelt betegekhez a Xavipiran‑t szedő betegeket is szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapot esetén ajánlott elővigyázatosan alkalmazni. A Xavipiran alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogínyvérzés, gastrointestinalis és urogenitalis vérzés, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy a fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, ha egyszeres vagy kettős thrombocytagátló kezelés mellett alkalmazták. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a hemoglobinszint/hematokritérték laboratóriumi vizsgálata célszerű lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.

Az alábbiakban részletezettek szerint, a betegek számos alcsoportja a vérzés fokozott kockázatának van kitéve. Ezért az ismerten nagyobb vérzési kockázatú betegeknél a Xavipiran és a kettős thrombocytagátló kezelés kombinációs alkalmazásának a kockázattal összevethető előnyöket kell biztosítani az atherothromboticus események megelőzésében. Ezenfelül az ilyen betegeknél – a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében – gondos monitorozás szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont).

A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely, nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni.

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben előnyös lehet a rivaroxabán-szint mérése kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel – amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segítheti a klinikai döntéshozatalt, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen (átlagosan 1,6-szeresen) emelkedett lehet, ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A súlyos vesekárosodás kockázatát az acetilszalicilsav tovább növelheti. A Xavipiran alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Azoknál a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30‑49 ml/perc), akik egyidejűleg más, a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszert is kapnak, a Xavipiran elővigyázatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A Xavipiran alkalmazása nem javasolt, ha a beteget egyidejűleg szisztémás, azol típusú antimikotikummal (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz-inhibitorral (pl. ritonavir) kezelik. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑glikoprotein (P‑gp) erős gátlói, ezáltal klinikailag jelentős mértékben (átlagosan 2,6‑szeresére) növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.5 pont).

Elővigyázatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok), az acetilszalicilsav (ASA), és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) és a szerotonin–noradrenalin visszavétel gátlói (SNRI-k). Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a gastrointestinalis fekélybetegség kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A Xavipiran-nal kezelt betegek csak akkor kaphatnak egyidejűleg NSAID-kezelést, ha az előny meghaladja a vérzés kockázatát, továbbá azt kell tanácsolni nekik, hogy beszéljenek kezelőorvosukkal, ha Xavipiran-t szednek és NSAID, például ibuprofén és naproxén, szedését tervezik.

Egyidejű antikoaguláns kezelés esetén szoros orvosi megfigyelés szükséges.

Egyéb vérzéses kockázati faktorok

Az egyéb antithromboticus gyógyszerekhez hasonlóan a Xavipiran alkalmazása sem javasolt a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegeknél, mint például:

veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedés;

kezeletlen súlyos artériás hypertonia;

egyéb, olyan aktív ulceratio nélküli gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis refluxbetegség);

vascularis retinopathia;

bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.

ACS‑ben és CAD-ban/PAD-ban szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó:

75 éves, illetve ezt meghaladó életkor esetén, ha klopidogrellel vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen értékelni kell az adott betegnél.

alacsonyabb (60 kg alatti) testtömeg esetén, ha klopidogrellel vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák.

CAD‑ban szenvedő betegeknél, akiknek súlyos, tünetekkel járó szívelégtelenségük van. A vizsgálati adatok azt mutatják, hogy ezen betegek rivaroxabán-kezelése kevesebb előnnyel jár (lásd 5.1 pont).

Daganatos betegek

A rosszindulatú megbetegedésben szenvedőknél önmagában is nagyobb lehet a vérzés és a thrombosis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithromboticus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társul.

Nagy vérzési kockázatú, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a Xavipiran alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

A Xavipiran nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik a közelmúltban transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (transcatheter aortic valve replacement, TAVR) estek át. A Xavipiran biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Xavipiran megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Xavipiran-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Antifoszfolipid-szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (direct acting oral anticoagulants, DOAC), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan, thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antifoszfolipid-szindrómában szenvednek. Különösen a tripla (lupus antikoagulánsra, antikardiolipin-antitestekre, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestekre) pozitív betegek esetében, akiknél a DOAC-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin-antagonista-kezeléshez képest.

Korábban stroke-on és/vagy TIA-n átesett betegek

ACS-ben szenvedő betegek

A Xavipiran ellenjavallt az ACS kezelésére olyan betegeknél, akik korábban stroke‑ot vagy TIA‑t szenvedtek el (lásd 4.3 pont). Kevés olyan ACS‑ben szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, de a hatásossággal kapcsolatos korlátozott adatok azt mutatják, hogy az ilyen betegeknek nem származik előnyük a rivaroxabán-kezelésből.

CAD-ban/PAD-ban szenvedő betegek

Korábban haemorrhagiás vagy lacunaris stroke‑on, illetve a kezelést megelőző egy hónapon belül ischaemiás, nem lacunaris stroke‑on átesett, CAD-ban/PAD-ban szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.3 pont).

Tünetekkel járó PAD miatt a közelmúltban az alsó végtagon végzett revascularisatiós eljáráson átesett és korábban stroke‑ot vagy TIA‑t elszenvedett betegeket nem vizsgáltak. A Xavipiran-nal végzett kezelést kerülni kell az ilyen, kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél.

Spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy punkció

Gerincközeli érzéstelenítés (spinalis/epiduralis érzéstelenítés) vagy spinalis/epiduralis punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszerrel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást okozhat. Ezen események kockázata fokozódhat a posztoperatív időszakban állandó epiduralis katéter vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat ugyancsak nőhet a traumatizáló vagy ismételt epiduralis vagy spinalis punkció esetén. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnosztizálás és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprophylaxis miatt antikoagulált, illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a Xavipiran alkalmazására vonatkozóan.

Előfordulhat, hogy a Xavipiran alkalmazását le kell állítani, mivel a thrombocytaaggregáció-gátlók jellemzően megnövelik a vérzés kockázatát és megnyújthatják vérzési időt.

A rivaroxabán és a gerincközeli (epiduralis/spinalis) érzéstelenítés vagy spinalis punkció együttes alkalmazásából eredő lehetséges vérzési kockázat mérséklése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epiduralis katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időtartam nem ismert minden beteg esetében.

Adagolási ajánlás invazív és műtéti beavatkozások előtt és után

Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xavipiran-t legalább 12 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a betegnél elektív műtéti beavatkozást terveznek, és a thrombocytagátló hatás nem kívánatos, akkor a Xavipiran alkalmazását fel kell függeszteni, mivel a vérlemezke-aggregáció-gátlók megnyújthatják a vérzési időt és fokozhatják a vérzékenységet.

Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A Xavipiran szedését a lehető leghamarabb újra el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, feltéve, hogy ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az idős betegek különösen érzékenyek a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), köztük az acetilszalicilsav mellékhatásaira, főként a gastrointestinalis vérzésre és perforációra, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.2 pont). Amennyiben hosszan tartó kezelésre van szükség, a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS‑szindrómát is (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a betegeknél a kezelés korai szakaszában a legnagyobb ezeknek a reakcióknak a kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A Xavipiran-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!

A segédanyagokkal kapcsolatos információk

A Xavipiran laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban, illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Xavipiran-nal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Mivel a Xavipiran rivaroxabánt és acetilszalicilsavat tartalmaz, az e hatóanyagokkal külön-külön azonosított kölcsönhatások a Xavipiran esetében is előfordulhatnak.

CYP3A4- és P‑gp-inhibitorok:

A rivaroxabán és ketokonazol (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavir (600 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6‑szeres, illetve 2,5‑szeres, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7‑szeres, illetve 1,6‑szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xavipiran alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikummal – például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol – vagy HIV-proteáz-inhibitorral kezelt betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4‑et vagy a P‑gp‑t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben növelik a rivaroxabán plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A4‑inhibitornak és közepes P‑gp-inhibitornak tekinthető klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,5‑szeres, Cmax értékének 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a nagy kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont.)

A CYP3A4‑et és a P‑gp‑t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a nagy kockázatú betegeknél.

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest a rivaroxabán átlagos AUC-értékében 2,0-szeres, a Cmax-értékében pedig 1,6-szeres emelkedést okozott. Az eritromicin hatása a vesekárosodás hatásához hozzáadódik (lásd 4.4 pont).

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4‑szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a nagy kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont.)

Mivel a dronedaronnal kapcsolatban korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, annak Xavipiran-nal történő együttes adása kerülendő.

Antikoagulánsok/thrombolyticumok

A Xavipiran növelheti a vérzés kockázatát, ha thrombolyticus terápia előtt szedik. Ezért figyelmet kell fordítani a külső vagy belső vérzés jeleire (pl. véraláfutások) azoknál a betegeknél, akik thrombolyticus terápiát kapnak.

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (protrombinidő [PI], aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI]). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.

A fokozott vérzési kockázat miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID-ok/gyulladásgátlók és reumaellenes szerek

Elővigyázatosan kell eljárni, ha a betegeket egyidejűleg NSAID-dal és thrombocytaaggregáció-gátlóval kezelik, mivel ezek a gyógyszerek jellemzően növelik a vérzés kockázatát, és a vérzési idő megnyúlhat (lásd 4.4 pont).

A szalicilátot tartalmazó gyulladáscsökkentő és reumaellenes gyógyszerek növelik a gastrointestinalis fekélyek és vérzés kockázatát.

Egyes NSAID-ok, például az ibuprofén és a naproxén egyidejű (ugyanazon a napon történő) alkalmazása gyengítheti az acetilszalicilsav irreverzibilis vérlemezkegátló hatását. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Egyes NSAID-ok, például az ibuprofén vagy a naproxén alkalmazása a fokozott cardiovascularis kockázatú betegeknél korlátozhatja az acetilszalicilsav kardioprotektív hatását (lásd 4.4 pont).

Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az egyidejűleg alkalmazott ibuprofén gátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocytaaggregációra gyakorolt hatását. Egy vizsgálatban – amelyben a betegek egyetlen 400 mg-os adag ibuprofént vettek be egy gyorsan felszívódó (81 mg) acetilszalicilsav-készítmény bevétele előtt 8 órával vagy azt követően 30 perccel – az acetilszalicilsav tromboxánképződésre vagy thrombocytaaggregációra gyakorolt hatása csökkent. A rendelkezésre álló korlátozott adatmennyiség és az ex vivo adatok klinikai helyzetre extrapolálásával kapcsolatos bizonytalanságok miatt azonban nem lehet határozott következtetéseket levonni az ibuprofén rendszeres alkalmazásával kapcsolatban. Az ibuprofén eseti alkalmazása valószínűleg nem okoz releváns klinikai interakciót.

Thrombocytaaggregáció-gátlók

A vérzési idő klinikailag jelentős megnyúlását figyelték meg acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció‑gátlók, pl. tiklopidin, klopidogrel egyidejű alkalmazása után.

A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy alcsoportjánál a vérzési idő releváns megnyúlását figyelték meg, amely nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P‑szelektinnel vagy a GPIIb/IIIa‑receptor szintjével.

Szisztémás glükokortikoidok

Acetilszalicilsavval együtt alkalmazva a szisztémás glükokortikoidok (a hidrokortizon mint az Addison-kór helyettesítő terápiája kivételével) növelték a gastrointestinalis vérzés és fekélyek kockázatát.

Alkohol

Az acetilszalicilsavval együtt fogyasztott alkohol növelte a gastrointestinalis fekélyek és vérzés kockázatát.

Digoxin és lítium

Az acetilszalicilsav rontja a digoxin és a lítium vesén keresztüli kiválasztását, ami e gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet. Az acetilszalicilsav-kezelés megkezdésekor és befejezésekor ajánlott a digoxin és a lítium plazmakoncentrációjának monitorozása. Szükség lehet az adag módosítására.

Antidiabetikumok, pl. szulfonilureák és inzulin

A szalicilátok fokozhatják az antidiabetikumok hypoglikaemiás hatását. Ezért nagy szalicilát-dózisok alkalmazása esetén indokolt lehet az antidiabetikum adagjának kismértékű csökkentése. Fokozott vércukorszint-ellenőrzés ajánlott.

Metotrexát

Az acetilszalicilsav fokozza a metotrexát hematológiai toxicitását, mivel az acetilszalicilsav csökkenti a metotrexát vesén keresztüli clearance-ét. Ezért a metotrexát (hetente >15 mg dózisban) és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Hetente <15 mg dózis esetén a kombináció első heteiben hetente kell vérképellenőrzést végezni. Fokozott ellenőrzésre van szükség még enyhén károsodott vesefunkció esetén is, például időseknél (lásd 4.3 pont).

Ciklosporin, takrolimusz

NSAID‑ok és ciklosporin vagy takrolimusz egyidejű alkalmazása fokozhatja a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatását. A vesefunkciót monitorozni kell ezen gyógyszerek és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása esetén.

Valproinsav

A jelentések szerint az acetilszalicilsav csökkenti a valproát szérumalbuminhoz való kötődését, ezáltal növeli annak dinamikus egyensúlyi állapotú szabad plazmakoncentrációját.

Fenitoin

A szalicilát csökkenti a fenitoin plazmaalbuminhoz való kötődését. Ez a plazma teljes fenitoin-szintjének csökkenéséhez, de a szabad fenitoin-frakció növekedéséhez vezethet. A nem kötött koncentráció, és így a terápiás hatás, úgy tűnik, nem változik jelentősen.

Szénsavanhidráz-gátlók (acetazolamid)

Súlyos acidózist és fokozott központi idegrendszeri toxicitást okozhatnak.

SSRI‑k/SNRI‑k

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan, az SSRI‑k vagy SNRI‑k egyidejű alkalmazásakor is fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ugyanis ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt hatását jelentették.

Warfarin

A betegek átállítása a K‑vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben növelte meg a protrombinidőt/INR‑t (Neoplastin) (akár 12‑es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombinpotenciál (ETP) tekintetében additív hatást észleltek.

Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor-aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor-aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán (mélyponti) Cthrough-értékénél alkalmazható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban.

A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4-induktorok

A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért kerülni kell az együttes alkalmazást a CYP3A4 erős induktoraival, kivéve akkor, ha a beteget szorosan monitorozzák a thrombosis okozta jelek és tünetek észlelése érdekében.

Egyéb egyidejű terápiák

A rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P‑gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4- és P‑gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP-izoformának – például a CYP3A4-nek – sem.

Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont).

A hatás gyengülését figyelték meg, amikor az acetilszalicilsavat aldoszteron-antagonistákkal (spironolakton és kanrenoát), kacsdiuretikumokkal (pl. furoszemid), vérnyomáscsökkentőkkel (különösen ACE-gátlókkal) vagy húgysavkiválasztást fokozó szerekkel (pl. probenecid, benzbromaron) együtt adták.

Egyidejű alkalmazás esetén a metamizol csökkentheti az acetilszalicilsav thrombocytaaggregációra gyakorolt hatását. Ezért a metamizolt elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik a Xavipiran-t kardioprotekció céljából szedik.

Laboratóriumi paraméterek

Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Xavipiran biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták.

A rivaroxabánnal végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A prosztaglandinszintézis gátlása káros hatással lehet a terhességre és/vagy az embrionális/magzati fejlődésre.

Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a prosztaglandinszintézis-gátlók korai terhességben történő alkalmazását követően fokozott a vetélés, a szívdeformitások és a gastroschisis kockázata.

A potenciális reprodukciós toxicitás és a készítmény hatásából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Xavipiran alkalmazása ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nőknek a Xavipiran-kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teherbe esés elkerülése érdekében.

Szoptatás

A Xavipiran biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták.

Állatkísérletekből származó adatok arra utalnak, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe.

Az acetilszalicilsav és metabolitjai kis mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe.

A Xavipiran alkalmazása ezért ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). A gyógyszer alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A Xavipiran-nal nem végeztek a humán termékenységre kifejtett hatást értékelő specifikus vizsgálatokat.

Egy, hím és nőstény patkányok termékenységét értékelő vizsgálatban nem észleltek fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

Az acetilszalicilsav azon gyógyszerek (NSAID-ok) csoportjába tartozik, amelyek károsíthatják a nők termékenységét. Ez a hatás a gyógyszer szedésének abbahagyásával visszafordítható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Xavipiran kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rivaroxabán-kezelés alatt beszámoltak mellékhatásokról, például ájulásról (gyakoriság: nem gyakori) és szédülésről (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Xavipiran-nal nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula bioegyenértékűségét az egy időben alkalmazott rivaroxabánnal és acetilszalicilsavval egy farmakokinetikai/farmakodinámiás klinikai vizsgálatban (PAO-P8-022 klinikai vizsgálat) igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A PAO-P8-022 klinikai vizsgálat során a 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszulával kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban voltak a rivaroxabán és az acetilszalicilsav – külön készítményként történő adagolásából – ismert biztonságossági profiljával.

Ebben a vizsgálatban 67 egészséges alany kapott 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszulát, és a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (7,3%) és a székrekedés (4,4%) volt.

Rivaroxabán

A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, III. fázisú, pivotális vizsgálatban értékelték. Összesen 69 608 felnőtt beteget vizsgáltak tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban, valamint 488 gyermek és serdülő beteget, két II. és két III. fázisú vizsgálatban.

A rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (lásd 4.4 pont és a „Kiválasztott mellékhatások leírása” rész alább). A leggyakrabban jelentett vérzés az epistaxis (4,5%) és a gastrointestinalis vérzés (3,8%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az akár önmagában, akár kombinációban alkalmazott rivaroxabán- és acetilszalicilsav-kezeléssel kapcsolatban jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze az alábbiakban, szervrendszerek (MedDRA) és gyakoriság szerint.

A gyakoriságok meghatározása a következő:

nagyon gyakori (≥1/10);

gyakori (≥1/100 – <1/10);

nem gyakori (≥1/1000 – <1/100);

ritka (≥/10 000 – <1/1000);

nagyon ritka (<1/10 000);

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A rivaroxabán- és acetilszalicilsav-kezelés mellékhatásainak táblázatos összefoglalása, mind monoterápiában, mind kombinációban

a: rivaroxabán és acetilszalicilsav együttes alkalmazása esetén figyelték meg

b: VTE megelőzésére adott rivaroxabán és acetilszalicilsav együttes alkalmazása esetén figyelték meg felnőtt betegeknél, akik elektív csípő- vagy térdprotézisműtéten estek át

c: acetilszalicilsav-monoterápia esetén észlelték

d: az MVT, PE kezelésére és a kiújulásának megelőzésére együttesen alkalmazott rivaroxabán és acetilszalicilsav esetén nagyon gyakorinak bizonyult 55 év alatti nőknél

e: az atherothromboticus események megelőzésére adott rivaroxabán és acetilszalicilsav együttes alkalmazása esetén nem gyakorinak bizonyult az ACS-en átesett betegeknél (perkután koszorúér-intervenciót követően)

Kiválasztott mellékhatások leírása

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből eredő okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A jelek, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) a vérzés – és/vagy az anaemia – helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatokban a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxist, fogínyvérzést, gastrointestinalis és urogenitalis vérzést, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy a fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a hemoglobinszint/hematokritérték laboratóriumi vizsgálata célszerű lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének kvantitatív meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzés kockázata megnövekedhet bizonyos betegcsoportokban, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedőknél és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerrel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”,). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.

A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit – úgymint a kompartment szindrómát vagy a hypoperfusio következtében fellépő veseelégtelenséget, vagy az antikoagulánsok alkalmazásával összefüggő nephropathiát – jelentették a rivaroxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Az acetilszalicilsav alkalmazásával kapcsolatban ritkán vagy nagyon ritkán jelentettek súlyos vérzést, például agyvérzést, különösen kezeletlen hypertoniás és/vagy egyidejűleg antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél, ami izolált esetekben életveszélyes lehet.

Haemolysist és haemoliticus anaemiát a súlyos glükóz-6‑foszfát‑dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél jelentettek az acetilszalicilsav-kezelés során.

Vérzés, például orrvérzés, ínyvérzés, bőrvérzés vagy urogenitalis vérzés, esetleg megnyúlt vérzési idővel (lásd 4.4 pont). Ez a hatás az acetilszalicilsav alkalmazása után 4-8 napig fennállhat.

A bélnyálkahártya korábbi károsodása esetén több membrán is kialakulhat a bél lumenében, amit az acetilszalicilsav alkalmazása után esetleg szűkület követhet. Ha fekete széklet vagy véres hányás (súlyos gyomorvérzés jelei) alakulnak ki, azonnal orvoshoz kell fordulni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Rivaroxabán

Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg‑mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani a vérzéses szövődmények vagy más mellékhatások észlelése érdekében (lásd „A vérzés kezelése” alább).

Rendelkezésre áll egy specifikus antidotum (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd az andexanet alfa alkalmazási előírását).

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

A vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel a rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni, esettől függően. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocytatranszfúzió.

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, Xa faktor-inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásáról. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és dózisának titrálása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy, a véralvadási problémák kezelésében jártas szakértővel történő konzultációt, amennyiben a szakértő helyben elérhető (lásd 5.1 pont).

A protamin-szulfát és a K‑vitamin várhatóan nem befolyásolja a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a tranexámsav alkalmazásáról, az aminokapronsavval és az aprotininnnel kapcsolatban pedig nincsen tapasztalat. A rivaroxabánnal kezelt betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának előnye tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban sincsen tapasztalat. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Acetilszalicilsav

Különbséget tesznek az acetilszalicilsav – túlnyomórészt központi idegrendszeri rendellenességekkel, például álmossággal, szédüléssel, zavartsággal vagy hányingerrel („szalicilizmus”) járó – krónikus túladagolása és az akut mérgezés között.

Az akut acetilszalicilsav-mérgezés fő jellemzője a sav-bázis egyensúly súlyos zavara. Még a terápiás dózistartományon belül is légzési alkalosis lép fel a megnövekedett légzésszám miatt. Ezt kompenzálja a hidrogén-karbonát fokozott renalis kiválasztása, így a vér pH-értéke normál értéktartományban marad. Toxikus dózis esetén ez a kompenzáció már nem elegendő: a vér pH-értéke és hidrogén-karbonát-koncentrációja lecsökken. A plazma PCO2-koncentrációja esetenként normális maradhat. A kép metabolikus acidózisnak tűnhet. Valójában azonban légzési és metabolikus acidózis kombinációjáról van szó. Ennek okai: a toxikus dózis miatti nehézlégzés, savfelhalmozódás – részben a szénhidrát-anyagcsere zavara miatti csökkent renalis kiválasztás (kénsav és foszforsav, valamint szalicilsav, tejsav, acetecetsav stb.) következtében. Ez az elektrolit-egyensúly felborulásához vezet. Nagyobb mennyiségű káliumvesztés történik.

Az akut mérgezés tünetei

Az enyhébb akut mérgezés tünetei (200‑400 mikrogramm/ml): a sav-bázis egyensúly és az elektrolit-egyensúly zavarai (pl. káliumvesztés), hypoglykaemia, bőrkiütések és gastrointestinalis vérzés mellett hyperventilatioról, fülzúgásról, hányingerről, hányásról, látás- és halláskárosodásról, fejfájásról, szédülésről és zavartságról is beszámoltak.

Súlyos mérgezés esetén (400 mikrogramm/ml felett) delírium, remegés, nehézlégzés, izzadás, exsiccosis, hyperthermia és kóma is előfordulhat.

Ha a mérgezés halálos kimenetelűnek bizonyul, a halál oka általában a légzési elégtelenség.

A mérgezés kezelése

Az acetilszalicilsav-mérgezés kezelésének lehetőségei a mérgezés mértékétől, stádiumától és klinikai tüneteitől függenek. Ezek összhangban vannak a hatóanyag felszívódásának csökkentésére, a folyadék- és elektrolit-egyensúly, valamint a hőmérséklet-szabályozás beállítására és a légzészavarok megszüntetésére irányuló szokásos intézkedésekkel. Elsőbbséget élveznek a clearance felgyorsítására és a sav‑bázis, valamint az elektrolit-egyensúly normalizálására irányuló intézkedések. A nátrium‑hidrogén‑karbonát és kálium‑klorid infúziós oldatok alkalmazása mellett diuretikumok is adhatók. A vizeletnek bázikus reakciót kell adnia, hogy a szalicilátok ionizációs szintje emelkedjen, és így csökkenjen a tubulusokban a rediffúzió sebessége.

A vérkoncentrációk (pH, PCO2, hidrogén‑karbonát, kálium stb.) szabályozása erősen ajánlott. Súlyos esetekben hemodialízisre lehet szükség.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithromboticus gyógyszerek, direkt Xa faktor-inhibitorok, thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint, ATC-kód: B01AF51

A Xavipiran két antithromboticus szer kombinációja az atherothromboticus események megelőzésére.

Hatásmechanizmus

Rivaroxabán

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású direkt inhibitora, amely rendelkezik orális biohasznosulással. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva ezzel mind a trombintermelést, mind a vérrögképződést. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor), és nem mutatták ki a vérlemezkékre gyakorolt hatását.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsav irreverzibilis thrombocytaaggregáció-gátló hatással rendelkezik. Ez a hatás a ciklooxigenáz acetilezésével érhető el. Így a tromboxán A2 (egy thrombocytaaggregációt elősegítő és érszűkítő hatású prosztaglandin) képződése a vérlemezkékben irreverzibilisen gátlódik. Ez egy állandó hatás, amely általában a vérlemezke teljes, 8 napos élettartama alatt fennmarad.

Paradox módon az acetilszalicilsav a prosztaciklin (egy thrombocytaaggregáció-gátló, de értágító hatású prosztaglandin) képződését is gátolja az érfalak endothelsejtjeiben. Ez a hatás átmeneti.

Miután az acetilszalicilsav kimosódik a vérből, a magvas endothelsejtek ismét termelik a prosztaciklint.

Következésképpen a napi egyszeri, kis dózisban (<100 mg/nap) adott acetilszalicilsav anélkül blokkolja a tromboxán A2-t a vérlemezkékben, hogy jelentősen károsítaná a prosztaciklintermelést.

Farmakodinámiás hatások

Embernél a Xa faktor-aktivitás dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációval (r-érték = 0,98) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercben kell megadni, mivel az INR csak a kumarinszármazékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsok esetén.

Egy, egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták az egyszeri dózis (50 NE/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex‑koncentrátumra (PCC) – egy 3 faktoros protrombinkomplex‑koncentrátumra (II., IX. és X. faktor) és egy 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II., VII., IX. és X. faktor) – gyakorolt hatásának tanulmányozásával. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott átlagos PI értéket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex‑koncentrátum esetében megfigyelt, körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex‑koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán‑kezelés alatt nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor – amennyiben klinikailag szükséges – a rivaroxabán‑szintet kalibrált kvantitatív anti‑Xa faktor-tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Xavipiran-nal nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban igazolták a 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula és az egy időben alkalmazott rivaroxabán és acetilszalicilsav bioegyenértékűségét (PAO-P8-022 klinikai vizsgálat) (a farmakokinetikai paramétereket lásd az 5.2 pontban). A 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula farmakodinámiás hatásának igazolása egy helyettesítő (surrogate) markeren, nevezetesen a tromboxán B2-n (TxB2), a szintézisének gátlásán alapult, amelyet széles körben elfogadottnak tartanak, a thrombocytaaggregáció helyettesítőjeként, valamint a cardiovascularis események másodlagos megelőzésében való hatásossága miatt.

A 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula farmakodinámiás ekvivalenciája az együtt alkalmazott rivaroxabán filmtablettával és acetilszalicilsav tablettával (PAO-P8-022 klinikai vizsgálat)

A vizsgálat elsődleges farmakodinámiás (FD) célja az volt, hogy igazolja a többszöri orális dózisban alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula és a külön tablettaként együtt adott acetilszalicilsav és rivaroxabán egyenértékűségét, a tromboxán B2 (TxB2) surrogate marker szintje alapján. Ebben a vizsgálatban 41 egészséges alanyt kezeltek a vizsgálati készítménnyel (1 darab 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula): naponta kétszer adva (körülbelül 12 órás időközönként), 8 egymást követő napon (összesen 16 alkalommal). 42 egészséges alanyt (köztük 10 túlsúlyos beteget is) kezeltek az 1. referenciakészítménnyel (Reference-1: 1 darab, forgalomban lévő, 2,5 mg rivaroxabán filmtabletta), amelyet naponta kétszer alkalmaztak, 8 egymást követő napon, reggel és este (körülbelül 12 órás időközönként), összesen 16 alkalommal, valamint a 2. referenciakészítménnyel (Reference-2: 1 darab, forgalomban lévő, 100 mg acetilszalicilsav tabletta), amelyet naponta egyszer adtak be reggel, 8 egymást követő napon, összesen 8 alkalommal. A reggeli gyógyszeradagolás során az 1. referenciakészítményt és a 2. referenciakészítményt egyidejűleg adták be.

A következő farmakodinámiás paramétereket becsülték meg a 8, egymást követő adagolási nap után a terápiás egyenértékűség igazolására:

TxB2-koncentráció 24 óra elteltével (C24) (2. táblázat);

TxB2-koncentráció–idő görbe alatti terület a nulla időponttól 24 óráig (AUC0-24) (2. táblázat);

az alanyok (vizsgálati vagy referencia-) kezelésre adott válaszreakciója (3. táblázat).

2. táblázat. A TxB2 statisztikai eredményeinek összehasonlítása 8 egymást követő adagolási nap után (PAO-P8-022)

aAz egységek a C24 esetében ng/ml-ben az AUC24 esetében pedig ng×óra/ml-ben kerültek megadásra.

Az ekvivalenciahatár becslése a TxB2 helyettesítő (surrogate) marker terápiás céltartományán (1 ng/ml – 10 ng/ml) alapult, ami a TxB2 >97%-os gátlásának felel meg. Nyolc, egymást követő adagolási nap után a vizsgálati csoportban és a referenciacsoportban az ln-transzformált C24-paraméter exponenciálisából számított 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső határértéke a terápiás célértéken (<10 ng/ml) belül volt, 2,59 ng/ml, illetve 4,77 ng/ml értékkel (lásd 2. táblázat).

A 8, egymást követő napot követően a vizsgálati/referencia arány (95%-os konfidenciaintervallum) a C24 esetében 54,19% (49,07–59,86%), az AUC24 esetében pedig 61,56% (55,00–68,91%) volt. A statisztikai eredmények azt mutatják, hogy az LS mértani átlaga esetén a vizsgálati/referencia arány, valamint a C24 és az AUC0-24 95%-os konfidenciaintervalluma az ekvivalenciahatárokon belül volt (lásd 2. táblázat). A TxB2 surrogate marker szintjének összehasonlítható eredményei alapján a vizsgálati készítményt terápiásan egyenértékűnek ítélték az egészséges felnőtt alanyoknak és túlsúlyos alanyoknak éhgyomorra adott referenciakészítménnyel.

Az alanyok (vizsgálati vagy referencia-) kezelésre adott válaszát is értékelték és kategorizálták. Az alanyokat reagálóként (gátlás mint sikeres kezelés: I24 >97%, nem teljes gátlással reagálóként: I24 ≥95% és ≤97%), vagy nem reagálóként (gátlás mint terápiás kudarc: I24 <95%) kategorizálták (3.  táblázat).

A 3. táblázat összefoglalja az alanyok ASA-ra adott válaszát a fix dózisú kombinációs készítmény 8 napos orális adagolása (vizsgálati készítmény – naponta kétszer adva), valamint egy forgalomban lévő 2,5 mg rivaroxabán-készítmény (napi kétszeri) és egy forgalomban lévő acetilszalicilsav-készítmény (napi 100 mg) együttes adagolása után, a TxB2 surrogate marker gátlási kategóriái alapján.

3. táblázat. Az alanyok válaszreakciójának összefoglalása a 8. napon többszöri dózis adagolása után – farmakodinámiás populáció (PAO P8-022)

8 napos kezelés után minden alany (100%) reagált a vizsgálati készítményre (I24 >97%), és a 42 alanyból 41 (97,62%) reagált a referenciakészítményre (I24 >97%), ami a vizsgálati és a referenciakészítmény esetében azonos mértékű gátlásra utal (lásd 3. táblázat).

A 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav készítmény hasonló terápiás hatást mutatott az atherothomboticus események megelőzésében (a TxB2 surrogate marker alkalmazásával), összehasonlítva a standard kezeléssel, azaz a rivaroxabán és az ASA együttes alkalmazásával, az ASA-komponens adagolásának különbsége (napi kétszer vs. napi egyszer) ellenére.

Rivaroxabán

ACS

A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, a myocardialis infarctus (MI) vagy a stroke megelőzésében, a közelmúltban ACS‑t (ST-elevációval járó myocardialis infarctust [STEMI], ST-elevációval nem járó myocardialis infarctust [NTSEMI] vagy instabil anginát [UA]) elszenvedő betegeknél. A pivotális, kettős vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen 2,5 mg rivaroxabán napi kétszer, szájon át; 5 mg rivaroxabán napi kétszer, szájon át; vagy placebo napi kétszer – ezeket önmagában ASA‑val, vagy ASA‑val és tienopiridinnel (klopidogrellel vagy tiklopidinnel) adták együtt. Az 55 évesnél fiatalabb, ACS‑t elszenvedett betegeknél vagy diabetes mellitusnak kellett fennállni, vagy korábban át kellett esniük MI‑n. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés teljes időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%‑a kapott egyidejűleg ASA‑ és tienopiridin‑kezelést, míg 6,8% kapott csak ASA‑t. Azon betegek közül, akik kettős thrombocytagátló kezelésben részesültek, 98,8% kapott klopidogrelt, míg 0,9% tiklopidint és 0,3% prazugrelt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24 órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap) az ACS esemény stabilizálását – ideértve a revascularisatiós eljárásokat is – követően, de a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxabán-dózist – akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna.

Mind a napi kétszer 2,5 mg, mind a napi kétszer 5 mg rivaroxabán alkalmazása hatásos volt a CV események incidenciájának további csökkentésében a hagyományos thrombocytagátló kezelés nyújtotta előnyön túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy a kisebb dózis kisebb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán önmagában adott acetilszalicilsavval (ASA), illetve ASA‑val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS‑t szenvedtek el.

A placebóhoz képest a rivaroxabán szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges kompozit végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és az MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 5. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (bármely okból bekövetkező halálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy nominálisan szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebocsoporthoz képest (lásd 4. táblázat). A fő biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft [non-CABG] TIMI jelentős vérzéses események) incidencia aránya nagyobb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxabán- és a placebocsoportban észlelt incidencia arány hasonló volt a halálos vérzéses események, az intravénás inotrop szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és az aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás esetében.

Az 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria-intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI‑n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak a teljes vizsgálati populáció biztonságossági adataival.

Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker-értékeket (troponin vagy CK‑MB) mértek megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%‑át tették ki. Az ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populáció hatásossági és biztonságossági eredményeivel.

4. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei

a) a módosított, beválasztás szerinti elemzési beteghalmaz (a beválasztás szerinti, teljes elemzési beteghalmaz stent thrombosis esetén)

b) a placebóhoz képest; log-rank p-érték

* statisztikailag szuperior

** nominálisan szignifikáns

5. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n átesett betegeknél

a) módosított, beválasztás szerinti elemzési beteghalmaz (beválasztás szerinti, teljes elemzési beteghalmaz stent thrombosis esetén)

b) a placebóhoz képest; log‑rank p‑érték

** nominálisan szignifikáns

6. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei

a) biztonságossági populáció, kezelés alatt

b) a placebóhoz képest; log‑rank p‑érték

* statisztikailag szignifikáns

1. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke) bekövetkezéséig eltelt idő

CAD/PAD

A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI‑ből és stroke‑ból álló kompozit végpont eseményeinek megelőzésében a CAD‑ban vagy tünetekkel járó PAD‑ban szenvedő, ischaemiás események szempontjából nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek medián követési ideje 23 hónap, a követési idő maximuma 3,9 év volt.

Azokat a vizsgálati alanyokat, akik nem igényeltek protonpumpa-gátlóval végzett folyamatos kezelést, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták 1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán + naponta egyszer 100 mg ASA; naponta kétszer 5 mg rivaroxabán; vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA alkalmazására – a két utóbbi karon a betegek a másik készítménynek megfeleltetett placebót is kaptak.

A CAD‑ban szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI‑n estek át. A 65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két kisérhálózatot érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező.

A PAD‑ban szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypassműtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka–kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás arteriostenosis állt fenn, vagy korábban carotis revascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ≥50%‑os arteria carotis stenosis állt fenn.

A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció‑gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció‑gátló vagy orális antikoaguláns terápia szükségessége és a nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III‑as vagy IV‑es stádiumú szívelégtelenség, illetve bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül, vagy a kórelőzményben szereplő haemorrhagiás vagy lacunaris stroke.

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI‑ből és stroke‑ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASA‑nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra).

Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánnal és naponta 100 mg ASA‑val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA‑t kaptak (lásd 8. táblázat).

Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán + napi egyszer 100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA‑val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%‑os CI: 0,7‑1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3% illetve 7,0%), és HR = 0,70 (95%‑os CI: 0,6‑0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6% illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%‑os CI: 1,5‑3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2% illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%‑os CI: 1,2‑1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6% illetve 1,7%).

Az antithromboticus vizsgálati gyógyszer melletti, napi 40 mg pantoprazol alkalmazása – olyan betegeknél, akiknek klinikai szempontból nincsen szükségük protonpumpa‑gátlóra – nem jelentett előnyt az emésztőrendszer felső szakaszában bekövetkező események (mint például a felső szakaszon kialakuló emésztőrendszeri vérzés, fekélyek, elzáródás, vagy perforatio) megelőzésében. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő események incidencia aránya a napi egyszer 40 mg pantoprazolt szedő csoportban 0,39/100 betegév, míg a napi egyszer placebót kapó csoportban 0,44/100 betegév volt.

7. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei

a) beválasztás szerinti, elemzett csoport, elsődleges elemzések

b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

* Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt

CI: konfidenciaintervallum; KM%: a Kaplan–Meier-módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva; CV: cardiovascularis; MI: myocardialis infarctus

8. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei

a) beválasztás szerinti elemzési beteghalmaz, elsődleges elemzések

b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

CI: konfidenciaintervallum; kumulatív kockázat: a kumulatív incidencia kockázata (Kaplan–Meier-módszerrel meghatározva) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

2. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

Tünetekkel járó PAD miatt a közelmúltban alsó végtagi revascularisatiós eljáráson átesett betegek

A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6564, tünetekkel járó PAD miatt a közelmúltban alsó végtagi sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithromboticus kezelési csoport valamelyikébe, 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer, 100 mg ASA-val együtt alkalmazva; vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb 6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alkalmazott rivaroxabán és ASA hatásosságának és biztonságosságának bizonyítása volt a myocardialis infarctus, az ischaemiás stroke, a cardiovascularis halálozás, az akut végtag-ischaemia és a vascularis okból történő major amputáció megelőzésében olyan betegek esetén, akik tünetekkel járó PAD miatt a közelmúltban estek át az alsó végtagon végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson. Azokat az 50 éves vagy annál idősebb, dokumentáltan mérsékelt vagy súlyos, tünetekkel járó alsó végtagi atheroscleroticus PAD-ban szenvedő betegeket választották be a vizsgálatba, akiknél a betegség megléte az alábbiak mindegyikével alátámasztható volt: klinikailag (azaz funkcionális korlátozottság megléte), anatómiailag (azaz a PAD képalkotással bizonyított megléte az arteria iliacától distalisan) és hemodinamikailag (boka–kar index [ankle-brachial-index, ABI] ≤0,80 vagy lábujj–kar index [toe-brachial-index, TBI] ≤0,60 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt végtag-revascularisatio; vagy ABI ≤0,85 vagy TBI ≤0,65 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepelt végtag-revascularisatio). Kizárásra kerültek azon betegek, akiknél több mint 6 hónapig kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiára, vagy az ASA-n és a klopidogrelen kívül bármilyen további thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyaggal végzett terápiára, vagy oralis antikoaguláns terápiára volt szükség, valamint azon betegek, akik kórtörténetében intracranialis vérzés, stroke vagy TIA szerepelt, illetve akiknél az eGFR értéke <15 ml/perc volt.

Az utánkövetés átlagos időtartama 24 hónap, a maximális utánkövetési idő pedig 4,1 év volt. A beválasztott betegek átlagos életkora 67 év volt; a betegpopuláció 17%-a volt 75 évesnél idősebb. A revascularisatiós eljárás indexálástól a vizsgálati kezelés megkezdéséig eltelt medián idő 5 nap volt a teljes betegpopulációban (6 nap a műtéti eljárások után és 4 nap az endovascularis revascularisatio esetén, beleértve a hibrid eljárásokat is). Összességében a betegek 53,0%-a részesült rövid távú, klopidogrellel végzett háttérkezelésben, melynek medián időtartama 31 nap volt. A vizsgálati protokoll szerint a kezelést a lehető leghamarabb, de legkésőbb 10 nappal a sikeresnek minősülő revascularisatiós eljárást követően, valamint a haemostasis beállta után lehetett elkezdeni.

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán és a naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA kombinációja a myocardialis infarctusból, ischaemiás stroke-ból, cardiovascularis halálozásból, akut végtag-ischaemiából és a vascularis okból történő major amputációból álló elsődleges kompozit végpont csökkentésében az önmagában alkalmazott 100 mg ASA-val szemben szuperiornak bizonyult (lásd 9. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpontot jelentő TIMI jelentős vérzéses események száma növekedett azoknál a betegeknél, akiket rivaroxabán–ASA kombinációval kezeltek; a halálos és intracranialis vérzések száma azonban nem nőtt (lásd 10. táblázat).

A másodlagos hatásossági eredményeket előre meghatározott, hierarchikus sorrendben vizsgálták (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat hatásossági eredményei

a) beválasztás szerinti elemzési beteghalmaz, elsődleges elemzések; ICAC által elbírálva.

b) kompozit végpont: MI, ischaemiás stroke, CV halálozás (CV halálozás és ismeretlen okból történt halálozás), ALI (acute limb ischaemia), vascularis okból történő major amputáció.

c) az egy alanytól származó adatok esetén csak a vizsgált végpontesemény első előfordulását vették figyelembe.

d) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrel alkalmazása szerint rétegzett Cox-féle arányos hazárd modellen alapul, melyben a kezelés volt az egyetlen kovariáns.

e) Az egyoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrel alkalmazása szerint rétegzett log-rank teszten alapul, melynek tényezője a kezelés volt.

f) Az akut végtag-ischaemia a végtag perfusiójának hirtelen jelentős rosszabbodásaként definiálható, amely akár új pulzusdeficittel együtt jelentkezhet vagy terápiás beavatkozást (pl. thrombolysis vagy thrombectomia, vagy sürgős revascularisatio) tehet szükségessé, és hospitalizációhoz vezet.

* A hatásossági végpont esetén elért csökkenés statisztilailag szuperior volt.

ALI (acute limb ischaemia): akut végtag-ischaemia; CI: konfidenciaintervallum; MI: myocardialis infarctus; CV: cardiovascularis; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): független klinikai értékelő bizottság

10. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat biztonságossági eredményei

a) Biztonságossági elemzési beteghalmaz (minden olyan randomizált alany, aki legalább egy dózis vizsgálati készítményt kapott), ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): független klinikai értékelő bizottság

b) n = alanyok száma, akiknél valamilyen esemény következett be; N = veszélyeztetett alanyok száma; % = 100 × n/N; n/100 betegév = alanyok száma, akiknél valamilyen esemény következett be és a kumulatív kockázati idő aránya

c) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrel alkalmazása szerint rétegzett Cox-féle arányos hazárd modellen alapul, melyben a kezelés volt az egyetlen kovariáns.

d) A kétoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrel alkalmazása szerint rétegzett log-rank teszten alapul, melynek tényezője volt a kezelés.

Szívelégtelenséggel járó CAD

A COMMANDER HF vizsgálatban 5022, szívelégtelenségben és jelentős koszorúér‑betegségben (CAD) szenvedő beteg vett részt dekompenzált szívelégtelenség (heart failure, HF) miatti hospitalizációt követően. A betegeket két kezelési csoportba randomizálták: napi kétszer 2,5 mg rivaroxabánt (N = 2507) vagy placebót (N = 2515) kapó csoportba. A vizsgálati kezelés teljes medián időtartama 504 nap volt. Követelmény volt a betegeknél legalább 3 hónapja fennálló, tünetekkel járó szívelégtelenség és a 40% alatti, bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) a vizsgálatba bevonást megelőző egy éven belül. A vizsgálat kezdetekor a medián ejekciós frakció 34% (IQR: 28–38%) volt, és a betegek 53%‑a a NYHA szerint III./IV. stádiumba tartozott.

Az elsődleges hatásossági elemzés (vagyis a bármely okból bekövetkező mortalitás, MI vagy stroke kompozit végpont) nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a napi kétszeri 2,5 mg rivaroxabánt kapó és a placebocsoport között, HR = 0,94 (95%‑os CI: 0,84–1,05), p = 0,270. A bármely okból bekövetkező halálozás tekintetében nem volt különbség az események számában a rivaroxabán- és a placebocsoportban (események/100 betegév: 11,41 vs. 11,63, HR = 0,98; 95%‑os CI: 0,87–1,10; p = 0,743). Az MI események száma 100 betegévre vonatkozóan 2,08 vs. 2,52 (rivaroxabán vs. placebo) (HR = 0,83; 95%‑os CI: 0,63–1,08; p = 0,165) és a stroke események száma 100 betegévre vonatkozóan 1,08 vs. 1,62 (HR = 0,66; 95%‑os CI: 0,47–0,95; p = 0,023) volt. A fő biztonságossági végpont (azaz a halálos kimenetelű vérzés vagy a kritikus szervbe történő, potenciálisan tartós egészségkárosodást okozó vérzés kompozit végpont) a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabánt kapó csoportban 18 betegnél (0,7%), a placebocsoportban 23 betegnél (0,9%) fordult elő (HR = 0,80; 95%‑os CI: 0,43–1,49; p = 0,484). A rivaroxabán-csoportban statisztikailag szignifikáns módon emelkedett az ISTH szerinti jelentős vérzések száma a placebocsoporthoz képest (az események száma 100 betegévre vonatkozóan: 2,04 vs. 1,21, HR = 1,68; 95%‑os CI: 1,18–2,39; p = 0,003).

A COMPASS vizsgálat alcsoportjában az enyhe és közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kezelés eredményei hasonlóak voltak a teljes vizsgálati populáció eredményeihez (lásd a CAD/PAD részt).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán–acetilszalicilsav kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A naponta kétszer szedett 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula, valamint a külön filmtablettaként naponta kétszer szedett 2,5 mg rivaroxabán és a naponta egyszer szedett 100 mg acetilszalicilsav farmakokinetikáját és farmakodinamikáját egy, egyszeri és többszöri dózisokat alkalmazó, keresztezett vizsgálatban értékelték egészséges, illetve túlsúlyos alanyoknál is (lásd 5.1 pont).

A vizsgálat kimutatta, hogy a 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula rivaroxabán összetevőjének egyszeri dózisra vonatkozó farmakokinetikája bioekvivalens az acetilszalicilsav (ASA) mellett külön készítményben alkalmazott rivaroxabán farmakokinetikájával. A 2,5 mg rivaroxabán + 50 mg acetilszalicilsav kemény kapszula és az egyidejűleg külön tablettaként szedett rivaroxabán és acetilszalicilsav farmakodinámiás egyenértékűségét az 5.1 pont mutatja be.

A következő információk a Xavipiran egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait ismertetik.

Felszívódás

Rivaroxabán

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2‑4 órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán szájon át történő alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg‑os dózis esetén az orális biohasznosulás az éhomi / étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80‑100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékét 2,5 mg dózis mellett. A 2,5 mg rivaroxabán étkezéstől függetlenül bevehető.

A rivaroxabán farmakokinetikája napi egyszer kb. 15 mg‑ig megközelítőleg lineáris. A rivaroxabán farmakokinetikájának variabilitása mérsékelt: az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%‑tól 40%‑ig terjedő tartományban mozog.

A rivaroxabán felszívódása attól függ, hogy a gastrointestinalis traktus mely részében szabadul fel. Amikor a rivaroxabán granulátumból a vékonybél proximalis részében történik a felszabadulás, az AUC‑érték 29%‑os és a Cmax-érték 56%‑os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció még alacsonyabb, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódáshoz, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozícióhoz vezethet.

A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt porrá tört tabletta formájában, almapürében elkeverve, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán keresztül alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg a kisebb rivaroxabán-dózisokra is érvényesek.

Acetilszalicilsav

A galenikus készítménytől függően az acetilszalicilsav orális alkalmazás után gyorsan és teljesen felszívódik. Az acetilszalicilsav maradék acetil-része részleges hidrolitikus hasadáson megy keresztül, miközben átjut a gyomor-bél traktus nyálkahártyáján.

A maximális plazmakoncentráció 10-20 perc (acetilszalicilsav), illetve 0,3-2 óra (teljes szalicilát) után alakul ki.

Eloszlás

Rivaroxabán

Plazmafehérjékhez kötődése embernél magas, hozzávetőlegesen 92‑95%, amelyek közül a fő kötő komponens a szérumalbumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Acetilszalicilsav

Az emberi plazmában a fehérjékhez való kötődés koncentrációfüggő; 49%-tól több mint 70%-ig (acetilszalicilsav) és 66%-tól 98%-ig (szalicilsav) terjedő értékeket mértek.

Acetilszalicilsav orális adagolása után a szalicilsav kimutatható a cerebrospinalis folyadékban és a synovialis folyadékban.

A szalicilsav átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe.

Biotranszformáció és elimináció

Rivaroxabán

A beadott rivaroxabán-dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikus úton, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formájában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renalis kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A biotranszformáció főként a morfolinon rész oxidatív lebontásának és az amid‑kötések hidrolízisének terén valósul meg. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) transzporter fehérje szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok nincsenek jelen. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra szisztémás clearance értékével az alacsony clearance‑ű anyagok csoportjába tartozik. Egy 1 mg‑os dózis intravénás beadása után az eliminációs felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációjának terminális felezési ideje fiataloknál 5‑9 óra, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13 óra.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsav a felszívódás előtt, alatt és után is a fő metabolitjává, szalicilsavvá alakul. A metabolitok főként a vesén keresztül ürülnek.

A szalicilsav mellett az acetilszalicilsav fő metabolitjai a szalicilsav glicin-konjugátuma (szalicilursav), a szalicilsav éter- és észter-glükuronidjai (szalicil-fenol-glükuronid és szalicil-acil-glükuronid), valamint a szalicilsav és glicin-konjugátumának oxidációjával keletkező gentizinsav.

A szalicilsav eliminációs kinetikája nagymértékben dózisfüggő, mivel a szalicilsav metabolizmusának kapacitása korlátozott (az eliminációs felezési idő 2 és 30 óra közötti).

Az acetilszalicilsav eliminációs felezési ideje mindössze néhány perc; a szalicilsav eliminációs felezési ideje 0,5 g acetilszalicilsav-dózis után 2 óra, 1 g után 4 óra; 5 g egyszeri dózist követően pedig 20 órára nő.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek

Az elvégzett vizsgálatok szerint a férfi és nőbetegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban.

Idősek

Idős betegeknél a fiatal betegekhez képest magasabb plazmakoncentráció fordult elő, az átlagos AUC‑érték körülbelül 1,5‑szer volt magasabb, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renalis clearance miatt. Nem szükséges a dózis módosítása.

Különböző testtömeg-kategóriák

Szélsőséges testtömegértékek (<50 kg vagy >120 kg) csak kismértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációját (kevesebb mint 25%‑ban). Nem szükséges a dózis módosítása.

Etnikai különbségek

Az elvégzett vizsgálatok eredményei alapján a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, az afroamerikai, a hispán, a japán, illetve a kínai betegek között.

Májkárosodás

Az elvégzett vizsgálatok azt mutatták, hogy enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegeknél (Child–Pugh A stádium) csak kismértékű változások jelentkeztek a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2‑szeres növekedés a rivaroxabán AUC‑értékében), melyek megközelítően hasonlóak voltak az egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegeknél (Child–Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC‑értéke jelentős mértékben növekedett (2,3‑szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött hatóanyag AUC‑értékének 2,6‑szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán vesén keresztüli kiválasztása is csökkent mértékű volt, hasonlóan a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekhez. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról.

A Xa faktor aktivitásának gátlása 2,6‑szeresére nőtt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1‑szeres volt. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek voltak a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között erősebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményezett.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child–Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Egy vizsgálat kimutatta, hogy a rivaroxabán-expozíció növekedése összefüggött a vesefunkció csökkenésével – a kreatinin‑clearance mérése alapján. Enyhe (kreatinin‑clearance 50–80 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-szeres, 1,5‑szeres, illetőleg 1,6‑szeres értékre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának mértéke 1,5‑, 1,9‑, illetve 2,0‑szeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értéke ehhez hasonlóan 1,3‑, 2,2‑, illetve 2,4‑szeresére nőtt. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegek esetén, akiknél a kreatinin‑clearance <15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődés miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Az alkalmazás nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e <15 ml/perc. A rivaroxabán elővigyázatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑e 15 és 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Betegektől származó farmakokinetikai adatok

Az atherothromboticus események megelőzése érdekében naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánt kapó, ACS-ben szenvedő betegeknél a koncentráció mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2‑4 órával, illetve körülbelül 12 órával az adagolás után (ami nagyjából az adagolási intervallum alatti maximális és minimális koncentrációt jelenti) sorrendben 47 (13–123), illetve 9,2 (4,4–18) mikrogramm/l volt, egy elvégzett vizsgálat szerint.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Különböző, széles tartományt felölelő dózisok (5–30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinámiás végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő [PI], aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI], Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris intercept modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 másodperc, a meredekség pedig 3‑4 másodperc/(100 mikrogramm/l) volt. A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei konzisztensek voltak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyermekek és serdülők

A Xavipiran biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és legfeljebb betöltött 18 éves korú serdülőknél nem igazolták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A reprodukciós és fejlődési toxicitás értékelésére jelenleg elfogadott standardokat alkalmazó hagyományos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

A rivaroxabán állatokkal végzett vizsgálatai reprodukciós toxicitást igazoltak. Az állatkísérletekből származó adatok arra utalnak, hogy a rivaroxabán kiválasztódik a laktáló állatok tejébe. Egy patkányokkal végzett, a hímek és nőstények termékenységét értékelő vizsgálatban a rivaroxabán adagolásakor nem észleltek hatást.

A rivaroxabán és az acetilszalicilsav toxikológiai biztonságossági profilját állatkísérletekben és széles körű humán klinikai tapasztalatok alapján állapították meg. Nincsenek új, releváns preklinikai adatok, amelyek kiegészítenék a jelen alkalmazási előírásban már ismertetett adatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

laktóz

mikrokristályos cellulóz (E460)

nátrium-lauril-szulfát

poloxamer

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát (E470b)

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

tisztított víz

zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás:

18 hónap

HDPE tartály:

2 év

A tartály első felbontását követően: 2 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

56 db, illetve 196 db kemény kapszula (4 × 49 db-os gyűjtőcsomagolás) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban.

56 db kemény kapszula gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárt, nedvességmegkötőt tartalmazó HDPE tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A kapszulát óvatosan kell kivenni a mélyedésből, – a buborékfólia alján, a kapszula feletti rész szélénél lévő alumíniumfólia feltépése után – ahogy az az alábbi képeken látható.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37, Prága 10

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24680/01 56× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24680/02 196× (4 × 49) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24680/03 56× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2026. január 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 7.