Xeter Lisonorm KOMBI 20 mg + 20 mg/5 mg filmtabletta és tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 10 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta)

Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 20 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta)

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kombinált csomagolás, amelyben két, különböző hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményt csomagoltak össze, melyek gyógyszerformája is különbözik.

Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 10 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta)

Xeter 10 mg filmtabletta:

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta:

20 mg lizinoprilt (lizinopril-dihidrát formájában) és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

A Xeter 10 mg filmtabletta 87 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 20 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta)

Xeter 20 mg filmtabletta:

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta:

20 mg lizinoprilt (lizinopril-dihidrát formájában) és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

A Xeter 20 mg filmtabletta 174 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kombinált csomagolás

Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 10 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta)

Xeter 10 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "C34" mélynyomású jelöléssel ellátva. Átmérő: kb. 7 mm.

Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, kb. 11 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború tabletta. Egyik oldalán mélynyomású „CF2” jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül.

Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 20 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta)

Xeter 20 mg filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "C35" mélynyomású jelöléssel ellátva. Átmérő: kb. 9 mm.

Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, kb. 11 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború tabletta. Egyik oldalán mélynyomású „CF2” jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Xeter Lisonorm KOMBI azoknak a felnőtt betegeknek javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknek az állapota megfelelő egyensúlyban tartható a kombinációs készítményével megegyező dózisszinten egyidejűleg adott lizinoprillel és amlodipinnel az esszenciális hypertonia, valamint rozuvasztatinnal az alábbi állapotok valamelyikének kezelésére:

- primaer hypercholesterinaemia (IIa. típus, kivéve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb. típus), amikor a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésre (mozgásterápia, súlycsökkentés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

- homozygota familiaris hypercholesterinaemia esetén, a diéta és az egyéb lipidszint‑csökkentő terápia (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként vagy abban az esetben, ha ezen kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

- major cardiovascularis események megelőzésére, olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Xeter Lisonorm KOMBI nem ajánlott kezdeti terápiára. A Xeter Lisonorm KOMBI dózisát az egyes összetevők dózistitrálásával kell meghatározni a rozuvasztatin és a lizinopril/amlodipin adagolása és alkalmazása alapján.

Amennyiben a kombináció valamely hatóanyagának dózismódosítása válik szükségessé bármilyen ok fellépése (pl. újonnan diagnosztizált társbetegség, gyógyszerkölcsönhatás stb.) esetén, a beteget át kell állítani a monokomponensekre az újratitrálás idejére. A kombinált csomagolású készítményre csak a beállított új dózisszint stabillá válása után lehet visszatérni, amennyiben az megfelelő.

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterin-csökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani, a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

Adagolás

A javasolt adag egy Xeter filmtabletta és egy Lisonorm tabletta naponta.

A maximális napi adag 1 filmtabletta és 1 tabletta.

A Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 10 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta) csak olyan betegek számára javasolt, akiknél a rozuvasztatin, a lizinopril és az amlodipin dózisának titrálása során az optimális fenntartó adagot a rozuvasztatin esetében 10 mg-ra, a lizinopril/amlodipin esetében 20 mg-ra és 5 mg-ra állították be.

A Xeter Lisonorm KOMBI (Xeter 20 mg filmtabletta és Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta) csak olyan betegek számára javasolt, akiknél a rozuvasztatin, a lizinopril és az amlodipin dózisának titrálása során az optimális fenntartó adagot a rozuvasztatin esetében 20 mg-ra, a lizinopril/amlodipin esetében 20 mg-ra és 5 mg-ra állították be.

Vesekárosodás

A károsodott veseműködésű betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében a betegek adagját egyedileg, a lizinopril, az amlodipin és a rozuvasztatin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani.

A veseműködést, a szérum kálium- és nátriumszinteket monitorozni kell a Xeter Lisonorm Kombi‑kezelés ideje alatt. A veseműködés hanyatlása esetén abba kell hagyni a Xeter Lisonorm Kombi alkalmazását, és helyette az összetevőit kell adni megfelelően beállított dózisban.

Az amlodipin nem dializálható.

A 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazása a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt.

Súlyos vesekárosodásban a rozuvasztatin adása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani, és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A károsodott májműködésű betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében a betegek adagját egyedileg, a lizinopril, az amlodipin és a rozuvasztatin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani. Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin‑adagolást a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan beállítani.

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója 7 és annál kisebb Child-Pugh érték esetén nem növekszik, azonban 8 és 9 Child-Pugh érték mellett a rozuvasztatin szisztémás expozíciójának emelkedését figyelték meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése megfontolandó (lásd 4.4 pont).

Nincs tapasztalat a rozuvasztatin-kezeléssel 9-nél nagyobb Child-Pugh értéknél.

Heveny májbetegségben a rozuvasztatin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők (< 18 év)

A Xeter Lisonorm KOMBI alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

A Xeter Lisonorm KOMBI alkalmazása nem ajánlott 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

Idősek (< 65 év)

Idős betegek kezelése esetén fokozott körültekintéssel kell eljárni. A klinikai vizsgálatok során nem tapasztalták az amlodipin vagy a lizinopril hatásosságának vagy biztonságosságának életkorfüggő változását. Az idős betegek számára az optimális fenntartó adag megtalálása érdekében a betegek adagját egyedileg, a lizinopril és az amlodipin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani.

A 70 év feletti betegek esetében 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont).

Etnikai megfontolások

A rozuvasztatin fokozott szisztémás expozícióját tapasztalták ázsiai személyeknél (lásd. 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegek esetében az ajánlott kezdő adag 5 mg rozuvasztatin.

A 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazása ezen betegek esetében ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Bizonyos típusú genetikai polimorfizmusok esetében kimutatták, hogy azok a rozuvasztatin-expozíció (AUC) növekedésével járnak (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik ilyen specifikus polimorfizmussal rendelkeznek, alacsonyabb rozuvasztatin dózis adása javasolt.

Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők fennállása

Az ajánlott kezdő dózis 5 mg rozuvasztatin azon betegek esetében, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont).

Ezen betegek egy részénél a 40 mg-os dózis ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a rozuvasztatin egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtabletta és a tabletta egyszerre bevehető. Tekintettel arra, hogy felszívódását a táplálék nem befolyásolja, a Xeter Lisonorm KOMBI a nap bármely szakában bevehető, étkezéssel vagy éhgyomorra.

4.3 Ellenjavallatok

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

​ Rozuvasztatinnal szembeni túlérzékenység.

​ Heveny májbetegség, beleértve a tartós, ismeretlen eredetű szérum transzaminázszint‑emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.

​ Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

​ Myopathia.

​ Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjának egyidejű adása (lásd 4.5. pont).

​ Ciklosporin egyidejű adása.

​ Terhesség és szoptatás, illetve ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

A 40 mg-os rozuvasztatin dózis ellenjavallt azon betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők: közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc), hypothyreosis, örökletes izombetegség az egyéni vagy a családi anamnézisben, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben, alkoholabúzus, olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő, ázsiai betegek, fibráttal való együttes alkalmazás (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

A lizinoprillel kapcsolatban

​ Lizinoprillel vagy bármely más angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval (ACE-gátló) szembeni túlérzékenység.

​ Angiooedema a kórelőzményben, korábbi ACE-gátló-kezeléshez kapcsolódóan.

​ Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema.

​ Terhesség 2. vagy 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

​ Lizinopril egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

​ Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A lizinopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

Az amlodipinnel kapcsolatban

​ Amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridin-származékkal szembeni túlérzékenység.

​ Súlyos hypotonia.

​ Shock (a cardiogen shockot is beleértve).

​ A balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aortastenosis).

​ Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

A Xeter Lisonorm KOMBI-val kapcsolatban

A monokomponensekkel kapcsolatban fent részletezett ellenjavallatok mindegyike vonatkozik a Xeter Lisonorm KOMBI kombinációra is.

​ A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A monokomponensekkel kapcsolatban alább részletezett figyelmeztetések mindegyike vonatkozik a Xeter Lisonorm KOMBI kombinált csomagolású készítményre is.

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet(lásd 4.8 pont). A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Xeter Lisonorm KOMBI alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Xeter Lisonorm KOMBI alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Xeter Lisonorm KOMBI-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont).

Posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett.

A 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció vizsgálatát mérlegelni kell.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről – mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében az összes dózis, de különösen a 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezeknek a szereknek a kombinált alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, a posztmarketing alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb.

Neuromuszkuláris hatások

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Xeter Lisonorm KOMBI alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin-kináz-szint ellenőrzése

A kreatin-kináz-(CK) szint ellenőrzése kimerítő edzést követően, vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.

Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan emelkedett (> 5×ULN), 5‑7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés a CK-szint > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A rozuvasztatint csakúgy, mint a többi HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

- vesekárosodás

- hypothyreosis

- örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben

- egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben

- alkoholabúzus

- 70 év feletti életkor

- olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont)

- fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá ajánlott a betegek klinikai megfigyelése.

Szignifikánsan magasabb kiindulási CK-szint esetén (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, -gyengeség, vagy -görcs jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint csak ≤ 5×ULN).

Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin- vagy egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett.

Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM), sztatinokkal, köztük a rozuvasztatinnal végzett kezelés közben vagy után. Az IMNM‑t tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-értékek jellemzik, melyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmaradnak.

Kislétszámú betegcsoportban végzett klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatin kombinációs terápiában való adagolásakor nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése.

Ugyanakkor egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor és fibrát-származékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.

A gemfibrozil némelyik HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-változás előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 40 mg-os dózis adagolása ellenjavallt fibrátokkal való egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Xeter Lisonorm KOMBI-t tilos szisztémás fuzidinsav-készítménnyel egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelést követő 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt.

Olyan betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatint egyidejűleg kaptak, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (néhány halálos esetet is beleértve) (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha az izomgyengeség, izomfájdalom, vagy izomérzékenység bármely tünetét tapasztalja.

A sztatin-kezelés csak 7 nappal az utolsó adag fuzidinsav beadása után kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, amennyiben elhúzódó szisztémás fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a Xeter Lisonorm KOMBI és a fuzidinsav együttes adása csak egyedi mérlegelés alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett történhet.

A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatt kialakuló szekunder veseelégtelenség veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsök).

Májra gyakorolt hatások

Mint az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok esetében is, a rozuvasztatin alkalmazása is óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazását abba kell hagyni, vagy az adagot csökkenteni kell, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják.

Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett, máj eredetű transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazása mellett magasabb.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Etnikai szempontok

Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai személyeknél – a kaukázusi származásúakkal összehasonlítva ‑ fokozott expozíciót tapasztaltak (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-gátlók

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál a betegeknél, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV-betegek esetében a lipidszintek csökkenésének előnyét a rozuvasztatin alkalmazásával, valamint a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdik a rozuvasztatin-kezelést és feltitrálják a rozuvasztatin dózist a proteáz-inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját is módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A hyperglycaemia kockázatának kitett beteget (éhomi glükózszint 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6 ‑ betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (body mass index, BMI), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése egyéves időtartamra korlátozódik. Az kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK > 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).

A Xeter filmtabletta laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A lizinoprillel kapcsolatban

Tüneteket okozó hypotonia

Tüneteket okozó hypotonia ritkán észlelhető a szövődménymentes hypertoniás betegeknél.

A lizinoprillel kezelt hypertoniás betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő hypotonia volumenhiány, pl. vízhajtó kezelés, diétás sómegszorítás, dialízis, hasmenés vagy hányás, illetve súlyos reninfüggő hypertonia esetén (lásd 4.5 és 4.8 pont). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kísérő veseelégtelenséggel vagy anélkül is megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú szívelégtelenségben fordul elő, amit a nagy dózisú kacsdiuretikum alkalmazása, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás jelez. A tüneteket okozó hypotonia szempontjából veszélyeztetett betegeknél a kezelés elkezdését és a dózismódosítást szorosan kell monitorozni. Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedőkre is, akiknél a túlzott mértékű vérnyomás-csökkenés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat.

Hypotonia esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. Az átmeneti hipotenzív válasz nem jelenti a további adagolás ellenjavallatát. Általában probléma nélkül adagolható tovább, miután volumenpótlásra a vérnyomás rendeződött.

Normál vagy alacsony vérnyomású, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a lizinopril alkalmazása esetén a vérnyomás tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani kell, és emiatt nem kell leállítani a kezelést. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükség lehet a lizinopril dózisának csökkentésére vagy a kezelés leállítására.

Hypotonia acut myocardialis infarctusban

A lizinopril-kezelés nem kezdhető el akut myocardialis infarctusban azoknál a betegeknél, akiknél a vazodilatátor‑kezelés után fennáll a további súlyos hemodinamikai állapotromlás veszélye. Ilyen betegek azok, akiknek a szisztolés vérnyomása 100 Hgmm vagy kevesebb, illetve akik cardiogen shockban vannak. Az infarctust követő első 3 napban a dózist csökkenteni kell, ha a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm vagy kevesebb. A fenntartó dózist 5 mg-ra, vagy átmenetileg 2,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy kevesebb. Ha a hypotonia tartósan fennáll (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy kevesebb több mint 1 órán át), a lizinopril-kezelést le kell állítani.

Aorta- és mitralis billentyű stenosisa/hypertrophiás cardiomyopathia

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a lizinoprilt is elővigyázatosan kell adni mitralis stenosisban és a balkamrai kiáramlás obstrukciója, pl. aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia, esetén.

Veseműködési zavar

Károsodott veseműködés esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a lizinopril kezdő adagolását a beteg kreatinin-clearance-e (lásd a táblázatot a 4.2 pontban), ezt követően pedig a beteg kezelésre adott válasza alapján kell beállítani. A kálium-, és kreatininszint rutinszerű monitorozása ezen betegek szokásos orvosi kezelésének részét képezi.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló-kezelés elkezdését követően jelentkező hypotonia tovább ronthatja a veseműködést. Ilyen helyzetben jelentették akut veseelégtelenség jelentkezését, ami általában reverzibilis volt.

Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy a szoliter vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE‑gátlóval kezelt egyes betegeknél a vér karbamid-, és a szérum kreatinin szintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés leállítása után általában rendeződött. Ez különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeknél valószínű. Renovascularis hypertonia egyidejű jelenléte esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség veszélye. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett, alacsony kezdő dózissal kell elkezdeni, és a dózist óvatosan kell titrálni. Mivel a diuretikus kezelés a fentieket súlyosbíthatja, a lizinopril-kezelés első heteiben a diuretikus kezelést le kell állítani, és a vesefunkciót monitorozni kell.

Egyes hypertoniás betegeknél a renovascularis betegség fennállásának jele nélkül is észlelték a vér karbamid-, és a szérum kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését, különösen, ha a lizinoprilt diuretikummal együtt adták. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő előzetesen már fennálló vesekárosodás esetén. Szükség lehet a dózis csökkentésére és/vagy a diuretikum és/vagy a lizinopril adásának leállítására.

Acut myocardialis infarctusban a lizinopril-kezelést nem szabad ismerten kóros vesefunkció esetén megkezdeni, azaz, ha a szérum kreatininkoncentráció meghaladja a 177 mikromol/l-t és/vagy ha a proteinuria meghaladja az 500 mg/24 óra értéket. Ha vesekárosodás alakul ki a lizinopril-kezelés alatt (szérum kreatininkoncentráció meghaladja a 265 mikromol/l-t, vagy a kezelés előtt mért kreatininszint a duplájára növekszik), a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a lizinopril-kezelés leállítását.

Túlérzékenység/angiooedema

Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gége és/vagy a garat angiooedemáját ritkán jelentették ACE‑gátlóval, köztük lizinoprillel kezelt betegeknél. Ez a kezelés folyamán bármikor előfordulhat. Ilyen esetben a lizinoprilt le kell állítani, és megfelelő kezelést és monitorozást kell kezdeni, és a beteg csak a tünetek teljes megszűnését követően bocsátható el. Még azokban az esetekben is tartós megfigyelésre lehet szükség, ahol a nyelvet érintő duzzadás nem okoz légzési elégtelenséget, mivel az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés hatása kevésnek bizonyulhat.

Nagyon ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek a gége és a nyelv ödémáját okozó angiooedema miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a hangrés vagy a gége érintett, nagy valószínűséggel légúti elzáródás alakul ki, különösen, ha az anamnézisben a légutakat érintő műtét szerepel. Ilyen esetben azonnal sürgősségi kezelést kell kezdeni. Ide tartozik az adrenalin adása és/vagy a légút biztosítása. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek teljes és tartós megszűnéséig.

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem‑feketebőrűeknél.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem ACE-gátlóval kapcsolatos angiooedema szerepel, fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata az ACE-gátló adása alatt (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a lizinopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A lizinopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont).

A racekadotril-, mTOR-gátló- és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakciók hemodializált betegeknél

Anaphylactoid reakció jelentkezését észlelték high-flux membránokkal (pl. AN 69) dializált, egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán használatát vagy másfajta vérnyomáscsökkentő alkalmazását.

Anaphylactoid reakció low-density lipoprotein (LDL)-aferezis alatt

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakció jelentkezését észlelték dextrán-szulfáttal végzett low-density lipoprotein (LDL)-aferezis során. Ez a reakció elkerülhető volt, ha az egyes aferezisek előtt az ACE-gátló adását átmenetileg leállították.

Deszenzibilizáció

ACE-gátlóval kezelt betegeknél a (pl. hymenoptera venommal végzett) deszenzibilizáló kezelés alatt anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ezeknél a betegeknél ezeket a reakciókat el lehetett kerülni, ha az ACE-gátlót átmenetileg leállították, de ismételten jelentkeztek, ha a gyógyszert véletlenül újra adták.

Májkárosodás

Nagyon ritkán az ACE-gátlókkal kapcsolatban egy cholestaticus sárgasággal vagy hepatitisszel kezdődő szindrómát észleltek, amely fulmináns necrosishoz és (néha) halálhoz vezethet. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál a lizinoprillel kezelt betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki, vagy a májenzim-értékek jelentősen emelkednek, a lizinopril adását le kell állítani, és megfelelő orvosi utánkövetésre van szükség.

Neutropenia/agranulocytosis

Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia jelentkezését észlelték ACE-gátlókat szedő betegeknél. Normál veseműködésű, és egyéb komplikáló tényezőtől mentes betegeknél neutropenia ritkán jelentkezik. A neutropenia és az agranulocytosis az ACE-gátló leállítását követően megszűnik.

A lizinoprilt csak rendkívül óvatosan szabad alkalmazni kollagén érbetegségben szenvedő, immunszuppresszáns kezelésben részesülő, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, illetve ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek egyes esetekben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a lizinoprilt ilyen betegeknek adják, rendszeresen javasolt ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet észlelnek.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb incidenciával okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem‑feketebőrűeknél.

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a lizinopril is kevésbé hatékonyan csökkentheti a vérnyomást feketebőrű betegeknél a nem-feketebőrűekhez képest, valószínűleg a feketebőrű hypertoniás betegek közötti alacsony reninszint nagyobb prevalenciája miatt.

Köhögés

ACE-gátlók alkalmazása során köhögés jelentkezését észlelték. A köhögés jellemzően nem produktív, tartósan fennáll, és a kezelés leállítása után megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögés lehetőségét a köhögés differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni.

Műtét/anesztézia

Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett anesztézia során a lizinopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás által kiváltott angiotenzin II‑képződést. A hypotonia, amely feltehetően e mechanizmus következményeként jön létre, volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabeteseseknél, az egyidejűleg káliumpótlókat (beleértve a sópótlókat is), káliummegtakarító vízhajtót (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), vagy más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszert (pl. heparin, trimetoprim vagy trimetoprim/szulfametoxazol kombináció, más néven ko-trimoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonistákat vagy angiotenzin-receptor-blokkolókat szedő betegek esetén. A fent említett gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a szérum káliumszint és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése javasolt.

Diabetes mellitus

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a vércukorszintet gondosan kell monitorozni az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt (lásd 4.5 pont).

Lítium

A lítium és a lizinopril kombinációja általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az amlodipinnel kapcsolatban

Hipertenzív krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint is, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát valamint a mortalitást.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik, és az AUC-értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség.

Idősek

Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

A Lisonorm tablettával kapcsolatban

A Lisonorm tabletta A-típusú karboximetil-keményítő-nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rozuvasztatinnal kapcsolatos kölcsönhatások

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje-gátlók

A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepatikus uptake transzporter OATP1B1-et és az efflux transzporter BCRP-t.

A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont 1. táblázat).

Ciklosporin

Ciklosporin és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont).

A ciklosporin plazmakoncentrációja a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása során nem változott.

Proteáz-gátlók

Habár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitor egyidejű használata erőteljesen növelheti a rozuvasztatin-expozícióját (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinált készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC értékének és Cmax értékének kb. 3-szoros, illetve 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont 1. táblázat).

Gemfibrozil és egyéb lipidszint-csökkentő szerek

A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, illetve egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a kezdőadag.

Ezetimib

A rozuvasztatin AUC értékében 1,2 szeres növekedés volt, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás betegeknél (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidumok

Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin

Rozuvasztatin és eritromicin együttes adásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%-kal, Cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktusmozgás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek

In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450-mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikailag releváns interakciót rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), vagy rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között sem.

Tikagrelor

A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK‑szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat)

Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a rozuvasztatin egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból

A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg - 100 mg - 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig	10 mg egyszeri adag	7,4‑szeres
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer – 200 mg naponta kétszer, 6 hónap	10 mg naponta egyszer, 10 nap	7,1‑szeres
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap	5 mg, egyszeri adag	5,2‑szeres
Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 nap	5 mg egyszeri adag	3,8-szeres
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	3,1‑szeres
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer	10 mg, egyszeri adag	2,7-szeres
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer /dazabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 nap	5 mg, egyszeri adag	2,6-szeres
Teriflunomide	Nem elérhető	2,5‑szeres
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	2,3-szeres
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 nap	5 mg naponta egyszer, 7 nap	2,2-szeres
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 nap	20 mg naponta egyszer, 7 nap	2,1‑szeres
Kapmatinib 400 mg napi kétszer	10 mg, egyszeri adag	2,1‑szeres
Klopidogrel 300 mg‑os telítő adag, 75 mg‑mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri adag	2‑szeres
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer	20 mg, egyszeri adag	2,0 szeres 
Febuxosztát 120 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	1,6‑szeres
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 nap	10 mg naponta egyszer, 7 nap	1,5‑szeres
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres
Dronedaron 400 mg naponta kétszer	Nem elérhető	1,4‑szeres
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres **
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 nap	10 mg, naponta egyszer, 14 nap	1,2‑szeres **
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	20%
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 nap	20 mg, egyszeri adag	47%
* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés „”, csökkenés „” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták

Hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, az egyidejűleg K-vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése, vagy az adag csökkentése az INR csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT)

Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC-értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett.

A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.

Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ezért ilyen esetekben a hasonló hatás nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban széles körben alkalmazták nőknél a kombinációt, és azt a betegek jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (akár farmakodinámiás akár farmakokinetikai, vagy mindkettő) nem ismert. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet is).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartama alatt. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekek esetében nem ismert.

A lizinoprillel kapcsolatos kölcsönhatások

Egyéb vérnyomáscsökkentők

A lizinoprillel együtt adott más vérnyomáscsökkentő szerek (pl. gliceril-trinitrát és egyéb nitrátok, illetve egyéb vazodilatátorok) hatására további vérnyomásesés fordulhat elő.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Gyógyszerek, melyek növelhetik az angiooedema kockázatát

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása mTOR (mammalian target of rapamycin) gátlókkal (pl. temszirolimusz, szirolimusz, everolimusz) vagy neutrális endopeptidáz- (NEP) gátlókkal (pl. racekadotril) vagy szöveti plazminogén aktivátorokkal vagy vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Diuretikumok

Ha diuretikummal egészítik ki a lizinoprilt kapó beteg kezelését, a vérnyomáscsökkentő hatás általában additív (lásd 4.4 pont). A diuretikummal kezelt betegeknél, főként, ha a diuretikus terápiát újonnan vezették be, a lizinopril-terápia kezdetekor nagyfokú vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia kialakulásának veszélye minimálisra csökkenthető a diuretikus terápia felfüggesztésével a kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Káliumpótlók, káliummegtakarító vízhajtók vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet

Bár a szérum káliumszint általában a normál határokon belül marad, néhány betegnél előfordul hyperkalaemia a lizinoprillel kezelt betegek esetében. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók, vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása, különösen károsodott veseműködésű betegeknél, jelentős szérum káliumszint‑emelkedéshez vezethet. Elővigyázatosság szükséges a lizinopril egyéb, a szérumkálium-szintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki.

Ezért a lizinopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkálium-szint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkálium-szint monitorozása.

Ha a lizinoprilt káliumürítő diuretikummal adják együtt, a diuretikum-indukálta hypokalaemia javulhat.

Lítium

Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedését és toxikus hatásokat észleltek. A tiazid diuretikumok egyidejű adása fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát, és felerősítheti az ACE-gátlók miatt már fokozott lítiumtoxicitást.

A lizinopril alkalmazása lítiummal nem javasolt, de ha a kombináció feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszintet gondosan kell monitorozni (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat is ≥ 3 g/nap dózisban

ACE-inhibitorok és nem-szteroid gyulladásgátlók (azaz acetilszalicilsav gyulladásgátló adagban, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID készítmények) egyidejű alkalmazása során előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-inhibitorok és NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezen kívül fokozhatja a vesefunkció romlásának, beleértve az akut veseelégtelenséget is és a szérum káliumszint emelkedésének kockázatát, különösen előzetesen fennálló rossz veseműködésű betegeknél. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ezért ennek a kombinációnak az alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel, különösen idős betegeknél. Ennek megfelelően a kezelés elején, majd a kezelés során időszakosan, javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása.

Arany

Aranysó-tartalmú injekció alkalmazása után (pl. nátrium- aurotiomalát) nitritoid reakciók (vazodilatációs tünetek, kimelegedés, hányinger, szédülés, illetve súlyos hypotonia) előfordulását gyakrabban jelentették ACE-gátlókkal egyidejűleg kezelt betegeknél.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE‑gátlókkal tovább csökkentheti a vérnyomást (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Antidiabetikumok

Az epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-gátlók és az antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttadása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást, és ez hypoglycaemia veszélyével jár. Ez a jelenség gyakoribbnak tűnik a kombinált kezelés első hetében, valamint károsodott veseműködésű betegeknél.

Acetilszalicilsav, trombolitikumok, béta-blokkolók, nitrátok

A lizinopril alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban), trombolitikumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal.

Az amlodipinnel összefüggő kölcsönhatások

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint klaritromicinnel egyidejűleg adagolják.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz

Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechamizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.

mTOR (mammalian target of rapamycin) -gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer-kölcsönhatás vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni.

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, vagy a warfarin farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Xeter Lisonorm KOMBI a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Terhesség

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

A rozuvasztatin a terhesség ideje alatt ellenjavallt.

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszerrel kell védekezniük.

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő köztitermékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő kockázat nagyobb, mint a terhesség idején alkalmazott terápiából származó előny. Amennyiben a rozuvasztatin‑terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

A lizinoprillel kapcsolatban

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése.

ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az amlodipinnel kapcsolatban

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.

Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Szoptatás

A Xeter Lisonorm KOMBI szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre információk, ezért a Xeter Lisonorm KOMBI alkalmazása nem ajánlott és olyan alternatív kezelésre célszerű átállni, melynek szoptatás alatti biztonságossága jobban megalapozott, különösen újszülöttnél vagy koraszülöttnél.

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

A rozuvasztatin a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

A lizinoprillel kapcsolatban

Mivel nem áll rendelkezésre adat a lizinopril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a készítményt nem javasolt adni szoptatás alatt, hanem szoptatás alatt ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.

Az amlodipinnel kapcsolatban

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Termékenység

Megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre tapasztalat a Xeter Lisonorm KOMBI termékenységre gyakorolt hatásáról.

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

Az állatkísérletek csak korlátozott adatot szolgáltattak a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont).

Az amlodipinnel kapcsolatban

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

A rozuvasztatinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat.

A lizinoprillel kapcsolatban

Gépjárművezetéskor és a gépek kezelésekor számításba kell venni, hogy esetenként szédülés és fáradtság alakulhat ki.

Az amlodipinnel kapcsolatban

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején.

A Xeter Lisonorm KOMBI-val kapcsolatban

Fentiek alapján a Xeter Lisonorm KOMBI befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet (különösen a kezelés kezdeti szakaszában).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból nemkívánatos mellékhatások miatt.

A lizinopril/amlodipin kombinációval kapcsolatban

Egy kontrollos klinikai vizsgálat (n= 195) során a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem volt magasabb a mind a két hatóanyaggal kezelt résztvevőknél, mint a monoterápiában részesülő betegek esetében. A mellékhatások megegyeztek az amlodipin és/vagy a lizinopril alkalmazása során korábban már bejelentettekkel. A mellékhatások általában enyhék, múló jellegűek voltak és ritkán tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A leggyakoribb mellékhatás a kombináció alkalmazása esetén a fejfájás (8%), a köhögés (5%) és a szédülés (3%) volt.

Az amlodipin-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő nemkívánatos gyógyszerhatásokról számoltak be a rozuvasztatinnal, lizinoprillel és amlodipinnel külön-külön végzett kezelés során.

A gyakoriságot a következőképpen definiálták: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

Az egyes kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat. Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján

Szervrendszer	Gyakoriság	Rozuvasztatin mellékhatások	Lizinopril mellékhatások	Amlodipin mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	thrombocytopenia	csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokrit‑érték
	Nagyon ritka		csontvelő-depressszió, anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis (lásd 4.4 pont), haemolyticus anaemia, lymphadenopathia, autoimmun betegségek	leukocytopenia thrombocytopenia,
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Ritka	túlérzékenységi reakciók, beleérte az angiooedemát is
	Nagyon ritka			allergiás reakció
	Nem ismert		anaphylaxiás/ anaphylactoid reakció
Endokrin betegségek és tünetek	Gyakori	diabetes mellitus1
	Ritka		antidiuretikus hormon-túltermelés szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon ritka		hypoglycaemia	hyperglycaemia
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori		hangulati változások, alvászavarok, hallucináció	depresszió, hangulati változások (beleértve a szorongást), insomnia
	Ritka		mentális zavartság	zavartság
	Nem ismert	depresszió	depressziós tünetek
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás, szédülés	szédülés, fejfájás	aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén)
	Nem gyakori		paraesthesia, vertigo, ízérzészavar	tremor dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia
	Ritka		parosmia
	Nagyon ritka	polyneuropathia, emlékezetkiesés		fokozott izomtónus, perifériás neuropathia
	Nem ismert	perifériás neuropathia, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is) Myasthenia gravis	syncope	extrapyramidalis zavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori			látászavarok (kettős látás)
	Nem ismert	Ocularis myasthenia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori			tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori			palpitatio
	Nem gyakori		myocardialis infarctus magas kockázatú betegeknél esetleg másodlagosan a túlzott hypotensio miatt (lásd 4.4 pont), palpitatio, tachycardia,	arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció)
	Nagyon ritka			myocardialis infarctus,
Érbetegségek és tünetek	Gyakori		orthostaticus hatások (beleértve a hypotoniát)	arckipirulás
	Nem gyakori		agyi érkatasztrófa magas kockázatú betegeknél esetleg másodlagosan a túlzott hypotensio miatt (lásd 4.4 pont), Raynaud-jelenség	hypotonia
	Nagyon ritka			vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori		köhögés	nehézlégzés
	Nem gyakori		rhinitis	köhögés, rhinitis
	Nagyon ritka		hörgőgörcs, sinusitis, allergiás alveolitis/eosinophil pneumonia
	Nem ismert	köhögés, nehézlégzés
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Gyakori	obstipatio, hányinger, hasi fájdalom	hasmenés, hányás	hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés)
	Nem gyakori		hányinger, hasi fájdalom, emésztési zavar	hányás, szájszárazság
	Ritka	pancreatitis	szájszárazság
	Nagyon ritka		pancreatitis, bél-angiooedema	pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia
	Nem ismert	diarrhoea
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Ritka	máj transzaminázok emelkedése
	Nagyon ritka	sárgaság, hepatitis	hepatitis, mely lehet hepatocellularis vagy cholestaticus, sárgaság, májelégtelenség (lásd 4.4 pont)	hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	pruritus, bőrkiütés, csalánkiütés	bőrkiütés, pruritus	alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, bőrkiütés, exanthema, urticaria
	Ritka		urticaria, alopecia, psoriasis, túlérzékenység/ angiooedema az arcon, végtagokon, ajkakon, nyelven, gégefedőn és/vagy gégén (lásd 4.4 pont)
	Nagyon ritka		verejtékezés, pemphigus, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, cutan pseudolymphoma *	erythema multiforme, angiooedema, urticaria, exfoliativ dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység
	Nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)		toxikus epidermalis necrolysis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	myalgia		bokaduzzanat, izomgörcsök
	Nem gyakori			arthralgia, myalgia, hátfájás
	Ritka	myopathia (beleértve myositist is), rhabdomyolysis, izomszakadás, lupus‑szerű szindróma,
	Nagyon ritka	arthralgia
	Nem ismert	inak rendellenességei, néha rupturával komplikálva, immunmediált nekrotizáló myopathia,
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori		veseműködési zavar
	Nem gyakori			vizeletürítési zavar, nocturia, gyakoribb vizeletürítés
	Ritka		uraemia, akut veseelégtelenség,
	Nagyon ritka	haematuria	oliguria/anuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori		impotencia	impotencia, gynaecomastia
	Ritka		gynaecomastia
	Nagyon ritka	gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori			ödéma
	Gyakori	asthenia		fáradtságérzés, asthenia
	Nem gyakori		fáradtságérzés, asthenia	mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet
	Nem ismert	ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori		emelkedett karbamid vérszint, emelkedett szérum kreatininszint, fokozott májenzim-aktivitás, hyperkalaemia	testtömeg-növekedés vagy ‑csökkenés
	Ritka		emelkedett szérum bilirubinszint, hyponatraemia

* Beszámoltak egy tünetegyüttesről, mely a következő tünetek közül egy vagy több jelentkezésében nyilvánulhat meg: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, ANA-pozitivitás, gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia, leukocytosis, bőrkiütés, fényérzékenység vagy más bőrgyógyászati tünetek.

** Az esetek többségében cholestasissal.

1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükózszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, a kórtörténetben hypertonia).

Néhány mellékhatás részletes leírása

A rozuvasztatinnal kapcsolatban

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakorisága itt is dózisfüggő tendenciát mutat.

Vesére gyakorolt hatások

Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkos vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő fehérje mennyisége a nulla, illetve nyomokban előforduló szinttől – a 10 és 20 mg-os adaggal való kezelés során – a betegek < 1%-ában emelkedett kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés 40 mg-os adaggal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ában volt megfigyelhető. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein mennyiségének nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatainak elemzése nem igazolta az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása és a proteinuria közötti összefüggést.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél megfigyelt haematuria előfordulása klinikai vizsgálati adatok alapján ritka.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

A vázizmok érintettségéről – mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist is) és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor. A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szint dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

Májra gyakorolt hatások

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitoroknál a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

- szexuális diszfunkció,

- kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők

A kreatin-kinázszintek emelkedését > 10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Más szempontból a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

A lizinoprillel kapcsolatban

Gyermekek és serdülők

Klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok azt mutatják, hogy a lizinoprilt általában jól tolerálják a hypertoniás gyermekek és serdülők, és a lizinopril biztonságossága ebben a korcsoportban hasonló, mint a felnőtteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsenek humán adatok a Xeter Lisonorm KOMBI túladagolásával kapcsolatban.

A rozuvasztatin-túladagolással kapcsolatosan

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

A lizinopril-túladagolással kapcsolatosan

Embernél történő túladagolásra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.

ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. A túladagolás javasolt kezelése a fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Hypotonia esetén a beteget le kell fektetni. Angiotenzin II infúziója és/vagy katekolaminok intravénás adása (ha megoldható) megfontolandó. Ha a túladagolás nemrég történt, a lizinopril eliminációjára kell törekedni (pl. hányás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát adása). A lizinopril a keringésből hemodialízissel távolítható el (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés indokolt. Az életfunkciókat, a szérum eletrolitokat és a kreatininkoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Az amlodipin-túladagolással kapcsolatosan

Emberben a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhatnak. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról, beleértve halálos kimenetelű sokkról számoltak be.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges.

Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet.

Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.

A lizinopril/amlidipin-túladagolással kapcsolatosan

A lizinopril/amlidipin túladagolása túlzott mértékű perifériás értágulatot eredményezhet jelentős hypotoniával, keringés-összeomlással, elektrolitzavarokkal, veseelégtelenséggel, hyperventilatióval, tachycardiával, szívdobogásérzéssel, bradycardiával, szédüléssel, szorongással és köhögéssel. Tüneti kezelés (a beteg hanyatt fektetése, szívműködés és a légzés, vérnyomás, a folyadék- és elektrolit‑háztartás valamint a kreatininszintek monitorozása és szükség szerinti korrekciója) javasolt. Súlyos hypotonia esetén az alsó végtagokat fel kell emelni, és ha az intravénás folyadékpótlás nem vált ki kielégítő reakciót, akkor támogató kezelés mellett perifériás vazopresszor adása válhat szükségessé, amennyiben nem áll fenn ellenjavallat. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió adása is mérlegelhető. Kalcium-glükonát intravénás adása elősegítheti a kalciumcsatorna-blokád megszüntetését.

Tekintve, hogy az amlodipin felszívódása lassú, a gyomormosás esetenként hatékony lehet.

A lizinopril hemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből. A poliakrilnitril high-flux membránok használata kerülendő a dialízis során.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, egyéb kombinációk, ATC kód: C10BX07

A Xeter Lisonorm KOMBI állandó dózisú kombinációként tartalmazza a rozuvasztatin, a lizinopril és az amlodipin hatóanyagokat.

Rozuvasztatin

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim a 3‑hidroxi‑3‑metilglutaril‑koenzim‑A mevalonáttá, a koleszterin egyik előanyagává történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizálja. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL és -LDL mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin- (LDL-C), összkoleszterin- (össz C) és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin (HDL-C) szintjét. Csökkenti továbbá az Apo-B-, a nem-HDL-C-, a VLDL-koleszterin- (VLDL-C) és a VLDL-triglicerid (VLDL-TG) szinteket, és emeli az Apo-A1-szintet (lásd 3. táblázatot). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz‑C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az Apo-B/Apo-A1 hányadost.

3. táblázat A primaer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb. típusú) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás átlaga százalékban kifejezve):

Adag	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	Nem HDL-C	Apo‑B	Apo‑A1
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre már kialakul, és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin etnikai hovatartozásra, nemre és korra való tekintet nélkül hatásos a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A rozuvasztatin szintén hatásos olyan speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesesek vagy a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők.

III. fázisú vizsgálatok összegzett adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C átlag értéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ában az LDL-C-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekkel végzett, nagy beteglétszámú dózis-hatás tanulmányban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20‑80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-C-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ában az LDL-C az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Egy nyílt dózis hatás tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek is) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a rozuvasztatin 20‑40 mg-os adagjára adott válaszreakciót. A teljes beteglétszámban az LDL-C-szint csökkenésének átlaga 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatású a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL-C-szint emelésében. (lásd 4.4 pont).

A METEOR multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba 984 – 45 és 70 év közötti – coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), átlagosan 4,0 mmol/l LDL-C-szintű (154,5 mg/dl), de CIMT (Carotid Intima Media Thickness) méréssel igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő egyént randomizáltak napi egyszeri, 40 mg rozuvasztatin vagy placebokezelésre 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin szignifikáns mértékben lassította a carotis atherosclerosis progresszióját a placebóhoz képest: a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT-változás mértékének különbsége a rozuvasztatin- illetve a placebokezelésben részesülő betegekben –0,0145 mm/év (95%-os konfidencia intervallum: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001) volt. A rozuvasztatint szedő csoportban az alapértéktől való eltérés -0,0014 mm/év (-12%/év [nem szignifikáns]) volt, míg a placebocsoportban szignifikáns, +0,0131 mm/év progressziót észleltek (1,12%/év [p < 0,0001]). A CIMT-csökkenés és a szív-és érrendszeri események kockázatának csökkenése közötti közvetlen összefüggés még nem bizonyított. A METEOR vizsgálatba bevont betegek coronaria-betegség rizikója alacsony volt, és a vizsgált populáció nem egyezett a rozuvasztatin 40 mg terápia célcsoportjával. A 40 mg-os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiás betegeknek javasolt (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (≥ 50 év) és nőn (≥ 60 év).

A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL-C-szint a rozuvasztatincsoportban 45%-kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 betegév-ben kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel (extrapolálva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1 volt/1000 betegév. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%-a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis-hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 ‑ betöltött 18 év közötti betegek (a Tanner-skála szerint II.-V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%-a 10‑13 éves volt, és körülbelül 17%-a a Tanner-skála szerinti II., 18%-a III., 40%-a IV. és 25%-a V. stádiumban volt.

Az LDL-C-szint 38,3%-kal, 44,6%-kal, illetve 50,0%-kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%-os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.

A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 ‑ betöltött 18 év közötti gyermeknél és serdülőknél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II.-V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6‑9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszer 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10 ‑ betöltött 18 év közötti (n = 134) betegek adagját napi egyszer 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben -43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), és -35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6 év – < 10 év, 10 év – < 14 év és a 14 év – < 18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nem-HDL-koleszterin/HDL‑koleszterin, Apo-B, Apo-B/Apo-A1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 – betöltött 18 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin‑kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib‑kezeléssel vagy aferezis‑kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL‑C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem‑HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékekben. A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL‑C/HDL‑C-szint, az összkoleszterin/HDL‑C-szint, a nem‑HDL‑C/HDL‑C‑szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL‑C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL‑C‑szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem‑HDL‑C‑szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg‑ra emelt adaggal végzett kezelést követően. E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL‑C‑szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt dózis‑hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 ‑ betöltött 18 éves kor között) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL‑C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%), és a nem‑HDL‑C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Lizinopril

Hatásmechanizmus

A lizinopril egy peptidil‑dipeptidáz-inhibitor. Azt az angiotenzin‑konvertáló-enzimet (ACE) gátolja, amely katalizálja az angiotenzin-I átalakulását a vazokonstriktor peptid angiotenzin II‑vé. Az angiotenzin II a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját is serkenti. Az ACE‑gátlás csökkenti az angiotenzin II koncentrációját, aminek eredménye a csökkent vazopresszor-aktivitás és ugyancsak csökkent aldoszteron-szekréció. Ez utóbbi csökkenése emelkedett szérum káliumkoncentrációt eredményezhet.

Farmakodinámiás hatások

Ugyan a lizinopril vérnyomáscsökkentő hatását vélhetően főként a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer működésének felfüggesztésén keresztül éri el, ennek ellenére az alacsony reninszint miatti hypertoniában is antihipertenzív hatásúnak bizonyult. Az ACE azonos a bradikinint lebontó kinináz-II enzimmel. Nem derült még fény arra, hogy a potens vazodilatátor peptid, a bradikinin emelkedett szintje szerepet játszik‑e a lizinopril terápiás hatásában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A lizinopril mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatását szívelégtelenségben nagy dózisok (32,5 mg vagy 35 mg naponta egyszer) és kis dózisok (2,5 mg vagy 5 mg naponta egyszer) összehasonlításával vizsgálták. Egy vizsgálatban 3164 beteget vizsgáltak, a túlélő betegek átlagos utánkövetési időszaka 46 hónap volt; a nagy dózisú lizinopril 12%-os kockázatcsökkenést okozott a bármely okú mortalitás és bármely okú kórházi kezelés (p = 0,002) és 8%-os kockázatcsökkenést a bármely okú mortalitás és a cardiovascularis okból történt kórházi kezelés (p = 0,036) kombinált végpontjában az alacsony dózishoz viszonyítva. Megfigyelték a bármely okú mortalitás (8%; p = 0,128) és a cardiovascularis mortalitás (10%; p = 0,073) kockázatának csökkenését. Egy post-hoc elemzésben a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma 24%-kal csökkent (p = 0,002) a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegekben a kis dózissal összehasonlítva. A tünetekre vonatkozó előnyök a kis és nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél hasonlóak voltak.

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a mellékhatások a nagy és kis dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél hasonlóak voltak összetételben és számban is. Az ACE-gátlás miatt kialakuló, előre megjósolható hatások, mint a hypotonia vagy vesefunkció-változás, kezelhetők voltak, és a kezelést ezek miatt csak ritkán kellett leállítani. A köhögés a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél ritkább volt, mint kis dózis esetén.

A GISSI-3 vizsgálatban, amelyben 2×2 faktoriális elrendezést használtak a 6 héten át monoterápiában illetve kombinációban adott lizinopril és gliceril-trinitrát hatásainak összehasonlítására a placebóval szemben, a 19 394 betegnél, akik a kezelést az acut myocardialis infarctust követő 24 órán belül megkapták, azt találták, hogy a lizinopril 11%-os, statisztikailag szignifikáns kockázatcsökkenést okozott a mortalitásban a kontrollhoz képest (2p = 0,03). A kockázatcsökkenés a glicerin-trinitráttal nem volt szignifikáns, de a lizinopril és a glicerin-trinitrát kombinációja szignifikáns, 17%-os kockázatcsökkenést okozott a mortalitásban a kontrollhoz képest (2p = 0,02). A mortalitás szempontjából előzetesen nagy kockázatúnak ítélt idősek (> 70 év felett) és nők alcsoportjában szignifikáns előnyt figyeltek meg a mortalitás és a szívfunkció kombinált végpontjában. Az összes betegre, valamint a nagy kockázatú alcsoportokra vonatkozó kombinált végpontok 6 hónap után szintén szignifikáns előnyt jelentettek a lizinoprillel vagy lizinopril + glicerin-trinitráttal 6 hétig kezelt betegeknél, ami a lizinopril preventív hatására utal. Mint minden vazodilatátor kezelés esetén, a lizinopril-kezeléssel kapcsolatban is nőtt a hypotonia és kóros vesefunkció incidenciája, de ez nem okozott arányos emelkedést a mortalitásban.

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban, amelynek során a lizinoprilt hasonlították össze egy kalciumcsatorna‑blokkolóval, a résztvevő 335 hypertoniás, microalbuminuriával együtt fennálló incipiens nephropathiával kísért, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnek a naponta egyszer, 12 hónapon keresztül adott 10‑20 mg közötti lizinopril dózis a szisztolés/diasztolés vérnyomást 13/10 Hgmm‑rel, a vizeletbe történő albumin-exkréciós rátát pedig 40%‑kal csökkentette. A hasonló arányú vérnyomáscsökkenést előidéző kalciumcsatorna‑blokkolóval történő összehasonlítás során a lizinoprillel kezelt betegeknél a vizeletbe irányuló albumin-kiválasztás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenése volt tapasztalható, ami bizonyítja, hogy a lizinopril ACE‑gátló hatása a vérnyomáscsökkentő hatáson felül a veseszövetekre gyakorolt közvetlen mechanizmuson keresztül csökkenti a microalbuminuriát.

A lizinopril‑kezelés nem befolyásolja a glikémiás kontrollt, amit a glikozilált hemoglobinra (HbA1c) gyakorolt jelentős hatás hiánya is alátámaszt.

Renin-angiotenzin rendszeren ható szerek

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegekkel végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegekkel végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben, vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Egy klinikai vizsgálatban, amelybe 115, 6‑16 éves, hypertoniás gyermeket vontak be, az 50 kg testtömeg alatti gyermekek 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer, és az 50 kg vagy azt meghaladó testtömegű gyermekek 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer. A 2 hetes kezelés végén a naponta egyszer alkalmazott lizinopril a dózistól függően csökkentette a vérnyomás hullámvölgy 6 órájának átlagértékét („trough blood pressure”); tartós antihipertenzív hatást az 1,25 mg-nál magasabb dózisoknál tapasztaltak.

Ez a hatás beigazolódott a kezelés visszavonásakor, amikor a diasztolés nyomás kb. 9 Hgmm-rel magasabbra emelkedett a placebocsoportban, mint a közepes vagy nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegek csoportjában. A lizinopril dózistól függő antihipertenzív hatása kiegyensúlyozott volt a különböző demográfiai alcsoportokban: életkor, Tanner stádium, nem és etnikum.

Amlodipin

Hatásmechanizmus

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (úgynevezett lassú) kalciumcsatorna-blokkoló és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.

Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúsereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazma lipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Klinikai hatásosság

Alkalmazása coronaria-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél

Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér‑betegségben (CAD) szenvedő normotóniás betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT‑vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5‑10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10‑20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta‑blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin‑kezelés csökkentette a nemkívánatos cardiovascularis események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét.

	Cardiovascularis események aránya, No. (%)			amlodipin vs. placebo
Eredmények	amlodipin	placebo	enalapril	Veszélyességi ráta (95%-os CI)	P‑érték
4. táblázat: Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban
Elsődleges végpont
Nemkívánátos cardiovascularis esemény	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Egyéni komponensek
Coronaria revaszkularizáció	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizáció angina miatt	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nem halálos MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Stroke vagy TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Cardiovascularis halálozás	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizáció CHF-miatt	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Újraélesztés szívmegállás miatt	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Újkeletű perifériás érbetegség	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24
Rövidítések: CHF: krónikus szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: percutan coronaria intervenció; TIA: átmeneti agyi keringési zavar

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek közreműködésével, terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát, a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin‑konvertáló‑enzim (ACE)‑gátlót szedő betegekkel végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.‑IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban az amlodipinnel összefüggésben a tüdőödémáról szóló jelentések száma növekedett.

Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT)

Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás adagolási rendeket: 2,5‑10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10‑40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5‑25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.

Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-C-szint < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy kardiális UH-gal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), illetve dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között (RR 0,98; 95%-os CI: 0,90‑1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardiovascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25‑1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, illetve a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89‑1,02; p = 0,20).

Gyermekek és serdülők

Egy 268, túlnyomórészt secundaer hypertoniában szenvedő, 6 ‑ betöltött 18 év közötti gyermek/serdülő részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták.

Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Rozuvasztatin

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin megoszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit-vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kevésbé. Legfőképpen N-dezmetil- és lakton-metabolitok képződnek.

Az N-dezmetil-metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton‑metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor aktivitása több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

Az alkalmazott rozuvasztatin adag körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. A rozuvasztatin eliminációs felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik.

A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás

A dózis nagyságával összhangban a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem

Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek” bekezdést alább).

Etnikai szempontok

Farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres medián AUC- (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke) és a Cmax‑érték‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlításban. Az ázsiai indiaiakban kb. 1,3‑szoros medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak.

Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a fekete bőrű népcsoportokat összevetve.

Vesekárosodás

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil-metabolité kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseké. Hemodialízis alatt álló betegekben a rozuvasztatin steady state plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseké.

Májkárosodás

Különböző súlyosságú májkárosodásban végzett vizsgálatokban – 7-es vagy alacsonyabb Child Pugh érték mellett – nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegben, akiknek Child Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child Pugh értékű betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Gyermekek és serdülők

Két, 10 ‑ betöltött 18 éves vagy 6 ‑ betöltött 18 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél/serdülőknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

Lizinopril

A lizinopril orálisan aktív, szulfhidril csoportot nem tartalmazó ACE-gátló.

Felszívódás

Per os alkalmazás után a lizinopril a maximális plazmakoncentrációt kb. 7 óra múlva éri el, bár akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció maximuma némi késéssel volt megfigyelhető. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának átlagos mértéke kb. 25% a vizsgált 5‑80 mg dózistartományban. Az egyéni értékek 6‑60% között változhatnak. A lizinopril abszolút biohasznosulása kb. 16%-ra csökken szívelégtelenségben szenvedő betegekben. A lizinopril felszívódását a táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás

A lizinopril nem kötődik a keringő ACE-en kívül más szérumfehérjéhez. Patkányokon végzett kísérletek alapján a lizinopril csak kismértékben jut át a vér-agy gáton.

Elimináció

A lizinopril nem metabolizálódik, és változatlan formában a vizelettel ürül. Többszöri adás után a lizinopril akkumulációs effektív felezési ideje 12,6 óra. Egészséges emberekben a lizinopril-clearance hozzávetőleg 50 ml/perc. A csökkenő szérumkoncentrációk elnyújtott terminális fázist eredményeznek, de ez nem okoz gyógyszerkumulációt. Ez a terminális fázis valószínűleg a szaturálható ACE-kötéseket mutatja, és nem arányos a beadott dózissal.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Cirrhosisos betegekben a rossz májfunkció következtében csökken a lizinopril abszorpciója (a vizelet‑kiválasztás alapján kalkulálva kb. 30%-kal), ugyanakkor a csökkent kiürülés eredményeként nő a lizinopril-expozíció (közel 50%-kal) egészséges emberekéhez képest.

Vesekárosodás

Kóros vesefunkció csökkenti a lizinopril eliminációját, mely a vesén keresztül ürül. Ennek a csökkenésnek csak akkor van klinikai jelentősége, ha a glomerulus filtráció mértéke 30 ml/percnél kisebb. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30‑80 ml/perc) esetén az átlagos AUC csak 13%-kal emelkedett, míg súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 5‑30 ml/perc) esetén az AUC-érték átlaga a normális 4,5-szeresére nőtt. A lizinopril dialízissel eltávolítható. 4 órás dialízis során a plazma lizinopril koncentrációja átlagosan 60%-kal csökken, a dialízis-clearance 40‑55 ml/perc.

Szívelégtelenség

Szívelégtelenségben a lizinopril-expozíció az egészséges emberekéhez képest nő (az AUC-érték kb. 125%-kal nagyobb). Ugyanakkor, a lizinopril vizelettel történő kiválasztása alapján kalkulálva, a felszívódás kb. 16%-ra csökken az egészséges emberekéhez képest.

Gyermekek és serdülők

A lizinopril farmakokinetikai tulajdonságait 29, 6‑16 éves korú, hypertoniás gyermek esetében vizsgálták, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája 30 ml/perc/1,73 m2 fölött volt. 0,1‑0,2 mg/ttkg dózisok alkalmazását követően a lizinopril az egyensúlyi állapotban mért maximális plazmakoncentrációt 6 óra múlva érte el. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának mértéke kb. 28% volt. Ezek az értékek hasonlóak a felnőtteknél korábban kapott értékekhez.

Az AUC- és a Cmax-értékek gyermekek esetében ebben a vizsgálatban megegyeztek a felnőttek esetében megfigyelt értékekkel.

Idősek

Idős betegeknek általában a csökkent vesefunkció miatt magasabb a lizinopril vérszintje és az AUC értéke (kb. 60%-kal nagyobb), mint a fiatalabb betegek ezen értékei.

Amlodipin

Felszívódás, eloszlás és plazmafehérje-kötődés

Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6‑12 órán belül alakulnak ki. Az abszolút biohasznosulása 64‑80%.

Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg.

In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin kb. 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Az amlodipin biohasznosulása nem függ az étkezéstől.

Biotranszformáció és elimináció

A terminális felezési idő 35‑50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, a metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearance, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40‑60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

Idősek

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1 évestől betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részvételével (34 beteg 6‑12 éves korú és 28 beteg 13-tól betöltött 18 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. A 6‑12 év közötti gyermekeknél a jellemző orális clearance (CL/F) fiúkban 22,5 l/óra és lányokban 16,4 l/óra, a 13 ‑ betöltött 18 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/óra és a lányokban 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekeknél korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rozuvasztatin, lizinopril és amlodipin kombinációval nem végeztek nem klinikai vizsgálatot.

Rozuvasztatin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A hERG-re (human Ether à go go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen, a klinikaihoz hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban; kisebb mértékben kutyákban az epehólyag érintettségét figyelték meg. Majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született utódok csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

Lizinopril

A hagyományos – általános farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ACE-gátlókról, mint gyógyszerhatástani csoportról kimutatták, hogy a magzati fejlődés késői szakaszában magzati halált és magzati fejlődési rendellenességeket okoz, különösen a koponya esetében. Magzati károsodásként, az intrauterin növekedés csökkenéséről és a ductus arteriosus záródásának az elmaradásáról is beszámoltak. Ezek a fejlődési rendellenességek valószínűleg részben az ACE-gátlók közvetlenül a magzati renin-angiotenzin rendszerre kifejtett hatásának, részben pedig az anyai hypotensio következtében csökkenő magzati-placentalis véráramlás során jelentkező ischaemiának és a csökkenő oxigén-/tápanyag-ellátásnak a következményei.

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testtömeg-kilogrammra vonatkoztatva.

Fertilitás

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (mely mg/m2 alapon számolva a maximálisan javasolt 10 mg-os humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányokon (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, illetve 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Xeter 10 mg és 20 mg filmtabletta

Tablettamag

magnézium-sztearát

mikrokristályos cellulóz (12)

magnézium-hidroxid

kroszpovidon (A típus)

laktóz-monohidrát

Filmbevonat

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

poli(vinil-alkohol)

Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta

mikrokristályos cellulóz

A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Xeter 10 mg és 20 mg filmtabletta

30 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta

30 db tabletta, fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-22833/03

30× Xeter 10 mg filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

30× Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22833/04

30× Xeter 20 mg filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

30× Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. december 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 11.