XeterDuo 10 mg/100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

XeterDuo 10 mg/100 mg kemény kapszula

XeterDuo 20 mg/100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

XeterDuo 10 mg/100 mg kemény kapszula

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin‑kalcium formájában) és 100 mg acetilszalicilsavat tartalmaz kemény kapszulánként.

XeterDuo 20 mg/100 mg kemény kapszula

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin‑kalcium formájában) és 100 mg acetilszalicilsavat tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

XeterDuo 10 mg/100 mg kemény kapszula: szójalecitint és 51,84 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

XeterDuo 20 mg/100 mg kemény kapszula: szójalecitint és 103,68 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

XeterDuo 10 mg/100 mg kemény kapszula

1-es méretű kemény zselatin kapszulák; fehér, átlátszatlan alsó rész fekete „ASA 100” felirattal és világoszöld, átlátszatlan felső rész fekete „RSV 10” felirattal. Minden egyes kapszula egy fehér vagy majdnem fehér, mindkét oldalán domború, ovális, bevonat nélküli acetilszalicilsav-tartalmú tablettát és egy barna, mindkét oldalán domború, kerek, 10 mg rozuvasztatin-tartalmú filmtablettát tartalmaz.

XeterDuo 20 mg/100 mg kemény kapszula

0-ás méretű kemény zselatin kapszulák; fehér, átlátszatlan alsó rész fekete „ASA 100” felirattal és zöld, átlátszatlan felső rész fekete „RSV 20” felirattal. Minden egyes kapszula egy fehér vagy majdnem fehér, mindkét oldalán domború, ovális, bevonat nélküli acetilszalicilsav-tartalmú tablettát és két barna, mindkét oldalán domború, kerek, 10 mg rozuvasztatin-tartalmú filmtablettát tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A XeterDuo szubsztitúciós terápiaként javasolt azon felnőtt betegeknél, akiknél a kis dózisú acetilszalicilsav és rozuvasztatin egyidejű, a kombinációban szereplőkkel megegyező dózisú, ám külön-külön készítményekben történő adagolása megfelelőnek bizonyult. A készítmény kardiovaszkuláris rizikófaktorok csökkentésére javallt 45 és 79 év közötti férfiak és 55 és 79 év közötti nők esetében, amikor a terápiás előny felülmúlja a gastrointestinalis haemorrhagia fokozott kockázatából eredő veszélyt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápia megkezdése előtt beállított, hagyományos koleszterincsökkentő diétát a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. A dózist a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani, a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

A kardiovaszkuláris események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban alkalmazott napi rozuvasztatin dózis 20 mg volt.

Adagolás

A XeterDuo ajánlott dózisa naponta 1 kapszula.

A fix dóziskombináció nem alkalmas a terápia bevezetésére.

A XeterDuo-ra akkor lehet áttérni, ha a beteg megfelelően reagál az egyidejűleg szedett összetevők stabil dózisaira. A XeterDuo dózisát az összetevők áttérés idején való dózisai alapján állapítják meg.

Amennyiben bármely komponens dózisának megváltoztatása bármi okból szükségessé válik (pl. újonnan diagnosztizált betegség, a beteg állapotában bekövetkező változás vagy gyógyszerkölcsönhatás miatt), a megfelelő dózisok újbóli megállapítása céljából a komponensek külön-külön készítményben történő alkalmazására kell visszatérni.

Idősek

Az acetilszalicilsavat általában megfelelő körültekintés mellett kell alkalmazni idős betegeknél, akik hajlamosabbak a mellékhatásokra.

Feltételezik, hogy az acetilszalicilsav 300 mg‑nál kisebb dózisainál nem jelentkeznek jelentős, az életkorral összefüggő változások. Ez arra utalhat, hogy amennyiben nincs jelen súlyos vese‑ vagy májkárosodás, a szokásos felnőtt dózis javasolt, nincs szükség dózismódosításra idősek esetében. A kezelést rendszeres időközönként felül kell vizsgálni.

A rozuvasztatin kezdő dózisa 70 évesnél idősebb betegek esetében 5 mg. A fix dóziskombináció nem alkalmas a terápia bevezetésére.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az acetilszalicilsav különös óvatossággal alkalmazandó, mivel az acetilszalicilsav tovább növelheti a vesekárosodás és az akut veseelégtelenség kockázatát (lásd 4.4 pont).

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg. A fix dóziskombináció nem alkalmas a terápia bevezetésére.

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a XeterDuo mindkét hatáserőssége ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás esetén az acetilszalicilsav, így a XeterDuo is, csak fokozott óvatossággal adható (lásd 4.4 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a XeterDuo mindkét hatáserőssége ellenjavallt.

A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje, 7 és annál kisebb Child‑Pugh érték esetén nem növekedett. Ugyanakkor a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child‑Pugh érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat 9‑nél nagyobb Child‑Pugh értékeknél.

Akut májbetegségben a XeterDuo adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Népcsoportok

A rozuvasztatin fokozott szisztémás expozícióját tapasztalták ázsiai személyeknél (lásd 5.2 pont).

Ázsiai személyeknél a rozuvasztatin javasolt kezdő dózisa 5 mg. A fix dóziskombináció nem alkalmas a terápia bevezetésére. A terápia megkezdését és a dózisok módosítását a komponensek külön-külön készítményben történő alkalmazásával kell végezni.

Genetikai polimorfizmus

Specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen specifikus polimorfizmusuk van, kisebb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, a rozuvasztatinból 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A fix dóziskombináció nem alkalmas a terápia bevezetésére. A terápia megkezdését és a dózisok módosítását a komponensek külön-külön készítményben történő alkalmazásával kell végezni.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatin/acetilszalicilsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Ezért a XeterDuo 18 évesnél fiatalabb betegek kezelésére nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A XeterDuo a nap bármely szakában bevehető, közvetlen étkezést követően. A kapszulákat sok folyadékkal kell bevenni, és szétrágás nélkül kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A rozuvasztatin összetevőhöz köthető ellenjavallatok:

rozuvasztatinnal szembeni túlérzékenység;

akut májbetegség, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint‑emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint‑emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja;

súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc);

myopathia;

egyidejű szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával végzett kezelés (lásd 4.5. pont);

ciklosporin egyidejű alkalmazása;

terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fertilis nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

Az acetilszalicilsav összetevőhöz köthető ellenjavallatok:

acetilszalicilsavval, szalicilátokkal, egyéb NSAID készítményekkel szembeni túlérzékenység;

a kórtörténetben szereplő, acetilszalicilsav, szalicilátok vagy egyéb, hasonló hatású gyulladásgátló, fájdalomcsillapító hatóanyagok, különösen NSAID készítmények által kiváltott asztmás roham, rhinitis és orrpolipok vagy angioneurotikus ödéma;

kórelőzményben szereplő mastocytosis, amely esetben az acetilszalicilsav alkalmazása súlyos túlérzékenységi reakciót indukálhat (beleértve a keringési sokkot, vérnyomásesést, tachycardiát és hányást);

akut vagy az anamnézisben szereplő, visszatérő peptikus fekély és/vagy gastrointestinalis haemorrhagia vagy a vérzés egyéb fajtája, mint például cerebrovascularis haemorrhagiák;

haemorrhagiás diathesis; véralvadási zavarok, pl. haemophilia és thrombocytopenia;

fokozott vérzékenység;

súlyos máj- vagy vesekárosodás;

súlyos dekompenzált szívelégtelenség;

15 mg/hét vagy nagyobb dózisban alkalmazott metotrexát-kezelés (lásd 4.5 pont);

a terhesség utolsó trimeszterében 100 mg/nap vagy nagyobb dózisban alkalmazott acetilszalicilsav-kezelés.

A XeterDuo-hoz köthető ellenjavallatok:

a készítmény 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

földimogyoróval vagy szójával szembeni túlérzékenység esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Rozuvasztatin

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a(z) XeterDuo alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a XeterDuo alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a XeterDuo-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Vesére gyakorolt hatások

Nagyobb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg‑os dózissal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd. 4.8 pont). Posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20 mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezeknek a szereknek a kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló esetében, a posztmarketing alkalmazás során jelentett, és a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható rhabdomyolysis esetek gyakorisága magasabb a 40 mg‑os dózis esetében.

Neuromuszkuláris hatások

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A XeterDuo alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin‑kináz szintjének mérése

A kreatin‑kináz (CK) szintjét kimerítő edzést követően vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK‑szintek szignifikánsan megemelkedtek (> 5×ULN), 5‑7 napon belül kontrolltesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés az alap CK > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A XeterDuo‑t, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑ gátló, csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

vesekárosodás;

hypothyreosis;

örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása;

az anamnézisben egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló vagy fibrát‑kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás;

alkoholabúzus;

70 év feletti életkor;

olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK‑szintek jelentősen megemelkednek (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szintek ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, a legkisebb dózisú XeterDuo vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló‑kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról a sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy után. Az immunmediált nekrotizáló myopathiát klinikailag tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-szint jellemzi, ami a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére is fennmarad.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis betegcsoportban, a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑ gátló és fibrát‑származékok (mint pl. gemfibrozil), ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz‑inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑ gátlóval együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin/acetilszalicilsav és a gemfibrozil kombinációja nem javasolt. A XeterDuo fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint‑csökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A XeterDuo-t tilos egyidejűleg alkalmazni szisztémásan adott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav‑kezelés, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára le kell állítani. A fuzidinsav és a sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis esetek (néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve) (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz.

A sztatin‑kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után hét nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes esetekben, például súlyos fertőzések esetén, ahol tartós fuzidinsav‑kezelésre van szükség, a XeterDuo és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét csak eseti elbírálás alapján szabad mérlegelni, és kizárólag szoros orvosi felügyelet alatt végezhető.

A XeterDuo‑t nem szabad azokban a súlyos, akut állapotokban alkalmazni, amikor felmerül a myopathia, vagy a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulására hajlamosító tényező fennállása (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit‑háztartás zavara, kezeletlen görcsök).

Májra gyakorolt hatások

Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló esetében is, a XeterDuo alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a XeterDuo alkalmazását megelőzően, illetve a rozuvasztatin-kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A XeterDuo alkalmazásának felfüggesztése vagy a rozuvasztatin dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának (ULN) háromszorosát meghaladják.

Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb volt.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis‑szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a XeterDuo‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai személyeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz‑inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz‑inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz‑inhibitorokat kapó HIV‑betegek esetében a rozuvasztatin alkalmazása mellett mind a lipidcsökkenés előnyét, mind az emelkedett rozuvasztatin‑plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin‑kezelést és feltitráljuk a dózist a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztain dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont.)

Interstitialis tüdőbetegség

A sztatinok, főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett, kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükózszint 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai szempontból és laborvizsgálatokkal monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6– betöltött 18 éves gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner‑skála szerinti értékelése egy kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK > 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgást vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).

Acetilszalicilsav

A XeterDuo a következő esetekben csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után, fokozott elővigyázatossággal adható:

- egyéb fájdalomcsillapítókkal, gyulladáscsökkentőkkel, antireumatikumokkal, vagy más allergénekkel szembeni túlérzékenység (lásd 4.3 pont);

- az acetilszalicilsav kiválthat bronchospasmust és asztmás rohamot vagy egyéb túlérzékenységi reakciót. Rizikófaktornak számít a kórtörténetben szereplő asthma bronchiale, szénanátha, orrnyálkahártya-duzzanat (orrpolip), valamint a krónikus obstruktív légúti megbetegedés, valamint egyéb gyógyszerek által kiváltott allergiás reakciók, pl. bőrkiütések, viszketés, urticaria;

- a vérlemezke-aggregációra gyakorolt gátló hatása miatt (amely a bevételt követően napokig fennáll) az acetilszalicilsav növeli a vérzés veszélyét, mértékét a sebészeti beavatkozások alatt és után (beleértve a kisebb beavatkozásokat, pl. foghúzást is). A kezelés megszakításának hossza egyedileg meghatározandó, de rendszerint körülbelül egy hét;

- az acetilszalicilsav és intravénás sztreptokináz együttadva növeli a stroke kockázatát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő;

- néhány NSAID együttadásakor, mint az ibuprofén és a naproxén. Ezek gátolhatják az acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációt gátló hatását. Azoknak a betegeknek, akik rendszeresen szednek acetilszalicilsavat és fájdalomcsillapításra NSAID hatóanyagot terveznek szedni, konzultálniuk kell az orvosukkal (lásd 4.5 pont).

- antikoaguláns készítményekkel történő egyidejű kezelés. Amennyiben az együttes kezelés nem kerülhető el, a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) gyakori monitorozása szükséges és a beteget figyelmeztetni kell, hogy fordítson figyelmet a vérzés, különösen a emésztőrendszeri vérzések észlelésére.

- anamnézisben szereplő gyomor‑vagy nyombélfekély, (beleértve a krónikus és visszatérő fekélyeket is), gasztrointesztinális vérzés a kórtörténetben, illetve vérzéses epizód esetén;

- az acetilszalicilsavat kellő óvatossággal kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, miután az acetilszalicilsav elsődlegesen a májon keresztül metabolizálódik (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodás esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél rendszeres májfunkció‑vizsgálatot kell végezni.

- vesekárosodásban vagy szív-és érrendszeri károsodásban szenvedő betegeknek (pl. renalis vascularis megbetegedés, congestiv szívelégtelenség, volumenhiány, nagy sebészeti beavatkozás, sepsis vagy nagy haemorrhagiás esemény esetén), illetve dehidrált betegeknél, mivel az acetilszalicilsav tovább növelheti a vesekárosodás és az akut veseelégtelenség kockázatát (súlyos vesekárosodás és szívelégtelenség esetén kontraindikált – lásd 4.3 pont).

- uricosuriás hatóanyagokkal, mint például benzbromaron, probenecid, szulfinpirazon együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont);

- hypertonia;

- súlyos glükóz‑6‑foszfát‑dehidrogenáz (G6PD) hiányban szenvedő betegeknek, mivel ebben az esetben az acetilszalicilsav hemolysist vagy hemolyticus anaemiát indukálhat. A következő tényezők növelhetik a hemolysis kockázatát: nagy dózis, láz, akut infekció.

Kis dózisban alkalmazva, az acetilszalicilsav csökkenti a húgysav kiválasztását. Ennek következtében azoknál a betegeknél, akiknél egyébként is csökkent a húgysavkiválasztás (köszvényre hajlamos betegeknél) köszvényes rohamot válthat ki.

A szulfonilureák és inzulin által előidézett hypoglykaemiás hatás kockázatát a túladagolt acetilszalicilsav-tartalmú készítmények felerősíthetik (lásd 4.5 pont).

Ritkán súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be az acetilszalicilsav alkalmazásával kapcsolatosan (lásd 4.8 pont). Az acetilszalicilsav-tartalmú készítmények alkalmazását bőrkiütések, nyálkahártya‑laesiók vagy más, túlérzékenységre utaló bármilyen tünet első megjelenésekor fel kell függeszteni.

Az idős betegek különösen fogékonyak az NSAID‑ok, többek között az acetilszalicilsav által kiváltott mellékhatásokra, főként a gasztrointesztinális vérzésekre, illetve a perforatióra, amelyek akár fatális kimenetelűek is lehetnek. Azokat a betegeket, akiknél acetilszalicilsav-tartalmú készítmények tartós terápiája szükséges, rendszeres felülvizsgálatban kell részesíteni.

Acetilszalicilsav és egyéb hemostasist megváltoztató gyógyszerek (pl. antikoagulánsok, mint amilyen a warfarin, trombolitikus és thrombocyta-aggregáció‑gátló hatású szerek, gyulladásgátlók és szelektív szerotonin‑újrafelvétel‑gátlók) egyidejű alkalmazása nem javasolt, csak szigorúan indokolt esetekben, mivel ezek fokozhatják a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha a kombináció alkalmazása elkerülhetetlen, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében.

Kellő körültekintés ajánlott azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak (pl. orális kortikoszteroidokat, szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlókat és deferaziroxot), amelyek fokozhatják a fekélyképződés és a felső gasztrointesztinális traktus vérzésének kockázatát a szinergista hatás következtében (lásd 4.5 pont).

Az acetilszalicilsav-tartalmú készítmények óvatosan alkalmazandók nagyon erős menstruációs vérzés esetében.

Az acetilszalicilsav alkalmazása alatti alkoholfogyasztás fokozza az emésztőrendszeri vérzések kockázatát.

A beteget figyelmeztetni kell a gasztrointesztinális sérülések és vérzések kockázatára a XeterDuo alkohollal történő együttes alkalmazása esetében, különösen, ha az alkoholfogyasztás krónikus és nagymértékű.

A XeterDuo kemény kapszula a hatóanyag mennyisége miatt nem alkalmazható gyulladásgátlóként/fájdalomcsillapítóként/lázcsillapítóként.

Gyermekek és serdülők

Az acetilszalicilsav biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Így az acetilszalicilsav alkalmazása betöltött 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Bizonyos vírusfertőzések esetén (pl. influenza A‑, vagy B- és varicella-fertőzések) fennáll a Reye‑szindróma kialakulásának kockázata, mely egy, az agyat és májat érintő nagyon ritka, de esetlegesen az életet veszélyeztető állapot, ami azonnali orvosi ellátást igényel. Az egyidejűleg adott acetilszalicilsav növelheti a kockázatot, azonban az alkalmi összefüggés nem bizonyított. Amennyiben ezek a betegségek tartós hányással járnak, az a Reye-szindrómára utaló jel lehet.

Segédanyagok

Ez a készítmény szójalecitint tartalmaz. Földimogyoró- vagy szójaallergiában szenvedő betegeknél a készítmény nem alkalmazható.

Ez a készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rozuvasztatin összetevőhöz köthető interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Az acetilszalicilsav nagyobb dózisai csökkentik a rozuvasztatin előnyös hatásait, emiatt az acetilszalicilsav további dózisainak adását el kell kerülni.

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) megnövekedett kockázatát eredményezheti, így nem javasolt (lásd 4.4 és 4.5 pont ‑ 1. táblázat).

Amikor lehetséges, egy másik gyógyszerrel végzett kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin‑terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni.

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz‑inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin‑expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz‑inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. 3‑szoros, és Cmax-értékének 7‑szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz‑inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont – 1. táblázat).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintet csökkentő szerek: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.

Ezeknél a betegeknél a rozuvasztatin kezdő dózisa 5 mg legyen.

Ezetimib: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása hypercholesterinaemiás alanyoknál a rozuvasztatin AUC-értékének 1,2‑szeres növekedését eredményezte (lásd 1. táblázat). A XeterDuo és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvaszatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a XeterDuo bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC-értéke 20%‑kal, Cmax‑értéke 30%‑kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus‑mozgás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja.

Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4‑inhibitor) között.

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin‑expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC-értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin‑expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin‑antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin‑típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin‑terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin‑terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT): rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC-értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint‑emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt a betegek ugyanakkor azt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. A szisztémás fuzidinsav és a sztatinok egyidejű alkalmazása mellett a myopathia kockázata megnövekedhet, beleértve a rhabdomyolysist is. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (hogy vajon ez a kölcsönhatás farmakodinámiás vagy farmakokinetikai vagy mindkettő) még nem tisztázott. Ezzel a kombinációval kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis esetek (néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve).

Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav‑kezelés, a rozuvasztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Lásd 4.4 pont.

Az acetilszalicilsav összetevőhöz köthető interakciók

Ellenjavallt kombinációk

Metotrexát (15 mg/hét és ennél nagyobb dózisokban)

Metotrexát és acetilszalicilsav gyógyszerkombinációban az acetilszalicilsav által csökkentett metotrexát renalis clearance miatt fokozódik a metotrexát hematológiai toxicitása. Ennek megfelelően a metotrexát (15 mg/hét feletti dózisban) és a XeterDuo együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fokozott ellenőrzés ajánlott idősek, illetve vesekárosodás esetében (még enyhe károsodásnál is).

Az alábbi gyógyszerekkel csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható együtt az acetilszalicilsav:

15 mg/hét dózisnál kisebb dózisú metotrexát-kezelés (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

Megnőhet a metotrexát által okozott hematológiai toxicitás (csökkent renalis metotrexát-clearance, amit általánosságban a gyulladáscsökkentő szerek okoznak; a szalicilátok a metotrexátot leszorítják a plazmafehérje-kötőhelyéről).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (hatásgyengülés)

Egyes nem-szteroid gyulladáscsökkentők, mint az ibuprofén és a naproxén, egyidejű (ugyanazon a napon) szedése gátolhatja a kis dózisban szedett acetilszalicilsav irreverzibilis thromobocyta‑aggregáció-gátló hatását.

Az ilyen adatok korlátozott száma, valamint az ex vivo eredmények klinikai helyzetekre való extrapolálhatóságával kapcsolatos bizonytalanságok azonban azt jelzik, hogy nem vonható le határozott következtetés a rendszeres ibuprofén alkalmazással kapcsolatosan, továbbá nem tartható valószínűnek, hogy az alkalmanként szedett ibuprofén klinikailag jelentős hatást fejtene ki.

Néhány nem-szteroid gyulladáscsökkentővel, mint az ibuprofén vagy a naproxén, történő kezelésnél, a fokozott kardivaszkuláris kockázattal rendelkező betegek esetében csökkenhet az acetilszalicilsav kardivaszkuláris védő hatása (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb nem-szteroid fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők és antireumatikumok általában, nagyobb dózisú szalicilátok együttes alkalmazása (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

A szinergia miatt megnőhet a fekélyek kialakulásának és a gasztrointesztinális vérzéseknek a kockázata.

Metamizol (hatásgyengülés)

A metamizol csökkentheti az acetilszalicilsavnak a vérlemezke-aggregációra gyakorolt hatását, ha egyidejűleg veszik be. Ezért ezt a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik kardioprotektív céllal kis dózisban acetilszalicilsavat szednek.

Antikoagulánsok, trombolitikumok, egyéb vérlemezke-aggregációt, hemostasist gátló szerek, pl. kumarin, heparin, warfarin (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

Az acetilszalicilsav megnövelheti a vérzés veszélyét, a thrombocyta-funkció gátlása, a duodenalis mucosa sérülése és az orális antikoagulánsok plazmafehérje kötődési helyeiből való kiszorítása miatt, amennyiben trombolitikus kezelés előtt alkalmazzák. A trombolitikus kezelésben részesülő betegeket ezért fokozottan kell ellenőrizni a külső vagy belső vérzés jeleinek észlelése érdekében (pl. zúzódások esetén). A vérzési időt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Egyes vérlemezke-aggregációt gátló szerek, pl. tiklopidin, klopidogrel és dipiridamol: elnyújthatják a véralvadási időt. Fokozott a gasztrointesztinális vérzés kockázata a lehetséges szinergia miatt (lásd 4.4 pont).

Szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) mint amilyen a szertralin vagy paroxetin (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

Elnyújthatják a véralvadási időt. Megnőhet a felső-gasztrointesztinális vérzések kockázata, a lehetséges szinergia miatt.

Digoxin (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

A vesekiválasztás csökkenése következtében megnőhet a digoxin plazmakoncentrációja. A digoxin plazmakoncentrációjának monitorozása javasolt.

Lítium és barbiturátok

Megnőhet a lítium és barbiturátok koncentrációja.

Az acetilszalicilsav‑kezelés elkezdésekor és befejezésekor javasolt a lítium plazmakoncentrációk monitorozása. Szükség lehet a dózis módosítására is.

Antidiabetikumok, pl. inzulin, szulfonilureák (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

Acetilszalicilsav-kezelés következtében megnőhet a hypoglykaemiát okozó hatás (az acetilszalicilsav hypoglykaemiát okoz a szulfonilurea plazmafehérje-kötőhelyéről történő leszorítása miatt).

Nagy dózisú acetilszalicilsav-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott diuretikumok

Csökken a glomerulusfiltráció a csökkent prosztaglandin-termelés következtében.

Szisztémiás glükokortikoidok (kivéve az Addison-kórban hormonpótlásként alkalmazott hidrokortizont) (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

Kortikoszteroid-kezelés alatt csökkenhet a vér szalicilát-szintje; a kortikoszteroid-kezelés befejezését követően nő az esélye a szalicilát-túladagolásnak.

Acetilszalicilsav és kortikoszteroidok együttes alkalmazásakor fokozódhat a gastrointestinalis ulceratio és vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

Nagy dózisú acetilszalicilsav-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott angiotenzin-konvertáló enzim gátlók (ACE‑inhibitorok)

A vazodilatátor prosztaglandinok gátlása következtében csökkenhet a glomerulusfiltráció, továbbá csökkenhet a vérnyomáscsökkentő hatás.

Diuretikumok és vérnyomáscsökkentők

Az NSAID‑ok csökkenthetik a diuretikumok és egyéb antihipertenzív szerek vérnyomáscsökkentő hatását. Csakúgy, mint más NSAID‑ok esetében, az ACE‑gátlókkal való egyidejű alkalmazás fokozza az akut veseelégtelenség kockázatát.

Diuretikumok esetében fennáll az akut veseelégtelenség kockázata a csökkent renalis prosztaglandin‑szintézis miatt bekövetkező gyengült glomerulusfiltráció miatt. A kezelés kezdetekor ajánlott a beteg megfelelő hidrálása és a vesefunkció monitorozása.

Aldoszteron-antagonisták (spironolakton és kálium-kanrenoát) és kacsdiuretikumok (pl. furoszemid) egyidejű alkalmazása hatásgyengülést idézhet elő.

Valproinsav (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

Megnőhet a valproinsav toxicitása a fehérje-kötőhelyekről történő leszorítás miatt.

Alkohol (nemkívánatos hatások kockázatának növekedésével járó megnövekedett hatás)

Az acetilszalicilsav alkalmazása alatti alkoholfogyasztás következtében megnőhet a gastrointestinalis mucosára gyakorolt káros hatás és hosszabb vérzési idő alakulhat ki az acetilszalicilsav és az alkohol additív hatása miatt.

Húgysavürítő szerek, pl. benzbromaron, probenecid, szulfinpirazon (hatásgyengülés)

A szalicilátok megfordítják a probenecid hatását. Csökkent húgysavürítő hatás léphet fel a renális tubuláris húgysav-kiválasztás kompetíciója miatt (lásd 4.4 pont).

Karboanhidráz‑gátlók (acetazolamid)

Ezen kombináció következménye súlyos acidózis és a központi idegrendszeri toxicitás kockázatának fokozódása lehet.

Ciklosporin, takrolimusz

NSAID‑ok, valamint ciklosporin vagy takrolimusz kombinált alkalmazása fokozhatja a ciklosporin, illetve takrolimusz nephrotoxicus hatását. Amennyiben ezeket a készítményeket acetilszalicilsavval adják együtt, monitorozni kell a veseműködést.

Fenitoin

A szalicilátok csökkenthetik a plazma fenitoin-koncentrációját azáltal, hogy csökkentik a fenitoin albuminhoz történő kötődését a plazmában. A szabad fenitoin mennyisége azonban általában nem nő, és ezért ez a kölcsönhatás elvileg nem befolyásolhatja a fenitoin adagolását.

Az antacidok növelhetik az acetilszalicilsav renális kiválasztását a vizelet alkalizálásával.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A XeterDuo‑kezelés a terhesség ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rozuvasztatin

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a készítménnyel való terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Acetilszalicilsav

A prosztaglandin-szintézis gátlása negatívan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrionális/magzati fejlődést.

Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a vetélés és/vagy szívrendellenességek és hasfalzáródási rendellenesség kockázatának növekedését jelzik korai terhesség során alkalmazott prosztaglandin-szintézist gátló szer alkalmazását követően. A kockázat valószínűleg nő a dózis és a kezelés hosszának növekedésével.

Az acetilszalicilsav biztonságossága terhesség alatt nem bizonyított.

Állatokon végzett vizsgálatokban kimutattak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).

A terhesség első és második trimesztere alatt csak alapos előny/kockázat mérlegelést követően adható acetilszalicilsav-tartalmú gyógyszer.

Amennyiben acetilszalicilsav alkalmazására kerül sor olyan nőnél, aki teherbe kíván esni, vagy a terhessége első vagy második trimeszterében van, a lehető legkisebb dózist kapja és a kezelés a lehető legrövidebb ideig tartson.

A terhesség harmadik trimesztere alatt a prosztaglandinszintézis-gátlók növelhetik az alábbiak kockázatát

1, a magzatnál:

- kardiopulmonális toxicitás (a ductus arteriosus idő előtti záródása és pulmonalis hypertensio);

- vesekárosodás, amely oligohydramnionnal járó veseelégtelenséghez vezethet.

2, az anyánál és a magzatnál a terhesség végén:

- a vérzési idő lehetséges megnövekedése, antiaggregációs hatás, amely nagyon kis dózisok alkalmazását követően is előfordulhat;

- az intrauterin kontrakciók gátlása, amely elhúzódó vajúdást eredményezhet.

Ennek megfelelően, az acetilszalicilsav kontraindikált a terhesség harmadik trimeszterében.

Szoptatás

A XeterDuo‑kezelés a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Az acetilszalicilsav és bomlástermékei kis mennyiségben átjutnak az anyatejbe.

Termékenység

Rozuvasztatin

Nincsenek klinikai vizsgálati adatok a rozuvasztatin humán termékenységre gyakorolt hatásairól.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsavra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Sem humán vizsgálatokból, sem állatkísérletből származó adatok nem igazolták egyértelműen az acetilszalicilsav termékenységet befolyásoló hatását.

Rozuvasztatin és acetilszalicilsav kombinációja

Rozuvasztatin és acetilszalicilsav kombinációjának a termékenységet befolyásoló hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A XeterDuo csak kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A rozuvasztatin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor, farmakokinetikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

Az acetilszalicilsav nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100); ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

1 Különösen a nem kezelt magas vérnyomásban szenvedő betegeknél és/vagy antikoagulánsokkal való egyidejű kezelés mellett, ami egyedi esetekben életveszélyes lehet.

2 A gyakoriság a rizikófaktorok meglététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint: 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, magas vérnyomás a kórtörténetben).

3 Vashiányos anémia a gasztrointesztinális traktusból való rejtett vérveszteségek következtében következhet be az acetilszalicilsav tartós alkalmazása során. A kezelőorvost azonnal értesíteni kell, ha a beteg széklete szurokfekete színű, vagy vért hány (ezek súlyos gyomorvérzés jelei lehetnek).

* Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, a nemkívánatos gyógyszerreakciók incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Egyes mellékhatások leírása

Rozuvasztatin

A vese érintettsége: rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík‑vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10 mg‑os és a 20 mg‑os dózissal való kezelés során a betegek < 1%‑ánál, a 40 mg‑os dózissal való kezelés esetén a betegek megközelítőleg 3%‑ánál figyelték meg. 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében, a terápia folytatása mellett, a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

A vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor.

A rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK‑szintek dózisfüggő emelkedését, az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑szintek megemelkednek (> 5×ULN) a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A máj érintettsége: Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóknál, a rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a transzaminázok szérumszintjének dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Egyebek: Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

szexuális diszfunkció;

kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők

Kreatin-kináz-szintek emelkedését (> 10×ULN) és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban a felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Acetilszalicilsav

Egyedi esetekben jelentettek vesefunkciós zavart, fejfájást, látási zavarokat, hosszú távú vagy tartós alkalmazás esetén somnolentiát, a sav-bázis-háztartás zavarait, nátrium- és vízretenciót (oedema), vérnyomásesést (shock is előfordulhat), thrombocytopeniát, agranulocytosist, pancytopaeniát, aplasticus anaemiát.

Gyermekek és serdülők

Az acetilszalicilsav biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Így az acetilszalicilsav alkalmazása betöltöt 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Gyermekek és serdülők lázzal járó, vagy láz nélküli vírusfertőzéseinek kezelésére acetilszalicilsavat tartalmazó gyógyszer nem adható a kezelőorvossal történő konzultáció nélkül. Bizonyos vírusfertőzések esetén (pl. influenza A‑, vagy B- és varicella-fertőzések) fennáll a Reye-szindróma kialakulásának kockázata, mely egy nagyon ritka, de esetlegesen az életet veszélyeztető állapot, ami azonnali orvosi ellátást igényel. Az egyidejűleg adott acetilszalicilsav növelheti a kockázatot, azonban az alkalmi összefüggés nem bizonyított. Amennyiben ezek a betegségek tartós hányással járnak, az a Reye-szindrómára utaló jel lehet.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Rozuvasztatin

Rozuvasztatin túladagolással kapcsolatosan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre.

Acetilszalicilsav

Különbség van az acetilszalicilsav krónikus túladagolása (> 100 mg/ttkg/nap 2 napon keresztül szedve túladagoláshoz vezethet), ahol főleg a központi idegrendszeri zavarok dominálnak, mint például aluszékonyság, szédülés, zavartság, émelygés (szalicilizmus) és az akut, lehetségesen életveszélyes mérgezés között, amely a gyermekek általi véletlen bevételtől a mérgezésig terjed.

Az akut túladagolás fő jellemzője a sav-bázis-egyensúly súlyos eltolódása, amely a kornak és a túladagolás mértékének megfelelően változhat. A leggyakoribb megjelenési forma gyermekeknél a metabolikus acidózis. A mérgezés mértékét nem lehet egyedül a plazmakoncentrációból megállapítani. Az acetilszalicilsav abszorpcióját késleltetheti a csökkent gyomorürülés, vagy például kőképződés a gyomor-bélrendszerben. Az acetilszalicilsav-túladagolás kezelését a túladagolás mértéke, fokozata és klinikai tünetei határozzák meg. A kezelést a standard előírásoknak megfelelően kell elvégezni: a legfontosabb lépések a gyógyszer gyorsított kiürülésének biztosítása, az elektrolit-háztartás és a sav‑bázis-egyensúly helyreállítása.

Még a terápiás dózison belül is bekövetkező fokozott légzés respiratórikus alkalózishoz vezethet. Ezt kompenzálja a vese által kiválasztott megnövekedett bikarbonát, ami a vér normál pH-ját fenntartja. Toxikus dózisok esetén ez a kompenzáció már nem elegendő mértékű, és a vér pH- értéke, csakúgy, mint a bikarbonát koncentrációja, lecsökken. Időnként a plazma CO2-szint értéke normális lehet. Az állapot a metabolikus acidózisnak tűnik. Valójában a respiratórikus és a metabolikus acidózis kombinációja az, ami bekövetkezik. Ennek oka a légzés toxikus dózisok általi korlátozása, savak felhalmozódása, és részben a vese általi kiválasztás csökkenése (kénsav, foszforsav, szalicilsav, tejsav, ecetsav stb.), ami a szénhidrát anyagcsere súlyos zavara miatt következik be. Ezen túlmenően a szervezet elektrolit-egyensúlya is felborul, jelentős káliumvesztés figyelhető meg.

Az akut mérgezés tünetei

Az akut mérgezés enyhébb formáinak tünetei (200-400 mikrogram/ml): a sav-bázis-egyensúly, az elektrolit-háztartás egyensúlyának a felborulásán (káliumvesztés), hypoglykaemián, bőrkiütéseken, és gasztrointesztinális vérzésen túlmenően olyan tünetek is megfigyelhetők, mint a hyperventilatio, fülcsengés, émelygés, hányás, a látás és a hallás zavarai, fejfájás, szédülés, dezorientáció.

Súlyos mérgezéskor (400 mikrogram/ml felett) bekövetkezhet delírium, remegés, légzészavar, verejtékezés, dehidratáció, magas láz és kóma.

A halálos mérgezések esetén a halál oka a légzési funkció összeomlása.

A krónikus szalicilát-túladagolást nehéz észrevenni, mert a tünetei nem specifikusak. Az enyhe krónikus szalicilát-túladagolás (szalicilizmus) általában csak nagy dózisok ismételt bevételét követően alakul ki. Ennek tünetei közé tartozik az aluszékonyság, szédülés, vertigo, fülcsengés, süketség, verejtékezés, hányinger, hányás, fejfájás, confusio, amelyeket a dózis csökkentése enyhít. A fülcsengés 150‑300 mikrogramm/ml plazmakoncentrációnál jelentkezik. Súlyosabb mellékhatások 300 mikrogramm/ml feletti koncentrációknál jelentkeznek.

A szalicilát-túladagolás komplex patofiziológiás hatásai és a tünetek az alábbiak lehetnek:

Kezelés

Túladagolás esetén a XeterDuo-kezelést abba kell hagyni, és a beteget támogató terápiában illetve tüneti kezelésben kell részesíteni.

Mérgezés esetén a beteget kórházba kell szállítani. Közepesen súlyos mérgezés esetén meg lehet kísérelni a beteget hánytatni, ha ez nem sikerül, akkor gyomormosás javasolt a jelentős mennyiségű gyógyszer bevételét követő egy órán belül. Ezt követően adszorbensként aktív szenet és hashajtóként nátrium‑szulfátot adnak. Az aktív szén egyszeri (felnőttek esetében 50 g‑os, legfeljebb 12 éves gyermekeknél 1 g/ttkg) dózisokban adható. A terápia a hidráltság és az elektrolit-háztartás helyreállítására, valamint a szervezet felborult hőszabályozásának és légzési funkciójának az ellenőrzésére irányul. Ezen túlmenően nátrium-bikarbonát és kálium-klorid infúziót, vízhajtókat alkalmaznak. A vizelet alkalizációja szükséges (250 mmol NaHCO3, három órán keresztül) a vizelet pH szintjének ellenőrzése mellett. Súlyos acetilszalicilsav-mérgezés esetén a hemodialízis az előnyben részesített kezelési mód.

A májfunkciós enzimeket és a CK értékeket ellenőrizni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók, egyéb kombináció, ATC kód: C10BX05

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL‑receptorok számát, fokozva így az LDL‑koleszterin‑felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét, ily módon csökkenti az össz‑VLDL és ‑LDL részecskék mennyiségét.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsav a savas nem-szteroid analgetikumok/gyulladáscsökkentők csoportjába tartozik. Az acetilszalicilsav a szalicilsav egyik észtere, fájdalom-, láz- és gyulladáscsökkentő hatással rendelkező vegyület.

Az acetilszalicilsav irreverzibilisen gátolja a thrombocytaaggregációt. Ez a thrombocytákra gyakorolt hatás a ciklooxigenáz acetilezésének következménye. A thrombocytákban irreverzibilisen gátolja a tromboxán‑A2 képzését, ami a vérlemezke-aggregációt elősegítő, valamint vazokonstriktor prosztaglandin. Ez egy állandó hatás, és a vérlemezke 8 napos életciklusán át végig tart.

Paradox módon az acetilszalicilsav egyúttal gátolja a prosztaciklin (egy vérlemezke-aggregációt gátló prosztaglandin, de vazodilatorikus hatással bír) szintézisét a vérerek endothelialis sejtjeiben. Ez a hatás átmeneti.

Amint az acetilszalicilsav eliminálódik a vérből, az endothel sejtek újból szintetizálni kezdik a prosztaciklint.

Ennek eredményeképpen az acetilszalicilsav kis dózisa (napi 100 mg-nál kisebb dózis) gátolja a tromboxán‑A2 képzését a vérlemezkében, anélkül, hogy a prosztaciklin szintézisét jelentősen befolyásolná.

Vizsgálati adatok alapján feltételezik, hogy együttadáskor az ibuprofén gátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocytaaggregatiót gátló hatását. Egy vizsgálatban egyszeri 400 mg dózisú ibuprofént adtak a 81 mg azonnal oldódó acetilszalicilsavval együtt (az acetilszalicilsav adása előtt 8 órán belül illetve után, 30 percen belül). Azt találták, hogy csökkent az acetilszalicilsav tromboxán‑képződést, illetve thrombocytaaggregatiót gátló hatása. Azonban ezen adatok korlátai és az ex vivo adatok klinikai körülményekre történő bizonytalan extrapolálhatóságának köszönhetően nem lehet határozott következtetéseket levonni rendszeres ibuprofén-alkalmazás esetére, klinikailag releváns hatás pedig nem valószínűsíthető alkalomszerű alkalmazás esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás, eloszlás

Rozuvasztatin

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%. A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterin‑szintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Acetilszalicilsav

Per os adagoláskor az acetilszalicilsav felszívódása a gyógyszerformától függően gyors és teljes. Az acetilszalicilsavból származó acetil maradvány hidrolízise a gasztrointesztinális nyálkahártyán áthaladva történik meg bizonyos mértékben.

A maximális plazmakoncentrációt 10-20 perc (acetilszalicilsav) vagy 0,3‑2 óra (teljes szalicilát) alatt éri el.

Plazmafehérjéhez való kötődése koncentrációfüggő; az acetilszalicilsav esetében 49%-tól 70%-ot meghaladó, a szalicilsav esetében pedig 66-98% értékeket jelentettek.

Az acetilszalicilsav adagolása után a szalicilsav kimutatható a liquorban és a synovialis folyadékban. A szalicilsav átjut a placentán és kimutatható az anyatejben.

Biotranszformáció, elimináció

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit‑vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Fő metabolitokként az N‑dezmetil‑ és a lakton‑metabolitokat azonosították. Az N‑dezmetil‑metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton‑metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑aktivitás több mint 90%‑ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a választódik ki változatlan formában a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizelettel megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazmaeliminációs felezési idő megközelítőleg 20 óra. Az eliminációs felezési idő nagyobb dózis esetén sem növekszik. A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsav a felszívódás alatt és után fő metabolitjává, szalicilsavvá alakul át. A metabolitjai főként a vesén keresztül választódnak ki. Felezési ideje rövid, körülbelül 15-20 perc.

A szalicilsavon kívül a fő metabolitok a szalicilsav glicin konjugátuma (szalicilursav), a szalicilsav éteres és észteres glükuronidjai (szalicil-fenol-glükuronid és szalicil-acil-glükuronid) és a gentizinsav, ami a szalicilsav oxidációjával jön létre, és annak glicin konjugátuma.

A szalicilsav eliminációs kinetikája nagyban függ a dózistól, mivel a szalicilsav metabolizációs kapacitása korlátozott (az eliminációs felezési idő 2‑30 óra között változhat).

Az acetilszalicilsav eliminációs felezési ideje csak pár perc, a szalicilsav eliminációs felezési ideje a beadás után 2 órával 0,5 g acetilszalicilsav, 4 órával az 1 g beadása után és 5 g beadása után 20 órára emelkedik.

Linearitás/nem-linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem

Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél rozuvasztatin farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt önkéntesekéhez.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3‑szoros medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak. Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady‑state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%‑kal volt magasabb.

Májkárosodás

Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, Child‑Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child‑Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child‑Pugh pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a Child‑Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, kisebb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rozuvasztatin

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem‑klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban, kutyákban kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsav nem klinikai biztonsági profilja jól dokumentált. Állatkísérletes vizsgálatokban a szalicilátok a vesekárosodáson kívül nem mutattak egyéb szervkárosító hatást. Állatkísérletekben a szalicilátok nagy dózisú adagolása során vesekárosodást észleltek.

Az acetilszalicilsav mutagenitását és karcinogenitását széles körben vizsgálták, és mutagén vagy karcinogén hatásra utaló bizonyítékot nem találtak.

Több állatfaj esetében is megfigyelték a szalicilátok teratogén hatását (mint a szív és csontváz fejlődési rendellenességek, hasfalzáródási zavarok). Implantációs zavarokat, embryotoxicus és foetotoxicus hatásokat, valamint prenatalis gyógyszerterápia esetén az utód tanulási képességek csökkenését írták le a vemhesség alatti gyógyszerterápia esetén az utódoknál.

Patkányokkal végzett vizsgálatokban foetotoxicitást és teratogén hatásokat figyeltek meg az anyára nézve toxikus dózisban adott acetilszalicilsav esetében. A klinikai relevancia nem ismert, mivel a nem‑klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisok sokkal (legalább 7‑szer) nagyobbak a kardiovaszkuláris indikációban ajánlott maximális dózisoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rozuvasztatint tartalmazó filmtabletta:

laktóz‑monohidrát (100-as típusú),

mikrokristályos cellulóz (102-es és 112-es típusú),

magnézium-oxid,

kroszpovidon (A típusú),

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát.

Filmbevonat: részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol), titán-dioxid (E171), talkum (E553b), sárga vas-oxid (E172), lecitin (szója), vörös vas-oxid (E172), xantángumi (E415), fekete vas-oxid (E172).

Acetilszalicilsavat tartalmazó tabletta:

mikrokristályos cellulóz (102-es típusú),

kukoricakeményítő,

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid,

sztearinsav (50-es típusú).

Kapszulahéj:

zselatin,

titán-dioxid (E171),

indigotin (E132),

sárga vas-oxid (E172).

Jelölőfesték:

sellak (E904),

propilénglikol (E1520),

tömény ammónia-oldat (E527),

fekete vas-oxid (E172),

kálium-hidroxid (E525).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésére vonatkozó információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

XeterDuo 10 mg/100 mg kemény kapszula

OGYI-T-24157/01 30×

XeterDuo 20 mg/100 mg kemény kapszula

OGYI-T-24157/02 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. november 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 11.