Zayon 10 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zayon 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg ezetimibet tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

59,25 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

A Zayon 10 mg tabletta fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás alakú, hozzávetőlegesen 8,2 mm × 4,1 mm méretű, egyik oldalán „EZ” jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Primaer hypercholesterinaemia

A Zayon 10 mg tabletta HMG-CoA-reduktáz-gátlóval (sztatinnal) együtt, diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, amennyiben az önmagában adott sztatin hatása nem elégséges.

A Zayon 10 mg tabletta önmagában, diéta mellett adva primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, akiknél a sztatin adása nem megfelelő, vagy nem tolerált.

Cardiovascularis események megelőzése

A Zayon 10 mg tabletta a coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél, sztatin-kezelés mellett vagy sztatinnal történő egyidejű alkalmazás megkezdésekor a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

A Zayon 10 mg tabletta sztatinnal együtt, diéta mellett adva HoFH‑ban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak (pl. LDL-aferezis).

Homozygota sitosterinaemia (fitosterinaemia)

A Zayon 10 mg tabletta diéta mellett adva, homozygota familiaris sitosterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ezetimib-kezelést megelőzően a beteget standard, alacsony koleszterintartalmú diétára kell beállítani, amit a kezelés alatt is folytatni kell.

A készítmény szájon át alkalmazandó. A javasolt dózis napi egy 10 mg‑os Zayon tabletta, amit bármely napszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.

A Zayon 10 mg tabletta valamely sztatinhoz való hozzáadásakor vagy az alkalmazott sztatin javasolt szokásos kezdő dózisát, vagy a már bevált nagyobb sztatin dózis alkalmazását kell folytatni. Ebben az esetben az adott sztatin adagolására vonatkozó javaslatot kell követni.

Alkalmazás coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél

Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél az inkrementális cardiovascularis esemény csökkentésére 10 mg Zayon adható sztatinnal, bizonyítottan kedvező cardiovascularis hatással.

Együttadás epesavkötő szerekkel

A Zayon 10 mg tabletta az epesavkötő szerek bevétele előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok bevétele után legalább 4 órával később adandó.

Idősek

Idősek esetében nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A kezelést kizárólag szakember felügyelete alatt lehet elkezdeni.

6 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők: Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

A Zayon 10 mg tabletta sztatinnal történő együttes alkalmazásakor a sztatin dózisával kapcsolatban szakvéleményt kell kérni gyermekek esetében.

6 évesnél fiatalabb gyermekek: Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5‑6) a dózist nem kell módosítani. Az ezetimib-kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child–Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7‑9), illetve súlyos (Child–Pugh osztályozás szerinti pontszám: >9) májkárosodás esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Ha a Zayon 10 mg tablettát valamely sztatinnal együtt alkalmazza, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását.

A Zayon 10 mg tabletta és valamely sztatin együttadása ellenjavallt terhességben és szoptatás idején.

A Zayon 10 mg tabletta és valamely sztatin együttadása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedés áll fenn.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha a Zayon 10 mg tablettát valamely sztatinnal együtt alkalmazza, kérjük, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását.

Májenzimek

Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normál tartomány felső határának – NTFH – háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek. Ha a Zayon 10 mg tablettát valamely sztatinnal együtt alkalmazzák, akkor a kezelés elkezdésekor, illetve az adott sztatinra vonatkozó ajánlásoknak megfelelően májfunkciós vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.8 pont.).

Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett az egymást követő transzaminázszint-emelkedések (felső határérték legalább háromszorosa, vagy magasabb) aránya 2,5% volt, míg a szimvasztatin mellett 2,3% volt (lásd 4.8 pont.).

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10 mg ezetimib tablettát 20 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (a követés középértéke 4,9 év); a transzaminázszintek ismételt emelkedésének (> 3×NTFH) incidenciája 0,7% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjának esetében és 0,6% a placebónál (lásd 4.8 pont).

Vázizomzat

Az ezetimib első forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán beszámoltak azonban rhabdomyolysisről az ezetimibet önmagában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított, mert a kreatin-foszfokináz (CPK) szintje a normál felső határérték több mint tízszerese, azonnal fel kell függeszteni az ezetimib, bármely sztatin, vagy bármely más említett gyógyszer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget, aki elkezdi a Zayon-terápiát, fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, izomérzékenységről és izomgyengeségről (lásd 4.8 pont).

Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy naponta 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy ‑fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy -fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül (lásd 4.8 pont.).

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri 10 mg ezetimib tablettát 20 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (a követés középértéke 4,9 év); a myopathia/rhabdomyolysis incidenciája 0,2% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjának esetében és 0,1% a placebónál (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Zayon 10 mg tabletta alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Egy 12 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték az ezetimib hatásosságát és biztonságosságát 6‑10 éves, heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Az ezetimib hatását 12 hétnél hosszabb ideig tartó kezelés esetén nem vizsgálták ebben a korcsoportban (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

Az ezetimibet nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Az ezetimib szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10 és betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél, egy olyan kontrollos, klinikai vizsgálat során értékelték, amelyet serdülő fiúk (a Tanner-féle beosztás szerinti II stádium, vagy e felett), illetve legalább egy évvel a menarche után lévő lányok részvételével végeztek.

Ebben a limitált kontrollos vizsgálatban, általában véve nem volt észlelhető a növekedésre, illetve a szexuális érésre vonatkozó hatás a serdülő lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatás sem volt a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre, illetve szexuális érésre gyakorolt hatását > 33 hetes kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg‑nál nagyobb dózisú szimvasztatinnal történő együttes alkalmazáskor nem vizsgálták 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél.

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Az ezetimib-terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 18 évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták.

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg.

Zayon 10 mg tablettát és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Ciklosporin

A Zayon 10 mg tabletta és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin‑koncentrációt folyamatosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Zayon 10 mg tablettát szednek egyidejűleg (lásd 4.5 pont).

Antikoagulánsok

Ha a Zayon 10 mg tablettát warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Segédanyag

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Zayon 10 mg tabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát.

Antacidok

Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassabb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.

Kolesztiramin

Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. A Zayon 10 mg tabletta és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Fibrátok

Zayon 10 mg tablettát fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Zayon 10 mg tablettát és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont).

A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az összezetimib‑koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7‑szeresére gemfibrozil esetén).

Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták.

A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokkal végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). A Zayon 10 mg tabletta terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

Sztatinok

Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin, vagy roszuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek.

Ciklosporin

8, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatitin‑clearance 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyének esetében (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib-expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlagos 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%‑os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Zayon-terápia megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni ciklosporin-kezelésre beállított betegeknél. A Zayon 10 mg tabletta és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Antikoagulánsok

Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfival végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Zayon 10 mg tablettát wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR‑értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Zayon 10 mg tabletta valamely sztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás idején (lásd 4.3 pont). Ezzel kapcsolatban el kell olvasni az adott sztatin alkalmazási előírását.

Terhesség

A Zayon 10 mg tablettát a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van. Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokkal végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Zayon 10 mg tabletta nem adható szoptatás idején. Patkányokkal végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztására nincs adat.

Termékenység

Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél számításba kell venni, hogy szédülést már jelentettek mellékhatásként.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos listája (klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok)

Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimib tablettát önmagában adtak 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib- és placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban.

Ezetimib 10 mg-os tablettát önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adva:

A következő mellékhatásokat figyelték meg az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2396) a placebót kapó betegek körében (n = 1159) megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal, illetve az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében (n = 9361) megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal. A forgalomba hozatalt követő mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták. Az ezetimib klinikai vizsgálatai során (monoterápiában vagy sztatinnal történő együttes alkalmazásakor) vagy a forgalomba hozatalt követően az ezetimib önmagában vagy sztatinnal együttesen történő alkalmazásakor jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza. Ezek a mellékhatások szervrendszerek szerinti besorolás és gyakoriság szerint vannak feltüntetve.

A gyakoriságokat a következőképpen definiálták: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	túlérzékenység, beleértve a bőrkiütést, a csalánkiütést, az anaphylaxiát és az angiooedemát is
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori	csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek
Nem ismert	depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	fejfájás
Nem gyakori	paraesthesia
Nem ismert	szédülés
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	hőhullámok; magas vérnyomás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	köhögés
Nem ismert	dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	hasi fájdalom; hasmenés; flatulencia
Nem gyakori	dyspepsia; gastrooesophagealis refluxbetegség; hányinger; szájszárazság; gastritis
Nem ismert	pancreatitis; constipatio
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	pruritus; bőrkiütés; csalánkiütés
Nem ismert	erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	myalgia
Nem gyakori	arthralgia; izomspazmusok; nyaki fájdalom; hátfájdalom; izomgyengeség; végtagfájdalom
Nem ismert	myopathia/rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	fáradtság
Nem gyakori	mellkasi fájdalom, fájdalom; gyengeség; perifériás ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori	megnövekedett GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) értékek
Nem gyakori	megnövekedett CPK vérszint; megnövekedett gamma‑glutamiltranszferáz-szint; a normálistól eltérő májfunkciós tesztek

Ezetimib fenofibráttal együtt adva

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: hasi fájdalom (gyakori).

Kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegek bevonásával végzett multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 625 beteget kezeltek 12 hétig, 576‑ot pedig 1 évig. Ebben a vizsgálatban 172 beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal 12 hétig és 230 beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal (beleértve 109 beteget, akik az első 12 héten csak ezetimibet kaptak) 1 évig. Ennek a vizsgálatnak nem volt célja a kezelési csoportok ritka események szempontjából történő összevetése. A szérum transzaminázszintekben bekövetkező klinikailag jelentős emelkedések (a normál felső határérték több mint háromszorosát ismételten elérő) előfordulási gyakorisága (95%-os CI) a fenofibrát‑ monoterápiában részesülők körében 4,5% (1,9‑8,8), az ezetimibet fenofibráttal szedők körében pedig 2,7% (1,2‑5,4) volt, a kezelési expozícióhoz igazítva. A cholecystectomia ennek megfelelő előfordulási gyakorisága 0,6% (0,0‑3,1) volt a fenofibrát-monoterápia, és 1,7% (0,6‑4,0) az ezetimib fenofibráttal való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők (6‑18 éves)

Egy heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek (6‑10 éves korú) bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) az GPT- (ALAT) és/vagy az GOT‑ (ASAT) értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebocsoportban. A CPK‑szint (≥ 10×NTFH) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.

Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10 és betöltött 18. életév közötti életkorú) gyermekek és serdülők (n = 248) bevonásával végeztek, a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT‑ (ASAT) értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint (≥ 10×NFTH) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% volt a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek

Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 18 144 vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatinnal (n = 9067; akik 6%‑ánál emelték a dózist 10/80 mg ezetimib/szimvasztatinra) vagy 40 mg szimvasztatinnal (n = 9077; akik 27%‑ánál emelték a dózist 80 mg szimvasztatinra) kezelt betegek bevonásával a biztonságossági profil hasonló volt a 6 éves középértékű követési idő alatt. Azon betegek aránya, akiknél a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni a kezelést az ezetimib/szimvasztatinnal kezelteknél 10,6%, a szimvasztatinnal kezelteknél 10,1% volt. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myophathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy ‑fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy -fájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül. Az ezetimib/szimvasztatin mellett a transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (a felső határérték legalább háromszorosa vagy kisebb) aránya 2,5% volt, míg szimvasztatin esetén 2,3% volt (lásd 4.4 pont). Az epehólyaggal összefüggő mellékhatásokat ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3,1%‑ánál jelentettek szemben a szimvasztatint kapók 3,5%‑ával. A hospitalizációt igénylő cholecystectomiák aránya 1,5% volt mindkét kezelési csoportban. Daganatot (bármely rosszindulatú daganatként meghatározott) a vizsgálat alatt 9,4%‑nál diagnosztizáltak szemben a 9,5%‑kal.

Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek

A SHARP vizsgálatban (Study of Heart and Renal Protection) (lásd 5.1 pont) több mint 9000 beteget napi egyszeri 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációjával (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620) kezeltek, a biztonságossági profil hasonló volt a 4,9 éves középértékű követési idő alatt. Ebben a vizsgálatban csak a súlyos nemkívánatos eseményeket és a kezelés valamely nemkívánatos esemény miatti felfüggesztését rögzítették. A kezelés mellékhatás miatt történő felfüggesztésének aránya hasonló volt (10,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 9,8% a placebóval kezelt betegek esetében). A rhabdomyolysis/myopathia incidenciája 0,2% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 0,1% a placebóval kezelt betegek esetében. A transzaminázok szintjének ismételt emelkedése (> 3×NTFH) az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával kezelt betegek 0,7%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,6%‑ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). Ebben a vizsgálatban az előre meghatározott mellékhatások incidenciája nem növekedett statisztikailag szignifikánsan, beleértve a daganatos megbetegedéseket (9,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációja, 9,5% a placebo esetében), a hepatitist, a cholecystectomiát, vagy az epekővel kapcsolatos komplikációkat, illetve a pancreatitist.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei:

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (a GPT- [ALAT] és/vagy GOT- [ASAT] érték, az NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib-kezelés (0,5%) és a placebokezelés (0,3%) esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből négynél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből egynél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917‑ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929‑ből négy (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4 pont.).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A 15 egészséges vizsgálati alanynál, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18, primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanynál, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokkal végzett vizsgálatokban, patkánynál és egérnél az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyáknál az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.

Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, ATC kód: C10A X09

Hatásmechanizmus

A Zayon 10 mg tabletta a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. A Zayon 10 mg tabletta per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmusú vegyület. A Zayon 10 mg tabletta célmolekulája a Niemann–Pick C1‑Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások

Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a 14C-pal jelölt koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel.

A Zayon 10 mg tabletta együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában, vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.

Primaer hypercholesterinaemia

769, már sztatin-monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban megcélzott LDL-C-szintet (2,6‑4,1 mmol/l 100-160 mg/dl, a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin-kezelését randomizációt követően 10 mg ezetimib tablettával történő kezeléssel vagy placebokezeléssel egészítették ki.

A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C-szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C-szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimib-csoportba került betegek esetében, mint a placebocsoportban (19%). A megfelelő LDL-C-szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimib esetében, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azon kívül, a fennálló sztatin-terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az Apo B- és TG-szinteket, és növelte a HDL-C-szintet. A fennálló sztatin-terápiához adott ezetimib-, illetve placebokezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét 10, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva.

Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL-C- (19%), az Apo B- (14%) és a TG- (8%) szinteket és növelte a HDL-C- (3%) szintet. Ezen kívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és – egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan – nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg hormonok termelését.

Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat (ENHANCE‑vizsgálat) során 720 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg két évig randomizáltan kapott vagy 10 mg ezetimibet 80 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 357), vagy 80 mg szimvasztatint (n = 363). A vizsgálat fő célja az volt, hogy a szimvasztatin-monoterápiával összehasonlítva megállapítást nyerjen az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatása a carotis arteria intima‑media vastagságára (IMT). Ennek a közvetett markernek a hatása a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra még mindig nem bizonyított.

A B‑módú ultrahangmérés alapján az elsődleges végpont, az IMT átlagértékének változása mind a hat carotis szegmensben, nem különbözött szignifikánsan (p = 0,29) a két kezelési csoportban. A vizsgálat kétéves időtartama alatt az intima‑media vastagodása a 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib mellett 0,0111 mm‑rel, míg a 80 mg szimvasztatin mellett 0,0058 mm‑rel nőtt (a vizsgálat kezdetén mért carotis IMT átlagérték a két csoportban 0,68 mm, illetve 0,69 mm volt).

A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑C, az összkoleszterin, az Apo B és a TG szintjeit, mint a 80 mg szimvasztatin. A HDL‑C százalékban mért növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban álltak az ezetimib ismert mellékhatásprofiljával.

Gyermekek és serdülők

Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59 fiú és 79 lány), 6‑10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozygota familiaris vagy nem familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74‑9,92 mmol/l LDL-C‑szinttel rendelkező beteget 12 hetes 10 mg dózisú ezetimib-terápiára vagy placeboterápiára randomizáltak.

A 12. héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin- (-21% vs. 0%), az LDL-C- (-28% vs. -1%), az Apo B- (-22% vs. -1%) és nem HDL‑C‑szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében.

Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 10 és betöltött 18. életév közötti (átlagéletkor 14,2 év), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálatra történő jelentkezéskor 4,1 és 10,4 mmol/l közötti LDL‑C-szinttel rendelkező 142 fiút (Tanner-féle beosztás II stádium, vagy a felett) és 106 menarche után lévő lányt vagy 10 mg ezetimib (10, 20 vagy 40 mg) szimvasztatinnal együtt történő szedésére, vagy a szimvasztatin (10, 20 vagy 40 mg) önmagában történő, 6 hétig tartó szedésére randomizáltak, valamint az ezt követő 27 hétben vagy a 10 mg ezetimib és 40 mg szimvasztatin együtt történő szedésére, vagy 40 mg szimvasztatin önmagában történő szedésére randomizáltak. Majd a következő 20 hétben, nyílt vizsgálatban, a résztvevők ezetimibet kaptak szimvasztatinnal (10 mg, 20 mg vagy 40 mg).

A 6. hétre az ezetimib a szimvasztatinnal (minden dózisban) szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (38% vs. 26%), az LDL‑C- (49% vs. 34%), az Apo B- (39% vs. 27%), és a nem HDL‑C‑szintet (47% vs. 33%), összehasonlítva az önmagában adott szimvasztatinnal (minden dózisban). A két kezelt csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (‑17% vs. ‑12% és +7% vs. +6%) tekintetében. A 33. héten mért eredmények összhangban voltak a 6. héten tapasztaltakkal, és az ezetimibet 40 mg szimvasztatinnal kapó betegek közül (62%) többen érték el az NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Pediatrics) által kitűzött célt (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) az LDL‑C tekintetében, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatint kapó betegekkel (25%). Az 53. héten, a nyílt vizsgálat végén, a lipidparaméterre gyakorolt hatások megtartottak voltak.

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg‑nál nagyobb dózisban adott szimvasztatinnal történő együttes alkalmazás során a 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10 évnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták. Az ezetimib-terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 18 évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták.

Cardiovascularis események megelőzése

Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amibe 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [UA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az acut coronaria szindróma megjelenésével egy időben az LDL‑C ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek lipidcsökkentő-terápiában, illetve ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) volt, ha lipidcsökkentő-terápiában részesültek. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket.

A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76%‑a férfi volt, 84%‑a volt kaukázusi és 27%‑a volt diabeteses. Az átlag LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidcsökkentő-kezelésben részesültek (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő-kezelésben (11 594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%‑a részesült sztatin‑kezelésben. Az első évnél az átlag LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin-monoterápiás csoportban. A lipidértékeket az esetek többségében mérték azoknál a betegeknél, akik a vizsgálati terápiában maradtak.

Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halál, súlyos coronaria események (MCE = major coronary events; nem fatális myocardialis infarctusként definiált, dokumentált instabil angina, ami hospitalizációt igényelt, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria revascularisatiós beavatkozás) és a nem fatális stroke volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, a MCE és a nem fatális stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázat csökkenés, p=0,016) a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572‑nél fordult elő (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077 betegből 2742‑nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatin-csoportban. (Lásd 1. ábra és 1. táblázat). Ez a növekvő előny várhatóan hasonló lesz, mint a cardiovascularis események kockázatát bizonyítottan csökkentő egyéb sztatinok együttadásakor. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban (lásd 2. táblázat).

A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatin-csoporthoz képest (lásd 2. táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték.

Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel.

1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem fatális stroke-ra

2. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban

Kimenetel	Ezetimib/Szimvasztatin 10/40 mga (n = 9067)		Szimvasztatin 40 mgb (n = 9077)		Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
	n	K-M %c	n	K-M %c
Elsődleges összetett hatásossági végpont
(CV halál, súlyos coronaria események és nem fatalis stroke)	2572	32,72%	2742	34,67%	0,936 (0,887, 0,988)	0,016
Másodlagos összetett hatásossági végpontok
CHD halál, nem fatális MI, sürgős coronaria revascularisatio 30 nap után	1322	17,52%	1448	18,88%	0,912 (0,847‑0,983)	0,016
MCE, nem fatális stroke, halálozás (bármely okból)	3089	38,65%	3246	40.25%	0,948 (0,903‑0,996)	0,035
CV halál, nem fatális MI, instabil angina, ami hospitalizációt igényel, bármilyen revascularisatio, nem fatális stroke	2716	34,49%	2869	36,20%	0,945 (0,897‑0,996)	0,035
Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban)
Cardiovascularis halál	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887‑1,127)	0,997
Súlyos coronaria esemény:
Nem fatális MI	945	12,77%	1083	14,41%	0,871 (0,798‑0,950)	0,002
Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846‑1,326)	0,618
Coronaria revascularisatio 30 nap után	1690	21,84%	1793	23,36%	0,947 (0,886‑1,012)	0,107
Nem fatális stroke	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678‑0,949)	0,010
Összes MI (fatális és nem fatális)	977	13,13%	1118	14,82%	0,872 (0,800‑0,950)	0,002
Összes stroke (fatalis és nem fatalis)	296	4,16%	345	4,77%	0,857 (0,734‑1,001)	0,052
Nem haemorrhagiás stroked	242	3,48%	305	4,23%	0,793 (0,670‑0,939)	0,007
Haemorrhagiás stroke	59	0,77%	43	0,59%	1,377 (0,930‑2,040)	0,110
Bármilyen okból bekövetkező halál	1215	15,36%	1231	15,28%	0,989 (0,914‑1,070)	0,782

a 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin dózist 10/80 mg‑ra emelték.

b 27%-nál a szimvasztatin dózist 80 mg‑ra emelték.

c Kaplan–Meier-féle becslés a 7. évnél.

d beleértve az ischaemiás stroke-ot vagy a meghatározatlan típusú stroke‑ot.

Súlyos cardiovascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben

A Study of Heart and Renal Protection (SHARP) egy nemzetközi, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg részvételével, akiknek a harmada a vizsgálat kezdetekor dialízisre szorult. Összesen 4650 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg kapta a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációját, 4620 beteg placebót, és középértéken számolva 4,9 évig követték az állapotukat. A betegek átlagéletkora 62 év volt, 63% férfi, 72% kaukázusi, 23% diabeteses volt, és a dialízisre nem szoruló betegek becsült glomerulusfiltrációs rátája (eGFR) 26,5 ml/perc/1,73m2 volt. A vizsgálatba való bevonáshoz lipidszintet nem határoztak meg feltételként. A kezdeti átlag LDL‑C‑szint 108 mg/dl volt. Egy év múlva – azokat a betegeket is számolva, akik már nem szedték a vizsgálati gyógyszereket – az LDL‑C 26%‑kal csökkent az önmagában adott 20 mg szimvasztatin esetében, és 38%‑kal a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációjának esetében a placebóhoz képest.

A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a súlyos vascularis események (definíció szerint nem fatális MI vagy cardialis halálozás, stroke, vagy bármilyen revascularisatiós eljárás) beválasztás szerinti elemzése volt ‑ csak azon betegeknél, akiket kiinduláskor ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4193) vagy a placebocsoportba (n = 4191) randomizáltak. A másodlagos analízisekben ugyanezt az összetett végpontot, valamint annak összetevőit külön‑külön is elemezték (a vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után) az ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4650) vagy placebóra (n = 4620) randomizált teljes kohorszra vonatkoztatva.

Az elsődleges végpontanalízis azt mutatta, hogy az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749 betegnél fordult elő ilyen esemény a placebocsoportban, szemben a 639 beteggel az ezetimib/szimvasztatin kombináció csoportjában), 16% (p = 0,001) relatív kockázatcsökkenéssel.

A vizsgálat felépítése ugyanakkor nem tette lehetővé annak megítélését, hogy az ezetimib önmagában mekkora hatással járult hozzá a súlyos vascularis események kockázatának szignifikáns csökkentéséhez a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében.

A súlyos vascularis események egyes összetevőit a 3. táblázat mutatja az összes randomizált betegre vonatkoztatva. Az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revascularisatio kockázatát, és nem szignifikáns mértékű, számbeli különbség mutatkozott az ezetimib/szimvasztatin kombináció javára a nem fatális MI és cardialis halálozás vonatkozásában.

3. táblázat: Súlyos vascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél a SHARP‑vizsgálatbana

Kimenetel	10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációja (n = 4650)	Placebo (n = 4620)	Kockázati arány (95%-os CI)	P-érték
Súlyos vascularis esemény	701 (15,1%)	814 (17,6%)	0,85 (0,77-0,94)	0,001
Nem fatális MI	134 (2,9%)	159 (3,4%)	0,84 (0,66-1,05)	0,12
Cardialis halálozás	253 (5,4%)	272 (5,9%)	0,93 (0,78-1,10)	0,38
Bármilyen stroke	171 (3,7%)	210 (4,5%)	0,81 (0,66-0,99)	0,038
Nem haemorrhagiás stroke	131 (2,8%)	174 (3,8%)	0,75 (0,60-0,94)	0,011
Haemorrhagiás stroke	45 (1,0%)	37 (0,8%)	1,21 (0,78-1,86)	0,40
Bármilyen revascularisatio	284 (6,1%)	352 (7,6%)	0,79 (0,68-0,93)	0,004
Súlyos atheroscleroticus események (MAE)b	526(11,3%)	619(13,4%)	0,83 (0,74-0,94)	0,002

a A SHARP vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után ezetimib/szimvasztatin kombinációra vagy placebóra randomizált összes beteg beválasztás szerinti elemzése.

b Súlyos atheroscleroticus események definíciója: nem fatális myocardialis infarctus (MI), coronaria‑halálozás, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revascularisatio.

Az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával elért abszolút LDL‑koleszterinszint‑csökkenés kisebb volt a vizsgálat kezdetekor alacsonyabb LDL‑C‑szinttel (< 2,5 mmol/l) rendelkező betegeknél, illetve a vizsgálat kezdetekor dializált betegeknél, és ennek megfelelően a kockázatcsökkenés e két csoportban kisebb mértékű volt.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba olyan, a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő, 50 beteget vontak be, akik LDL-aferezis mellett, vagy anélkül atorvasztatin-, vagy szimvasztatin- (40 mg) terápiában részesültek. Az atorvasztatinnal (40 vagy 80 mg), vagy szimvasztatinnal (40 vagy 80 mg) együtt adott ezetimib a monoterápiában alkalmazott szimvasztatin, vagy atorvasztatin dózisának 40-ről 80 mg-ra való emelésével szemben szignifikánsan (15%-kal) csökkentette az LDL-C-szintet.

Homozygota sitosterinaemia (fitosterinaemia)

Kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban 37 homozygota sitosterinaemiában szenvedő, randomizált beteget kezeltek 10 mg ezetimibbel (n = 30), illetve placebóval (n = 7). Néhány beteg egyéb kezelést kapott (pl. sztatinok, gyanták). Az ezetimib szignifikánsan, a kiindulási értékhez viszonyítva 21, illetve 24%-kal csökkentette a két fő növényi szterin, a szitoszterin, illetve a kampeszterin szintjét. Ebben a betegcsoportban a szitoszterinszint csökkenésének a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása nem ismert.

Aortastenosis

Az aortastenosis kezelésére alkalmazott szimvasztatin és ezetimib (SEAS) vizsgálat multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek medián időtartama 4,4 évig terjedt és 1873 olyan beteg vett benne részt, akik Doppler‑mérés szerint 2,5‑4,0 m/s‑os aorta csúcsáramlási sebességgel jellemzett aszimptomatikus aortastenosisban (AS) szenvedtek. A vizsgálatba csak azokat a betegeket vonták be, akiknél az atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedés kockázatának csökkentése céljából sztatin‑terápiára nem volt szükség. A betegeket 1:1 arányban randomizálták placebót, illetve együttesen adott 10 mg ezetimibet és 40 mg szimvasztatint naponta szedő csoportokba.

Az elsődleges végpont a főbb cardiovascularis események csoportja volt, melybe beletartoznak: cardiovascularis halálozás, aortabillentyű‑csere (AVR) műtét, az aortastenosis progressziójának eredményeként bekövetkező pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria arteria bypass graft (CABG), percutan coronaria intervenció (PCI), hospitalizáció instabil angina miatt és nem vérzéses stroke. A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az elsődleges végpontesemények egyes összesített alkategóriái alkották.

Az együttesen alkalmazott 10 mg ezetimib és 40 mg szimvasztatin a placebóval összehasonlítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a főbb cardiovascularis események kockázatát. A fő végkimenetel 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 355 betegnél (38,2%) a placebocsoportban (kockázati arány az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban 0,96; 95%-os konfidenciaintervallum, 0,83‑1,12; p = 0,59). Aortabillentyű‑cserét 267 betegnél (28,3%) hajtottak végre az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebocsoportban (kockázati arány 1,00; 95%-os CI: 0,84‑1,18; p = 0,97). Az ezetimib/szimvasztatin-csoportban kevesebb betegnél (n = 148) lépett fel ischaemiás cardiovascularis esemény, mint a placebocsoportban (n = 187) (kockázati arány 0,78; 95%-os CI, 0,63‑0,97; p =0,02), főként a coronaria arteria bypass graft műtéten átesett betegek alacsonyabb száma miatt.

Az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban gyakrabban fordult elő daganatos megbetegedés (105 a 70‑nel szemben, p = 0,01). E megfigyelés klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a bármilyen daganatos betegség előfordulása az összbetegszámra vonatkozóan (438 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben a 439‑cel a placebocsoportban) nem különbözött. Ezen kívül az IMPROVE-IT vizsgálatban az új daganatos megbetegedéssel rendelkező betegek összbetegszáma (853 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben 863-mal a szimvasztatin‑csoportban) nem különbözött szignifikánsan és ezért a SEAS vizsgálatban találtakat a SHARP vagy az IMPROVE-IT vizsgálat nem igazolta.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát. Az Zayon 10 mg tabletta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül.

Eloszlás

Az ezetimib 99,7%‑ban, az ezetimib-glükuronid 88–92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Elimináció

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-pal jelölt ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%‑át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78, illetve 11%‑a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekeknél (≥ 6 év) és felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH‑ban, HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

Idősek

Időseknél (≥ 65 év) az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőtteknél mérhető szintnek. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Májkárosodás

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7‑szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisos (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyéneknél mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Zayon 10 mg tabletta alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5‑szer nagyobb volt súlyos vesebetegségben szenvedőknél (n = 8; átlagos kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyénekben (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt.

Nem

Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfiak és nők esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5‑3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákkal végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. A Zayon 10 mg tabletta terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés kockázata nem zárható ki.

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000‑szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányoknál jelentkezett.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy sztatinnal együtt adva alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkánynál és nyúlnál, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulakbnál az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányoknál nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulaknál, kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát, hidegen duzzadó kukoricakeményítő (Starch 1500), kroszpovidon (Kollidon CL), povidon K-30, tisztított víz, nátrium-lauril-szulfát, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db tabletta PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Acino AG

Leopoldstrasse 115

80804 München

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24142/01 28× PVC/Aclar//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025.04.08.