Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula

Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula

1 mikrogramm parikalcitolt tartalmaz lágy kapszulánként.

Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula

2 mikrogramm parikalcitolt tartalmaz lágy kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula: 0,71 mg etanolt tartalmaz lágy kapszulánként.

Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula: 1,42 mg etanolt tartalmaz lágy kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula.

Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula

Ovális, szürke színű, ZA jelzéssel ellátott lágy zselatin kapszula.

Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula

Ovális, narancssárga-barna színű, ZF jelzéssel ellátott lágy zselatin kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zemplar a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott felnőtteknél és 10-16 éves gyermekeknél és serdülőknél.

A Zemplar a krónikus vesebetegség 5. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik haemo- ill. peritoneális dialízisben részesülnek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma

A Zemplar-t napi adagját egyszerre kell bevenni, minden nap, vagy hetente háromszor, másnaponta.

Kezdő adag

A kezdő adagot a kiindulási (kezelés előtti) intakt parathormon-szint (iPHT) alapján kell meghatározni:

1. táblázat: Kezdő adag

Dózistitrálás

A gyógyszeradagot egyedileg, a szérum vagy a vérplazma iPTH-szintje alapján, a szérum kalcium- és foszforszintek monitorozása mellett kell beállítani. A dózistitrálás javasolt menetét lásd a 2. táblázatban.

2. táblázat: Dózistitrálás

A kezelés elkezdése után és a dózistitrálás ideje alatt gondosan monitorozni kell a szérum kalciumszintet. Hypercalcaemia esetén, vagy ha a kalcium×foszfát szorzat értéke tartósan 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²) felett van, csökkenteni kell a kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerek dózisát, vagy szüneteltetni kell az adásukat. Alternatív megoldásként csökkenthető a Zemplar dózisa, ill. átmenetileg szüneteltethető az adása. Az utóbbi esetben adagolását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, amikor a szérum kalciumszintje, továbbá a kalcium× foszfát szorzat értéke a céltartományba süllyedt.

Krónikus vesebetegség 5. stádiuma

A Zemplar-t hetente háromszor (másnaponta) kell adni.

Kezdő adag

A Zemplar mikrogrammban meghatározott kezdő adagját – legfeljebb 32 mikrogrammos maximális kezdő dózisig – a kezelés előtti intakt parathormonszint alapján kell meghatározni:

iPTH-szint (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7].

Dózistitrálás

A későbbiekben egyedileg, az iPTH, valamint a szérum kalcium- és foszforszintek alapján kell beállítani az adagolást. A parikalcitol kapszula dózistitrálásának javasolt módja a következő képleten alapul:

Titrált dózis (mikrogramm) = legfrissebb iPTH-szint (pg/ml)

60

VAGY

Titrált dózis (mikrogramm) = legfrissebb iPTH-szint (pmol/l)

7

A kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint az erős P450 CYPA3 inhibitorok egyidejű alkalmazása során gondosan monitorozni kell a szérum kalcium- és foszforszintjét. Emelkedett szérum kalciumszint, ill. Ca×P szorzat észlelésekor, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő gyógyszert is szed, az utóbbi adagja csökkenthető vagy adagolása szüneteltethető, ill. a beteg más, nem kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerre állítható át.

Ha a szérum kalciumszint > 11 mg/dl (2,8 mmol/l), ill. a Ca×P szorzat > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²), vagy az iPTH-szint ≤150 pg/ml, akkor a legújabban mért iPTH-szint/60 (pg/ml) iPTH/7 (pmol/l) alapján számított adagot 2-4 mikrogrammal csökkenteni kell. Ha további dózismódosítás szükséges, akkor átmenetileg – az előbbi paraméterek normalizálódásáig – a parikalcitol kapszula adagját kell csökkenteni, ill. átmenetileg szüneteltetni az adását.

Amikor az iPTH-szint a céltartományhoz (150-300 pg/ml) közelít, a stabil iPTH-szint beállításához kis, egyénre szabott dózismódosításokra lehet szükség. Ha az iPTH, a szérum Ca- és P-szinteket heti egy alkalomnál ritkábban ellenőrzik, kisebb kezdő adagot célszerű alkalmazni, ill. mértéktartóbban végezni a dózistitrálást.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás:

Enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.2 pont).

Vesetranszplantáltak:

Vesetranszplantációt követő krónikus vesebetegség 3. – 4. stádiumában és szekunder hyperparathyreosisban nem végeztek 3. fázisú klinikai vizsgálatokat. Irodalmi adatok alapján a kezdő dózis és a dózistitrálás folyamata megegyezik a transzplantált vesebetegség 3. és 4. stádiumában és a másodlagos hyperparathyreosisban és azonos a veleszületett krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában és másodlagos hyperparathyreosisban. A szérum kalcium‑ és foszforszintjét a kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint erős citokróm P450 3A inhibitorok egyidejű alkalmazása során szorosan monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők:

A Zemplar kapszula biztonságosságát és hatásosságát 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma (10-16 éves kor között)

Kezdő adag

A parikalcitol tabletta ajánlott kezdő dózisa 1 mikrogramm hetente háromszor alkalmazva, de nem gyakrabban, mint minden második napon.

Dózistitrálás

A további dózisok nagyságát az iPTH-, szérum kalcium- és foszforszint alapján egyénileg kell meghatározni az iPTH-szint 35-69 pg/ml (3. stádium) vagy 70-110 pg/ml (4. stádium) tartományban tartásához.

A parikalcitol dózisát 4 hetente 1 mikrogrammal lehet emelni, fenntartva a hetente háromszori adagolást. Az dózist bármikor lehet 1 mikrogrammal csökkenteni, illetve szinten tartani, amennyiben a beteg 1 mikrogrammos dózist szed. A parikalcitol adását abba lehet hagyni, ha a heti háromszor 1 mikrogramm alkalmazása esetén a beteg állapota dóziscsökkentést igényel, majd folytatni lehet, amikor megfelelő. A legnagyobb alkalmazott dózis adagonként 7 mikrogramm volt klinikai vizsgálat során.

Krónikus vesebetegség 5. stádiuma

A Zemplar hatásosságát krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő beteg gyermekek esetén nem igazolták.

Idősek

Bár a gyógyszer idős (65-75 éves), ill. fiatalabb betegek esetében megfigyelt biztonságossága és hatékonysága összességében nem különbözött, nem zárható ki a lehetőség, hogy egyes idős személyek érzékenyebben reagálnak a hatásaira.

Az alkalmazás módja

A Zemplar bevehető étellel vagy a nélkül.

4.3 Ellenjavallatok

A Zemplar ellenjavallt kimutatott D-vitamin mérgezésben, hypercalcaemiában, a parikalcitollal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A parathormon-elválasztás túlzott mértékű visszaszorítása esetén megemelkedhet a szérum kalciumszint és a csontanyagcsere lelassulása miatt metabolikus csontbetegség alakulhat ki. A megfelelő élettani végpontok elérése érdekében követni kell a beteg állapotát és egyedileg kell beállítani a parikalcitol adagolását.

Klinikai szempontból számottevő hypercalcaemia kialakulása esetén, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő szert is szed, az utóbbi adagját csökkenteni, vagy adagolását szüneteltetni kell.

A tartósan fennálló hypercalcaemia összefüggésbe hozható az általános érelmeszesedéssel valamint a lágy szövetek meszesedésével.

Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú gyógyszerek nem szedhetők egyidejűleg parikalcitollal a hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedésének fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

A digitálisz-toxicitást eredetétől függetlenül bármely hypercalcaemia potencírozza, ezért elővigyázatosság szükséges a digitálisz és a parikalcitol egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).

Predialízis stádiumában lévő betegeknél a parikalcitol más D-vitamin aktivátorokhoz hasonlóan megemelheti a szérumkreatinin-szintet (és ezért csökken a számított GFR [eGFR]) anélkül, hogy megváltoztatná a tényleges glomeruláris filtrációs rátát (GFR).

Elővigyázatosság szükséges a parikalcitol ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).

A segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetés:

Az 1 mikrogrammos kapszula 0,71 mg alkoholt (etanolt), és a 2 mikrogrammos kapszula 1,42 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz kapszulánként. Az egy kapszulában található alkoholmennyiség kevesebb mint 1 ml sörnek vagy bornak felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ketokonazol: a ketokonazol számos citokróm P450 enzim nemspecifikus inhibitoraként ismeretes. A rendelkezésre álló in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy a ketokonazol kölcsönhatásba léphet a parikalcitol és egyéb D-vitamin-analógok metabolizmusáért felelős enzimekkel. Óvatosság szükséges a parikalcitol és a ketokonazol egyidejű adagolása esetén. Az 5 napon át napi kétszer 200 mg-os dózisban adott ketokonazol alkalmazásának a parikalcitol kapszula farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges önkénteseken tanulmányozták. Ketokonazol hatására a parikalcitol Cmax értéke minimális mértékben változott, de az AUC0- kb. kétszeresére emelkedett. Ketokonazol alkalmazása mellett a parikalcitol átlagos felezési ideje 17,0 óra volt, szemben az önmagában való alkalmazás esetén mért 9,8 órával (lásd az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket a 4.4 pontban). E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az orálisan vagy intravénásan adott parikalcitol AUC0- értéke a ketokonazollal való gyógyszerkölcsönhatás miatt nem valószínű, hogy több mint kétszeresére emelkedne.

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A digitálisz-toxicitást eredetétől függetlenül bármely hypercalcaemia potencírozza, ezért óvatosság szükséges a digitálisz és a parikalcitol egyidejű alkalmazása esetén.

Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú készítmények egyidejű szedése parikalcitollal együtt nem javasolt, mert ez hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedéséhez vezethet (lásd a 4.4 pontban).

A kalciumtartalmú készítmények, ill. a tiazid diuretikumok nagy adagjai fokozhatják a hypercalcaemia kockázatát.

Magnéziumtartalmú készítmények (pl. savlekötők) nem szedhetők egyidejűleg D-vitamin készítményekkel, mert hypermagnesaemia fordulhat elő.

Alumíniumtartalmú készítmények (pl. savlekötők, foszfátkötők) tartósan nem adhatók D-vitamin-tartalmú gyógyszerekkel, mert emelkedett alumínium-vérszint és alumínium okozta csonttoxicitás fordulhat elő.

Azok a készítmények, amelyek a zsírban oldódó vitaminok felszívódását csökkentik, mint pl. a kolesztiramin, befolyásolja a Zemplar kapszula felszívódását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincsenek megfelelő adatok a parikalcitol tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert, ezért a parikalcitolt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a parikalcitol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták a parikalcitol, ill. metabolitjai kis mennyiségekben történő kiválasztódását a tejbe. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról, ill. a Zemplar-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőt érintő, ill. a Zemplar-kezelésnek az anya számára való előnyeit figyelembe véve kell meghozni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Zemplar elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása

A parikalcitol kapszulák biztonságosságát három, 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során, 220, a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával és egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során 88, a krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával értékelték. Ezen felül rendelkezésre áll postmarketing tapasztalat három további, parikalcitol kapszulával végzett vizsgálatból, és gyermekgyógyászati tapasztalat két vizsgálatból. A parikalcitollal kezelt betegeknél leggyakrabban észlelt mellékhatás a hypercalcaemia és az emelkedett Ca×P szorzat volt.

A 3., 4. és 5. stádiumú vizsgálatokban a hypercalcaemia előfordulási gyakorisága a Zemplar kapszulánál 2% volt (3/167), szemben a placebóval, ahol 0% volt (0/137). Az emelkedett Ca×P szorzat előfordulási gyakorisága Zemplar kapszulánál 11% volt (19/167) szemben a placebóval, ahol 6% volt (8/137).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zemplar kapszula alkalmazásával kapcsolatban valószínűsíthető mellékhatásokat a MedDRA szerinti osztályozásban a 3. táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori: ( 1/10); gyakori: ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori: ( 1/1000 –  1/100); ritka: ( 1/10 000 –  1/1000); nagyon ritka: ( 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

3. táblázat: Mellékhatások összefoglalása Zemplar kapszula alkalmazása során klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követően

* A forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága nem megbecsülhető, ezért „Nem ismert” kategóriába került besorolásra.

† Ezt a mellékhatást dialízis előtt álló betegek vizsgálataiban figyelték meg (lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A 10 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil természete hasonló a felnőttekben megfigyelthez. A parikalcitollal kezelt betegek mellékhatásai a hypercalcaemia (4/47, 9%), a hyperphosphataemia (2/47, 4%), a fejfájás (1/47, 2%) és a hányinger (1/47, 2%) voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Zemplar kapszula túladagolása esetén hypercalcaemia, hypercalciuria, hyperphosphataemia alakulhat ki és túlzott mértékben csökkenhet a parathormon-elválasztás. A Zemplar kapszula szedésével egyidejűleg zajló jelentős kalcium- és foszfátbevitel is hasonló rendellenességekhez vezethet.

A klinikailag jelentős hypercalcaemiában szenvedő betegek kezelésének része a parikalcitol dózisának azonnali csökkentése vagy adagolásának megszakítása, továbbá a kezelés magában foglalja a kalciumszegény étrendet, a kalciumpótló készítmények szedésének abbahagyását, a beteg mobilizálását, a folyadék- és elektrolit-egyensúly zavarainak kezelését, az EKG-rendellenességek vizsgálatát (kritikusan fontos a digitáliszt szedő betegek esetében), valamint a szükség szerinti hemo-, ill. peritoneális dialízist kalciummentes dializáló oldattal.

A hypercalcaemiával szövődött D-vitamin intoxikáció jelei és tünetei közé az alábbiak tartoznak:

Korai jelek és tünetek: gyengeség, fejfájás, álmosság, émelygés, hányás, szájszárazság, székrekedés, izomfájdalom, csontfájdalom, fémes ízérzet.

Késői jelek és tünetek: anorexia, testtömegvesztés, conjunctivitis, (kalcifikáló) pancreatitis, photophobia, orrfolyás, viszketés, hyperthermia, csökkent libido, emelkedett BUN-érték, hypercholesterinaemia, emelkedett ASAT- és ALAT-szint, ektopiás kalcifikáció, hypertonia, arrhythmiák, aluszékonyság, halálozás, és ritkán manifeszt pszichózis.

A normocalcaemiás állapot kialakulásáig a szérum kalciumszint gyakori monitorozása szükséges.

A parikalcitol dialízissel jelentős mértékben nem távolítható el.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Anti-parathyroid készítmények, ATC-kód: H05BX02

Hatásmechanizmus

A parikalcitol szintetikus, biológiailag aktív, a kalcitrol D2 oldalláncán és az A (19-nor) gyűrűjén módosított D vitamin analógja. A kalcitrioltól eltérően a parikalcitol szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktivátor. A parikalcitol a mellékpajzsmirigyben szelektíven fokozza a VDR-expressziót, a vékonybélben azonban nem fejt ki hasonló hatást és a csontreszorpcióra is kevésbé hat. A parikalcitol a mellékpajzsmirigy kalcium-érzékelő receptorainak expresszióját is fokozza. Mindezek eredményeként a parikalcitol a mellékpajzsmirigy sejtjeinek burjánzását, továbbá a parathormon-szintézisét és – szekrécióját visszaszorítva csökkenti a parathormon (PTH) szérumszintjét, ugyanakkor minimális mértékben hat a kalcium- és a foszforszintekre. Ezen kívül, a csontsejtekre közvetlenül hatva elősegítheti a csonttérfogat megőrzését és a mineralizációs felszín növekedését. A kórosan magas PTH szint – továbbá a kalcium- és foszforanyagcsere – normalizálásával megelőzhető, ill. kezelhető a krónikus vesebetegséghez társuló metabolikus csontbetegség.

Klinikai hatásosság

A krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma

Felnőtt kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok

A parikalcitol kapszulát szedő betegek 91%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p < 0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt 30%-os csökkenése.

A placebocsoporthoz viszonyítva, a parikalcitollal kezelt csoportban szignifikánsan (p < 0,001) csökkent a csontspecifikus alkalikus-foszfatáz aktivitása a szérumban és az oszteokalcin szérumszintje – ezek a változások a csontanyagcsere szekunder hyperparathyreosis miatt felgyorsult ütemének normalizálódását tükrözik. A placebokezelésben részesülőkkel összevetve, a parikalcitol kapszulát szedő betegeknél nem észlelték a vesefunkciós paraméterek hanyatlását, a (MDRD képlet alapján) becsült glomeruláris filtrációs ráta csökkenését, vagy a szérum kreatininszint emelkedését. Szignifikánsan nagyobb volt azoknak a parikalcitol kapszulával kezelt betegeknek a száma a placebo kezelésben részesülőkhöz képest, akik esetében – félkvantitatív tesztpapírcsíkos módszerrel mérve – csökkent a vizeletben mérhető fehérje mennyisége.

Gyermekek és serdülők

A parikalcitol kapszulák biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték 10-16 éves, krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Összesen 18 beteg kapott parikalcitol kapszulát és 18 beteg kapott placebót a vizsgálat vak szakasza során. A betegek átlagéletkora 13,6 év volt, 69% férfi, 86% kaukázusi és 8% ázsiai. A parikalcitollal kezelt betegek 72%-a, és a placebót kapó betegek 89%-a fejezte be a 12 hetes vak kezelési periódust.

A parikalcitol tabletták kezdő dózisa hetente háromszor 1 mikrogramm volt. Az iPTH-, a kalcium- és a foszforszinteket minden 2-4. héten monitorozták azzal a céllal, hogy szintjeiket a krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában a KDOQI céltartományon belül tartsák. A 4. kezelési héttől kezdve az adagot 1 mikrogrammal lehetett emelni minden 4. héten, biztonságossági megfigyelések és laborvizsgálati eredmények alapján. Az adagot bármikor lehetett 1 mikrogrammal csökkenteni vagy fenntartani abban az esetben, ha a beteg 1 mikrogrammnak megfelelő dózist kapott. A maximálisan megengedett adag hetente háromszor 3 mikrogramm volt.

A 12 hetes vak kezelési időszakot követően 13 parikalcitol- és 16 placebokezelést kapó beteget kezeltek tovább nyílt vizsgálatban parikalcitollal. Habár a maximális megengedett adag hetente háromszor 16 mikrogramm volt, a legmagasabb alkalmazott adag hetente háromszor 7 mikrogramm volt.

Az elsődleges hatásossági végpont azon krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő betegek aránya volt, akiknek a kiindulási iPTH-szintje kétszer egymást követően ≥ 30%-kal csökkent. Szintén értékelték a KDOQI céltartományon belüli végső iPTH-szinteket. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: Az iPTH-szint változása a kiinduláshoz képest a 3. és 4. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek és serdülők klinikai vizsgálatában

A kezelés vak szakasza során a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,05) a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért iPTH-szintekben történt átlagos változások vonatkozásában. Hasonlóképp, a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns (p < 0,05) volt a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért átlagos százalékos változás tekintetében. Semelyik egyéb másodlagos hatásossági elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns csoportok közötti különbséget.

A krónikus vesebetegség 5. Stádiuma

Kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat felnőtteknél

A parikalcitol kapszulát szedő betegek 88%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p < 0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt 30%-os csökkenése.

Zemplar (iv.) injekcióval szerzett gyermekgyógyászati klinikai adatok

A Zemplar biztonságosságát és hatékonyságát egy 12 hétig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 29 hemodializált, 5–19 éves, végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermeken és serdülőn vizsgálták. A vizsgálatban résztvevő 6 legfiatalabb, Zemplar-ral kezelt beteg kora 5 és 12 év között volt. A kezdő Zemplar dózis 0,04 mikrogramm/ttkg volt, hetente 3 szor, ha a kiindulási iPTH-szint kevesebb, mint 500 pg/ml volt, illetve 0,08 mikrogramm/ttkg volt a kezdő dózis, hetente 3‑szor, amennyiben a kiindulási iPTH-szint ≥500 pg/ml volt. A Zemplar adagját a szérum iPTH-, Ca-szintek, valamint a Ca×P alapján további 0,04 mikrogramm/ttkg adagokkal módosították. A Zemplar-ral kezelt betegek 67%-a, a placebóval kezeltek 14%-a mindvégig vizsgálatban maradt. A Zemplar-csoportban lévő betegek 60%-ánál 2 egymást követő 30%-os csökkenés következett be a kiindulási iPTH‑értékhez viszonyítva, a placebocsoportba tartozó betegek 21%-ához képest. A placebót kapó betegek 71%‑ánál az iPTH-szint túlzott emelkedése miatt abbahagyták a vizsgálatot. Nem alakult ki hypercalcaemia sem a Zemplar-, sem a placebocsoport egyik betegénél sem. 5 éves kor alatti gyermekek esetén nem áll rendelkezésre adat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A parikalcitol jól felszívódik. Egészséges felnőtt egyénekben 0,24 mikrogramm/ttkg parikalcitolt szájon át adva kb. 72% volt az átlagos abszolút biohasznosulás; a maximális plazmaszint (cmax) 3 óra múlva 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-) 5,25 ng×óra/ml (12,60 pmol×óra/ml) volt. Az abszolút biohasznosulás átlagértéke haemodializált betegeknél kb. 79%, peritoneális dialízisben részesülőknél kb. 86% (a 95%-os megbízhatósági intervallum felső határa 93%, ill. 112% a megadott sorrendben). Egy egészséges személyeken elvégzett táplálék-interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a parikalcitolt nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása közben bevéve nem változik a cmax és az AUC0- az éhezés közben mért értékekhez képest. Ily módon, a Zemplar kapszula étkezéstől függetlenül bevehető.

Egészséges személyeknél a parikalcitol cmax- és AUC0--értéke a 0,06-0,48 mikrogramm/ttkg dózistartományban arányosan nőtt. Ismételt (napi vagy heti háromszori) adagolás után egészségesekben 7 napon belül érték el az egyensúlyi szisztémás expozíciót.

Eloszlás

A parikalcitol nagymértékben (> 99%) kötődik plazmafehérjékhez. A vérben, ill. a vérplazmában mért parikalcitol koncentrációk hányadosa a 0,01-10 ng/ml (0,024-24 pmol/ml) tartományban átlagosan 0,54; ami azt jelzi, hogy rendkívül csekély gyógyszermennyiség kötődik a vörösvérsejtekhez. A parikalcitol látszólagos megoszlási térfogata egészséges felnőtt személyekben, 0,24 mikrogramm/ttkg dózis adása után átlagosan 34 liter volt.

Biotranszformáció

Tríciummal jelzett parikalcitol 0,48 mikrogramm/ttkg-os dózisát szájon át adva a natív gyógyszer jelentős mértékben metabolizálódott és csupán a dózis kb. 2%-a ürült változatlan formában a székletben, míg a vizeletben nem találtak natív parikalcitolt. A radioaktivitás kb. 70%-a a székletben eliminálódott, míg 18%-a a vizeletben volt kimutatható. A szisztémás expozíció zöméért a natív gyógyszer a felelős. A parikalcitolhoz képest két, kisebb jelentőségű metabolitot mutattak ki az emberi vérplazmában. Az egyik a 24(R)-hidroxi-parikalcitol, a másikat nem azonosították. A 24(R)-hidroxi-parikalcitol aktivitása in vivo, a PTH-szuppresszió patkánymodelljében kisebb a parikalcitolénál.

In vitro adatok alapján a parikalcitolt több májenzim és extrahepatikus enzim metabolizálja, többek között a mitokondriális CYP24, valamint a CYP3A4 és az UGT1A4. Az azonosított metabolitok 24(R)-hidroxilációs, továbbá 24,26- és 24,28-dihidroxilációs, valamint közvetlen glükuronidizációs termékeket foglalnak magukban.

Elimináció

A parikalcitol kiválasztása elsősorban hepatobiliáris úton történik.

Egészséges személyekben a parikalcitol eliminációs felezési ideje átlagosan 5-7 óra, a tanulmányozott, 0,06-0,48 mikrogramm/ttkg dózistartományban. Az akkumuláció mértéke összhangban áll a felezési idővel és az adagolás gyakoriságával. A hemodialízis lényegében nem befolyásolja a parikalcitol eliminációját.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A parikalcitol farmakokinetikáját nem tanulmányozták 65 évesnél idősebb betegeken.

Gyermekek és serdülők

Az egyszeri 3 mikrogrammos parikalcitol dózis farmakokinetikáját 10-16 éves, krónikus vesebetegség 3. (n = 6) és 4. (n = 6) stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél jellemezték. A krónikus vesebetegség 3. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,12 ± 0,06 ng/ml és az AUC0--érték 2,63 ± 0,76 ng×óra/ml volt. A krónikus vesebetegség 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,14 ± 0,05 ng/ml és az AUC0--érték 3,12 ± 0,91 ng×óra/ml volt. A parikalcitol felezési ideje krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekek és serdülők esetében rendre 13,3 ± 4,3 óra és 15,2 ± 4,4 óra volt.

A parikalcitol cmax-, AUC-értéke és felezési ideje hasonló volt a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő 10-16 éves gyermekek és serdülők esetén.

Nem

A 0,06-0,48 mikrogramm/ttkg dózisban, egyszeri alkalommal adott parikalcitol farmakokinetikai jellemzőit nem befolyásolta a kísérleti személyek neme.

Májkárosodás

Az egyik, intravénás Zemplar-ral végzett vizsgálatban (a Child-Pugh osztályozás szerint) enyhe (n = 5), ill. középsúlyos (n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeken, ill. ép májműködésű kontrollokon (n = 10) tanulmányozták a 0,24 mikrogramm/ttkg dózisban adott parikalcitol eliminációját. A szabadon keringő parikalcitol farmakokinetikája a májműködés minden, a vizsgálat során értékelt tartományában hasonló volt. Enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedők kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolást. A súlyos májkárosodás parikalcitol farmakokinetikájára kifejtett hatásait nem vizsgálták.

Vesekárosodás

A parikalcitol farmakokinetikáját egyszeri dózis adása után vizsgálták tizenöt 3. stádiumú (középsúlyos – GFR = 36,9-59,1 ml/perc/1,73 m²), tizennégy 4. stádiumú (súlyos – GFR = 13,1-29,4 ml/perc/1,73 m²) és tizennégy 5. stádiumú (végstádiumú – hemodialízissel [n = 14], ill. peritoneális dialízissel [n = 8] kezelt) idült vesebetegségben szenvedő beteg esetében. Az endogén kalcitriolhoz (1,25(OH)2 D3-vitaminhoz) hasonlóan a vesekárosodás számottevően befolyásolta a parikalcitol farmakokinetikáját (lásd 4. táblázat). Az egészséges kontrollokhoz képest, a CKD 3., 4. és 5. stádiumában szenvedőknél az egésztest-clearance/biohasznosulás hányadosának (CL/F) csökkenését és a felezési idő megnyúlását észlelték.

5. táblázat: a farmakokinetikai paraméterek átlagértékeinek (±SD) összehasonlítása a vesekárosodás különböző stádiumaiban az egészségesekhez képest

A parikalcitol kapszula orális alkalmazása után hasonlóak voltak a krónikus vesebetegség 3-5. stádiumaiban szenvedőkön meghatározott farmakokinetikai jellemzők. Ennélfogva, a javasoltakon kívül (lásd 4.2 pont) nem szükséges további speciális dózismódosítás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózisok toxicitását rágcsálókon és kutyákon végzett vizsgálatok szembeszökő megállapításait általában a parikalcitol kalciumszintet emelő hatásának tulajdonították. A hypercalcaemiával nem egyértelműen összefüggő hatásként észlelték többek között a fehérvérsejtszám csökkenését és a thymus atrophiáját (kutyában), valamint a kóros APTT-értékeket (kutyában megnyúlást, patkányban rövidülést). A parikalcitol klinikai értékelése során nem észleltek fehérvérsejtszám-változásokat.

A parikalcitol patkányban nem befolyásolta a fertilitást, valamint sem patkány, sem nyúl esetén nem észleltek teratogén hatást. Más D-vitamin-származékokat nagy dózisban, vemhes kísérleti állatoknak adva teratogenitást figyeltek meg. A parikalcitol bizonyítottan kihat a magzat életképességére, továbbá az anyára nézve toxikus adagban alkalmazva számottevően fokozza az újszülött patkányok peri- és postnatális elhullását.

A parikalcitol különféle in vitro és in vivo genotoxicitási tesztekben nem bizonyult genotoxikus hatásúnak.

A rágcsálókon elvégzett karcinogenitási vizsgálatok alapján a humán alkalmazás nem jár különösebb kockázattal.

Az állatkísérletek során adott dózisok és/vagy szisztémás parikalcitol-expozíció valamivel nagyobb volt a terápiás alkalmazás során használatos dózisoknál/szisztémás expozíciónál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma

közepes szénlánchosszúságú trigliceridek

vízmentes etanol

butil-hidroxi-toluol

Kapszulahéj

1 mikrogrammos kapszula 2 mikrogrammos kapszula

zselatin zselatin

vízmentes glicerin vízmentes glicerin

tisztított víz tisztított víz

titán-dioxid (E171) titán-dioxid (E171)

fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Fekete festék

propilénglikol

fekete vas-oxid (E172)

polivinil-acetát-ftalát

makrogol 400

ammónium-hidroxid.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztos PP zárókupakkal lezárt HDPE tartály, dobozban; 30 db kapszula tartályonként.

A PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolás tartalma 7 db kapszula. Dobozonként 1 vagy 4 db buborékcsomagolás. Egy doboz 7 vagy 28 db kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Kft.

1095 Budapest

Lechner Ödön fasor 7.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula

OGYI-T-9951/03 7× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-9951/04 28× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-9951/05 30× (HDPE tartályban)

Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula

OGYI-T-9951/06 7× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-9951/07 28× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-9951/08 30× (HDPE tartályban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. január 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. október 17.