Zenicamo 16 mg/10 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zenicamo 8 mg/5 mg tabletta

Zenicamo 16 mg/10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zenicamo 8 mg/5 mg tabletta: 8 mg kandezartán-cilexetilt és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin‑bezilát formájában) tablettánként.

Zenicamo 16 mg/10 mg tabletta: 16 mg kandezartán-cilexetilt és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: laktóz-monohidrát és nátrium.

Zenicamo 8 mg/5 mg tabletta: 60,9 mg laktóz-monohidrátot és 0,19 mg nátriumot tartalmaz tablettánként.

Zenicamo 16 mg/10 mg tabletta: 121,9 mg laktóz-monohidrátot és 0,38 mg nátriumot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Zenicamo 8 mg/5 mg tabletta: fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 6 mm átmérőjű tabletta egyik oldalán “8”, a másik oldalán “5” jelöléssel ellátva.

Zenicamo 16 mg/10 mg tabletta: fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 8 mm átmérőjű tabletta mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán “16 16”, a másik oldalán “10 10” jelöléssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zenicamo essentialis hypertonia helyettesítő kezelésére javallt azoknál a felnőtteknél, akiknek a vérnyomása megfelelően beállítható amlodipin és kandezartán ugyanolyan adagban történő együttes alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A betegeknek az előző kezelésük során kapott dózisnak megfelelő adagot kell kapniuk.

A szokásos adagok a készítmény különböző hatáserősségű tablettáival érhetők el.

A napi 8 mg kandezartán-cilexetil és 5 mg amlodipin adag eléréséhez napi 1 db Zenicamo 8 mg/5 mg tabletta bevétele javasolt.

A napi 16 mg kandezartán-cilexetil és 10 mg amlodipin adag eléréséhez napi 2 db Zenicamo 8 mg/5 mg tabletta vagy napi 1 db Zenicamo 16 mg/10 mg tabletta bevétele javasolt.

A kandezartán-cilexetil maximális napi adagja 32 mg, az amlodipin maximális napi adagja 10 mg.

Idősek (65 éves és idősebb betegek)

Dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében pontos adagolási javaslat nincs. A Zenicamo ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és cholestasisban szenvedő betegek számára (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok).

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance > 15 ml/perc, lásd 4.4 és 5.5 pontok) a dózis módosítása nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott.

Gyermekek és serdülők

A Zenicamo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Zenicamo étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagaival, a dihidropiridin-származékokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Súlyos hypotonia.

- Shock (beleértve a cardiogen shockot is).

- A balkamrai kiáramlási pálya szűkülete (pl. súlyos aortastenosis).

- Myocardialis infarctus után kialakult hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

- Súlyos májkárosodás és/vagy cholestasis.

- A Zenicamo egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amlodipin

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebo-kontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség.

Idősek

Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az amlodipint ezeknél a betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Kandezartán

Vesekárosodás

Úgy, mint egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló szerek esetében, a kandezartán‑kezelés során is az arra hajlamos betegekben a vesefunkció megváltozására lehet számítani.

Amikor kandezartánt alkalmaznak vesekárosodásban szenvedő hypertoniás betegeknél, javasolt a szérum kálium- és kreatininszint időszakos ellenőrzése. A nagyon súlyos, illetve végstádiumú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 15 ml/perc) szenvedő betegek kezelését illetően korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezekben a betegekben a kandezartán óvatos titrálása szükséges, a vérnyomás szoros monitorozása mellett.

A szívelégtelenségben szenvedő betegek követésekor a vesefunkció időszakos ellenőrzése szükséges, különösképpen a 75 éves vagy idősebb betegek és a károsodott vesefunkciójú betegek esetében. A kandezartán dózisának beállítása során a szérum kreatinin- és káliumszint monitorozása javasolt. A szívelégtelenség kezelésében végzett klinikai vizsgálatok során nem kerültek bevonásra olyan betegek, akiknek a szérum kreatinin értéke > 265 mikromol/l (> 3 mg/dl) volt.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Hemodialízis

A dialízis ideje alatt a csökkent plazmavolumen, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása következtében a vérnyomás különösen érzékeny lehet az AT1-receptor-blokádra. Ezért hemodialízisben részesülő betegekben a kandezartán óvatos titrálása javasolt a vérnyomás szoros monitorozása mellett.

Veseartéria-szűkület

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek, többek között az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták (AIIRA-k) növelhetik a vér karbamid és szérum kreatinin koncentrációját kétoldali veseartéria-stenosis esetén, vagy egy vesével élő betegeknél beszűkült veseartéria esetén.

Vesetranszplantáció

A veseátültetésen átesett betegek kandezartán-kezelésével kapcsolatban korlátozott számban állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok.

Hypotonia

Szívelégtelenségben szenvedő betegekben a kandezartán-kezelés során hypotonia jelentkezhet. Hypotonia előfordulhat nagy dózisú diuretikumokat szedő hypertoniás betegeknél is, akiknél intravascularis volumencsökkenés lép fel. A terápia megkezdése előtt körültekintés és a hypovolaemia korrigálása szükséges.

Anesztézia és műtéti beavatkozás

Angiotenzin II-antagonista-terápiában részesülő, műtéti beavatkozáson áteső betegekben és anesztézia alkalmazása során hypotonia alakulhat ki, aminek oka a renin-angiotenzin-rendszer blokádja. Nagyon ritkán előfordulhat, hogy olyan súlyos hypotonia alakul ki, mely intravénás infúzió és/vagy vazopresszorok alkalmazását teszi indokolttá.

Az aorta- és a mitralis billentyű szűkülete (obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia)

Egyéb vazodilatátorokhoz hasonlóan, a kandezartánt is különleges óvatossággal szabad alkalmazni a hemodinamikailag kifejezett aorta- vagy mitralis billentyűszűkület vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia esetén.

Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert gátló antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a kandezartán alkalmazása nem javasolt ebben a populációban.

Hyperkalaemia

A káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb olyan gyógyszerek kiegészítő alkalmazása, melyek emelik a káliumszintet (pl. heparin, ko-timoxazol vagy más néven trimetoprim/szulfametoxazol) a szérum káliumszint növekedését okozhatják a hypertoniás betegekben. Ennek megfelelően a káliumszint monitorozását el kell kezdeni.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kandezartán-kezelés során hyperkalaemia előfordulhat. A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javasolt. ACE-gátló, káliummegtakarító diuretikum (pl. spironolakton) és kandezartán kombinációja nem ajánlott, és csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése után megfontolható.

Általános figyelmeztetések

Olyan betegek esetén, akiknél a vaszkuláris tónus és a vesefunkció elsősorban a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesebetegségben – beleértve a veseartéria-szűkületet is – szenvedő betegek), az e rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekkel történő kezelés együtt járhat akut hypotoniával, azotaemiával, oliguriával vagy ritkán akut veseelégtelenséggel. Hasonló hatások megjelenése nem zárható ki AIIRA‑k alkalmazásakor. Mint bármely egyéb antihipertenzív gyógyszer esetében, a vérnyomás nagymértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy agyi ischaemiás betegségben szenvedő betegek esetén myocardialis infarctus, illetve stroke kialakulásához vezethet.

A kandezartán antihipertenzív hatását fokozhatják egyéb vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények, amelyeket antihipertenzív vagy más javallatra rendeltek.

Terhesség

AIIRA-kal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az AIIRA-val történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AIIRA-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

A segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések

Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyzser kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nártiumot tartalmaz tabettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az amlodipinnel kapcsolatos interakciók

Egyéb gyógyszerkészítmények hatása az amlodipinre

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia fokozott kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért a betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt, és dózismódosításra is szükség lehet.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt figyelemmel kell kísérni a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hypertermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hypertermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint pl. az amlodipin alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, vagy warfarin farmakokinetikáját.

Takrolimusz

Fennáll a veszélye a megnövekedett takrolimuszszintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. A takrolimusz toxicitásának elkerüléséhez a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolása a vérben a takrolimuszszint monitorozását és szükség esetén a takrolimusz dózisbeállítását igényli.

mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) -gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, temszirolimusz és everolimusz, CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin egy gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal, megemelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek, vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0%-40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni.

A kandezartánnal kapcsolatos interakciók

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Lítium

A szérum lítiumkoncentráció reverzíbilis növekedését, illetve toxicitását írták le a lítium és ACE‑gátlók együttes alkalmazása során. Hasonló hatás lehetőségét nem lehet kizárni AIIRA-k esetében sem. A kandezartán és a lítium kombinációja nem ajánlott. Ha együttes alkalmazásuk bizonyítottan szükséges a lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt.

NSAID-ok

AIIRA-k és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok) (pl. szelektív COX-2-gátlók, acetilszalicilsav (> 3 g/nap) és nem-szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése fordulhat elő.

Mint az ACE-gátlók esetében, az AIIRA-k és NSAID-ok egyidejű alkalmazásakor is a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését különösen olyan betegeknél, akiknek előzetesen vesefunkciójuk csökkent volt. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdésekor, valamint azt követően szabályos időközönként.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sók vagy egyéb káliumszintet növelő gyógyszerek

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sók vagy egyéb káliumszintet növelő gyógyszerek (pl. heparin) egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint növekedéséhez vezethet. Ennek megfelelően a káliumszint monitorozását el kell kezdeni (lásd 4.4 pont).

A klinikai gyógyszerkinetikai vizsgálatok során hidroklorotiazid, warfarin, digoxin, orális fogamzásgátlók (pl. etinilösztradiol/levonorgesztrel), glibenklamid, nifedipin és enalapril hatóanyagokat tanulmányozták. Klinikai jelentőséggel bíró gyógyszerkölcsönhatásokat ezekkel a gyógyszerkészítményekkel nem mutattak ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Zenicamo alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre adat, és sem az amlodopin, sem a kandezartán biztonságossági profilját nem állapították meg. A készítmény alkalmazása a terhesség korai szakaszában csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

A Zenicamo alkalmazása kandezartán tartalma miatt ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

Amlodipin

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Kandezartán

Az AIIRA-k alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA-k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd  4.3 és  4.4 pontok).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az AIIRA-k alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az AIIRA-kal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AIIRA-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.

Az AIIRA-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az AIIRA-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja AIIRA-kat szedett, a hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és  4.4 pontok).

Szoptatás

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Mivel nem áll rendelkezésre információ a kandezartán szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a Zenicamo alkalmazása nem javasolt, és alternatív, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Termékenység

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak. (lásd 5.3 pont).

Kandezartán

Állatkísérletek szerint a kandezartán-cilexetil nem volt káros hatással patkányok fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Zenicamo közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a Zenicamo-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Bármelyik összetevővel (kandezartán vagy amlodipin) korábban megfigyelt mellékhatás potenciálisan a Zenicamo mellékhatása is lehet.

Az amlodipinnel kapcsolatos mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak.

Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A nemkívánatos hatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorendben szerepelnek.

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon ritka	leukocytopenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nagyon ritka	allergiás reakciók
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon ritka	hyperglykaemia
Pszichiátriai kórképek	nem gyakori	depresszió, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is), insomnia
	ritka	zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén)
	nem gyakori	tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia
	nagyon ritka	fokozott izomtónus, perifériás neuropathia
	nem ismert	extrapyramidalis zavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek	gyakori	látászavarok (beleértve a kettős látást is)
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	nem gyakori	tinnitus
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	gyakori	palpitatio
	nem gyakori	arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció)
	nagyon ritka	myocardialis infarctus
Érbetegségek és tünetek	gyakori	arckipirulás
	nem gyakori	hypotonia
	nagyon ritka	vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	gyakori	nehézlégzés
	nem gyakori	köhögés, rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (beleértve a hasmenést és székrekedést)
	nem gyakori	hányás, szájszárazság
	nagyon ritka	pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	nagyon ritka	hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	nem gyakori	alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, bőrkiütés, exanthema, csalánkiütés
	nagyon ritka	angiooedema, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, Stevens‑Johnson-szindróma, Quincke-ödéma, fényérzékenység
	nem ismert	toxicus epidermalis necrolysis
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei	gyakori	bokaduzzanat, izomgörcsök
	nem gyakori	arthralgia, myalgia, hátfájás
Vese és húgyúti betegségek és tünetek	nem gyakori	vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	nem gyakori	impotencia, gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nagyon gyakori	ödéma
	gyakori	fáradékonyság, asthenia
	nem gyakori	mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei	nem gyakori	testtömeg-gyarapodás, testtömegcsökkenés

* az esetek többségében cholestasissal

A kandezartánnal kapcsolatos mellékhatások

Hypertonia kezelése

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások enyhék és átmenetiek voltak. Az összes mellékhatás előfordulási gyakorisága nem mutatott összefüggést sem a dózissal, sem a korral. Nemkívánatos esemény következtében a kezelés megszakítására hasonló arányban került sor kandezartán-cilexetil (3,1%) és placebo (3,2%) esetében.

Hipertenzív betegek klinikai vizsgálati adatainak összevont analízisében a kandezartán-cilexetillel összefüggésbe hozható mellékhatásokat úgy határozták meg, hogy azok előfordulási gyakorisága kandezartán-cilexetil alkalmazása mellett legalább 1%-kal magasabb volt, mint placebo adásakor. Ezzel a meghatározással a leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés/vertigo, fejfájás és légúti infekció voltak.

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről klinikai vizsgálatokban és a forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok alapján számoltak be. A 4.8 pont táblázataiban felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő konvenciót követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Előfordulási gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	gyakori	légúti infekció
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon ritka	leukopenia, neutropenia és agranulocytosis
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon ritka	hyperkalaemia, hyponatraemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	szédülés/vertigo, fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nagyon ritka	hányinger
	nem ismert	hasmenés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	nagyon ritka	köhögés
Máj és epebetegségek, illetve tünetek	nagyon ritka	megemelkedett májenzimértékek, a májfunkció zavara vagy hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	nagyon ritka	angiooedema, bőrkiütések, urticaria, pruritus
A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nagyon ritka	hátfájás, arthralgia, myalgia
Vese és húgyúti betegségek és tünetek	nagyon ritka	vesekárosodás, beleértve a veseelégtelenséget is a fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Általában a kandezartán a rutin laboratóriumi értékeket klinikai szempontból jelentős mértékben nem befolyásolta. Mint egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható inhibitorok esetében is, a hemoglobinérték kismértékű csökkenését figyelték meg. Általában nem szükséges rutin laboratóriumi ellenőrzés a kandezartán-cilexetil-kezelés során. Azonban vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum kálium- és kreatininszint időszakos ellenőrzése javasolt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nincs tapasztalat a Zenicamo túladagolásával kapcsolatban. A kandezartán-túladagolás fő megjelenési formája a tünetekkel járó hypotonia és a szédülés lehet. Az amlodipin-túladagolás fokozott perifériás értágulatot és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós szisztémás hypotoniáról – beleértve a halálos kimenetelű sokkot is – számoltak be.

A kandezartán-túladagolással kapcsolatos esetleírások (672 mg kandezartán-cilexetil dózisig) komplikációmentes gyógyulásról számoltak be.

Kezelés

Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktivált szén csökkentette az amlodipin felszívódását. A Zenicamo túladagolása esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium‑glükonát adása hasznos lehet.

A kandezartán és az amlodipin nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók;

ATC-kód C09DB07

A Zenicamo két, egymás hatását kiegészítő vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, amely az essentialis hypertoniában szenvedő betegek vérnyomásának kezelésére szolgál: a kandezartán egy angiotenzin II-receptor-antagonista, az amlodipin egy dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkoló. A hatóanyagok ezen kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában.

Amlodipin

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion-influx-gátló (lassú csatornablokkoló vagy kalcium-antagonista), amely gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizom sejtjeibe.

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.

Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Kandezartán

Hatásmechanizmus

Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, ami jelentős szerepet játszik a hypertonia, a szívelégtelenség és egyéb cardiovascularis kórképek kialakulásában. Lényeges szerepe van a célszervek hypertrophiájának és károsodásának patogenezisében. Az angiotenzin II legfontosabb élettani hatásai, úgymint a vazokonstrikció, az aldoszteronstimuláció, a só- és vízháztartás homeosztázisának szabályozása, valamint a sejtnövekedés serkentése az 1-es típusú angiotenzin-receptorok (AT1) közvetítésével valósulnak meg.

Farmakodinámiás hatások

A kandezartán-cilexetil egy "prodrug" szájon át történő alkalmazásra. Észter-hidrolízissel gyorsan alakul át aktív metabolittá, kandezartánná a gyomor-béltraktusból történő felszívódás folyamán. A kandezartán egy AIIRA, szelektíven hat az AT1-receptorokra, melyekhez szorosan kötődik és lassan disszociál. Agonista hatása nincs.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A kandezartán nem gátolja az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE), ami az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításáért és a bradikinin lebontásáért felelős. Nem befolyásolja az angiotenzin-konvertáló enzim működését, nem erősíti fel a bradikinin vagy a P-anyag hatását. Ellenőrzött klinikai vizsgálatok során, amelyekben a kandezartánt hasonlították össze ACE-gátlókkal, a köhögés gyakorisága kisebb volt a kandezartán-cilexetilt szedő betegek esetén. A kandezartán nem gátol olyan egyéb hormonreceptort vagy ioncsatornát, amiről ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos szerepet tölt be. Az AT1-receptorok antagonizmusa dózisfüggő emelkedést idéz elő a plazma renin-, angiotenzin I- és angiotenzin II–szintjeiben és csökkenti a plazma aldoszteron koncentrációját.

Hypertonia

Hypertoniában a kandezartán dózisfüggő, hosszantartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Az antihipertenzív hatás a csökkent szisztemás perifériás ellenállás következtében alakul ki, a szívfrekvencia reflexes emelkedése nélkül. Nincs arra utaló adat, hogy az első dózis súlyos hypotoniát váltana ki, vagy a kezelés abbahagyásakor "rebound" effektus következne be.

Kandezartán-cilexetil egyszeri dózisban történő alkalmazása után a vérnyomáscsökkenés általában 2 órán belül elkezdődik. Folyamatos kezeléssel a maximális vérnyomáscsökkentő hatás, bármely dózis alkalmazása esetében négy hét alatt érhető el, ami a hosszú távú kezelés során sem csökken. Egy metaanalízis szerint a napi 16 mg-os dózis 32 mg-ra történő emelése eredményeképp a hatás erőssége átlagosan csupán kis mértékben növekedett. Azonban az individuális érzékenységet figyelembe véve, néhány betegben az átlagnál erősebb hatás várható. A naponta egyszer adott kandezartán-cilexetil tabletta 24 órán át tartó egyenletes vérnyomáscsökkenést biztosít, és az adagolási intervallumban mérhető maximális és minimális hatás között kicsi a különbség. Összesen 1268, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával két randomizált, kettős vak vizsgálatban a kandezartán és a lozartán antihipertenzív hatását és tolerálhatóságát hasonlították össze. A vérnyomáscsökkenés maradványértéke (szisztolés/diasztolés) napi egyszer 32 mg kandezartán‑cilexetil esetében 13,1/10,5 Hgmm, míg napi egyszer 100 mg lozartán-kálium esetében 10,0/8,7 Hgmm volt (a vérnyomáscsökkenésben mért különbség 3,1/1,8 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).

A kandezartán-cilexetil hidroklorotiaziddal történő együttadásakor a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás szintén észlelhető, amikor a kandezartán‑cilexetilt amlodipinnel vagy felodipinnel kombinációban alkalmazzák.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert blokkoló gyógyszerkészítmények kevésbé kifejezett antihipertenzív hatást fejtenek ki feketebőrű betegekben (rendszerint alacsony reninszintű populáció), mint a nem-feketebőrű betegekben. Ez a kandezartán esetében is így van. 5156, diasztolés hypertoniában szenvedő beteg bevonásával elvégzett nyílt, klinikai vizsgálatban a kandezartán-terápia ideje alatt mért vérnyomáscsökkenés jelentősen kisebb volt a feketebőrű betegekben, mint a nem‑feketebőrű betegekben (14,4/10,3 Hgmm vs 19,0/12,7 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).

A kandezartán fokozza a vese vérátáramlását, és nem befolyásolja vagy emeli a glomerus filtrációs rátát (GFR) a renális vaszkuláris rezisztencia és a filtrációs frakció csökkentése mellett. Egy 3 hónapos klinikai vizsgálatban hypertoniás, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és microalbuminuriás betegekben a kandezartán-cilexetillel végzett vérnyomáscsökkentő terápia csökkentette a vizeletbe kiválasztott albumin mennyiségét (albumin/kreatinin arány, középérték 30%, 95% CI: 15‑42%). Jelenleg nem áll rendelkezésre adat a kandezartán diabeteses nephropathia progressziója esetén kifejtett hatásáról.

Napi egyszeri 8‑16 mg (dózis középérték 12 mg) kandezartán-cilexetil hatását vizsgálták a cardiovascularis morbiditás és mortalitás tekintetében, egy randomizált klinikai vizsgálatban, 4937 idős, (70‑89 év, 21% 80 éves vagy annál idősebb) enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával, melyben az utánkövetési idő középértéke 3,7 év volt (SCOPE– Study on Cognition and Prognosis in the Elderly/ kognitív funkciók és a prognózis vizsgálata idős betegekben). A betegek kandezartán-cilexetil- vagy placebo-kezelést kaptak, szükség szerint egyéb antihipertenzív kezeléssel kiegészítve. A kandezartáncsoportban a vérnyomásérték 166/90 Hgmm-ről 145/80 Hgmm‑re, a kontrollcsoportban 167/90 Hgmm-ről 149/82 Hgmm-re csökkent. Az elsődleges végpont, a cardiovascularis események (cardiovascularis mortalitas, nem-halálos stroke, nem-halálos myocardialis infarctus) tekintetében a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

A kandezartáncsoportban 26,7 esemény következett be/1000 beteg/évek, míg a kontrollcsoportban 30,0 esemény/1000 beteg/évek (a relatív kockázat:0,89; 95%CI: 0,75-tól 1,06-ig; p = 0,19).

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Amlodipin

Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a vérben a csúcskoncentrációk az adás után 6-12 órával alakulnak ki. Az abszolút biohasznosulás becsült aránya 64 és 80% között van. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Kandezartán

Szájon át történő bevételt követően a kandezartán-cilexetil az aktív hatóanyaggá, kandezartánná alakul át. Oldat formájában való alkalmazását követően a kandezartán abszolút biohasznosulása körülbelül 40%. Tablettában beadott ugyanazon mennyiség relatív biohasznosulása mintegy 34%, nagyon csekély változékonysággal. Ezért a tabletta becsült abszolút biohasznosulása 14%. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) a tabletta bevételét követően átlagosan 3‑4 órával alakul ki. A kandezartán szérumkoncentrációja a terápiás dózistartományon belül az emelkedő dózisokkal arányosan nő. A kandezartán farmakokinetikájában nemtől függő különbség nem volt megfigyelhető. A kandezartán szérumkoncentrációjának idő függvényében történő ábrázolásakor a görbe alatti terület (AUC) nem változik szignifikánsan étkezés hatására.

A kandezartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (több mint 99%). A kandezartán látszólagos megoszlási térfogata 0,1 l/kg.

A kandezartán biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Biotranszformáció és elimináció

Amlodipin

A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Kandezartán

A kandezartán túlnyomórészt változatlan formában ürül a vizelettel és epével, s csak minimális része eliminálódik a májban (CYP2C9). Rendelkezésre álló interakciós vizsgálatok adatai szerint nincs hatással a CYP2C9 és a CYP3A4 enzimekre. In vitro adatok alapján, nem várható kölcsönhatás in vivo körülmények között sem olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa a citokróm P450 izoenzimektől, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 függ.

Terminális féléletideje körülbelül 9 óra. Többszöri dózis adagolását nem követi akkumuláció.

A kandezartán teljes plazma-clearance értéke körülbelül 0,37 ml/perc/kg, a vese-clearance értéke 0,19 ml/perc/kg körüli. A kandezartán veséből történő ürülése a glomerulus filtráció és az aktív tubuláris szekréció útján megy végbe. C14 izotóppal jelzett kandezartán-cilexetil dózis per os beadását követően az adag mintegy 26%-a ürül a vizelettel kandezartán formájában, 7%-a pedig inaktív anyagcseretermékként, míg a székletből a dózis 56%-a nyerhető vissza kandezartán formájában, 10%‑a pedig inaktív anyagcseretermékként.

Farmakokinetika speciális populációkban

Májkárosodás

Amlodipin

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC értéket eredményez.

Kandezartán

Két vizsgálatban, melyek mindegyikében enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek vettek részt, a kandezartán átlagos AUC értékében növekedést tapasztaltak, az egyik vizsgálatban körülbelül 20%-kal, a másik vizsgálatban körülbelül 80%-kal (lásd  4.2 pont). Súlyos májkárosodásban történő alkalmazást illetően nincs tapasztalat.

Idősek

Amlodipin

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Kandezartán

Időskorban (65 éves kor felett) a kandezartán Cmax értéke kb. 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 80%-kal nagyobb, mint fiatal személyekben. Ugyanakkor a vérnyomásválasz és a mellékhatások előfordulásának gyakorisága adott dózisú kandezartán beadását követően hasonló volt az idős és fiatal betegekben (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Amlodipin

Az amlidipin plazmakoncentrációjának változása nincs összefüggésben a vese károsodásának mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

Kandezartán

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban a kandezartán Cmax és AUC értékei ismételt adagolás esetén mintegy 50%-kal, illetve 70%-kal emelkedtek, de összehasonlítva a normál vesefunkciójú betegekkel a t1/2 nem változott. Súlyosan károsodott veseműködésű betegekben ezek az értékek kb. 50%, illetve 110% voltak. A kandezartán terminális féléletideje súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben mintegy megkétszereződött. Hemodialízisben részesülő betegekben a gyógyszer AUC értéke hasonló volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Amlodipin

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva.

Termékenységre gyakorolt hatás

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzet vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma follikulusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumok denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Kandezartán

A terhesség késői szakaszában magzati toxicitást figyeltek meg (lásd 4.6 pont).

Klinikailag hatásos adagok alkalmazása mellett nem bizonyított a rendellenes szisztémás vagy célszerv toxicitás kialakulása. Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy dózisokban adott kandezartán hatással volt a vese- és vörösvértest-paraméterekre egerekben, patkányokban, kutyákban és majmokban. A kandezartán csökkenést okozott a vörösvértest-paraméterekben (erythrocyták, hemoglobin és hematokrit). A kandezartán vesére gyakorolt hatásai (mint például interstitialis nephritis, tubularis distensio, basofil tubulusok, megemelkedett plazma urea- és kreatininszintek) a vérnyomáscsökkentő hatás következtében másodlagosan kialakult renális perfúzió megváltozásából adódhatnak. Továbbá állatkísérletekben a kandezartán a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját, ill. hypertrophiáját idézte elő. Ezeket a változásokat a kandezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. A kandezartán emberekben alkalmazott terápiás adagjainak alkalmazásakor úgy tűnik, a vese juxtaglomerularis sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának nincs jelentősége. Karcinogén hatás nem volt kimutatható.

Az in vitro és in vivo mutagenitási tesztekből származó adatok azt mutatják, hogy a kandezartán, terápiás alkalmazási feltételek mellett, nem fog mutagén vagy klasztogén hatást kiváltani.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hidroxipropilcellulóz,

laktóz‑monohidrát,

kroszkarmellóz-nátrium,

kukoricakeményítő,

trietil-citrát,

magnézium‑sztearát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás

Kiszerelés: 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 84 db, 90 db vagy 98 db tabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ZENTIVA, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Dolní Mécholupy

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Zenicamo 8 mg/5 mg tabletta

OGYI-T-22670/01 14× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/02 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/03 30× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/04 56× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/05 84× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/06 90× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/07 98× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Zenicamo 16 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-22670/08 14× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/09 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/10 30× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/11 56× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/12 84× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/13 90× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-22670/14 98× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. április 30.