Zenofor 1000 mg retard tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zenofor 1000 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1000 mg metformin‑hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami 780 mg metformin bázisnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Csaknem fehér, ovális, mindkét oldalán domború, az egyik oldalán bemetszéssel ellátott, a másik oldalán sima filmtabletta. Méretei kb. 20,4 mm × 9,7 mm.

A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2‑es típusú diabetes mellitus kezelésére felnőtteknél, főként túlsúlyos betegek esetén, amikor csak diétával, illetve testmozgással nem érhető el a vércukorszint megfelelő szabályozása. A Zenofor retard tabletta alkalmazható monoterápiaként, illetve más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR≥ 90 ml/perc)

Monoterápia 2-es típusú diabetes mellitusban és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinált kezelés:

–​ A szokásos kezdő dózis naponta egyszer egy tabletta Zenofor 500 mg, az esti étkezéssel;

–​ 10-15 nap után a dózist a vércukorszintmérések alapján kell módosítani. A dózisok lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát.

–​ A dózist 10-15 naponta kell 500 mg-mal megemelni a maximális, az esti étkezéssel adott 2000 mg napi dózisig. Ha a Zenofor 2000 mg-os dózisának naponta egyszer történő adagolásával nem sikerül glykaemiás kontrollt elérni, akkor a napi kétszeri adagolást kell fontolóra venni, amikor is mindkét 1000 mg-os dózist étkezés közben kell bevenni. Ha a glykaemiás kontroll így sem érhető el, a betegeket standard metformin-hidroklorid tablettára kell átállítani, 3000 mg maximális napi dózisig.

–​ Az 1000 mg-os Zenofor-t napi egyszeri dózisban kell bevenni az esti étkezéssel, a maximális ajánlott dózisa napi 2 tabletta.

–​ A már metformin tablettával kezelt betegek esetében a Zenofor kezdő dózisa meg kell, hogy egyezzen az azonnali hatóanyag-leadású metformin tabletta napi dózisával. Olyan betegek esetében, akiket naponta több mint 2000 mg metforminnal kezelnek, a Zenofor-ra történő átállás nem javasolt.

–​ Amennyiben egyéb orális antidiabetikumról terveznek átállni: abba kell hagyni a másik gyógyszer alkalmazását, és el kell kezdeni szedni a Zenofor-t a fent javasolt dózisban.

–​ Az 1000 mg-os Zenofor olyan betegek fenntartó kezelésére ajánlott, akiket jelenleg vagy 1000 vagy 2000 mg metfromin-hidrokloriddal kezelnek. Váltás esetén a Zenofor napi dózisa meg kell, hogy egyezzen a jelenleg alkalmazott (elnyújtott vagy azonnali hatóanyag-leadású) metformin tabletta napi dózisával, a maximális 2000 mg dózisig.

Inzulinnal kombinált alkalmazás

A jobb vércukorszint‑szabályozás eléréséhez alkalmazható a metformin-hidroklorid és az inzulin kombinációja. A szokásos kezdő dózis naponta egyszer egy 500 mg-os Zenofor retard tabletta az esti étkezéssel, míg az inzulin adagolását a vércukorszintmérések alapján kell beállítani.

A már metformin és inzulin kombinált terápiával kezelt betegeknél a Zenofor 1000 mg dózisa ugyanannyi kell legyen, mint a metformin tabletták napi dózisa, egészen a maximális 2000 mg dózisig, amit az esti étkezéssel kell bevenni, míg az inzulin adagolását a vércukorszintmérések alapján kell beállítani.

Idősek

Az időseknél fennálló vesekárosodás lehetősége miatt a metformin-hidroklorid dózisát a vesefunkció alapján kell beállítani. A veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

75 éves, vagy annál idősebb betegek esetében nem állapítottak meg a 2-es típusú diabetes mellitus kockázatának csökkentéséből vagy a betegség kezdetének késleltetéséből adódó előnyt (lásd 5.1 pont), ezért a metformin-kezelés megkezdése nem ajánlott ezen betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

GFR ml/perc	Maximális napi összdózis	További megfontolások
60 – 89	2000 mg	A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése
45-59	2000 mg	A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
30-44	1000 mg
<30	​-	A metformin ellenjavallt.

Gyermekek és serdülők

Rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a metformin nem alkalmazható gyermekeknél.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával a metforminnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Akut metabolikus acidózis bármelyik formája (pl. laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis)

​ Diabetikus prekóma

​ Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc).

​ A veseműködést potenciálisan megváltoztató akut állapotok, például:

-​ dehidratio

-​ súlyos infectio

-​ sokk

​ Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát okozhatnak (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.:

-​ cardialis dekompenzáció

-​ légzési elégtelenség

-​ közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus

-​ sokk

-​ Májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis:

A laktátacidózis nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban akut vesekárosodás esetén, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel.

Akut vesekárosodás esetén a metformin felhalmozódik, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidratio (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egy egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerekkel való együttadás (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A laktátacidózis kockázataira fel kell hívni a betegek és ápolóik figyelmét.

A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. A laktátacidózis tüneteinek gyanúja esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazmalaktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR értékét a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR< 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket jobban veszélyezteti a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és a vesefunkció rendszeres megfigyelésével szabad csak alkalmazni.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Idősek:

A 75 éves és annál idősebb betegek esetében tapasztalt, a 2-es típusú diabetes mellitus kockázatának csökkentésére vonatkozó korlátozott terápiás hatásossági adatokból adódóan a metformin-kezelés megkezdése nem ajánlott ezen betegeknél.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

A jódtartalmú konrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának a növekedésével jár. A

metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtétek idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

További elővigyázatossági intézkedések

Minden betegnek folytatnia kell az egész napra előírás szerint elosztott szénhidrátot tartalmazó diétáját. A túlsúlyos betegeknek továbbra is energiaszegény diétát kell tartaniuk.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a B12-vitamin-szint rendszeres ellenőrzésére lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal, vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják.

A tablettahéj megjelenhet a székletben. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez normális jelenség.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság, vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás hatással rendelkező gyógyszerek (pl. glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok).

Gyakoribb vércukorszint ellenőrzés válhat szükségessé, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell az ilyen gyógyszerekkel végzett terápia alatt és a kezelés befejezésekor.

Szerves kationtranszporterek (OCT)

A metformin mindkét transzporter (OCT1 és OCT2) szubsztrátja.

Metformin együttes alkalmazása az

• OCT1 inhibitoraival (pl. verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát.

• OCT1 induktoraival (pl. rifampicin) fokozhatja a metformin gasztrointesztinális felszívódását és

hatásosságát.

• OCT2 inhibitoraival (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol)

csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és így a metformin plazmakoncentráció

növekedéséhez vezethetnek.

• az OCT1-et és az OCT2-t egyaránt gátló gyógyszerek (pl. crizotinib, olaparib) megváltoztathatják a

metformin hatásosságát és renális eliminációját.

Ezért elővigyázatosság ajánlott, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja növekedhet. Szükség esetén a metformin dózisának módosítása megfontolandó, mivel az OCT-gátlók / induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve.

Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél. Mivel azonban csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a szoptatás nem ajánlott a metformin‑kezelés alatt. A szoptatás előnyeit és a gyermeknél esetleg előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát számításba véve kell dönteni arról, hogy leállítsák‑e a szoptatást vagy sem.

Termékenység

A hím és nőstény patkányok termékenységét a metformin még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem befolyásolta, amely megközelítőleg háromszorosa a javasolt maximális, testfelületre számított napi humán dózisnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metformin-monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A beteget azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha a metformint egyéb antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A forgalomba hozatalt követően, illetve a kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellege és súlyossága hasonló volt az azonnali hatóanyag‑leadású metformin tablettával kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokhoz.

A kezelés elindításakor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és az étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben spontán rendeződnek.

A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin szedése mellett.

Az előfordulási gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 ‑ < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 ‑ < 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori

Csökkent B12-vitamin szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka

Laktátacidózis (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Ízérzés zavara.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Gastrointestinalis zavarok, pl. hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka

Májfunkciós eltérések vagy hepatitis izolált eseteiről számoltak be, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka

Bőrreakciók, pl. erythema, pruritus és urticaria.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin legfeljebb 85 g‑os dózisáig, habár laktátacidózis ilyen körülmények között is előfordult. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt fellépő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi ellátást igénylő állapot és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok; Biguanidok

ATC kód: A10BA02

Hatásmechanizmus

A metformin olyan antihyperglykaemiás hatású biguanid, amely hatással van a bazális és posztprandiális hyperglykaemiás. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinemiát, és inzulinnal kombinációban csökkenti az inzulinszükségletet.

A metformin több módon fejtheti ki antihyperglykaemiás hatását:

A metformin csökkenti a máj glükóztermelését.

A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és glükóz hasznosítást, részben az inzulinhatás fokozása révén. A metformin módosítja a glükózáramlást a belekben: A keringésből történő felvétel növekszik és az ételekből történő felszívódás csökken. A bélhez köthető további hatásokhoz tartozik a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) felszabadulás növekedése és az epesav reszorpció csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomot.

Hyperlipidaemiás betegekben a metformin javíthatja a lipidprofilt.

Klinikai vizsgálatokban a metformin alkalmazása stabil testsúllyal vagy enyhe testsúlycsökkenéssel volt összefüggésbe hozható.

A metformin egy adenozin monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, valamint növeli a membrán glükóztranszporterek (GLUT) összes típusának transzportkapacitását.

Klinikai hatásosság

Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) az elsővonalbeli terápiaként azonnali hatóanyagleadású metformin tablettával kezelt, 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő túlsúlyos, felnőtt betegeknél az intenzív vércukorkontroll kedvező, hosszú távú előnyeit igazolta a diéta sikertelensége után. Azoknál a túlsúlyos betegeknél, akiket az önmagában alkalmazott diéta sikertelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta:

-​ bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának szignifikáns mértékű csökkenése a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoporttal (43,3 eset/1000 betegév), p = 0,0023, illetve a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p = 0,0034.

-​ szignifikáns csökkenés a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017.

-​ szignifikáns csökkenés az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011), a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 eset/1000 betegév (p = 0,021).

-​ szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01).

A klinikai eredmények tekintetében nem volt kimutatható előny, amikor a metformint szulfonilureával kombinációban, második vonalbeli terápiaként alkalmazták.

1‑es típusú diabetesben a kiválasztott betegeknél metformin és inzulin kombinációját alkalmazták, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Retard tabletta orális alkalmazását követően a metformin felszívódása jelentősen megnyúlt az azonnali hatóanyag-leadású tablettával összehasonlítva, a tmax ideje 7 óra (az azonnali hatóanyag‑leadású tablettánál tmax 2,5 óra).

Dinamikus egyensúlyi állapotban, az azonnali hatóanyag‑leadású tablettához hasonlóan a Cmax- és az AUC-értékek nem az alkalmazott dózissal arányosan emelkednek. Egyszeri, per os alkalmazást követően, a retard tablettában beadott 2000 mg metformin plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értéke hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer alkalmazott 1000 mg metformin azonnali hatóanyag‑leadású tabletta alkalmazásakor megfigyeltek.

A maximális plazmakoncentráció (Cmax ) és AUC-érték egyénre jellemző variabilitását hasonlónak találták a metformin retard és azonnali hatóanyag‑leadású tabletták alkalmazásakor.

Az AUC 30%-kal csökken, ha a retard tablettát éhgyomorra adják (a Cmax és a tmax változatlan marad).

A retard gyógyszerformából történő felszívódás középértékét az ételek összetétele alig befolyásolja.

A retard tabletta ismételt alkalmazása során, legfeljebb 2000 mg dózisig nem figyelhető meg a metformin akkumulációja.

Amikor az 1000 mg-os retard tablettát étkezés után adják, az AUC 77%‑kal nő (a Cmax 26%‑kal, a tmax enyhén megemelkedett, kb. 1 órán keresztül).

1000 mg metformin-tartalmú retard tabletta étkezést követő egyszeri orális beadását követően 1214 ng /ml átlagos plazma-csúcskoncentrációt értek el, 5 órás medián értékkel, a beadás utáni 4 és 10 óra között.

Az 1000 mg metformin-tartalmú retard tabletta bioegyenértékűnek bizonyult az 500 mg metformin-tartalmú retard tablettával, 1000 mg-os dózisban alkalmazva, a Cmax és az AUC tekintetében, egészséges alanyoknál étkezést, illetve éhezést követően.

Eloszlás:

A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 63‑276 liter.

Biotranszformáció:

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható.

Elimináció:

A metformin veseclearance‑e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő kb. 6,5 óra.

Vesekárosodás esetén a metformin veseclearance‑e a kreatininével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a plazma metformin-szintjének emelkedéséhez vezet.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó rendelkezésre álló adatok limitáltak, és a metformin szisztémás expozíciójának megbízható becslése a normál vesefunkciójú betegekhez képest ebben az alcsoportban nem végezhető el. Ezért a dózis módosítását a klinikai hatásossági/tolerálhatósági szempontok alapján kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

sztearinsav (70)

sellak (fehérített)

povidone (K30)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz (15 cPs)

hidroxipropil-cellulóz

titán-dioxid (E171)

propilén-glikol

makrogol 6000

talkum.

6.2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 db vagy 600 db tabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információ

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.,

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37, Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI(I)

OGYI-T-23726/28 14× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/29 20× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/30 28× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/31 30× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/32 50× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/33 56× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/34 60× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/35 84× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/36 90× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/37 100× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/38 112× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/39 120× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/40 180× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23726/41 600× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020.augusztus 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 22.