1. A GYÓGYSZER NEVE
Zoledronsav Richter 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Egy 5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós tartály 4 mg zoledronsavat tartalmaz, ami 4,264 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg.
Egy ml koncentrátum 0,8 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában).
Ismert hatású segédanyag: Az 5 ml koncentrátum 2,24 mg káliumot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz.
A Zoledronsav Richter átlátszó, színtelen, steril oldat, 6,0-6,5 pH értékkel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.
Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A betegeknek a Zoledronsav Richter-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Richter-rel kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.
Adagolás
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése
Felnőttek és idősek
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3–4 hetenként.
A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk.
A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2-3 hónap.
A TIH kezelése
Felnőttek és idősek
Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérumkalcium-szint ≥12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav dózis.
Vesekárosodás
TIH:
A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zoledronsav Richter-kezelése csak a várható kockázat és haszon mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatinin-szintje a 400 mikromol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta.
Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérum kreatinin-szintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont).
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése:
Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zoledronsav Richter-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérum kreatinin-szintet és a kreatinin-clearance-et (CLcr). A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet segítségével számolható ki a szérum kreatininből. A Zoledronsav Richter nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance <30 ml/perc érték). A zoledronsavval végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatinin-szintje meghaladta a 265 mikromol/l vagy a 3 mg/dl értéket.
Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance >30–60 ml/perc – a következő Zoledronsav Richter adagok javasoltak (lásd még 4.4 pont):
|
Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) |
Javasolt Zoledronsav Richter dózis* |
|
>60 50–60 40–49 30–39 |
4,0 mg zoledronsav 3,5 mg* zoledronsav 3,3 mg* zoledronsav 3,0 mg* zoledronsav |
*A dózisokat 0,66 (mg•óra/l) AUC (kreatinin-clearance=75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett adagjaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek esetében.
A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Richter minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a szérum kreatinin-szintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették:
- normál kiindulási kreatininszintű (<1,4 mg/dl vagy <124 mikromol/l) betegek esetében: ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 mikromol/l volt;
- kóros kiindulási kreatininszintű (>1,4 mg/dl vagy >124 mikromol/l) betegek esetében: ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 mikromol/l volt.
Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-al a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Richter-kezelést a terápia megszakítása előtt adott adaggal kell újrakezdeni.
Gyermekek és serdülők
A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1 és betöltött 18. év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazás.
A 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zoledronsav Richter 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.
Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett Zoledronsav Richter adagok alkalmazása javasolt (lásd fent „Adagolás” és a 4.4 pont).
Útmutatás a Zoledronsav Richter csökkentett adagjainak elkészítéséhez
Szívja fel a koncentrátum megfelelő mennyiségét, szükség szerint:
- 3,5 mg-os adaghoz 4,4 ml-t,
- 3,3 mg-os adaghoz 4,1 ml-t,
- 3,0 mg-os adaghoz 3,8 ml-t.
A Zoledronsav-Richter alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A koncentrátum felszívott mennyiségét 100 ml steril, 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/V) glükóz oldattal kell tovább higítani. Az adagot egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, amely nem tarthat 15 percnél rövidebb ideig.
A Zoledronsav Richter-t nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát oldattal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni.
A betegeket a Zoledronsav Richter alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános megfontolások
A Zoledronsav Richter alkalmazása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e.
A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell.
A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint a Zoledronsav Richter-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben beszűkült, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása.
A Zoledronsav Richter-rel kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, hatóanyagként zoledronsavat tartalmazó gyógyszerekkel, illetve bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen készítmények kombinált hatásai nem ismertek.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy a Zoledronsav Richter-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot.
Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül.
A zoledronsav-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, illetve a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a Zoledronsav Richter és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökken, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérum kreatinin-szint emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban.
A Zoledronsav Richter minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum kreatinin-szintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A zoledronsav alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt a veseműködés romlása következik be. A Zoledronsav Richter-kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérum kreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zoledronsav Richter-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták.
Figyelembe véve a zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását, a zoledronsav-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Ennek oka az, hogy nem rendelkezünk kellő klinikai biztonságossági adattal a kezelés kezdetekor súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥400 mikromol/l vagy ≥4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ≥265 mikromol/l vagy ≥3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos betegeknél), illetve a kezelés kezdetekor súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak.
Májelégtelenség
Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan nem adhatók specifikus ajánlások.
Állkapocs-osteonecrosis
Új kezelés vagy új kezelési ciklus megkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem gyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregben, kivéve az orvosi szempontból sürgősségi eseteket.
A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.
Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:
- A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenteralis beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.
- Rák, komorbid állapotok (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
- Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és a fej sugárterápiája, kortikoszteroidok.
- Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontalis betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis.
Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zoledronsav Richter-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fog mozgását, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.
Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs-osteonecrosis kockázatát.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs-osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania.
A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.
Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa
Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.
Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zoledronsav Richter-rel kezelt felnőtt daganatos betegeknél.
Csont- és izomrendszeri fájdalom
A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be zoledronsavval kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek zoledronsav vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására.
A femur atípusos törései
A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be. Néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát kezelés felfüggesztését.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy a részleges femurtörés fennáll-e.
Hypocalcaemia
Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a zoledronsavat olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A zoledronsav-kezelés megkezdése előtt a szérumkalcium-szintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz 5 milliliterenként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna.
A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek, és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérumkalcium-szintet eredményezhetnek.(lásd 4.4 pont).
Óvatosság szükséges, amikor a Zoledronsav Richter-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is.
Myeloma multiplexes betegeknél a vesekárosodás kockázata megnőhet, ha az intravénás biszfoszfonátokat talidomiddal adják együtt.
A Zoledronsav Richter és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérletekben a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Zoledronsav Richter–t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést.
Szoptatás
Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Richter ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A zoledronsav szülő és F1 generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányokban vizsgálták. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát (ami biszfoszfonát csoporthatás), valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolentia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zoledronsav Richter alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak kellő körültekintéssel lehet.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A zoledronsav alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, hidegrázás és az arthritis, következményes ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását).
Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban:
vesekárosodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, interstitialis tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait az 1. táblázat mutatja.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 1. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:
1. táblázat
A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva a következő, egyezményes besorolás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori: |
Anaemia |
|
Nem gyakori: |
Thrombocytopenia, leukopenia |
|
|
Ritka: |
Pancytopenia |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Nem gyakori: |
Túlérzékenységi reakció |
|
Ritka: |
Angioneuroticus oedema |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
Nem gyakori: |
Szorongás, alvászavar |
|
Ritka: |
Zavartság |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori: |
Fejfájás |
|
Nem gyakori: |
Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolentia |
|
|
Nagyon ritka |
Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében) |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Gyakori: |
Conjunctivitis |
|
Nem gyakori: |
Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás |
|
|
Ritka: |
Uveitis, |
|
|
Nagyon ritka: |
Episcleritis |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Nem gyakori: |
Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia |
|
Ritka: |
Bradycardia szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében) |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Nem gyakori: |
Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio |
|
Ritka: |
Interstitialis tüdőbetegség |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori: |
Hányinger, hányás, csökkent étvágy |
|
Nem gyakori: |
Hasmenés, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nem gyakori: |
Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), fokozott izzadás |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Gyakori: |
Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom |
|
Nem gyakori: |
Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa |
|
|
Nagyon ritka: |
A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalozációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Gyakori: |
Vesekárosodás |
|
Nem gyakori: Ritka: |
Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Szerzett Fanconi-szindróma |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Gyakori: |
Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet és kipirulás) |
|
Nem gyakori: |
Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria |
|
|
Ritka: |
Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Nagyon gyakori: |
Hypophosphataemia |
|
Gyakori: |
Kreatinin- és karbamid-vérszint emelkedett, hypocalcaemia |
|
|
Nem gyakori: |
Hypomagnesaemia, hypokalaemia |
|
|
Ritka: |
Hyperkalaemia, hypernatraemia |
Kiválasztott mellékhatások leírása:
Vesekárosodás
A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a zoledronsav-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), emlőrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő beszűkült veseműködés, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása, vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Az állkapocs osteonecrosisa
Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például Zoledronsav Richter-rel kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.
Pitvarfibrilláció
Egy 3 évig tartó randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavval kezelt betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A pitvarfibrilláció (súlyos, nemkívánatos esemény) aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg-os zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert.
Akut fázis reakció
Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, az arthralgia és az arthritis, következményes ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a zoledronsav infúziót követő ≤3 nap, és a reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni.
Atípusos femu-törések
A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka):
Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás).
Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások
A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a Zoledronsav-Richter elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a Zoledronsav-Richter kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – convulsiók, hypasthesia és tetania – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. ,Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum elektrolitszintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód:M05BA08
A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere.
A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérletekben a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná.
A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:
In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.
In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás.
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények
Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, >5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebo csoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21. és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja.
Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, >2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja.
2. táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)
|
SRE (+TIH) |
Törések* |
A csont irradiációs kezelése |
||||
|
4 mg zoledronsav |
placebo |
4 mg zoledronsav |
placebo |
4 mg zoledronsav |
placebo |
|
|
N |
214 |
208 |
214 |
208 |
214 |
208 |
|
Az SRE-s betegek aránya (%) |
38 |
49 |
17 |
25 |
26 |
33 |
|
p-érték |
0,028 |
0,052 |
0,119 |
|||
|
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) |
488 |
321 |
NÉ |
NÉ |
NÉ |
640 |
|
p-érték |
0,009 |
0,020 |
0,055 |
|||
|
Skeletalis morbiditási ráta |
0,77 |
1,47 |
0,20 |
0,45 |
0,42 |
0,89 |
|
p-érték |
0,005 |
0,023 |
0,060 |
|||
|
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) |
36 |
- |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
p-érték |
0,002 |
NA |
NA |
|||
* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafracturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
3. táblázat: A hatásosság eredményei (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostatacarcinomát)
|
SRE (+TIH) |
Törések* |
A csont irradiációs kezelése |
||||
|
4 mg zoledronsav |
placebo |
4 mg zoledronsav |
placebo |
4 mg zoledronsav |
placebo |
|
|
N |
257 |
250 |
257 |
250 |
257 |
250 |
|
Az SRE-s betegek aránya (%) |
39 |
48 |
16 |
22 |
29 |
34 |
|
p-érték |
0,039 |
0,064 |
0,173 |
|||
|
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) |
236 |
155 |
NÉ |
NÉ |
424 |
307 |
|
p-érték |
0,009 |
0,020 |
0,079 |
|||
|
Skeletalis morbiditási ráta |
1,74 |
2,71 |
0,39 |
0,63 |
1,24 |
1,89 |
|
p-érték |
0,012 |
0,066 |
0,099 |
|||
|
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) |
30,7 |
- |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
p-érték |
0,003 |
NA |
NA |
|||
* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafracturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
Egy randomizált, kettős vak III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat: A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek)
|
SRE (+TIH) |
Törések* |
A csont irradiációs kezelése |
||||
|
4 mg zoledronsav |
pamid-ronát 90 mg |
4 mg zoledronsav |
pamid-ronát 90 mg |
4 mg zoledronsav |
pamid-ronát 90 mg |
|
|
N |
561 |
555 |
561 |
555 |
561 |
555 |
|
Az SRE-s betegek aránya (%) |
48 |
52 |
37 |
39 |
19 |
24 |
|
p-érték |
0,198 |
0,653 |
0,037 |
|||
|
Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) |
376 |
356 |
NÉ |
714 |
NÉ |
NÉ |
|
p-érték |
0,151 |
0,672 |
0,026 |
|||
|
Skeletalis morbiditási ráta |
1,04 |
1,39 |
0,53 |
0,60 |
0,47 |
0,71 |
|
p-érték |
0,084 |
0,614 |
0,015 |
|||
|
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) |
16 |
- |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
p-érték |
0,030 |
NA |
NA |
|||
* Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettősvak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőkarcinoma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebot kapó csoportokba.
Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebo csoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva.
A zoledronsav kezelést kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalompontszámok statisztikailag szignifikáns javulását [rövid fájdalom teszttel (BPI) mérve] a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus-pontszám csökkenése kísérte.
1. ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p<0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából.
Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.
A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3–3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi rákos betegségekben együttesen.
Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében
Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérumkalcium-szintet és a vizelettel történő kalciumürítést. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatban enyhe-közepesen súlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos adag az 1,2–2,5 mg-os dózistartományban volt.
TIH-es betegeknél hatásmeghatározás érdekében a 4 mg zoledronsavat 90 mg pamidronáttal hasonlították össze, egy előre meghatározott analízist alkalmazva, két multicentrikus alapvizsgálat (pivotális vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérumkalcium-szint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, ill. a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg:
5. táblázat: A komplett választ adók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban
|
4. nap |
7. nap |
10. nap |
|
|
4 mg zoledronsav (N=86) |
45,3% (p=0,104)* |
82,6% (p=0,005)* |
88,4% (p=0,002)* |
|
8 mg zoledronsav (N=90) |
55,6% (p=0.021)* |
83,3% (p=0.010)* |
86,7% (p=0,015)* |
|
Pamidronát 90 mg (N=99) |
33,3% |
63,6% |
69,7% |
|
*p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva |
|||
A normocalcaemia kialakulásáig a medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérumkalcium-szintnek ≥2,9 mmol/l) 30–40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.
Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, ill. 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezekben a betegekben a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg-os adaggal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan.
A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében.
Gyermekek és serdülők
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1 és betöltött 18. év közötti gyermekek és serdülők kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények
Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekek és serdülők (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program során az 1-<3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) a 3-17 éves betegek pedig háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben.
A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbalis gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegeknél az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24‑ (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12‑ és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval, illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében hasonló volt: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása.
Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás használatos: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
6. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben megfigyelt mellékhatások1
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori: |
Fejfájás |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Gyakori: |
Tachycardia |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Gyakori: |
Nasopharyngitis |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori: Gyakori: |
Hányás, hányinger Hasi fájdalom |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Gyakori: |
Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori: Gyakori: |
Láz, kimerültség Akut fázis reakció, fájdalom |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Nagyon gyakori: Gyakori: |
Hypocalcaemia Hypophosphataemia |
1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek konzisztensek a zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont).
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64, csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.
A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció <10%-ára (4 óra múlva), majd <1%-ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.
Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a felezési idő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális felezési idő t½γ pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.
Miként más biszfoszfonátok esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak.
A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb, mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában.
A zoledronsav veseclearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a veseclearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek 22–143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (<30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.
Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3 és betöltött 18. év közötti gyermekeknél és serdülőknél – hasonló mg/ttkg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Akut toxicitás
A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban.
Szubkrónikus és krónikus toxicitás
A patkányok a subcutan és a kutyák az intravénásan alkalmazott, 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap subcutan, ill. a kutyák a 2‑3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták.
Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés – csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor – a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba.
Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenteralis adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózisú és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06‑0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event level" NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét.
Reprodukciós toxicitás
Patkányoknál a ≥0,2 mg/ttkg subcutan zoledronsav adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, de maternalis toxicitást igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek.
Mutagenitás és carcinogenitás
A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a carcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű carcinogén hatással bírna.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E421)
dikálium-hidrogén-foszfát
injekcióhoz való víz
kálium-hidroxid (a pH-érték beállításához)
foszforsav (a pH-érték beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Ezt a gyógyszert tilos kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát oldattal keverni, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
Hígítás után a készítmény a fizikai és kémiai stabilitását 2 °C – 8 °C‑on 24 órán át tartva bizonyítottan megőrzi. Mikrobiológiai szempontból a hígított infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C – 8 °C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Nem fagyasztható!
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Zoledronsav Richter 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1, 4 vagy 10 injekciós tartályt tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba
5 ml-es, átlátszó, színtelen, olefin polimerből készült műanyag injekciós tartály, amely sötétszürke fluoropolimer bevonatú gumidugóval és lepattintható, piros műanyagkupakkal, vagy koronggal ellátott alumíniumkupakkal van lezárva.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A beadást megelőzően az egy injekciós üvegből felszívott 5 ml koncentrátumot vagy az előírt koncentrátum mennyiséget tovább kell hígítani100 ml kalciummentes oldatos infúzióval [0,9%-os (m/V) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/V) glükóz].
A Zoledronsav Richter kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett dózisok elkészítésére vonatkozó útmutatás, a 4.2 pontban található.
Az infúzió elkészítésének aszeptikus módon kell történnie. Kizárólag egyszeri alkalmazásra.
Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni.
Az egészségügyi szakembereknek nem tanácsos a fel nem használt gyógyszert a szennyvízelvezető rendszeren keresztül megsemmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt.
H-1103 Budapest
Gyömrői út 19-21.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-22232/01 1×
OGYI-T-22232/02 4×
OGYI-T-22232/03 10×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 23.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. november 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. május 12.