Zoledronsav Stada 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zoledronsav Stada 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg zoledronsavat (vízmentes) tartalmaz egy 5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg.

0,8 mg zoledronsavnak (vízmentes) megfelelő zoledronsavat (monohidrát formájában) tartalmaz 1 ml koncentrátum.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Átlátszó és színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

​ Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtétje, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.

​ Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A betegeknek a Zoledronsav Stada‑t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Stada‑val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

Adagolás

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése

Felnőttek és idősek

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott dózis 4 mg zoledronsav 3‑4 hetenként.

A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D‑vitamint is kell kapniuk.

A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2‑3 hónap.

A TIH kezelése

Felnőttek és idősek

Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérumkalciumszint ≥ 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott dózis egyszer 4 mg zoledronsav.

Vesekárosodás

TIH:

A TIH‑ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zoledronsav Stada‑kezelése csak a várható kockázat és haszon mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje a 400 μmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH‑es betegek esetében, akiknek a szérum kreatininszintje 400 μmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont).

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése:

Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zoledronsav Stada‑kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérum-kreatininszintet és a kreatinin-clearance‑et (Clcr). A kreatinin-clearance a Cockcroft‑Gault képlet segítségével számolható ki a szérum-kreatininszintből. A Zoledronsav Stada nem javasolt azon betegek számára, akiknek már a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk van (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A zoledronsav klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 265 μmol/l vagy 3 mg/dl értéket.

Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30‑60 ml/perc – a következő Zoledronsav Stada-dózisok javasoltak (lásd még 4.4 pont):

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc)	Javasolt zoledronsav-dózis*
> 60	4,0 mg zoledronsav
50‑60	3,5 mg* zoledronsav
40‑49	3,3 mg* zoledronsav
30‑39	3,0 mg* zoledronsav

* A dózisokat 0,66 (mg × óra/l) AUC (kreatinin-clearance = 75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett dózisaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance‑szel rendelkező betegeknél.

A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Stada minden egyes dózisának beadása előtt meg kell mérni a szérum-kreatininszintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiakban határozták meg:

​ normál kiindulási szérum-kreatininszinttel (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) rendelkező betegeknél 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l növekedés;

​ kóros kiindulási szérum-kreatininszinttel (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) rendelkező betegeknél 1,0 mg/dl vagy 88 µmol/l növekedés.

Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg több mint 10%‑kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Stada‑kezelést a terápia megszakítása előtt adott dózissal kell tovább folytatni.

Gyermekek és serdülők

A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát az 1 és betöltött 18. év közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A 100 ml‑ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zoledronsav Stada 4 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, melyek időtartama nem lehet rövidebb 15 percnél.

Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett Zoledronsav Stada-dózisok alkalmazása javasolt (lásd fent „Adagolás” és 4.4 pont).

Útmutatás a Zoledronsav Stada csökkentett dózisainak elkészítéséhez

Szívja fel a szükséges koncentrátum megfelelő mennyiségét az alábbiak szerint:

​ 3,5 mg‑os dózishoz 4,4 ml‑t,

​ 3,3 mg‑os dózishoz 4,1 ml‑t,

​ 3,0 mg‑os dózishoz 3,8 ml‑t.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A koncentrátum felszívott mennyiségét tovább kell hígítani 100 ml steril, 0,9%‑os (m/V) nátrium-klorid- vagy 5%‑os (m/V) glükóz-oldattal. A dózist egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, amely nem tarthat 15 percnél rövidebb ideig.

A Zoledronsav Stada‑t nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát oldattal keverni. Az adagot egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni.

A betegeket a Zoledronsav Stada alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával, egyéb biszfoszfonáttal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A Zoledronsav Stada adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak‑e.

A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell.

A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paramétereket, mint a szérumkalcium-, szérumfoszfát- és szérummagnézium-szint, gondosan ellenőrizni kell a Zoledronsav Stada‑kezelés megkezdése után. Rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia előfordulása esetén. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben beszűkült, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása.

A Zoledronsav Stada‑val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg egyéb zoledronsavat tartalmazó gyógyszerrel, vagy bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő és TIH‑es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy a Zoledronsav Stada‑kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja‑e a lehetséges kockázatot.

Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2‑3 hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezik.

A zoledronsavval kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, a már korábban fennálló vesekárosodás, a zoledronsavval és egyéb biszfoszfonátokkal végzett többszörös kezelési ciklus, valamint egyéb nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg‑os zoledronsav dózis 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat alacsonyabb, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisának vagy egyszeri dózisának alkalmazása után beszámoltak vesekárosodásról, illetve veseelégtelenségig és dialízisig történő progresszióról. Néhány betegnél szérumkreatininszint-emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban.

A Zoledronsav Stada minden egyes dózisának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum-kreatininszintjét. Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodással rendelkező csontmetasztázisos betegeknél a kezelés megkezdésekor a Zoledronsav Stada alacsonyabb dózisainak alkalmazása javasolt. A Zoledronsav Stada alkalmazását fel kell függeszteni azon betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt a veseműködés romlása következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amikor a szérum-kreatininszint már nem haladja meg több mint 10%‑kal a kiindulási értéket. A Zoledronsav Stada‑kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózist a kezelés megszakítása előtt alkalmaztak.

Tekintettel a zoledronsavnak a vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatására, a kiinduláskor súlyos vesekárosodásban (klinikai vizsgálatokban szérum-kreatininszint ≥ 400 μmol/l, ill. ≥ 4,5 mg/dl a TIH, és ≥ 265 μmol/l, ill. ≥ 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganat esetében) szenvedő betegekre vonatkozó klinikai biztonságossági adatok hiányára, valamint a kiinduláskor súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottságára, a zoledronsav alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Mivel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan nem adhatók specifikus ajánlások.

Osteonecrosis

Állkapocs osteonecrosis

Klinikai vizsgálatok során zoledronsavat kapó betegeknél nem gyakran az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ‑ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakrabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont).

A kezelés, vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. Az egyidejűleg fennálló kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát‑kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.

Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ‑kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

​ A biszfoszfonát potenciája (a nagyon potens vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat), és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.

​ Daganat, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

​ Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok.

​ Fogászati betegség az anamnézisben, rossz szájhigiénia, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a zoledronsav‑kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgás, fájdalom vagy duzzanat, valamint nem gyógyuló fekélyek vagy váladékozás. A kezelés alatt invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav‑kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegeknél, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél állkapocs osteonecrosis alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav‑kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat kapó betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg zoledronsavval kezelt felnőtt daganatos betegeknél.

Csont- és izomrendszeri fájdalom

A forgalomba hozatalt követően súlyos, és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be zoledronsavval kezelt betegeknél. Ezek a bejelentések azonban nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap és több hónap között változott. A legtöbb beteg tünetei enyhültek, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonát ismételt alkalmazásakor.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát‑kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát‑kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát‑kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Hypocalcaemia

Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a zoledronsavat olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A zoledronsav‑kezelés megkezdése előtt a szérum-kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D‑vitamin-pótlásban kell részesíteni.

Nátrium

Ez gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós tartályonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók.

A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatellenes készítményekkel diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt klinikailag megállapítható interakciók bekövetkezte nélkül. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérum-kalciumszintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont).

Óvatosság szükséges, amikor a zoledronsavat más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is.

Myeloma multiplexes betegekben a vesekárosodás kockázata megnőhet, ha a zoledronsavat talidomiddal adják együtt.

Zoledronsav és anti‑angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A zoledronsav terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert. A zoledronsav nem alkalmazható terhesség alatt. A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A zoledronsav alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A zoledronsavnak a szülő és az F1 generáció fertilitására gyakorolt potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függenek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a zoledronsav alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak kellő körültekintéssel lehet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A zoledronsav alkalmazását követő három napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, rigor és az arthritis, következményes ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását).

A zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban az alábbiak: vesekárosodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságát az 1. táblázat mutatja.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatások klinikai vizsgálatokból és forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak, 4 mg zoledronsavval végzett, túlnyomórészt krónikus kezelést követően:

1. táblázat

A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Anaemia

Nem gyakori: Thrombocytopenia, leukopenia

Ritka: Pancytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció

Ritka: Angioneuroticus oedema

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Szorongás, alvászavar

Ritka: Zavartság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás

Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolencia

Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Conjunctivitis

Nem gyakori: Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás

Ritka: Uveitis

Nagyon ritka: Episcleritis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Hypertensio, hypotensio, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotensio

Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio

Ritka: Intersticiális tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy

Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), fokozott verejtékezés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom

Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa

Nagyon ritka: A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Vesekárosodás

Nem gyakori: Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Ritka: Szerzett Fanconi-szindróma Nem ismert: Tubulointerstitialis nephritis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet és kipirulás)

Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, testtömeg-növekedés, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria

Ritka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Hypophosphataemia

Gyakori: A vér kreatinin- és ureaszintjének emelkedése, hypocalcaemia

Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia

Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vesekárosodás

A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonságossági adatok összesített elemzésében a zoledronsav‑kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő vesekárosodás, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Az állkapocs osteonecrosisa

Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és helyi fertőzés tünetei álltak fenn náluk, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.

Pitvarfibrilláció

Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862‑ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852‑ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrillációs események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862‑ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852‑ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg zoledronsavat 3‑4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert.

Akut fázis reakció

Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, az arthralgia és a következményes ízületi duzzanattal járó arthritis. Kialakulásának ideje a zoledronsav-infúziót követő ≤ 3 nap, és a reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni.

Atípusos femur-törések

A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka):

Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás).

Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások

A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – görcsök, hypoaesthesia és tetánia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg‑os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb dózisokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a vesekárosodást (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum-elektrolitszintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát-infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08

A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere.

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérletekben a zoledronsav anélkül gátolja a csontreszorpciót, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná.

A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:

​ In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.

​ In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás.

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények

Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját – a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%‑os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt, mint amiről a placebocsoportban beszámoltak, és a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja.

Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinoma kivételével) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE‑t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenéséig eltelt idő medián értékét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%‑os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja.

2. táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)

	SRE (+TIH)		Törések*		A csont irradiációs kezelés
	zoledronsav 4 mg	placebo	zoledronsav 4 mg	placebo	zoledronsav 4 mg	placebo
n	214	208	214	208	214	208
Az SRE‑s betegek aránya (%)	38	49	17	25	26	33
p‑érték	0,028		0,052		0,119
Az SRE‑ig eltelt idő mediánja (nap)	488	321	NÉ	NÉ	NÉ	640
p‑érték	0,009		0,020		0,055
Skeletalis morbiditási ráta	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
p‑érték	0,005		0,023		0,060
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
p‑érték	0,002		NA		NA

* Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

NÉ Nem érte el.

NA Nem alkalmazható.

3. táblázat: A hatásosság eredményei (szolid tumorok, emlő- és prostatacarcinomát nem felölelve)

	SRE (+TIH)		Törések*		A csont irradiációs kezelés
	zoledronsav 4 mg	placebo	zoledronsav 4 mg	placebo	zoledronsav 4 mg	placebo
n	257	250	257	250	257	250
Az SRE‑s betegek aránya (%)	39	48	16	22	29	34
p‑érték	0,039		0,064		0,173
Az SRE‑ig eltelt idő mediánja (nap)	236	155	NÉ	NÉ	424	307
p‑érték	0,009		0,020		0,079
Skeletalis morbiditási ráta	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
p‑érték	0,012		0,066		0,099
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
p‑érték	0,003		NA		NA

* Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

NÉ Nem érte el.

NA Nem alkalmazható.

Egy randomizált, kettős vak III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3‑4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesioval rendelkező, myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegeknél. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő

betegek)

	SRE (+TIH)		Törések*		A csont irradiációs kezelése
	zoledronsav 4 mg	pamidronát 90 mg	zoledronsav 4 mg	pamidronát 90 mg	zoledronsav 4 mg	pamidronát 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Az SRE‑s betegek aránya (%)	48	52	37	39	19	24
p‑érték	0,198		0,653		0,037
Az SRE‑ig eltelt idő mediánja (nap)	376	356	NÉ	714	NÉ	NÉ
p‑érték	0,151		0,672		0,026
Skeletalis morbiditási ráta	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
p‑érték	0,084		0,614		0,015
A többszörös események kockázatának csökkenése** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
p‑érték	0,030		NA		NA

* Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

NÉ Nem érte el.

NA Nem alkalmazható.

A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőkarcinóma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE‑k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav‑kezelést, illetve a placebót kapó csoportokba.

Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav, és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav‑kezelést kapó csoportban, szemben a placebocsoportban mért 49,6%‑kal (p = 0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav‑kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p = 0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%‑kal csökkentette az SRE‑k kialakulásának kockázatát (kockázat arány = 0,59, p = 0,019) a placebóhoz viszonyítva.

A zoledronsav-kezelésben részesülő csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalom-pontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést a fájdalomcsökkentő-pontszám csökkenése kísérte.

1. ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p < 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából.

CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat

Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes daganatos betegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát, és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.

A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%‑os CI: 2,3‑3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben, és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%), és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p = 0,03), mint az összes többi daganatos betegségben együttesen.

Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében

Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH‑ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérum-kalciumszintet és a vizelettel történő kalciumürítést. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatban enyhe-közepes fokú TIH‑ben szenvedő betegeknél a hatásos dózis az 1,2‑2,5 mg‑os dózistartományban volt.

TIH‑ban szenvedő betegeknél a hatás értékelése érdekében a 4 mg zoledronsavat 90 mg pamidronáttal hasonlították össze, egy előre meghatározott analízist alkalmazva, két multicentrikus kulcsfontosságú vizsgálat (pivotális vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérumkalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, ill. a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg:

5. táblázat: A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban

	4. nap	7. nap	10. nap
zoledronsav 4 mg (n = 86)	45,3% (p = 0,104)	82,6% (p = 0,005)*	88,4% (p = 0,002)*
zoledronsav 8 mg (n = 90)	55,6% (p = 0,021)*	83,3% (p = 0,010)*	86,7% (p = 0,015)*
pamidronát 90 mg (n = 99)	33,3%	63,6%	69,7%
*p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva.

A normocalcaemia kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig eltelt medián idő (az albuminra korrigált szérumkalciumszint ismételt emelkedése ≥ 2,9 mmol/l‑re) 30‑40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg‑os pamidronát csoport 17 napjával (p‑érték: 0,001 a 4 mg, és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav-dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.

Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, ill. 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg‑os zoledronsav‑kezelést kapott. Ezekben a betegekben a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg‑os dózissal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan.

A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH‑ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg, és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében.

Gyermekek és serdülők

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1‑17 éves gyermekek és serdülők kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények

Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I‑es, III‑as és IV‑es típus) gyermekek és serdülők (1‑17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4‑9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D‑vitamin és elemi kalcium pótlást alkalmaztak. A klinikai program során az 1 ‑ < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,35 mg‑os egyszeri maximális dózisban), és a 3‑17 éves betegek háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg‑os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben.

A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD‑re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24- (combcsont), illetve 14%‑ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12- és 5%‑kal szemben, függetlenül a betegség típusától, és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval 43% (32/74), illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében 41% (31/76) hasonló volt. A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása.

Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a használatos: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

6. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben megfigyelt mellékhatások1

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: Tachycardia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Nasopharyngitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hányás, hányinger

Gyakori: Hasi fájdalom

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Láz, kimerültség

Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Hypocalcaemia

Gyakori: Hypophosphataemia

1Az 5%‑nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek konzisztensek a zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont).

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsav-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.

A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció < 10%‑ára (4 óra múlva), majd < 1%‑ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%‑át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.

Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½γ pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt dózisok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt dózis 39 ± 16%‑a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott dózistól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5‑ről 15 percre történő növelése a zoledronsav-koncentráció 30%‑os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékére nem volt hatása.

Miként más biszfoszfonát esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak.

A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott dózisok kevesebb mint 3%‑a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában.

A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%‑a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek: 22‑143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance‑ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%, ill. 72%‑on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.

Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml‑től 5000 ng/ml‑ig terjedő koncentrációkban 0,59‑es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%‑tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%‑ig terjed.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3‑17 éves gyermekeknél és serdülőknél – hasonló mg/ttkg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

A legmagasabb nem-letális egyszeri intravénás dózis 10 mg/ttkg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban.

Szubkrónikus és krónikus toxicitás

A patkányok a szubkután és a kutyák az intravénásan alkalmazott 4 hetes zoledronsav kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi dózisig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, ill. a kutyák a 2‑3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás dózisokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták.

Ismételt dózisú vizsgálatokban a leggyakoribb eltérés – csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor – a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba.

Állatkísérletekben a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06‑0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event level" NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás dózist. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás dózisban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét.

Reprodukciós toxicitás

Patkányokban a ≥ 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav dózis teratogén volt. Bár nyulakban sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, de maternalis toxicitást igen. Patkányokban a legkisebb vizsgált dózis mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek.

Mutagenitás és karcinogenitás

A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

nátrium-citrát-dihidrát (E331)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Ezt a gyógyszert tilos kalciumot vagy egyéb két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát oldattal keverni, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 ml‑es műanyag injekciós tartály: 3 év

6 ml‑es injekciós üveg (I‑es típusú szilícium-dioxid belső bevonattal): 3 év

8 ml‑es injekciós üveg (I‑es típusú boroszilikát): 2 év

A koncentrátum hígítása után az oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C‑on, valamint 2‑8 °C‑on 24 órán keresztül bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C – 8 °C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Az oldatos infúzió hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Zoledronsav Stada 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 vagy 4 db (műanyag vagy üveg) injekciós tartályt tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Műanyag injekciós tartály: 5 ml‑es, átlátszó, színtelen cikloolefin kopoliomer műanyag injekciós tartály, I‑es típusú bróm-butil gumidugóval és alumínium-polipropilén lepattintható zárófedéllel.

Injekciós üveg: 6 ml‑es, átlátszó, I‑es típusú szilícium-dioxid belső bevonattal ellátott injekciós üveg, gumidugóval és alumíniumkupakkal, lepattintható zárófedéllel.

Injekciós üveg: 8 ml‑es, átlátszó, I‑es típusú boroszilikát üvegből készült injekciós üveg, gumidugóval és alumíniumkupakkal, lepattintható zárófedéllel.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az alkalmazás előtt az injekciós üvegben lévő 5,0 ml koncentrátumot vagy a koncentrátumból felszívott szükséges mennyiséget tovább kell hígítani 100 ml kalciummentes infúziós oldattal (0,9%‑os (m/V) nátrium-klorid oldat vagy 5%‑os (m/V) glükóz oldat).

A Zoledronsav Stada kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett dózisok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található.

Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni.

Az egészségügyi szakembereknek a fel nem használt Zoledronsav Stada‑t nem szabad a háztartási szennyvízrendszeren keresztül megsemmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Üvegpalackokkal, valamint többféle típusú polivinil-kloridból, polietilénből és polipropilénből készült infúziós tasakkal és infúziós csővel (0,9 tömegszázalékos nátrium-klorid-oldattal vagy 5 tömegszázalékos glükózoldattal előre megtöltve) végzett vizsgálatok nem mutattak inkompatibilitást a zoledronsavval.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24660/01 1×5 ml brómbutil gumidugóval lezárt átlátszó cikoloolefin kopolimer,

műanyag injekciós tartályban

OGYI-T-24660/02 4×5 ml brómbutil gumidugóval lezárt átlátszó cikoloolefin kopolimer,

műanyag injekciós tartályban

OGYI-T-24660/03 1×6 ml gumidugóval lezárt, átlátszó, I-es típusú szilícium dioxid belső

bevonattal ellátott, injekciós üvegben

OGYI-T-24660/04 4×6 ml gumidugóval lezárt, átlátszó, I-es típusú szilícium dioxid belső

bevonattal ellátott, injekciós üvegben

OGYI-T-24660/05 1×8 ml gumidugóval ellátott átlátszó, I-es típusú boroszilikát injekciós

üvegben

OGYI-T-24660/06 4×8 ml gumidugóval ellátott átlátszó, I-es típusú boroszilikát injekciós

üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 25.