Zonibon 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zonibon 25 mg kemény kapszula

Zonibon 50 mg kemény kapszula

Zonibon 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zonibon 25 mg kemény kapszula

25 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Zonibon 50 mg kemény kapszula

50 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Zonibon 100 mg kemény kapszula

100 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Zonibon 25 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér színű szemcsés port tartalmazó 4-es méretű (14,3 mm × 5,3 mm) kemény zselatin kapszula fehér vagy csaknem fehér átlátszatlan alsó és felső résszel, fekete „A730” felirattal ellátva a felső részen.

Zonibon 50 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér színű szemcsés port tartalmazó 3-as méretű (15,9 mm × 5,8 mm) kemény zselatin kapszula fehér átlátszatlan alsó és szürke átlátszatlan felső résszel, fekete „A735” felirattal ellátva a felső részen.

Zonibon 100 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér színű szemcsés port tartalmazó 1-es méretű (19,4 mm × 6,9 mm) kemény zselatin kapszula fehér vagy csaknem fehér átlátszatlan alsó és felső résszel, fekete „A740” felirattal ellátva a felső részen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zonibon kemény kapszula javallott:

​ Monoterápiaként a szekunder generalizálódással járó vagy nem járó parciális görcsrohamokban szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegek kezelésére (lásd 5.1 pont).

​ Adjuváns terápiaként a szekunder generalizálódással járó vagy nem járó parciális görcsrohamokban szenvedő felnőttek, serdülők és gyermekek kezelésére 6 éves kortól.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás – felnőttek

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonibon monoterápiaként, vagy a már meglévő kezelés mellé adható felnőtt betegeknek. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok az 1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló hatóanyagokat tartalmazó gyógyszereket, kisebb adagokra is jól reagálhatnak.

Megvonás

A Zonibon kezelés befejezésekor a megvonást fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközökkel 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok adagját.

1. táblázat: Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Kezelési rend	Titrálási szakasz			Szokásos fenntartó adag
Monoterápia - Újonnan diagnosztizált felnőtt betegek	1. + 2. hét	3. + 4. hét	5. + 6. hét	300 mg/nap (naponta egyszer) Ha nagyobb adagra van szükség, akkor kéthetenként 100 mg-os adagokkal növelhető legfeljebb 500 mg-ig.
	100 mg/nap (naponta egyszer)	200 mg/nap (naponta egyszer)	300 mg/nap (naponta egyszer)
Adjuváns terápia - CYP3A4-indukáló szerekkel (lásd 4.5 pont)	1. hét	2. hét	3. - 5. hét	300 – 500 mg/nap (naponta egyszer vagy két adagra elosztva)
	50 mg/nap (két adagra elosztva)	100 mg/nap (két adagra elosztva)	Hetenként 100 mg-os adagokkal növelhető
- CYP3A4-indukáló szerek nélkül, ill. vesekárosodás- vagy májkárosodás esetén	1. + 2. hét	3. + 4. hét	5. + 10. hét	300 – 500 mg/nap (naponta egyszer vagy két adagra elosztva). Egyes betegek kisebb adagokra is reagálhatnak.
	50 mg/nap (két adagra elosztva)	100 mg/nap (két adagra elosztva)	Kéthetenként max. 100 mg-os adagokkal növelhető

A Zonibonra vonatkozó általános adagolási ajánlások különleges betegcsoportokban

Gyermekek 6 éves kortól és serdülők

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonibont a 6 éves kort elért gyermekek már meglévő kezeléséhez kell hozzáadni. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló hatóanyagokat tartalmazó gyógyszereket, kisebb adagokra is jól reagálhatnak. Az orvosoknak fel kell hívniuk a gyermekek és serdülők, ill. szüleik/gondviselőik figyelmét a (betegtájékoztatóban található) keretes figyelmeztetésre a hőguta megelőzéséről (lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők).

2. táblázat: Gyermekek (6 éves kortól) és serdülők – javasolt dóziseszkaláció és fenntartó dózis

Kezelési rend	Titrálási szakasz		Szokásos fenntartó adag
Adjuváns terápia - CYP3A4-indukáló szerekkel (lásd 4.5 pont)	1. hét	2. – 8. hét	20 – 55 kg testsúlyú betegeka	55 kg feletti testsúlyú betegek
	1 mg/ttkg/nap (naponta egyszer)	Hetenként 1 mg/ttkg-os adagokkal emelhető	6 – 8 mg/ttkg/nap (naponta egyszer)	300 – 500 mg/nap (naponta egyszer)
- CYP3A4-indukáló szerek nélkül	1. + 2. hét	≥ 3. hét	6 – 8 mg/ttkg/nap (naponta egyszer)	300 – 500 mg/nap (naponta egyszer)
	1 mg/ttkg/nap (naponta egyszer)	Kéthetenként 1 mg/ttkg-os adagokkal emelhető

Megjegyzés:

a. A terápiás adag biztosítása érdekében ellenőrizni kell a gyermek testsúlyát, és a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolás rendje 6 – 8 mg/ttkg/nap, legfeljebb 500 mg/nap maximális dózisig.

A zoniszamid biztonságosságát és hatásosságát a 6 éves kor, ill. 20 kg-os testsúly alatti gyermekek esetében nem igazolták.

Kevés adat áll rendelkezésre a 20 kg alatti testsúlyú betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból, ezért a 6 éves kort elért, de 20 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek kezelése esetében fokozott elővigyázatosságra van szükség.

A Zonibon forgalmazott erősségű kapszuláival nem mindig lehet pontosan elérni a kiszámított adagot, ezért az ilyen esetekben javasolt, hogy a Zonibon teljes adagját kerekítsék fel vagy le a legközelebbi lehetséges adagra, ami a forgalmazott erősségű (25 mg-os, 50 mg-os és 100 mg-os) kapszulákkal elérhető.

Megvonás

A Zonibon kezelés abbahagyásakor fokozatosan kell csökkenteni az adagot (lásd 4.4 pont). A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatokban hetenként kb. 2 mg/ttkg/nap-os adagokkal (vagyis a 3. táblázatban látható rendnek megfelelően) végezték a dóziscsökkentést.

3. táblázat: Gyermekek (6 éves kortól) és serdülők – a dóziscsökkentés javasolt rendje

Testsúly	Hetenkénti csökkentés üteme:
20 – 28 kg	25 – 50 mg/nap*
29 – 41 kg	50 – 75 mg/nap*
42 – 55 kg	100 mg/nap*
55 kg felett	100 mg/nap*

Megjegyzés:

* Valamennyi adag naponta egyszeri

Idősek

Az idős betegek esetén óvatosságra van szükség a kezelés elkezdésekor, mivel korlátozottak a tapasztalatok a Zonibon alkalmazásával ebben a korcsoportban. A gyógyszer rendelésekor figyelembe kell venni a Zonibon gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mivel kevés az adat a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban az ilyen betegeknél, és szükség lehet a Zonibon adagjának lassabb emelésére. Tekintettel arra, hogy a zoniszamid és metabolitjai a vesén keresztül választódnak ki, akut veseelégtelenség, vagy a szérumkreatinin szintjének klinikailag jelentős és tartós emelkedése esetén abba kell hagyni az alkalmazását.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a zoniszamid egyszeri adagjainak clearence-e egyenes arányban állt a kreatinin clearence-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearence-nél a zoniszamid plazma AUC értéke 35%-kal megnőtt.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Mivel májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a gyógyszert, a súlyosan károsodott májműködésű betegek számára a gyógyszer alkalmazása nem javasolt. Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonibon adagját lassabban kell megemelni.

Az alkalmazás módja

A Zonibon kemény kapszulát szájon át kell alkalmazni.

A táplálék hatása

A Zonibon étkezéstől függetlenül bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tisztázatlan eredetű bőrkiütés

A zoniszamid terápia kapcsán előfordul súlyos bőrkiütés, köztük a Stevens–Johnson-szindróma is.

Fontolóra kell venni a Zonibon-kezelés abbahagyását az olyan betegeknél, akiknél mással nem magyarázható bőrkiütés alakul ki. Szoros ellenőrzés alatt kell tartani minden beteget, akinél bőrkiütések jelentkeznek a Zonibon szedése alatt, különös tekintettel azokra, akik egyidejűleg olyan antiepileptikumokat szednek, amelyek önmagukban is okozhatnak bőrkiütést.

A megvonás által kiváltott görcsrohamok

A szokásos klinikai gyakorlat szerint az epilepsziás betegek Zonibon kezelését az adag fokozatos csökkentésével kell abbahagyni, hogy csökkenjen a megvonás által kiváltott görcsrohamok kockázata. Nincsen elegendő adat azzal kapcsolatban, hogy mi történik, ha megvonják az egyidejűleg szedett antiepileptikumokat a Zonibon monoterápia elérése céljából, miután a görcsrohamokat az additív terápiával már megfelelően kezelni tudták, ezért az egyidejűleg szedett antiepileptikumok elhagyásakor körültekintően kell eljárni.

Szulfonamid reakciók

A Zonibon szulfonamid csoportot tartalmazó benzizoxazol származék. A szulfonamid csoportot tartalmazó gyógyszerek kapcsán kialakuló súlyos immunológiai reakciók közé tartoznak a következők: bőrkiütés, allergiás reakció és súlyos vérképzési zavarok, mint az aplasticus anaemia, amely nagyon ritkán végzetes lehet.

Agranulocytosis, thrombocytopenia, leukopenia, aplasticus anaemia, pancytopenia és leukocytosis előfordulásáról számoltak be. Nincsenek megfelelő, értékelhető adatok azzal kapcsolatban, hogy ezekben az esetekben volt-e, és ha igen, milyen mértékű volt az összefüggés az adag nagyságával és az adagolás időtartamával.

Akut myopia és szekunder zárt zugú glaucoma

Zoniszamiddal kezelt felnőttek és gyermekek esetében akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma együtteséből álló tünetcsoportról számoltak be. A tünetek a látásélesség hirtelen romlásából és/vagy szemfájdalomból álltak. A szemészeti vizsgálat myopiát, sekélyebb elülső csarnokot, hyperaemiát (a szem kivörösödését) és a szem belnyomásának fokozódását állapíthatja meg. Ehhez társulhat még supraciliaris bevérzés, amely a szemlencsét és a szivárványhártyát a helyéről előrefelé kimozdítva zárt zugú glaucomát hoz létre. A tünetek a kezelés megkezdése utáni órákban vagy hetekben jelentkezhetnek. A terápia a zoniszamidnak a kezelőorvos megítélése szerinti lehető leggyorsabb abbahagyásából és a szem belnyomásának a megfelelő csökkentéséből áll. A szembelnyomás bármilyen okból történő, kezeletlenül hagyott fokozódása súlyos következményekhez vezet, a látás végleges elvesztését beleértve. Óvatosságra van szükség az olyan betegek zoniszamiddal végzett kezelésekor, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek.

Öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és magatartás

A különféle indikációval antiepileptikum kezelést kapó betegeknél öngyilkossági gondolatok és azzal kapcsolatos magatartás megjelenéséről számoltak be. Az antiepileptikumok randomizált placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is kimutatta az öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és magatartás kissé emelkedett kockázatát. A kockázat kialakulásának mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok alapján a fokozott kockázat a Zonibon alkalmazása estén nem zárható ki.

Ezért a betegeket az öngyilkossági gondolatok és viselkedések jeleire vonatkozóan monitorozni kell, és szóba jön a megfelelő kezelésük. Azt kell tanácsolni a betegeknek (és gondviselőiknek), hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok, ill. ilyen magatartás jelei mutatkoznak.

Vesekőképződés

Egyes betegek, különösen azok, akik hajlamosak a vesekőképződésre, a vesekő kialakulása és a vele járó jelek és tünetek, mint vesegörcs, vesefájdalom, ill. deréktáji fájdalom fokozott kockázatának lehetnek kitéve. A nephrolithiasis tartós vesekárosodást okozhat. A rizikófaktorok közé tartozik a kórelőzményben, ill. családi anamnézisben szereplő vesekő, továbbá a hyperkalciuria. E kockázati tényezők egyike alapján sem lehet megbízhatóan előre jelezni a vesekövek képződését a zoniszamid kezelés alatt. Ezen kívül fokozottan veszélyeztetettek azok a betegek, akik egyidejűleg olyan más gyógyszereket szednek, amelyek vesekövességgel járhatnak. A folyadékbevitel és vizeletürítés fokozásának segítségével csökkenthető a vesekövesség kockázata, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn.

Metabolikus acidózis

A Zonibon alkalmazása hyperchloraemiás, anionrés nélküli metabolikus acidózissal (pl. a szérum bikarbonátszintjének – krónikus respirációs alkalózis fennállása nélkül – a normális tartomány alá csökkenésével) járhat. Ezt a metabolikus acidózist a renális bikarbonátvesztés okozza, mivel a zoniszamid gátolja a karboanhidráz enzimet. Ilyen elektrolit-egyensúlyzavart a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban is megfigyeltek. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában alakul ki, de a terápia során bármikor előfordulhatnak esetek. A bikarbonátvesztés mértéke rendszerint csekély vagy mérsékelt (általában 3,5 mEq/l felnőttekben 300 mg-os napi adagok mellett); ritkán egyes betegek súlyosabb csökkenést tapasztalhatnak. Az acidózisra hajlamosító állapotok, ill. kezelések (pl. vesebetegség, súlyos légúti betegség, status epilepticus, hasmenés, műtét, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátcsökkentő hatásához.

Fiatalabb betegek esetében fokozottabbnak és gyakoribbnak mutatkozik a zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis kockázata. Megfelelően értékelni és ellenőrizni kell a szérum bikarbonátszintet azon zoniszamidot kapó betegek esetében, akiknek az acidózis kockázatát növelő alapbetegségük van, akiket fokozottan veszélyeztetnek az acidózis kialakulásával járó nemkívánatos hatások, továbbá, akiknek a metabolikus acidózisra utaló tüneteik vannak. Metabolikus acidózis kialakulása és fennmaradása esetén fontolóra kell venni a Zonibon adagjának csökkentését vagy abbahagyását (a terápiás adag fokozatos csökkentésével), mivel a csontállomány csökkenése, osteopenia következhet be.

Ha úgy döntöttek, hogy a tartós acidózis ellenére is folytatják a Zonibon kezelést, akkor fontolóra vehető az alkáli-terápia.

A metabolikus acidózis hyperammonaemiához vezethet, melyről beszámoltak a zoniszamid-kezelés alatt, encephalopathiával kísérve vagy anélkül. A hyperammonaemia kockázata magasabb lehet azon betegeknél, akik más, hyperammonaemiára hajlamosító gyógyszereket (pl. valproátot) is szednek egyidejűleg, vagy akiknél már eleve karbamidciklus-zavar áll fenn vagy csökkent a hepatikus mitokondriális aktivitásuk. Azoknál a betegeknél, akiknél a zoniszamid-kezelés alatt mással nem magyarázható letargia vagy mentális állapotváltozás lép fel, javasolt fontolóra venni a hyperammonaemiás encephalopathia lehetőségét és megvizsgálni az ammóniumszintet.

Körültekintően kell alkalmazni a Zonibont az egyidejűleg karboanhidráz-inhibitorokkal – pl. topiramát, acetazolamid – kezelt betegeknél, mert nincs elég adat ahhoz, hogy ki lehetne zárni a farmakodinámiás kölcsönhatást (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és serdülők, és 4.5 pont).

Hőguta

Főleg gyermekek esetében írtak le csökkent verejtékezéssel és emelkedett testhőmérséklettel járó eseteket (a teljes figyelmeztetést illetően lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők). Óvatosságra van szükség a felnőttek esetében, akiknek a Zonibonon kívül olyan egyéb gyógyszert is rendeltek, amely hajlamosítja a betegeket a hőháztartás rendellenességeire; ezek közé tartoznak a karboanhidráz-inhibítorok, és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők).

Pancreatitis

A pancreas lipáz és amiláz értékek monitorozása javasolt a Zonibont szedő betegeknél, ha a hasnyálmirigy-gyulladás tünetei vagy jelei jelentkeznek. Ha egyértelműen pancreatitis áll fenn, akkor – más nyilvánvaló kiváltó ok hiányában – javasolt, hogy vegyék fontolóra a Zonibon szedésének abbahagyását, és kezdjék el az adekvát terápiát.

Rhabdomyolysis

Ha a Zonibont szedő betegek – lázzal vagy anélkül – súlyos izomfájdalmat és/vagy gyengeséget tapasztalnak, akkor az izmok károsodását jelző markerek, a kreatin-kináz és az aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Emelkedett értékek esetén más nyilvánvaló ok – trauma, epilepsziás nagyroham – hiányában javasolt, hogy vegyék fontolóra a Zonibon szedésének abbahagyását, és kezdjék el az adekvát terápiát.

Fogamzóképes korban lévő nők

A fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonibon kezelés alatt, és az abbahagyása után egy hónapig (lásd 4.6 pont). Zonibont nem kaphat olyan fogamzóképes korban lévő nő, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van, és csak akkor, ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni a Zonibon magzatra gyakorolt esetleges hatásairól, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. A terhességet tervező nőknek szakorvosukhoz kell fordulniuk, hogy újraértékeljék a Zonibon-kezelést, és fontolóra vegyenek más terápiás lehetőségeket. A beteget Zonibonnal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körű tájékoztatást kapjon a megfelelő hatékony fogamzásgátlás szükségességéről, és a klinikai kép ismeretében el kell döntenie, hogy az orális fogamzásgátlók, ill. azok egyes összetevőinek dózisai megfelelőek-e az adott beteg aktuális helyzete alapján.

Testtömeg

A Zonibon testtömegcsökkenést okozhat. Ha a beteg alultáplált, vagy fogyásnak indul a gyógyszerrel végzett kezelés alatt, akkor szóba jön az étrendkiegészítők adása, ill. a fokozott táplálékbevitel. Jelentős nemkívánatos testtömegcsökkenés esetén meg kell fontolni a Zonibon szedésének abbahagyását. A fogyás súlyosabb következményekkel járhat gyermekek esetében (lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők).

Gyermekek és serdülők

A fenti figyelmeztetések és elővigyázatossági rendszabályok a gyermek és serdülőkorú betegekre is vonatkoznak. Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések a gyermekek és serdülők esetében különösen relevánsak.

Hőguta és kiszáradás

A túlmelegedés és a dehidráció megelőzése gyermekeknél A Zonibon gyermekeknél csökkent verejtékezést és a szervezet túlmelegedését okozhatja, ami kezelés nélkül agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. Leginkább a gyermekek vannak kockázatnak kitéve, különösen nagy hőség esetén. Ha a gyermek Zonibont szed, akkor: ​ maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben. ​ kerülnie kell az erős testmozgást, különösen nagy melegben. ​ sok hideg vizet kell innia. ​ nem szedheti a következő gyógyszereket: karboanhidráz-inhibítorok (pl. topiramát, acetazolamid), antikolinerg szerek (pl. klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin, oxibutinin). A GYERMEKNEK SÜRGŐS ORVOSI ELLÁTÁSRA VAN SZÜKSÉGE, HA A KÖVETKEZŐ FELSOROLÁSBÓL BÁRMELYIK JELENTKEZIK NÁLA: A bőre nagyon forró, kevéssé vagy semennyire sem izzad vagy zavarttá válik, izomgörcsei alakulnak ki, vagy a szívverése és a légzése igen szapora lesz. ​ Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre. ​ Vízzel hűtse a gyermek bőrét. ​ Adjon hideg vizet inni a gyermeknek.

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteiről főleg gyermekek esetében számoltak be. Egyes esetekben kórházi kezelést igénylő hőgutát állapítottak meg. Kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutát is leírtak. A legtöbb beszámoló meleg időszakok alatt fordult elő. Az orvosoknak meg kell beszélniük a betegekkel és gondviselőikkel azt, hogy a hőguta nagyon súlyos is lehet, azt, hogy milyen szituációkban fordulhat elő, és azt, hogy mi a teendő, ha valamilyen tünete jelentkezik. Figyelmeztetni kell a betegeket, ill. gondviselőiket, hogy ügyeljenek a kellő folyadékellátásra, és hogy – a beteg állapotától függően – kerüljék a túlzott hőnek való kitettséget és a megerőltető testmozgást. A gyógyszert felíró orvosnak fel kell hívnia a figyelmet -a betegek és szüleik, ill. gondviselőik figyelmét- a betegtájékoztatóban található tanácsokra a gyermekek túlmelegedése, ill. a hőguta megelőzéséről. Kiszáradás, csökkent verejtékezés, ill. emelkedett testhőmérséklet tünetei esetén fontolóra kell venni a Zonibon adásának az abbahagyását.

Gyermekek esetében a Zonibon nem alkalmazható olyan más gyógyszerekkel együtt, amelyek hajlamosítanak a hőhatással kapcsolatos rendellenességekre; ilyenek a karboanhidráz-inhibítorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek.

Testtömeg

Az általános állapot leromlását és az antiepileptikumok szedésére való képtelenséget okozó fogyás esetét írták le, amely halálos kimenetellel járt (lásd 4.8 pont). A Zonibon nem javasolt (a WHO életkorra korrigált BMI definíciója szerint) alultáplált gyermekek, ill. az étvágytalan gyermekbetegek kezelésére.

A testtömegcsökkenés előfordulása a különböző korcsoportokban konzisztens (lásd 4.8 pont), a gyermekkori fogyás potenciális súlyosságára való tekintettel azonban a testtömeg rendszeres ellenőrzésére van szükség ebben a populációban. Ha a beteg testtömegnövekedése elmarad a növekedési táblázatok szerinti mértéktől, akkor fontolóra kell venni étrendkiegészítők adását, illetve a megnövelt táplálékbevitelt, különben abba kell hagyni a Zonibon alkalmazását.

20 kg alatti testtömegű betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból korlátozott adatok állnak rendelkezésre, ezért a 6 éves kort elért, de 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezelése esetében fokozott elővigyázatosságra van szükség. A testtömegcsökkenés hosszú távú hatása a gyermekek növekedésére és fejlődésére nem ismert.

Metabolikus acidózis

Úgy látszik, hogy a zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb a gyermekek és serdülők esetében. Ebben a betegcsoportban megfelelően értékelni és ellenőrizni kell a szérum bikarbonátszintjét (a teljes figyelmeztetést lásd 4.4 pont: Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulását lásd 4.8 pont). Nem ismert az alacsony bikarbonátszint hosszú távú hatása a növekedésre és fejlődésre.

Nem szabad alkalmazni a Zonibont az egyidejűleg más karboanhidráz-bénítóval – pl. topiramát, acetazolamid – kezelt gyermekek esetében (lásd 4.5 pont).

Nephrolithiasis

Vesekövesség fordult elő gyermekekben (a teljes figyelmeztetést lásd 4.4 pont: Vesekőképződés). Egyes betegek, különösen azok, akik hajlamosak a vesekőképződésre, a vesekő kialakulása és a vele járó jelek és tünetek, mint vesegörcs, vesefájdalom, ill. deréktáji fájdalom fokozott kockázatának lehetnek kitéve.

A nephrolithiasis tartós vesekárosodást okozhat. A rizikófaktorok közé tartozik a kórelőzményben, ill. családi anamnézisben szereplő vesekő, továbbá a hyperkalciuria. E kockázati tényezők egyike alapján sem lehet megbízhatóan előre jelezni a vesekövek képződését a zoniszamid kezelés alatt.

A folyadékbevitel és vizeletürítés fokozása segítségével csökkenthető a nephrolithiasis kockázata, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése szerint kell elvégezni a vese ultrahangos vizsgálatát. Ha vesekövet mutatnak ki, akkor abba kell hagyni a Zonibon alkalmazását.

Májműködési zavar

Gyermekek és serdülők esetében előfordult a májfunkciós értékek, így a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]), glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [ASAT]) vagy gamma-glutamil-transzferáz (GGT) és bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a máj érintettségének gyanújakor ellenőrizni kell a májfunkciót, és fontolóra kell venni a Zonibon-kezelés abbahagyását.

Kognitív funkciók

Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebocsoportban.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, vagyis lényegében „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Zonibon hatása a citokróm P450 enzimekre

Humán máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatokban az 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ill. 3A4 citokróm P450 izoenzimekre a klinikailag releváns szabad szérumkoncentráció mintegy kétszeresének megfelelő vagy magasabb zoniszamid szintek mellett nem vagy csak csekély mértékű (<25%) gátló hatást mutattak ki. Ezért nem várható, hogy a Zonibon a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná az egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját, amint azt a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo is kimutatták.

A Zonibon lehetséges hatásai egyéb gyógyszerekre

Antiepileptikumok

Epilepsziás betegeknél a Zonibon steady-state adagolása nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben a karbamazepin, lamotrigin, fenitoin vagy nátrium-valproát farmakokinetikáját.

Orális fogamzásgátlók

Egészséges embereknél végzett klinikai vizsgálatokban a Zonibon steady-state adagolása nem befolyásolta a kombinált fogamzásgátlóban lévő etinil-ösztradiol, ill. noretiszteron szérumkoncentrációit.

Karboanhidráz-inhibítorok

Óvatosan kell alkalmazni a Zonibont az egyidejűleg karboanhidráz-gátlóval – topiramát, acetazolamid – kezelt felnőtt betegek esetében, mivel nincs elég adat ahhoz, hogy ki lehetne zárni a farmakodinámiás kölcsönhatást (lásd 4.4 pont).

Nem szabad alkalmazni a Zonibont az egyidejűleg más karboanhidráz-gátlóval – pl. topiramát, acetazolamid – kezelt gyermekek esetében (lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők).

P-gp szubsztrát

Egy in vitro vizsgálatban kimutatták, hogy a zoniszamid 267 mikromol/l IC50 értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, így elméletileg fennáll annak a lehetősége, hogy a zoniszamid befolyásolhatja a P‑gp szubsztrát anyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor, ill. a zoniszamid adagjának megváltoztatásakor az olyan betegek esetében, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket (pl. digoxin, kinidin) is kapnak.

A Zonibont érintő potenciális gyógyszerkölcsönhatások

Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin egyidejű alkalmazásának nem volt észlelhető hatása a zoniszamid farmakokinetikájára.

A Zonibon együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért kerülni kell az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazását.

A zoniszamid metabolizálása részben a CYP3A4 (redukciós hasítás), és az N-acetil transzferázok, ill. glükuronsavas konjugáció útján történik, ezért azok az anyagok, amelyek gátolni vagy serkenteni tudják ezen enzimeket, befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

-​ Enzimindukció: A CYP3A4-et indukáló hatóanyagokkal – fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál – kezelt epilepsziás betegek zoniszamid expozíciója kisebb. Valószínűtlen, hogy ezeknek a hatásoknak klinikai jelentősége lenne, amikor a Zonibont a meglévő terápiához adják, azonban változások következhetnek be a zoniszamid koncentrációjában, ha az egyidejűleg adott CYP3A4 induktor antiepileptikumot vagy más gyógyszert abbahagyják, azok adagját változtatják, ill. adásukat elkezdik; ilyenkor a Zonibon adagjának módosítására lehet szükség. A rifampicin hatékony CYP3A4 induktor. Amennyiben az együttes alkalmazásukra van szükség, akkor szorosan monitorozni kell a beteget, és szükség szerint módosítani kell a Zonibon és más CYP3A4 szubsztrátok dózisát.

-​ CYP3A4 gátlás: Klinikai adatok alapján úgy látszik, hogy az ismert specifikus és nem specifikus CYP3A4 inhibitoroknak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Sem a ketokonazol (400 mg/nap), sem a cimetidin (1200 mg/nap) steady-state adagolása nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a zoniszamid egyszeri adagjának farmakokinetikájára egészséges embereknél. Ezért nincs szükség a Zonibon adagolásának módosítására, ha az ismert CYP3A4 inhibitorokkal adják együtt.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

A fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonibon kezelés alatt, és az abbahagyása után egy hónapig.

Zonibont nem kaphat olyan fogamzóképes korban lévő nő, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van, és csak akkor, ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A zoniszamiddal kezelt, fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A terhességet tervező nőknek szakorvosukhoz kell fordulniuk, hogy újraértékeljék a zoniszamid-kezelést, és fontolóra vegyenek más terápiás lehetőségeket.

Mint minden antiepileptikus gyógyszer esetében, a zoniszamid hirtelen megszakítása is kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anyára, mind a magzatra nézve súlyos következményekkel járhatnak. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák utódaiban. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat.

Terhesség

Kevés az adat a Zonibon alkalmazásáról terhes nők esetében. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert.

Egy regisztrációs vizsgálatból származó adatok arra utalnak, hogy kb. 5–8%-kal nő az alacsony születési súllyal születő, kb. 8–10%-kal nő a koraszülött, illetve kb. 7–12%-kal nő a gestatiós időhöz képest kicsi újszülöttek aránya a lamotrigin-monoterápiával kezelt anyákhoz képest.

A Zonibont a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. Ha az orvos Zonibont rendelt a terhesség alatt, a beteget teljes körűen tájékoztatni kell a magzatot esetleg érő káros hatásokról, és a még hatásos minimális dózist javasolt alkalmazni a beteg gondos monitorozása mellett.

Szoptatás

A zoniszamid kiválasztódik az anyatejjel, ahol koncentrációja a plazmában mérthez hasonló. El kell dönteni, hogy a szoptatást hagyják abba vagy a Zonibon kezelést hagyják el, ill. tartózkodnak tőle. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a Zonibon kezelés befejezése után még egy hónapon át nem szabad újra elkezdeni a szoptatást.

Termékenység

Nincsenek klinikai adatok a zoniszamid emberi termékenységre gyakorolt hatását illetően. Állatkísérletekben a termékenységi paraméterek változásait mutatták ki (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokkal kapcsolatban. Mindamellett, tekintve, hogy egyes betegek bágyadtságot, ill. koncentrálási nehézséget tapasztalhatnak, különösen a kezelés elején, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy legyenek óvatosak a nagy figyelmet igénylő tevékenységek, pl. autóvezetés, gépkezelés során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban több mint 1200 beteg kapott zoniszamidot, közülük több mint 400-an legalább egy évig szedték. Ezen kívül Japánban az 1989-es, az USA-ban pedig a 2000-es forgalomba hozatal óta kiterjedt tapasztalatok gyűltek össze a zoniszamid alkalmazásával.

Tudni kell, hogy a zoniszamid szulfonamid csoportot tartalmazó benzizoxazol származék. A szulfonamid csoportot tartalmazó gyógyszerek kapcsán kialakuló súlyos immunológiai reakciók közé tartoznak a következők: bőrkiütés, allergiás reakció és súlyos vérképzési zavarok, mint az aplasticus anaemia, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont).

Az adjuváns kezelés kontrollos vizsgálataiban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: aluszékonyság, szédülés és étvágytalanság. Egy randomizált, kontrollos monoterápiás vizsgálatban, ahol a zoniszamidot elhúzódó hatóanyag-kibocsátású karbamazepinnel hasonlították össze, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: csökkent bikarbonátszint, étvágytalanság és fogyás. A kifejezetten kórosan alacsony (17 mEq/l alá jutó, ill. több mint 5 mEq/l-es mértékű) szérum bikarbonátszint-csökkenés előfordulása 3,8% volt. A kifejezett, legalább 20%-os fogyás gyakorisága 0,7% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A zoniszamiddal kapcsolatos mellékhatásokat a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni megfigyelésekből származó adatok alapján az alábbiakban táblázatosan soroljuk fel. A gyakoriság szerinti elrendezés a következő séma szerint történt:

nagyon gyakori ≥ 1/10

gyakori ≥ 1/100 – < 1/10

nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100

ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000

nagyon ritka < 1/10 000

nem ismert a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

4. táblázat: A zoniszamiddal kapcsolatos mellékhatások az adjuváns alkalmazás klinikai vizsgálatai és a forgalomba hozatal utáni ellenőrzés alapján

Szervrendszerek szerinti osztályozás (MedDRA terminológia)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Pneumonia Húgyúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Bevérzések		Agranulocytosis Aplasticus anaemia Leukocytosis Leukopenia Lymphadenopathia Pancytopenia Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Túlérzékenység		Gyógyszer által kiváltott túlérzékenység szindróma Gyógyszerkiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia		Hypokalaemia	Metabolikus acidózis Renális tubuláris acidózis
Pszichiátriai kórképek	Agitatio Ingerlékenység Zavart állapot Depresszió	Érzelmi labilitás Szorongás Álmatlanság Pszichotikus zavar	Düh Agresszió Öngyilkossági gondolatok Öngyilkossági kísérlet	Hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Ataxia Szédülés Memóriazavar Aluszékonyság	Bradyphrenia Figyelemzavar Nystagmus Paraesthesia Beszédzavar Tremor	Convulsio	Amnézia Kóma Nagyroham (grand mal) Myastheniás szindróma Neuroleptikus malignus szindróma Status epilepticus
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Diplopia			Zárt zugú glaucoma Szemfájdalom Myopia Homályos látás Csökkent látásélesség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek				Dyspnoe Aspirációs pneumonia Légzési rendellenességek Hypersensitiv pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasi fájdalom Székrekedés Hasmenés Emésztési zavar Émelygés	Hányás	Pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Cholecystitis Cholelithiasis	Hepatocellularis károsodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés Pruritus Alopecia		Anhidrosis Erythema multiforme Stevens–Johnson-szindróma Toxikus epidermalis necrolysis
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei				Rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Nephrolithiasis	Húgyúti kő	Hydronephrosis Veseelégtelenség Kóros vizelet
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság Influenzaszerű megbetegedés Láz Perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Csökkent bikarbonátszint	Testtömegcsökkenés		Emelkedett kreatin- foszfokináz-szint a vérben Emelkedett kreatinin-szint a vérben Emelkedett karbamidszint a vérben Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények				Hőguta

Ezen kívül, elszigetelt esetekben, hirtelen megmagyarázatlan halálesetek (SUDEP) fordultak elő a zoniszamidot kapó epilepsziás betegek körében.

5. táblázat: Mellékhatások egy randomizált, kontrollos monoterápiás vizsgálatban, ahol a zoniszamidot elhúzódó hatóanyag-kibocsátású karbamazepinnel hasonlították össze

Szervrendszerek szerinti osztályozás (MedDRA terminológia)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Húgyúti fertőzés Pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			Leukopenia Thrombocytopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Étvágytalanság	Hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek		Agitatio Depresszió Álmatlanság Hangulatingadozás Szorongás	Zavart állapot Akut pszichózis Agresszió Öngyilkossági gondolatok Hallucináció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Ataxia Szédülés Memóriazavar Aluszékonyság Bradyphrenia Figyelemzavar Paraesthesia	Nystagmus Beszédzavar Tremor Convulsio
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Diplopia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Légzési rendellenesség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Székrekedés Hasmenés Emésztési zavar Émelygés Hányás	Hasi fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Akut cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés	Viszketés Bevérzések
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Fáradtság Láz Ingerlékenység
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Csökkent bikarbonátszint	Testtömegcsökkenés Emelkedett kreatin- foszfokináz-szint a vérben Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, GPT [ALAT]-szint Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz, GOT [ASAT]-szint	Kóros vizeletvizsgálati eredmények

† MedDRA 13.1 verzió

További információ a különleges betegcsoportokat illetően

Idősek

Egy 95 időskorú vizsgálati alany biztonságossági adatait összesítő elemzéssel kimutatták, hogy a felnőtt népességhez képest gyakrabban számoltak be perifériás oedemáról és pruritusról.

A forgalomba hozatal utáni adatok áttekintése azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek körében az átlagnépességhez viszonyítva gyakrabban számoltak be a következőkről: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és gyógyszer által kiváltott túlérzékenységi szindróma (DIHS).

Gyermekek és serdülők

A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a zoniszamid mellékhatásprofilja a 6 – 17 évesek körében megfelelt a felnőttek között találtnak. A gyermek- és serdülő biztonságossági adatbázis 465 vizsgálati résztvevője között (a kontrollos klinikai vizsgálat kiterjesztésének további 67 résztvevőjét beleértve) 7 haláleset (1,5%, 14,6/1000 személy-év): 2 esetben status epilepticus fordult elő; ezek közül az egyik egy alultáplált beteg súlyos testtömegcsökkenésével (3 hónapon belül 10%) állt kapcsolatban, aki következésképpen képtelen volt szedni a gyógyszereit; 1 esetben fejsérülés/haematoma következtében történt, 4 haláleset pedig az előzőleg különféle okokból meglévő funkcionális neurológiai deficites betegeknél fordult elő (2 esetben a tüdőgyulladás váltott ki szepszishez társuló szervi elégtelenséget, egy hirtelen megmagyarázatlan haláleset, és egy fejsérülés). A kontrollos vizsgálatban, ill. a nyílt elrendezésű kiterjesztés alatt zoniszamidot kapó gyermekek és serdülők összesen 70,4%-ának volt legalább egyszer kezelést igénylő alacsony bikarbonátszintje (<22 mmol/l). A mért alacsony bikarbonátszintek hosszan fennálltak (középérték 188 nap).

Összesen 420 gyermek és serdülő (183 fő 6 – 11 éves, 237 fő 12 – 16 éves, az expozíció átlagos tartama kb. 12 hónap) biztonságossági adatainak az összesített elemzése kimutatta, hogy a felnőtt népességhez képest – különösen a 12 évesnél fiatalabbak között – viszonylag gyakrabban számoltak be esetükben a következőkről: pneumonia, dehydratio, csökkent verejtékezés, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, otitis media, pharyngitis, sinusitis, felső légúti fertőzés, köhögés, orrvérzés, rhinitis, hasi fájdalom, hányás, bőrkiütés és ekcéma, láz, kisebb gyakorisággal pedig az alábbiakról: amnézia, emelkedett kreatininszint, lymphadenopathia és thrombocytopenia.

A 10%-os vagy nagyobb mértékű testtömegcsökkenés gyakorisága 10,7% volt (lásd 4.4 pont). A testtömegcsökkenés egyes eseteiben késett a nemi érés (az átmenet a következő Tanner-stádiumba), és a csontok érése.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Véletlen és szándékos túladagolás esetei is előfordultak a felnőtt, gyermek és serdülő betegek körében. Egyes esetekben nem voltak túladagolási tünetek, különösen, ha gyorsan hányás vagy gyomormosás történt. Más esetekben a túladagolás a következő tünetekkel járt: somnolentia, émelygés, gastritis, nystagmus, myoclonus, kóma, bradycardia, csökkent veseműködés, hypotonia, légzésdepresszió. Igen magas 100,1 µg/ml zoniszamid koncentrációt mértek kb. 31 órával az után, hogy a beteg túladagolta a zoniszamid és klonazepám gyógyszereit; a beteg kómába esett és légzésdepressziója volt, de öt nappal később visszanyerte a tudatát és nem voltak maradványtünetei.

Kezelés

A zoniszamid túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A nemrég történt túladagolás gyanúja esetén javallt lehet a gyomor kiürítése gyomormosás vagy hánytatás révén, a légutak védelmét szolgáló szokásos óvintézkedések betartása mellett. Általános szupportív kezelés javallt, az életjelek paramétereinek gyakori monitorozását és a szoros megfigyelést beleértve. A zoniszamid felezési ideje hosszú, így a hatásai tartósak lehetnek. A hemodialízis – bár szabályos vizsgálatot nem végeztek a túladagolás kezelésére vonatkozóan – egy csökkent veseműködésű betegnél csökkentette a zoniszamid plazmakoncentrációját, ezért klinikai javallat esetén szóba jöhet a túladagolás kezeléseként.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX15

A zoniszamid egy benzizoxazol származék. Antiepileptikum, amely in vitro alacsony szénsavanhidráz-aktivitással rendelkezik. Egyéb antiepileptikumokkal nem áll kémiai rokonságban.

Hatásmechanizmus

A zoniszamid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy a feszültségérzékeny nátrium- és kalciumcsatornákra hat, ezáltal megszakítva a neuronok szinkronizált tüzelését, csökkentve a rohammal kapcsolatos kisülések terjedését és megszakítva az azt követő epileptikus aktivitást. A zoniszamid a GABA-közvetítette neuronális gátlást is szabályozza.

Farmakodinámiás hatások

A zoniszamid antikonvulzív hatását több különböző modellben értékelték, több állatfajban, indukált vagy spontán roham esetén, és ezekben a modellekben a zoniszamid szélesspektrumú antiepileptikumként viselkedik. A zoniszamid megelőzi a maximális elektrosokk rohamot és korlátozza a rohamok terjedését, így a rohamok kiterjedését a cortexről a subcorticalis struktúrákra is, és elnyomja az epileptogén fókusz-tevékenységet. A fenitointól és a karbamazepintől eltérően azonban a zoniszamid elsősorban a cortexből kiinduló rohamokra hat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Monoterápia szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban

A zoniszamid-monoterápia hatásosságát egy kettős vak, párhuzamos csoportos, retard (prolonged release, PR) karbamazepinnel végzett „non-inferioritási” összehasonlító vizsgálat során igazolták, melybe 583 újonnan diagnosztizált szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó tónusos-klónusos görcsrohamokkal járó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A karbamazepinre és zoniszamidra randomizált betegek a válaszreakciótól függően 24 hónapon át kapták a kezelést. A betegeket a karbamazepin esetében 600 mg kezdő céldózisra, a zoniszamid esetében 300 mg kezdő céldózisra titrálták. A görcsrohamot tapasztaló betegek karbamazepin adagját a következő céldózisra, vagyis a karbamazepin esetében 800 mg-ra, a zoniszamid esetében pedig 400 mg-ra emelték. A további görcsrohamot tapasztaló betegeknél a karbamazepin 1200 mg-os maximális céldózisára, illetve a zoniszamid 500 mg-os céldózisára titrálták az adagot. Az adott céldózis szint mellett 26 hétig rohammentes betegek újabb 26 hétig folytatták a kezelést ugyanezzel az adaggal.

A vizsgálat legfontosabb eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

6. táblázat: A 310-es monoterápiás vizsgálat hatásossági eredményei

	Zoniszamid	Karbamazepin
n (ITT populáció)	281	300
Hat hónapos rohammentesség			Diff	CI95%
PP-populáció*	79,4%	83,7%	-4,5%	-12,2% ; 3,1%
ITT-populáció	69,4%	74,7%	-6,1%	-13,6% ; 1,4%
≤ 4 görcsroham a 3 hónapos kiindulási szakaszban	71,7%	75,7%	-4,0%	-11,7% ; 3,7%
> 4 görcsroham a 3 hónapos kiindulási szakaszban	52,9%	68,9%	-15,9%	-37,5% ; 5,6%
Tizenkét hónapos rohammentesség
PP-populáció	67,6%	74,7%	-7,9%	-17,2% ; 1,5%
ITT-populáció	55,9%	62,3%	-7,7%	-16,1% ; 0,7%
≤ 4 görcsroham a 3 hónapos kiindulási szakaszban	57,4%	64,7%	-7,2%	-15,7% ; 1,3%
> 4 görcsroham a 3 hónapos kiindulási szakaszban	44,1%	48,9%	-4,8%	-26,9% ; 17,4%
Roham altípusa (6 hónapig rohammentes PP populáció)
Összes parciális	76,4%	86,0%	-9,6%	-19,2% ; 0,0%
Szimplex parciális	72,3%	75,0%	-2,7%	-20,0% ; 14,7%
Komplex parciális	76,9%	93,0%	-16,1%	-26,3% ; -5,9%
Összes generalizált tónusos-klónusos	78,9%	81,6%	-2,8%	-11,5% ; 6,0%
Szekunder tónusos-klónusos	77,4%	80,0%	-2,6%	-12,4% ; 7,1%
Generalizált tónusos-klónusos	85,7%	92,0%	-6,3%	-23,1% ; 10,5%

PP = protokoll szerint kezelt csoport; ITT = kezelni szándékozott csoport

*Elsődleges végpont

Kiegészítő kezelés szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőtteknél a zoniszamid hatásosságát 4 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban bizonyították; a leghosszabb vizsgálati időszak 24 hét volt, és a gyógyszert naponta egyszer vagy kétszer adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a parciális roham gyakoriságának medián csökkenése korrelációban áll a zoniszamid dózissal; tartós hatásosság napi 300-500 mg-os dózisnál figyelhető meg.

Gyermekek és serdülők

Kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő serdülőknél, valamint (6 éves és idősebb) gyermekeknél

Gyermekek (6 éves és idősebb) esetében a hatásosságot egy zoniszamiddal végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során igazolták, melyben 207 vizsgálati alany vett részt, és a kezelés időtartama legfeljebb 24 hét volt. A zoniszamiddal kezelt vizsgálati alanyok 50%-nál, illetve a placebóval kezeltek 31%-nál sikerült a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb csökkenést elérni a rohamok gyakoriságában a stabil dózist alkalmazó 12 hetes szakaszban.

A gyermekgyógyászati vizsgálatok során a következő specifikus biztonságossági problémákat észlelték: csökkent étvágy és testtömegcsökkenés, csökkent bikarbonátszint, vesekőképződés és a dehydratio fokozott kockázata. Mindezek a hatások, különösen a testtömegcsökkenés, káros következményekkel járhatnak a növekedés és a fejlődés tekintetében, és az egészségi állapot általános romlásához vezethetnek. Összességében a növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatásokról kevés adat áll rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A zoniszamid orális alkalmazás után szinte teljesen felszívódik, a szérum- vagy plazma-csúcskoncentrációját általában a gyógyszeradag bevétele után 2-5 órával éri el. A first-pass metabolizmust elhanyagolhatónak tartják. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke kb. 100%. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja, bár a plazma- és szérum-csúcskoncentrációk későbbre tolódhatnak.

A zoniszamid AUC és Cmax értékei egyetlen, a 100-800 mg dózistartományba eső adag, vagy több, napi egyszeri, a 100-400 mg tartományba eső adag bevétele után szinte lineárisan emelkednek. Dinamikus egyensúlyi állapotban az emelkedés a dózis alapján várhatónál valamivel több volt, valószínűleg azért, mert a zoniszamid telíthető módon kötődik az erythrocytákhoz. Dinamikus egyensúlyi állapot 13 napon belül volt elérhető. Az egy adagban történő alkalmazás esetén a várthoz képest valamivel nagyobb akkumuláció történik.

Eloszlás

A zoniszamid 40-50%-ban emberi plazmafehérjékhez kötött, és in vitro vizsgálatok szerint ezt nem befolyásolja a különböző antiepileptikumok (azaz fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és nátrium-valproát) jelenléte. A látszólagos eloszlási térfogat felnőtteknél kb. 1,1-1,7 l/kg, ami azt mutatja, hogy a zoniszamid nagy mértékben eloszlik a szövetekben. Az erythrocyta/plazma arány alacsony koncentrációnál kb. 15, magasabb koncentrációnál pedig kb. 3.

Biotranszformáció

A zoniszamid metabolizációja elsősorban az anyavegyület benzizoxazol-gyűrűjének reduktív hasítása útján történik, amelyet a CYP3A4 idéz elő 2-szulfamoil-acetil-fenol (SMAP) képződése közben, valamint N-acetiláció útján. Az anyavegyület és a SMAP ezen kívül glükuronidálódhat. A metabolitok, amelyek a plazmában nem voltak kimutathatók, nem rendelkeznek antikonvulzív hatással. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a zoniszamid saját metabolizmusát indukálná.

Elimináció

A zoniszamid látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban, orális alkalmazás után kb. 0,70 l/h és terminális eliminációs felezési ideje CYP3A4-indukáló szerek nélkül kb. 60 óra. Az eliminációs felezési idő a dózistól független volt, és értékét az ismételt alkalmazás nem befolyásolta. A szérum- vagy plazmakoncentráció ingadozása két adag bevétele közötti időben csekély (<30%). A változatlan formájú zoniszamid és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek ki. Az át nem alakult zoniszamid renalis clearance-e viszonylag alacsony (körülbelül 3,5 ml/perc); a dózis kb. 15-30%-a változatlanul ürül ki.

Linearitás/nem-linearitás

A zoniszamid-expozíció az idő előrehaladtával fokozódik, amíg el nem éri a dinamikus egyensúlyi állapotot, ami körülbelül a 8. hétre következik be. Azonos dózisszintek összehasonlításakor a magasabb össz-testtömegű személyeknél alacsonyabbnak mutatkozik az egyensúlyi szérumkoncentráció, de ez a különbség viszonylag csekélynek tűnik. Epilepsziás betegeknél egyensúlyi állapotban végzett adagolás során az életkornak (12 éves kor) és a nemnek – az adatok testtömegre történő korrigálása után – nincs látható hatása a zoniszamid-expozícióra. A dózis módosítására egyik antiepileptikum – a CYP3A4-induktorokat is beleértve – esetében sincs szükség dózismódosításra.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A zoniszamid csökkenti a 28 napos átlagos rohamgyakoriságot, és ez a csökkenés a zoniszamid átlagos koncentrációjával arányos (log-lineáris).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t mutató betegeknél a zoniszamid plazma AUC-értéke 35%-kal emelkedett (lásd még 4.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek: Májkárosodásban a zoniszamid farmakokinetikáját még nem tanulmányozták megfelelő mértékben.

Idősek: A fiatalok (21-40 évesek) és az időskorúak (65-75 évesek) között nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket.

Gyermekek és serdülők (5-18 évesek): A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy megosztva adott napi 1, 7 vagy 12 mg/kg-os dózissal dinamikus egyensúlyi állapotú gyógyszerszintre beállított gyermekeknél és serdülőknél a testsúlyra történő korrekció elvégzése után a farmakokinetika hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, a fokozott anyagcserével kapcsolatos májelváltozásokat (megnagyobbodás, sötétbarna elszíneződés, a hepatocyták enyhe megnagyobbodása a citoplazmában koncentrikus lamelláris testekkel és citoplazmás vakuolizációval) mutattak ki kutyával végzett kísérletekben, a klinikaihoz hasonló expozíciós szinteknél.

A zoniszamid nem mutatott sem genotoxikus, sem karcinogén hatást.

A zoniszamid az emberben alkalmazotthoz hasonló, vagy annál alacsonyabb terápiás dózisnál és anyai plazmakoncentrációnál egérben, patkányban és kutyában fejlődési rendellenességeket, majmoknál pedig embrióelhalást okozott, ha az alkalmazás az organogenesis idejére esett.

Egy fiatal patkányoknál, ismételt adagok orális alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a testtömeg csökkenését, valamint a vese kórszövettanában, a klinikai patológiai paraméterekben és a viselkedésben bekövetkezett változásokat észleltek a maximális ajánlott adagnál gyermekeknél megfigyelthez hasonló expozíciós szintek mellett. A vese kórszövettanában és a klinikai patológiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a zoniszamid szénsavanhidráz-gátló hatásának tulajdonították. Ennél a dózisszintnél reverzibilisek voltak a hatások a regenerációs időszakban. Magasabb dózisszintnél (a terápiás expozícióhoz képest két-háromszoros szisztémás expozíció) a vese kórszövettani elváltozásai súlyosabbak voltak, és csak részben voltak reverzibilisek. A fiatal patkányoknál megfigyelt legtöbb mellékhatás hasonló volt a zoniszamiddal felnőtt patkányoknál, ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során észleltekhez, de renalis tubularis hyalincseppeket és átmeneti hyperplasiát csak a fiatal patkányokkal végzett vizsgálat során figyeltek meg. Ennél a magasabb dózisszintnél fiatal patkányok esetében csökkenés mutatkozott a növekedési, tanulási és fejlődési paraméterekben. Ezekről a hatásokról úgy vélték, hogy valószínűleg a testtömeg-csökkenésnek és a zoniszamid maximális tolerált dózisa mellett jelentkező felerősödött farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók.

Patkányoknál a maximális humán terápiás dózissal megegyező expozíciós szintek mellett kevesebb sárgatestet és beágyazódási területet figyeltek meg, háromszor magasabb expozíciós szintek mellett pedig szabálytalan ösztrusz ciklust, és az élő magzatok számának csökkenését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom

mikrokristályos cellulóz

magnézium-sztearát

Zonibon 25 mg kemény kapszula

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

zselatin

tisztított víz

nátrium-lauril-szulfát

Zonibon 50 mg kemény kapszula

Kapszulahéj

fekete vas-oxid (E172)

titán-dioxid (E171)

zselatin

tisztított víz

nátrium-lauril-szulfát

Zonibon 100 mg kemény kapszula

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

zselatin

tisztított víz

nátrium-lauril-szulfát

Jelölőfesték

sellak

propilénglikol

ammónium-hidroxid oldat

fekete vas-oxid (E172)

kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/Aclar/Al buborékcsomagolásban, dobozban 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 100 db, 196 db vagy 200 db kapszula.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

G.L. Pharma GmbH

8502 Lannach, Schlossplatz 1

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Zonibon 25 mg kemény kapszula

OGYI-T-23311/01 30×

Zonibon 50 mg kemény kapszula

OGYI-T-23311/02 30×

OGYI-T-23311/03 60×

Zonibon 100 mg kemény kapszula

OGYI-T-23311/04 30×

OGYI-T-23311/05 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. március 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. augusztus 1.