1. A GYÓGYSZER NEVE
Zytobakt 4 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
4 g piperacillint (piperacillin-nátrium formájában) és 0,5 g tazobaktámot (tazobaktám-nátrium formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.
A Zytobakt 4 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz 216 mg (9,4 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.
A gyógyszer segédanyagot nem tartalmaz.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz.
Fehér vagy csaknem fehér por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zytobakt az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és 2 évesnél idősebb gyermekeknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):
Felnőttek és serdülők
- Súlyos pneumonia, beleértve a kórházban szerzett és lélegeztetéssel összefüggő pneumoniát is;
- Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is);
- Szövődményes intraabdominalis fertőzések;
- Szövődményes bőr- és lágyrész-fertőzések (beleértve a diabeteses lábfertőzéseket is).
A fent felsorolt, bacteraemiával vagy gyaníthatóan bacteraemiával társuló fertőzésben szenvedő betegek kezelésére.
A Zytobakt alkalmazható a gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniás betegek kezelésére.
2–12 éves gyermekek
- Szövődményes intraabdominalis fertőzések.
A Zytobakt alkalmazható feltehetően bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő gyermekeknél.
Az antibakteriális készítmények megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Zytobakt dózisa és alkalmazásának gyakorisága a fertőzés súlyosságától és helyétől, valamint a várható kórokozóktól függ.
Felnőtt és serdülőkorú betegek
Fertőzések
A szokásos adag 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktám, 8 óránként.
Nosocomialis pneumoniában és neutropeniás betegek bakteriális fertőzéseiben a javasolt adag 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktám, 6 óránként. Ez az adagolási séma egyéb indikált fertőzések kezelésére is alkalmazható, ha az különösen súlyos.
Az alábbi táblázat felnőtt és serdülőkorú betegekre vonatkozóan foglalja össze a kezelés gyakoriságát és a javasolt dózist, indikáció vagy betegség szerint:
|
A kezelés gyakorisága |
Zytobakt 4 g/0,5 g |
|---|---|
|
6 óránként |
Súlyos pneumonia |
|
Gyaníthatóan bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniás felnőttek |
|
|
8 óránként |
Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) |
|
Szövődményes intraabdominalis fertőzések |
|
|
Bőr- és lágyrész-fertőzések (beleértve a diabeteses lábfertőzéseket is) |
Vesekárosodás
Az intravénás adagot a vesekárosodás aktuális mértékének megfelelően az alábbiak szerint kell módosítani (minden betegnél gondosan ellenőrizni kell a hatóanyag okozta toxicitás tüneteit; a gyógyszer adagját és az adagolás gyakoriságát ennek megfelelően kell módosítani):
|
Kreatinin-clearance (ml/perc) |
Zytobakt (javasolt adag) |
|---|---|
|
> 40 |
Dózismódosítás nem szükséges |
|
20‑40 |
Javasolt maximális adag: 4 g/0,5 g 8 óránként |
|
< 20 |
Javasolt maximális adag: 4 g/0,5 g 12 óránként |
Hemodializált betegeknek minden egyes dialízis-kezelés után egy további 2 g piperacillin/0,25 g tazobaktám adagot kell adni, mert a hemodialízis 4 óra alatt eltávolítja a piperacillin 30%‑50%-át.
Májkárosodás
Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Idős betegek
Normális veseműködésű vagy 40 ml/percet meghaladó kreatinin-clearance-ű időseknél dózismódosítás nem szükséges.
Gyermekek (2‑12 éves kor)
Fertőzések
Az alábbi táblázat 2‑12 éves gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan foglalja össze a kezelés gyakoriságát és a testtömeg szerinti adagot, indikáció vagy betegség szerint:
|
A testtömeg alapján számított dózis és adagolási gyakoriság |
Indikáció / betegség |
|---|---|
|
80 mg piperacillin/10 mg tazobaktám testtömeg-kilogrammonként, 6 óránként |
Feltehetően bakteriális fertőzés okozta láz, neutropeniás gyermekeknél* |
|
100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktám testtömeg-kilogrammonként, 8 óránként |
Szövődményes intraabdominalis fertőzések* |
* Nem haladhatja meg az adagonként maximum 4 g/0,5 g-ot, 30 perc alatt.
Vesekárosodás
Az intravénás adagot a vesekárosodás aktuális mértékének megfelelően az alábbiak szerint kell módosítani (minden betegnél gondosan ellenőrizni kell a hatóanyag okozta toxicitás tüneteit; a gyógyszer adagját és az adagolás gyakoriságát ennek megfelelően kell módosítani):
|
Kreatinin-clearance (ml/perc) |
Zytobakt (javasolt adag) |
|---|---|
|
> 50 |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
≤ 50 |
70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktám/ttkg 8 óránként. |
Hemodializált gyermekeknek minden egyes dialízis-kezelés után egy további 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktám/ttkg adagot kell adni.
Alkalmazása 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél
A Zytobakt biztonságosságát és hatásosságát 0‑2 éves gyermekek esetében nem igazolták.
Kontrollált klinikai vizsgálati eredmények nem állnak rendelkezésre
A kezelés időtartama
A legtöbb javallatnál a kezelés szokásos időtartama 5‑14 nap. Ugyanakkor a kezelés időtartamát a fertőzés súlyossága, a kórokozó(k), valamint a beteg klinikai állapotában és bakteriológiai státuszában bekövetkező változás kell, hogy meghatározza.
Az alkalmazás módja
Zytobakt 4 g/0,5 g (30 perces) intravénás infúzióként alkalmazva.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy bármilyen más penicillin-típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.
Bármilyen más, béta-laktám hatóanyaggal (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem) szembeni, az anamnézisben szereplő akut, súlyos allergiás reakció.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az egyes betegek esetében a piperacillin/tazobaktám-kezelés kiválasztásakor figyelembe kell venni a széles spektrumú félszintetikus penicillin használatának megfelelőségét. Olyan tényezőkre kell alapozni a döntést, mint a fertőzés súlyossága és az egyéb megfelelő antibiotikus szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája.
A Zytobakt-kezelés megkezdése előtt a penicillinekkel, más béta-laktám vegyületekkel (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem) és egyéb allergénekkel szembeni, korábbi túlérzékenységi reakciókra gondosan rá kell kérdezni. Penicillinekkel, köztük piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél súlyos, esetenként halálos túlérzékenységi (anaphylaxiás/anaphylactoid [beleértve a sokkot is]) reakciókról számoltak be. Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan személyeknél, akiknek az anamnézisében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. A súlyos túlérzékenységi reakciók esetén az antibiotikum adását fel kell függeszteni, és adrenalin adására, valamint más sürgősségi ellátásra is szükség lehet.
A Zytobakt súlyos bőrreakciókat, pl. Stevens‑Johnson szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist, eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütést, valamint akut, generalizált exanthemás pustulosist okozhat (lásd 4.8 pont). Szoros monitorozás alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél bőrkiütések jelentkeznek, és amennyiben a léziók progrediálnak, a Zytobakt alkalmazását le kell állítani.
Antibiotikum-indukálta pseudomembranosus colitis súlyos, perzisztens, akár életet veszélyeztető hasmenéssel jelentkezhet. A pseudomembranosus colitis tünetei az antibakteriális kezelés ideje alatt vagy azt követően is jelentkezhetnek. Ilyen esetekben a Zytobakt-kezelést fel kell függeszteni.
A Zytobakt-kezelés rezisztens organizmusok megjelenését eredményezheti, ami felülfertőződéseket okozhat.
A béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegek egy részénél vérzéses tünetek jelentek meg. Ezek a reakciók néha a véralvadási vizsgálatok, pl. a véralvadási idő, a thrombocyta-aggregáció és a prothrombin idő eltéréseivel társultak, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Vérzéses tünetek megjelenése esetén az antibiotikum adását fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Leukopenia és neutropenia alakulhat ki, különösen tartós kezelés esetén. Ezért a vérképzés működését időszakosan ellenőrizni kell.
Más penicillinekkel végzett kezeléshez hasonlóan, nagy dózisok alkalmazása esetén convulsiók formájában neurológiai szövődmények jelentkezhetnek, főként károsodott veseműködésű betegeknél.
Alacsony kálium-tartalékkal rendelkező betegeknél vagy az egyidejűleg a káliumszintet csökkentő gyógyszerekkel kezelt betegeknél hypokalaemia jelentkezhet. Az ilyen betegeknél az elektrolitszint rendszeres meghatározása javasolható.
Vesekárosodás
Potenciális nephrotoxicitása miatt (lásd 4.8 pont), a piperacillin/tazobaktám kellő körültekintéssel alkalmazandó vesekárosodásban szenvedő, vagy hemodialízisben részesülő betegeknél. Az intravénás adagolást és a beadások közötti intervallumot a vesekárosodás mértékéhez kell igazítani (lásd 4.2 pont).
Egy nagy, multicentrumos, randomizált, kontrollos vizsgálatban gyakran használt antibiotikumok alkalmazása után értékelték a glomerulus filtrációs rátát (GFR), kritikus állapotban lévő betegeknél. A kapott adatok másodlagos analízisében a piperacillin/tazobaktám esetében kisebb arányban fordult elő a GFR reverzíbilis javulása, mint a többi antibiotikumnál. Ebből a másodlagos analízisből arra következtettek, hogy ezeknél a betegeknél a vesefunkció késleltetett helyreállásának oka a piperacillin/tazobaktám volt.
Piperacillin/tazobaktám és vankomicin kombinált alkalmazása az akut vesekárosodás megnövekedett előfordulási gyakoriságával hozható összefüggésbe (lásd 4.5 pont).
Nátrium
Ez a gyógyszer 216 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,8%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem depolarizáló izomrelaxánsok
Vekuróniummal együtt alkalmazva a piperacillin meghosszabbította a vekurónium által előidézett neuromuscularis blokádot. Hasonló hatásmechanizmusuk miatt várható, hogy piperacillin jelenlétében bármelyik nem depolarizáló izomrelaxáns által kiváltott neuromuscularis blokád megnyúlhat.
Orális antikoagulánsok
Heparin, orális antikoagulánsok és egyéb, a véralvadási rendszerre (a thrombocyta-funkciót is beleértve) ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása alatt a megfelelő véralvadási vizsgálatokat gyakrabban kell elvégezni, és rendszeresen ellenőrizni kell.
Metotrexát
A piperacillin csökkentheti a metotrexát kiválasztását, ezért a hatóanyag okozta toxicitás elkerülése érdekében a metotrexát szérumszinteket a betegeknél monitorozni kell.
Probenecid
Más penicillinekhez hasonlóan, a probenecid és a piperacillin/tazobaktám együttes adása mind a piperacillin, mind a tazobaktám felezési idejét megnyújtja, és mindkettő renalis clearance-ét csökkenti. A plazma csúcskoncentrációk azonban mindkét hatóanyag esetén változatlanok.
Aminoglikozidok
Egészséges veseműködésű, illetve az enyhén vagy közepes mértékben károsodott veseműködésű betegeknél sem az önmagában, sem a tazobaktámmal együtt adott piperacillin nem változtatta meg jelentősen a tobramicin farmakokinetikáját. A tobramicin alkalmazása sem változtatta meg jelentősen a piperacillin, a tazobaktám és az M1 metabolit farmakokinetikáját.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a piperacillin bizonyítottan inaktiválja a tobramicint és gentamicint.
A piperacillin/tazobaktám aminoglikozidokkal történő alkalmazásáról további információért lásd a 6.2 és 6.6 pontot.
Vankomicin
Vizsgálatok során, a csak vankomicinnel kezelt betegekkel összehasonlítva az akut vesekárosodás megnövekedett előfordulását észlelték azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak piperacillin/tazobaktámot és vankomicint (lásd 4.4 pont). Néhány ilyen vizsgálatból azt jelentették, hogy az interakció a vankomicin dózisától függ.
Piperacillin/tazobaktám és vankomicin között nem észleltek farmakokinetikai interakciókat.
Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatások
Más penicillinekhez hasonlóan a vizelet glükóz-tartalmának nem enzimatikus módszerekkel történő meghatározása fals pozitív eredményt adhat. Ezért a Zytobakt-kezelés ideje alatt a vizelet glükóz‑tartalmát enzimatikus módszerekkel kell mérni.
A vizelet fehérjetartalmát mérő számos kémiai módszer fals pozitív eredményt adhat. A reagens‑csíkkal végzett fehérje-kimutatásra nincs hatással.
A direkt Coombs-teszt pozitív lehet.
A Zytobakt-tal kezelt betegeknél a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA- (enzim‑immunoassay) teszt fals pozitív eredményt adhat. A Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-teszt alkalmazása esetén a nem Aspergillus eredetű poliszacharidok és polifuránok keresztreakcióiról számoltak be.
A Zytobakt-tal kezelt betegek fent felsorolt vizsgálatainak pozitív vizsgálati eredményeit más diagnosztikus módszerekkel is meg kell erősíteni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A Zytobakt terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során fejlődési toxicitást igazoltak, de az anyára nézve toxikus dózisok teratogén hatásaira nincs bizonyíték (lásd 5.3 pont).
A piperacillin és a tazobaktám átjut a placentán. A piperacillin/tazobaktám csak akkor alkalmazható a terhesség alatt, ha ez egyértelműen javallott, azaz, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatokat az anya és a magzat tekintetében.
Szoptatás
A piperacillin alacsony koncentrációkban kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emberi anyatejben nem vizsgálták a tazobaktám-koncentrációkat. Szoptató nők csak akkor kezelhetők vele, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat az anya és a gyermek tekintetében.
Termékenység
Egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálat azt mutatta, hogy a tazobaktám vagy a piperacillin/tazobaktám kombináció intraperitonealis alkalmazása után nincs hatással a termékenységre és a párzásra (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (10‑ből 1 betegnél fordul elő).
A legsúlyosabb mellékhatások közül a colitis pseudomembranosa és a toxicus epidermalis necrolysis 10 000‑ből 1–10 betegnél fordul elő. A pancytopenia, az anaphylaxiás sokk és a Stevens‑Johnson szindróma előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és a MedDRA által preferált szakkifejezésekkel kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
|
Szervrendszeri kategória |
Nagyon gyakori (≥ 1/10) |
Gyakori ≥ 1/100 ‑ < 1/10 |
Nem gyakori ≥ 1/1000‑< 1/100 |
Ritka ≥ 1/10 000‑ < 1/1000 |
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezés-re álló adatokból nem állapítható meg) |
|---|---|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések |
Candida fertőzés* |
colitis pseudo-membrano-sa | |||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
thrombo-cytopenia, anaemia* |
leukopenia, |
agranulo-cytosis |
pancyto-penia*, neutropenia, haemolyticus anaemia*, thrombo-cytosis*, eosinophilia* |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
anaphylac-toid sokk*, anaphylaxiás sokk*, anaphylac-toid reakció*, anaphylaxiás reakció*, túlérzé-kenység* |
||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
hypo-kalaemia | ||||
|
Pszichiátriai kórképek |
insomnia | ||||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás | ||||
|
Érbetegségek és tünetek |
hypotensio, phlebitis, thrombo-phlebitis kipirulás | ||||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
epistaxis |
eosinophil pneumonia |
|||
|
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek |
has-menés |
hasi fájdalom, hányinger, hányás, székrekedés, dyspepsia |
stomatitis | ||
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
hepatitis*, sárgaság |
||||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
bőrkiütés, pruritus |
erythema multiforme urticaria maculo-papularis bőrkiütés*, |
, toxicus epidermalis necrolysis*, |
Stevens-Johnson szindróma*, exfoliativ dermatitis, eosino-phyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-kiütés (DRESS)*, akut, generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)*, bullosus dermatitis, purpura |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
arthralgia, myalgia | ||||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
vese-elégtelenség tubulo-interstitialis nephritis, |
||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
láz, az injekció beadási helyén kialakuló reakció |
hidegrázás | |||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
emelkedett alanin-amino-transzferáz- szint, emelkedett aszpartát- amino-transzferáz- szint, csökkent össz-proteinszint, csökkent albuminszint a vérben, pozitív direkt Coombs teszt, emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, emelkedett karbamidszint a vérben, megnyúlt aktívált parciális thrombo-plasztin idő |
vércukorszint csökkenés emelkedett bilirubinszint a vérben, megnyúlt protrombin idő |
megnyúlt vérzési idő, emelkedett, gamma- glutamil-transzferáz-szint |
*A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatás
Cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél a piperacillin-kezelés a láz és a bőrkiütés magasabb előfordulási gyakoriságával járt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Vannak a piperacillin/tazobaktám túladagolásával kapcsolatos posztmarketing jelentések. Az ilyen esetek többségében hányingert, hányást és hasmenést észleltek, amiről a szokásos ajánlott adag mellett is beszámoltak. A betegeknél (különösen veseelégtelenség fennállása esetén) neuromuscularis excitabilitás vagy convulsiók észlelhetők, ha az ajánlott dózisoknál magasabb adagokat intravénásan adják.
Kezelés
Túladagolás esetén a piperacillin/tazobaktám-kezelést le kell állítani. Specifikus antidotum nem ismert.
A beteg klinikai tüneteinek megfelelően szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni.
Akár a piperacillin, akár a tazobaktám túlzottan magas szérumszintjei hemodialízissel csökkenthetők (lásd 4.4 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek. Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat
ATC kód: J01CR05
Hatásmechanizmus
A piperacillin egy széles spektrumú, félszintetikus penicillin, ami baktericid hatását mind a septum, mind pedig a sejtfalszintézis gátlásával fejti ki.
A tazobaktám egy, a penicillinekkel strukturálisan rokon béta-laktám, sok olyan béta-laktamáz inhibitora, amelyek a penicillinekkel és a cefalosporinokkal szemben is kialakuló rezisztencia gyakori előidézői, azonban az AmpC enzimeket vagy a metallo béta-laktamázokat nem gátolja. A tazobaktám kiszélesíti a piperacillin antibiotikus spektrumát, beleértve sok olyan, béta‑laktamáz‑termelő baktériumot is, amelyek a piperacillinnel önmagában szemben rezisztenssé váltak.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A piperacillin hatásosságát meghatározó fő farmakodinámiás tényezőnek a minimális inhibitoros koncentráció felett eltelt időt (T>MIC) tartják.
Rezisztencia-mechanizmus
A piperacillin/tazobaktám elleni rezisztencia két fő mechanizmusa:
A piperacillin összetevő olyan béta-laktamázok általi inaktiválása, amelyeket nem gátol a tazobaktám: a B, C és D molekulaosztályba tartozó béta-laktamázok. Ezen kívül a tazobaktám nem nyújt védelmet az A és D molekuláris enzimcsoportba tartozó, kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokkal (extended-spectrum beta-lactamases – ESBL) szemben sem.
A penicillin-kötő proteinek (penicillin-binding proteins – PBP) megváltozása, ami a piperacillinnek a baktériumban lévő molekuláris célponthoz való affinitásának a csökkenését eredményezi.
Emellett a bakteriális membrán permeabilitásában, valamint a multi-drug efflux pumpák expressziójában bekövetkező változás okozhat a piperacillin/tazobaktámmal szemben kialakuló bakteriális rezisztenciát vagy vehet részt annak kialakulásában, különösen a Gram-negatív baktériumok esetén.
Határértékek
A piperacillin/tazobaktámra vonatkozó EUCAST klinikai MIC határértékek (2009. 12. 02., 1. verzió). Az érzékenységi vizsgálatokhoz a tazobaktám koncentrációját 4 mg/l-ben rögzítették.
|
Patogén |
Fajfüggő határértékek (É≤/R>) |
|
Enterobacteriaceae |
8/16 |
|
Pseudomonas |
16/16 |
|
Gram-negatív és Gram-pozitív anaerobok |
8/16 |
|
Nem fajfüggő határértékek |
4/16 |
A Streptococcusok érzékenységére a penicillinnel szembeni érzékenységből következtettek.
A Staphylococcusok érzékenységére az oxacillinnel szembeni érzékenységből következtettek.
Érzékenység
A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetén földrajzi elhelyezkedés szerint és időben is változhat, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információk ismerete kívánatos, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, ami a szer felhasználhatóságát bizonyos típusú fertőzések esetén legalábbis kérdésessé teszi.
|
Az érzékeny fajok piperacillin/tazobaktámra való érzékenység szerinti csoportosítása |
|
ÁLTALÁNOSSÁGBAN ÉRZÉKENY FAJOK |
|
Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, meticillin-érzékeny£ Staphylococcus fajok, koaguláz negatív, meticillin-érzékeny Streptococcus pyogenes B-csoportú Streptococcusok |
|
Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
|
Anaerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Clostridium fajok Eubacterium fajok Peptostreptococcus fajok |
|
Anaerob Gram-negatív mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport Fusobacterium fajok Porphyromonas fajok Prevotella fajok |
|
FAJOK, MELYEK ESETÉN A SZERZETT REZISZTENCIA PROBLÉMA LEHET |
|
Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium$,+ Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans csoport |
|
Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter baumannii$ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter fajok Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia fajok Pseudomonas aeruginosa Serratia fajok |
|
ÖRÖKLÖTTEN REZISZTENS ORGANIZMUSOK |
|
Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Corynebacterium jeikeium Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Legionella fajok Stenotrophomonas maltophilia+,$ |
|
Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
|
$ A fajok természetes intermedier érzékenységet mutatnak. + Fajok, melyek esetén az EU-n belül egy vagy több területen/országban/régióban magas (több mint 50%-os) rezisztencia-rátát figyeltek meg. £ Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens a piperacillin/tazobaktámra. |
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A piperacillin és a tazobaktám csúcskoncentrációja 4 g/0,5 g intravénás infúzióban 30 perc alatt történő beadása után sorrendben 298 μg/ml és 34 μg/ml.
Eloszlás
A piperacillinnek és a tazobaktámnak is megközelítőleg 30%-a kötődik a plazmaproteinekhez. Sem a piperacillin, sem a tazobaktám fehérjekötődését nem érinti más vegyületek jelenléte. A tazobaktám metabolitjának fehérjekötődése elhanyagolható.
A piperacillin/tazobaktám nagymértékben megoszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, köztük a bélnyálkahártyában, az epehólyagban, a tüdőben, az epében és a csontban. Az átlagos szöveti koncentrációk általában a plazmaszint 50‑100%-át teszik ki. Azoknál, akiknél a meninxek nem gyulladtak, a cerebrospinalis folyadékban való megoszlás más penicillinekhez hasonlóan alacsony.
Biotranszformáció
A piperacillin egy minor, mikrobiológiailag aktív dezetil metabolittá alakul. A tazobaktám egyetlen metabolittá alakul át, amit mikrobiológiailag inaktívnak találtak.
Elimináció
A piperacillin és a tazobaktám a vesén keresztül, glomerularis filtrációval és tubularis szekrécióval ürül.
A piperacillin változatlan vegyület formájában, gyorsan ürül, a vizeletben a beadott dózis 68%-a jelenik meg. A tazobaktám és annak metabolitja elsősorban renalis excretióval, a beadott dózis 80%-a változatlan vegyület formájában, a dózis fennmaradó része az egyetlen metabolit formájában ürül. A piperacillin, a tazobaktám és a dezetil-piperacillin az epébe is kiválasztódik.
Egyszeri vagy többszöri piperacillin/tazobaktám dózisok egészséges egyéneknek történő beadása után a piperacillin/tazobaktám plazma felezési ideje 0,7‑1,2 óra közé esik, amit a dózis vagy az infúzió beadásának időtartama nem befolyásolt. A renalis clearance csökkenésével a piperacillin és a tazobaktám eliminációs felezési ideje egyaránt növekszik.
A tazobaktám nem okoz jelentős változást a piperacillin farmakokinetikájában. Úgy tűnik, a piperacillin kismértékben csökkenti a tazobaktám clearance-ét.
Speciális populációk
Májcirrhosisban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest a piperacillin és a tazobaktám felezési ideje sorrendben megközelítőleg 25%-kal és 18%-kal nő.
A piperacillin és tazobaktám felezési ideje a kreatinin-clearance csökkenésével nő. A normál vesefunkciójú egyénekéhez viszonyítva a felezési idő növekedése 20 ml/perc alatti kreatinin‑clearance-nél a piperacillin esetében kétszeres, a tazobaktám esetében pedig négyszeres.
A hemodialízis a piperacillin/tazobaktám 30%‑50%-át távolítja el, és a tazobaktám-dózis további 5%-a kerül eltávolításra tazobaktám-metabolit formájában. A peritonealis dialízis a piperacillin dózisok kb. 6%-át, a tazobaktám dózisok kb. 21%-át, és a tazobaktám dózis akár 18%-át távolítja el tazobaktám‑metabolit formájában.
Gyermekek
Egy populációs farmakokinetikai analízisben a 9 hónapos kor és 12 éves kor közötti betegek becsült clearance-e a felnőttekéhez hasonló volt, 5,64 (0,34) ml/perc/ttkg-os populációs átlagértékkel (SE). Kettő és 9 hónapos kor közötti gyermekpopulációban a piperacillin-clearance becsült értéke ennek az értéknek a 80%-a. A piperacillin megoszlási térfogat populációs átlagértéke (SE) 0,243 (0,011) l/ttkg, és az életkortól független.
Idős betegek
A piperacillin és a tazobaktám átlagos felezési ideje időseknél sorrendben 32%-kal és 55%-kal volt hosszabb, mint a fiatalabb betegeknél. Ez a különbség a kreatinin-clearance-ben bekövetkező, életkorfüggő változások következménye lehet.
Rassz
Egyetlen 4 g/0,5 g dózissal kezelt ázsiai (n = 9) és fehérbőrű (n = 9) egészséges önkénteseknél nem észleltek a piperacillin vagy a tazobaktám farmakokinetikájában mutatkozó különbséget.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A piperacillin/tazobaktámmal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.
Egy tazobaktámmal vagy a piperacillin/tazobaktám kombinációjával végzett fertilitási és általános reprodukciós vizsgálatban intraperitonealis alkalmazást követően patkányokban az alom méretének csökkenését, továbbá késleltetett csontképződést, valamint a bordaelváltozásokat mutató magzatok számának növekedését, és egyidejűleg anyai toxicitást jelentettek. Az F1 generáció termékenysége és az F2 generáció embrionális fejlődése nem károsodott.
Patkánnyal és egérrel végzett teratogenitási vizsgálatok során a tazobaktám vagy a piperacillin/tazobaktám kombináció intravénás alkalmazást követően az anyára nézve toxikus dózisokban patkányoknál csökkent magzati testtömeget eredményezett, de nem volt teratogén.
Patkányoknál a tazobaktám vagy a piperacillin/tazobaktám kombináció intraperitonealis alkalmazását követően az anyai toxicitás együtt járt a peri-/postnatalis fejlődés károsodásával (csökkent újszülöttkori testtömeg, a halvaszületések számának növekedése, megnövekedett újszülöttkori mortalitás).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A készítmény segédanyagot nem tartalmaz.
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Valahányszor a piperacillin/tazobaktám kombinációt egyidejűleg alkalmazzák más antibiotikummal (pl. aminoglikozidokkal), a vegyületeket egymástól külön kell beadni. A béta-laktám antibiotikumok egy aminoglikoziddal történő keverése in vitro az aminoglikozid jelentős inaktiválódását eredményezheti.
A piperacillin/tazobaktám kombináció nem keverhető más gyógyszerekkel egy fecskendőben vagy infúziós üvegben, mivel a kompatibilitást nem állapították meg.
Kémiai instabilitás miatt a piperacillin/tazobaktám kombinációt a kizárólag nátrium-bikarbonátot tartalmazó oldatokban nem szabad alkalmazni.
A Ringer-laktát oldat nem kompatibilis a piperacillin/tazobaktám kombinációval.
A piperacillin/tazobaktám kombináció vérkészítményekhez vagy albumin-hidrolizátumokhoz nem adható.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg:
2 év
Feloldott oldat, injekciós üvegben:
A feloldáshoz kompatibilis oldószerek egyikével történő feloldást követően, felhasználásra kész állapotban kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on 8 órán át, míg hűtőszekrényben, 2°C‑8°C között tárolva 48 órán át bizonyítottan megőrzi (lásd 6.6 pont).
Hígított infúziós oldat:
A feloldást követően az elkészített oldat további hígításához kompatibilis oldószerek egyikével, a javasolt hígítási térfogatokban történő hígítást követően, a hígított infúziós oldatok felhasználásra kész állapotban kémiai és fizikai stabilitásukat 25°C-on 24 órán át, míg hűtőszekrényben, 2°C‑8°C között tárolva 48 órán át bizonyítottan megőrzik (lásd 6.6 pont).
Mikrobiológiai szempontból a feloldott és hígított oldatokat azonnal fel kell használni. Ha nem kerülnek azonnal beadásra, akkor a felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtt történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez normális esetben hűtőszekrényben (2‑8°C‑on) való tárolás esetén nem lehet több 24 óránál, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Bontatlan injekciós üveg:
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Elkészített oldat:
A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Brómbutil gumidugóval és alumínium/polipropilén lepattintható védőlappal (zöld színű) lezárt, II. típusú üvegből készült 50 ml-es injekciós üveg.
Kiszerelés: 1 darab vagy 10 darab injekciós üveg dobozonként.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A Zytobakt oldatos infúziót lassan (30 percen keresztül) adott intravénás infúzió formájában lehet alkalmazni.
Az oldat elkészítése
Kompatibilis oldószerek a feloldáshoz:
- steril injekcióhoz való víz
- 9 mg/ml (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldat.
Egy darab Zytobakt 4 g/0,5 g injekciós üveg tartalmát a fent felsorolt oldószerek egyikének 20 ml-ével kell feloldani.
Intravénás infúzió elkészítése
Az elkészített oldatot a kívánt térfogat (pl. 50-150 ml) eléréséig tovább kell hígítani az alábbi, intravénás alkalmazásra való kompatibilis oldószerekkel:
- steril injekcióhoz való víz (az adagonként maximálisan javasolt térfogat 50 ml);
- 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzió;
- 50 mg/ml (5%) glükóz injekcióhoz való vízben;
- 50 mg/ml (5%) glükóz 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban;
- 60 mg/ml (6%) dextrán 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Bármilyen fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
A feloldást/hígítást aszeptikus körülmények között kell végezni.
A tartalom maradéktalan feloldása érdekében az oldószer hozzáadását követően az injekciós üveget meg kell fordítani, és addig kell rázni, amíg a por teljesen fel nem oldódik.
Az oldatot beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy vannak-e benne szilárd részecskék, illetve hogy nem színeződött-e el. Az oldat csak akkor használható fel, ha tiszta és szilárd részecskéktől mentes.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen, Pallagi út 13.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21770/02 10× injekciós üvegben
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 7.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 10.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. március 23.