Abecma 260 – 500 × 10^6 sejt diszperziós infúzió alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

6 Abecma 260 – 500 × 10 sejt diszperziós infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1 Általános leírás

Az Abecma (idekabtagen vikleucel) egy genetikailag módosított autológ sejtalapú készítmény, amely egy olyan, replikációra képtelen lentivirális vektor (LVV) segítségével, ex vivo transzdukált T-sejteket tartalmaz, amely egy olyan B-sejt-maturációs antigént (B-cell maturation antigen, BCMA) felismerő kiméra antigénreceptort (chimeric antigen receptor, CAR) kódol, amely egy egérből származó, antihumán BCMA egyláncú változó fragmentumot (single chain variable fragment, scFv) tartalmaz, egy 4-1BB kostimulációs doménhez és egy CD3-zeta jelátviteli doménhez kapcsolva.

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel

Minden betegspecifikus Abecma infúziós zsák genetikailag módosított, anti-BCMA kiméra antigénreceptort expresszáló autológ T-sejtekből (CAR-pozitív életképes T-sejtek) álló idekabtagen vikleucelt tartalmaz, gyártási tételenként változó koncentrációban. A gyógyszer egy vagy több 6 infúziós zsákban kerül kiszerelésre, amely(ek) összesen 260 – 500 × 10 krioprezervatív oldatban szuszpendált, CAR-pozitív, életképes T-sejtet tartalmaznak sejtdiszperzió formájában. Minden infúziós zsák 10–30 ml, 30–70 ml vagy 55–100 ml diszperziós infúziót tartalmaz. A sejtösszetétel és a végleges sejtszám minden egyes beteg számára előállított adagban eltér. A T-sejteken kívül természetes ölősejtek (natural killer, NK-sejtek) is jelen lehetnek. A gyógyszerre vonatkozó mennyiségi információk – beleértve a beadandó infúziós zsák(ok) számát – a szállításhoz használt kriotartály fedelének belsejében található infúzió-felszabadítási tanúsítványon (release for infusion certificate, RfIC) vannak feltüntetve. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer adagonként 5% dimetil-szulfoxidot (DMSO), legfeljebb 752 mg nátriumot és legfeljebb 274 mg káliumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszperziós infúzió. Színtelen diszperzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Abecma kiújuló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előzőleg legalább két terápiát kaptak, beleértve egy immunmoduláló szerrel, egy proteaszómagátlóval és egy anti-CD38-antitesttel végzett kezelést, és az utolsó terápia során a betegség progresszióját mutatták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Abecma-t minősített kezelési központban kell beadni. Az Abecma-terápiát olyan egészségügyi szakember irányítása és felügyelete mellett kell elkezdeni, aki jártas a malignus hematológiai betegségek kezelésében, és aki részesült az Abecma alkalmazására és a betegek kezelésének irányítására vonatkozó képzésben. Az Abecma infúzió beadása előtt rendelkezésre kell állnia legalább egy dózis tocilizumabnak arra az esetre, ha citokin-felszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) alakulna ki, továbbá sürgősségi felszerelésnek is. A kezelést végző intézet számára biztosítani kell a hozzáférést egy további tocilizumab-adaghoz az előző adagtól számított 8 órán belül. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, a CRS kezelésére a tocilizumab helyett egyéb alternatív ellátásról kell gondoskodni az infúzió megkezdése előtt. Adagolás Az Abecma kizárólag autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont). A kezelés egyetlen adag infúzióból áll, amely CAR-pozitív, életképes T-sejtek diszperzióját 6 tartalmazza egy vagy több infúziós zsákban. A céldózis 420 × 10 CAR-pozitív életképes T-sejt, a 6 260 és 500 × 10 közötti CAR-pozitív életképes T-sejt tartományon belül. A dózisra vonatkozó további információkat lásd a mellékelt infúzió-felszabadítási tanúsítványban (RfIC). Előzetes kezelés (lymphodepléciós kemoterápia) 2 2 Az intravénásan (iv.) adott napi 300 mg/m ciklofoszfamidból és iv. adott napi 30 mg/m fludarabinból álló lymphodepléciós kemoterápiát 3 napig kell adni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó dózismódosításra vonatkozó információkért lásd a ciklofoszfamid és fludarabin alkalmazási előírását. Az Abecma-t a lymphodepléciós kemoterápia befejezése után 2 nappal, de legfeljebb 9 nappal kell beadni. A lymphodepléciós kezelés megkezdése előtt meg kell bizonyosodni róla, hogy az Abecma rendelkezésre áll. Ha az Abecma infúzió beadása késik (a 9 napos időszakon túlra), akkor a beteget az utolsó lymphodepléciós kemoterápia után legalább 4 héttel újra kell kezelni lymphodepléciós kemoterápiával, mielőtt megkapná az Abecma-t. Premedikáció A premedikácóként alkalmazott paracetamolt (500–1000 mg orálisan) és difenhidramint (12,5 mg iv. vagy 25–50 mg orálisan) vagy más H1-antihisztamint körülbelül 30–60 perccel az Abecma infúzió megkezdése előtt javasolt beadni, az infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében. Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok profilaktikus alkalmazását, mivel gátolhatják az Abecma hatását. A terápiás dózisú kortikoszteroidokat kerülni kell a lymphodepléciós kemoterápia elkezdését megelőző 72 órás időszakban és az Abecma infúziót követő 72 órás időszakban, kivéve a CRS, a neurológiai toxicitások és egyéb életveszélyes vészhelyzetek kezelését (lásd 4.4 pont).

Klinikai értékelés az infúzió előtt Az Abecma-kezelést el kell halasztani néhány, kockázatnak kitett betegcsoport esetében (lásd 4.4 pont). Infúzió utáni monitorozás

• A betegeket az infúzió beadását követő első héten CRS-re, neurológiai eseményekre és egyéb

toxicitásokra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében a minősített kezelési központban monitorozni kell.

• Az infúziót követő első hét után a beteget a kezelőorvos belátása szerint kell monitorozni.
• A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az infúzió után legalább 2 hétig a minősített

kezelőközpont közelében kell maradniuk (legfeljebb 2 órányi utazásra). Különleges betegcsoportok Humán immundeficiencia vírussal (HIV), hepatitis B-vírussal (HBV) és hepatitis C-vírussal (HCV) fertőzött betegek Aktív HIV-, HBV-, illetve HCV-fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. A HBV-, aktív HIV-, illetve aktív HCV-fertőzésre azelőtt kell szűrni, mielőtt a készítmény előállításához a sejteket összegyűjtik. Az aktív HIV-fertőzött vagy aktív HCV-fertőzésben szenvedő betegekből leukapheresissel kinyert anyag az Abecma előállítására nem fogadható el (lásd 4.4 pont). Idősek Hatvanöt év feletti betegeknél nincs szükség adagmódosításra (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Abecma biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Abecma kizárólag intravénás alkalmazásra való. Alkalmazás

• NE használjon leukodepléciós szűrőt.
• Győződjön meg arról, hogy a tocilizumab, vagy abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az

Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, megfelelő alternatívák és a sürgősségi beavatkozáshoz szükséges eszközök rendelkezésre állnak az infúzió beadása előtt és a lábadozási időszak alatt.

• Az Abecma infúzió beadásához használható centrális vénabiztosítás, és kifejezetten javasolt is

azoknál a betegeknél, akiknél nem megfelelő a perifériás vénabiztosítás.

• A beadás előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik az

Abecma infúziós zsákon és a kísérő dokumentációban feltüntetett egyedi betegazonosító adatokkal. A beadandó infúziós zsákok teljes számát az infúzió-felszabadítási tanúsítványon (RfIC) szereplő betegspecifikus információk alapján is meg kell erősíteni (lásd 4.4 pont). Az Abecma előkészítésére, alkalmazására, a véletlen expozíció esetén alkalmazandó intézkedésekre és a megsemmisítésre vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A lymphodepléciós kemoterápia ellenjavallatait figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó előírásokat alkalmazni kell. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, gyártási tételszámát és a kezelt beteg nevét a készítmény lejárati dátumát követő 30 évig meg kell őrizni. Autológ alkalmazás Az Abecma kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. Az Abecma-t tilos alkalmazni, ha a készítmény címkéjén és az infúzió-felszabadítási tanúsítványon (RfIC) szereplő adatok nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával. Gyorsan progrediáló betegség Az Abecma-kezelés választása előtt az orvosnak figyelembe kell vennie a betegnél esetlegesen fennálló, nagy kockázatú citogenetikai rendellenességeket, a Frissített Nemzetközi Stádiumbeosztási Rendszer (Revised International Staging System – R-ISS) szerinti III. stádiumú betegséget, extramedullaris plasmacytoma jelenlétét vagy magas tumorterhelés hatását, különösen azon betegek esetében, akiknek gyorsan progrediáló betegsége van, ami befolyásolná a CAR T-infúzió időben történő alkalmazhatóságát. Ezen betegek esetében különösen fontos lehet az áthidaló terápia optimalizálása. A korai elhalálozás potenciálisan megnövekedett kockázata miatt egyes betegek számára nem jelentene előnyt az Abecma-kezelés (lásd 5.1 pont). A kezelés elhalasztásának okai Az Abecma-kezeléssel összefüggő kockázatok miatt az infúzió beadását legfeljebb 7 nappal el kell halasztani, ha a betegnél az alábbi állapotok bármelyike fennáll:

• Nem rendeződött súlyos nemkívánatos események (különösen a pulmonalis események, a

cardialis események vagy a hypotonia), beleértve azokat, amik az előzetes kemoterápiák után alakultak ki.

• Aktív fertőzések vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a pneumonitist, a myocarditist és

a hepatitist).

• Aktív graft-versus-host betegség (graft-versus-host disease, GVHD).

Kísérőbetegség Az aktív központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek, illetve azok, akiknek a vese-, máj-, tüdő- vagy szívműködése nem megfelelő, valószínűleg érzékenyebbek az alábbiakban leírt mellékhatások következményeire, és fokozott figyelmet igényelnek. Központi idegrendszeri kóros elváltozások Nem áll rendelkezésre tapasztalat az Abecma alkalmazásáról központi idegrendszeri érintettségű myelomában, vagy más, már meglévő, klinikailag releváns központi idegrendszeri kórképekben szenvedő betegeknél. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció Nem ajánlott, hogy a betegek Abecma-t kapjanak az allogén őssejt-transzplantáció (stem cell transplantation, SCT) utáni 4 hónapon belül, mivel fennáll az Abecma által okozott GVHD súlyosbodásának potenciális kockázata. Az Abecma előállítását szolgáló leukapheresist legalább 12 héttel az allogén SCT után kell elvégezni.

Korábbi anti-BCMA-kezelés Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az Abecma-ra vonatkozóan olyan betegek körében, akik korábban BCMA-t célzó terápiának voltak kitéve. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiket az Abecma egy második adagjával újra kezeltek. Az ismételt Abecma-kezelést követő terápiás válasz ritka és kevésbé tartós volt a kezdeti kezeléssel összehasonlítva. Emellett az ismételt kezelésen átesett betegeknél halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek. Citokin-felszabadulási szindróma CRS-t, köztük halálos kimenetelű és életet veszélyeztető reakciókat figyeltek meg az Abecma infúzió beadását követően. Majdnem minden beteg tapasztalt bizonyos mértékű CRS-t. Klinikai vizsgálatokban a CRS kialakulásáig eltelt medián idő 1 nap volt (tartomány: 1 – 17 nap) (lásd 4.8 pont). A CRS monitorozása és kezelése A CRS-t a klinikai kép alapján kell azonosítani. A betegeket ki kell vizsgálni és kezelni kell a láz, a hypoxia és a hypotonia egyéb okait. A CRS-t a haemophagocytás lymphohistiocytosis/macrophag aktivációs szindróma (HLH/MAS) tüneteivel hozták összefüggésbe, a szindrómák fiziológiája átfedheti egymást. A MAS potenciálisan életveszélyes állapot, a betegeket ezért fokozott megfigyelés alatt kell tartani a MAS jeleit figyelve. A MAS kezelését az adott intézmény irányelveinek megfelelően kell végezni. Az Abecma infúzió beadása előtt betegenként egy adag tocilizumabnak a helyszínen kell lennie, beadásra készen. A kezelést végző intézet számára biztosítani kell a hozzáférést egy további tocilizumab-adaghoz az előző adagtól számított 8 órán belül. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, a kezelést végző intézménynek a CRS kezelésére a tocilizumab helyett egyéb alternatív ellátásról kell gondoskodnia. A betegeket az Abecma infúzió beadását követő első héten CRS-re utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében a minősített kezelési központban monitorozni kell. Az infúziót követő első hét után a beteget a kezelőorvos belátása szerint kell monitorozni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az infúzió után legalább 2 hétig a minősített kezelési központ közelében kell maradniuk (legfeljebb 2 órányi utazásra). A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a CRS késői megjelenésének lehetőségéről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha bármely időpontban a CRS jeleit vagy tüneteit észlelik a betegnél. A CRS első jelénél szupportív ellátással, tocilizumabbal vagy tocilizumabbal és kortikoszteroidokkal történő kezelést kell elkezdeni az 1. táblázatban megadottak szerint. Az Abecma hatása a tocilizumab és a kortikoszteroidok alkalmazása után továbbra is fokozódhat és fennmaradhat (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél CRS lép fel, a tünetek megszűnéséig szorosan monitorozni kell a cardialis funkciót és a szervműködést. Súlyos vagy életveszélyes CRS esetén mérlegelni kell az intenzív osztályon történő monitorozás és szupportív terápia szükségességét. Ha a CRS során egyidejű neurológiai toxicitás gyanúja merül fel, a neurológiai toxicitást a

1. táblázatban szereplő ajánlások szerint kell kezelni, és a két reakció esetében az 1., illetve a
2. táblázatban részletezett agresszívebb beavatkozásnak megfelelően kell eljárni.

Korábbi eszkaláció (azaz magasabb kortikoszteroid dózis, alternatív anticitokin szerek, anti-T-sejt terápiák) javasolt olyan betegeknél, akiknél refrakter CRS jelentkezik az Abecma infúzió beadását követő 72 órán belül, amelyet tartós láz, célszervi toxicitás (pl. hypoxia, hypotonia) és/vagy olyan HLH/MAS jellemez, ami az első vonalbeli beavatkozásokat követő 12 órán belül nem javul.

1. táblázat A CRS osztályozása és a kezelésére vonatkozó irányelvek

a

CRS-fokozat Tocilizumab Kortikoszteroidok

1. fokozat

A tünetek csupán tüneti Ha az infúzió beadása után ─

kezelést igényelnek (például	72 órával vagy annál később
láz, hányinger, fáradtság,	jelentkezik, tüneti kezelést kell
fejfájás, izomfájdalom, rossz	alkalmazni.
közérzet).	Ha az infúzió beadása után

kevesebb mint 72 órával lép fel és a tünetek nem kontrollálhatók kizárólag szupportív kezeléssel, megfontolandó 8 mg/ttkg tocilizumab iv. alkalmazása (legfeljebb 800 mg) 1 órán keresztül.

2. fokozat

A tünetek közepes intenzitású Alkalmazzon 8 mg/ttkg iv. Mérlegelje az iv. dexametazon beavatkozást igényelnek, és tocilizumabot (legfeljebb alkalmazását 10 mg arra reagálnak. 800 mg) 1 óra időtartamban. 2-24 óránként. Kevesebb mint 40% FiO2 (belélegzett oxigén arány) oxigénszükséglet, vagy folyadékra, illetve egy alacsony dózisú vazopresszorra reagáló hypotonia, vagy 2. fokozatú szervtoxicitás.

3. fokozat

A tünetek agresszív Alkalmazzon 8 mg/ttkg iv. Alkalmazzon iv. dexametazont beavatkozást igényelnek, és tocilizumabot (legfeljebb (pl. 10 mg 12 óránként). arra reagálnak. 8 00 mg) 1 óra időtartamban. Láz, oxigénszükséglet legalább 40%-os FiO2 vagy nagy dózisú vazopresszort vagy több féle vazopresszort igénylő hypotonia, vagy

1. fokozatú szervtoxicitás,

vagy 4. fokozatú transaminitis.

2. és 3. fokozat esetén:

Ha 24 órán belül nem figyelhető meg javulás, vagy gyorsan progrediál, megismétlendő a tocilizumab kezelés, és emelni kell a dexametazon adagját és az adagolás gyakoriságát (20 mg iv. 6-12 óránként). Ha 24 órán belül nem figyelhető meg javulás, vagy továbbra is gyorsan progrediál, akkor metilprednizolon-kezelésre kell váltani (kezdődózisként 2 mg/ttkg, majd ezt követően naponta 2 mg/ttkg, 4 részre elosztva. Ha elkezdik a szteroidok alkalmazását, akkor az adagolást legalább 3 dózis beadásáig folytatni kell, és legfeljebb 7 napon keresztül fokozatosan kell csökkenteni a dózist. A tocilizumab 2 dózisa után mérlegelje alternatív anticitokin szer alkalmazását. Ne alkalmazzon 24 óra alatt 3 dózisnál több, és összességében 4 dózisnál több tocilizumabot.

a

CRS-fokozat Tocilizumab Kortikoszteroidok

4. fokozat

Életveszélyes tünetek. Alkalmazzon 8 mg/ttkg iv. Alkalmazzon 20 mg iv. Légzéstámogatás vagy tocilizumabot (legfeljebb dexametazont 6 óránként. folyamatos veno-venózus 800 mg) 1 óra időtartamban. hemodialízis (continuous veno-venous haemodialysis, CVVHD) szükségessége, vagy 4. fokozatú szervtoxicitás (kivéve a transaminitist).

4. fokozat esetén:

A tocilizumab 2 dózisa után mérlegelje alternatív anticitokin szer alkalmazását. Ne alkalmazzon 24 óra alatt 3 dózisnál több, és összességében 4 dózisnál több tocilizumabot. Ha 24 órán belül nem figyelhető meg javulás, mérlegelje metilprednizolon (1 – 2 g, szükség esetén ismételje meg 24 óránként; csökkentse a dózist a klinikai állapottól függően) vagy 2 anti-T-sejtes terápiák, például 1,5 g/m ciklofoszfamid vagy egyéb, alkalmazásának szükségességét.

a Lee és mtsai, 2014. Neurológiai mellékhatások Neurológiai toxicitások, például aphasia, encephalopathia és immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), amelyek súlyosak vagy életveszélyesek lehetnek, előfordultak az Abecma-kezelés után. Az első neurotoxicitási esemény jelentkezéséig eltelt medián idő 3 nap volt (tartomány: 1–317 nap; egy betegnél a 317. napon encephalopathia alakult ki rosszabbodó pneumonia és Clostridium difficile colitis eredményeként). Késleltetett megjelenésű, 3. fokozatú parkinsonizmust is jelentettek. A neurológiai toxicitás a CRS-sel egyidejűleg, a CRS rendeződése után vagy CRS hiányában is előfordulhat (lásd 4.8 pont). A neurológiai toxicitások monitorozása és kezelése A betegeket az Abecma infúzió beadását követő első héten a neurológiai toxicitásra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében a minősített kezelési központban monitorozni kell. Az infúziót követő első hét után a beteget a kezelőorvos belátása szerint kell monitorozni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az infúzió után legalább 2 hétig a minősített kezelési központ közelében kell maradniuk (legfeljebb 2 órányi utazásra). A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell a neurológiai toxicitás késői megjelenésének lehetőségéről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármely időpontban a CRS jeleit vagy tüneteit észlelik a betegnél. Ha fennáll a neurológiai toxicitás gyanúja, a 2. táblázatban megadott ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitás esetén intenzív osztályon végzett szupportív terápiát kell biztosítani. Ha a neurológiai toxicitási reakció során egyidejű CRS gyanúja merül fel, akkor azt az 1. táblázatban szereplő ajánlások szerint kell kezelni, és a két reakció esetében az 1., illetve a 2. táblázatban részletezett agresszívebb beavatkozásnak megfelelően kell eljárni.

2. táblázat A neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS osztályozását és a kezelésére

vonatkozó irányelveket is

Neurológiai toxicitás fokozata az észlelt

a Kortikoszteroidok és rohamoldó gyógyszerek

tünetekkel együtt

1. fokozat*

Enyhe vagy tünetmentes Nem szedatív, rohamoldó gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának megkezdése b ICE-pontszám: 7-9 rohamprofilaxisra. Ha az infúzió után 72 órával vagy ennél hosszabb vagy idő elteltével jelentkezik, a beteget meg kell figyelni. c Csökkent éberségi szint : spontán felébred Ha kevesebb mint 72 órával az infúzió után lép fel, és a tüneteket nem sikerül kizárólag szupportív kezeléssel kontrollálni, megfontolandó 10 mg dexametazon iv. alkalmazása 12–24 óránként 2– 3 napig.

2. fokozat*

Közepes fokú Nem szedatív, rohamoldó gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának megkezdése b ICE-pontszám: 3-6 rohamprofilaxisra. Kezdje el a 10 mg iv. dexametazon-kezelést vagy 12 óránként és alkalmazza 2 – 3 napig vagy hosszabb ideig, ha a tünetek perzisztálnak. c Csökkent éberségi szint : hangingerre Amennyiben a teljes szteroid-expozíció 3 napnál felébred hosszabb, mérlegelje a fokozatos dózisleépítést. Szteroidok nem javasoltak izolált 2-es fokozatú fejfájás esetén. Ha 24 óra elteltével nem mutatkozik javulás, vagy a neurológiai toxicitás rosszabbodik, akkor a dexametazon adagját és/vagy az adagolás gyakoriságát növelni kell, legfeljebb 20 mg dózis 6 óránkénti iv. adagolásáig.

Neurológiai toxicitás fokozata az észlelt

a Kortikoszteroidok és rohamoldó gyógyszerek

tünetekkel együtt

3. fokozat*

Súlyos vagy orvosilag jelentős, de nem Nem szedatív, rohamoldó gyógyszerek (pl. azonnal életveszélyes; hospitalizációt igénylő levetiracetám) adásának megkezdése vagy elhúzódó; fogyatékosságot okozó rohamprofilaxisra. Meg kell kezdeni 10–20 mg dexametazon iv. 8– b ICE-pontszám: 0-2 12 óránkénti alkalmazását. Szteroidok nem ha az ICE-pontszám 0, de a beteg ébreszthető javasoltak izolált 3-as fokozatú fejfájás esetén. (pl. globális afázia mellett éber), és Ha 24 óra elteltével nem mutatkozik javulás, vagy elvégezhető nála az értékelés a neurológiai toxicitás súlyosbodása következik be, akkor metilprednizolonra kell váltani vagy (2 mg/ttkg telítő adag, ezt követően 2 mg/ttkg naponta négy adagra osztva, majd az adag 7 napon c Csökkent éberségi szint : csak taktilis belül fokozatosan csökkentendő). ingerrel ébreszthető Ha agyödéma gyanúja merül fel, megfontolandó a hyperventillatiós és a hyperosmoticus terápia. c Vagy görcsrohamok , amelyek az alábbiak Nagy dózisú metilprednizolon (1–2 g, szükség lehetnek: esetén 24 óránként megismételve; a dózis a

• bármilyen klinikai görcsroham, fokális klinikai állapottól függően csökkentendő) és

2 vagy generalizált, amely gyorsan 1,5 g/m ciklofoszfamid alkalmazandó. oldódik, vagy

• az EEG-n látható nem konvulzív

rohamok, amelyek beavatkozás hatására oldódnak c Vagy emelkedett ICP , fokális/lokális ödéma a neurológiai képalkotó vizsgálatok felvételein

Neurológiai toxicitás fokozata az észlelt

a Kortikoszteroidok és rohamoldó gyógyszerek

tünetekkel együtt

4. fokozat*

Életveszélyes Nem szedatív, rohamoldó gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának megkezdése b ICE-pontszám : 0 rohamprofilaxisra. Meg kell kezdeni 20 mg dexametazon iv. vagy 6 óránkénti alkalmazását. Ha 24 óra elteltével nem mutatkozik javulás, vagy c Csökkent éberségi szint , amely az alábbiak a neurológiai toxicitás rosszabbodik, akkor nagy valamelyike lehet: dózisú metilprednizolonra kell váltani (1–2 g,

• a beteg nem ébreszthető, vagy csak szükség esetén 24 óránként megismételve; a dózis

erőteljes vagy ismételt taktilis ingerrel a klinikai állapottól függően csökkentendő). 2 ébreszthető, vagy Megfontolandó 1,5 g/m ciklofoszfamid

• stupor vagy kóma alkalmazása.

Ha agyödéma gyanúja merül fel, megfontolandó a c hyperventillatiós és a hyperosmoticus terápia. Vagy görcsrohamok , amelyek az alábbiak lehetnek: Nagy dózisú metilprednizolon (1 – 2 g, szükség

• életveszélyes, tartós görcsroham, esetén 24 óránként megismételve; a dózis a

(> 5 perc), vagy klinikai állapottól függően csökkentendő) és 2

• halmozott klinikai vagy elektromos 1,5 g/m ciklofoszfamid alkalmazandó.

görcsrohamok, amelyek között az EEG nem tér vissza a kiindulási szintre c Vagy motoros tünetek:

• mély fokális motoros gyengeség,

például hemiparesis vagy paraparesis c Vagy emelkedett ICP/agyi ödéma , az alábbi jelekkel/tünetekkel:

• diffúz agyi ödéma a neurológiai

képalkotó vizsgálatok felvételein, vagy

• decerebratiós vagy decorticatiós

testtartás, vagy

•	a VI. agyideg bénulása, vagy
•	papillaödéma, vagy
•	Cushing-triász

EEG = elektroencephalogram; ICE = immuneffektorsejtes encephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy); ICP = intracranialis nyomás * Fokozat meghatározása a neurotoxicitás fokozatának megállapítására vonatkozó NCI CTCAE és ICANS/ASTCT. 2019 kritériumok alapján (Lee és mtsai., 2019). a A kezelést a más oknak nem tulajdonítható legsúlyosabb esemény határozza meg. b Ha a beteg éber, és elvégezhető nála az ICE-értékelés, akkor az alábbiakat kell felmérni: orientáció (év, hónap, város, kórház = 4 pont); tárgyak megnevezése (nevezzen meg három tárgyat, pl. mutasson a faliórára, egy tollra és egy gombra = 3 pont); utasítások követése (pl. „mutasson kettőt az ujjaival” vagy „csukja be a szemét, majd nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); írás (képes leírni egy átlagos mondatot = 1 pont); és figyelem (számoljon vissza tízesével száztól = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető fel, és nem tudja elvégezni az ICE-értékelést (4. súlyossági fokú ICANS) = 0 pont. c Más oknak nem tulajdonítható. Elhúzódó cytopeniák A betegeknél a lymphodepléciós kemoterápia és az Abecma infúzió után több héten át elhúzódó cytopenia léphet fel (lásd 4.8 pont). Az Abecma infúzió előtt és után a vérképet monitorozni kell. A cytopeniákat myeloid növekedési faktorral és vértranszfúziós támogatással kell kezelni az adott intézmény irányelvei szerint.

Fertőzések és lázas neutropenia Az Abecma nem adható aktív fertőzésben vagy gyulladásos betegségben szenvedő betegeknek. A betegeknél súlyos fertőzések, beleértve az életveszélyes vagy halálos fertőzéseket is, fordultak elő az Abecma beadását követően (lásd 4.8 pont). Az Abecma infúzió beadása előtt és után a betegeket fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében monitorozni kell, és megfelelően kezelni őket. Profilaktikus, preemptív és/vagy terápiás céllal antimikróbás szereket kell alkalmazni, az adott intézmény irányelvei szerint. Az Abecma infúzió beadása után lázas neutropeniát figyeltek meg a betegeknél (lásd 4.8 pont), amely a CRS-sel egyidejűleg is jelentkezhet. Lázas neutropenia esetén a fertőzést ki kell vizsgálni és széles spektrumú antibiotikumokkal, folyadékokkal és egyéb orvosilag indokolt szupportív terápiával kell kezelni. Vírus-reaktiváció Az Abecma beadása után előfordult citomegalovírus (CMV) okozta fertőzés, amely tüdőgyulladást és halált okozott (lásd 4.8 pont). A betegeket a CMV-fertőzésre vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. A HBV-reaktiváció, ami bizonyos esetekben fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat, a plazmasejtek ellen irányuló gyógyszerekkel kezelt betegeknél fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A CMV-, HBV-, aktív HIV-, illetve aktív HCV-fertőzésre azelőtt kell szűrni, mielőtt a készítmény előállításához a sejteket összegyűjtik (lásd 4.2 pont). Beszámoltak a John Cunningham-vírus (JC-vírus) progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezető reaktivációjáról azoknál az Abecma-val kezelt betegeknél, akiket korábban más immunszuppresszív gyógyszerekkel is kezeltek. Hypogammaglobulinaemia Plazmasejtes aplasia és hypogammaglobulinaemia fordulhat elő Abecma-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az immunglobulinszinteket az Abecma-kezelés után monitorozni kell, és az adott intézmény irányelveinek megfelelően kell kezelni, ide értve a fertőzésre vonatkozó óvintézkedéseket, az antibiotikus vagy antivirális profilaxist és az immunglobulin-pótlást. Szekunder malignitások, beleértve a T-sejtes eredetűeket is Az Abecma-val kezelt betegeknél szekunder malignitások alakulhatnak ki. Hematológiai malignitások BCMA vagy CD19 elleni CAR T-sejt-terápiával (beleértve az Abecma-t is) történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokról – beleértve a CAR-pozitív malignitásokat – a CD19 vagy BCMA elleni CAR T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül vagy akár évek múlva számoltak be. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak. A betegeket a szekunder malignitások szempontjából élethosszig monitorozni kell. Abban az esetben, ha T-sejt eredetű szekunder malignitás fordul elő, fel kell venni a kapcsolatot a gyártóval, akitől instrukciókat lehet kérni az elemzés céljára gyűjtendő daganatminták levételére vonatkozóan. Túlérzékenységi reakciók Allergiás reakciók fordulhatnak elő az Abecma infúzió beadása során. Az Abecma-ban található segédanyag, a dimetil-szulfoxid (DMSO) okozhatja a súlyos túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiát is. Azokat a betegeket, akiknek a szervezetébe korábban még nem került DMSO, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az életjeleket (vérnyomás, szívfrekvencia és oxigénszaturáció), illetve bármely tünet megjelenését figyelemmel kell kísérni az infúzió megkezdése előtt, az infúzió során körülbelül tíz percenként, majd az infúziót követően 3 órán át óránként.

Fertőző ágens átvitele Bár az Abecma-t ellenőrzik a sterilitás és a Mycoplasma jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző ágensek átvitelének kockázata. Ezért az Abecma-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell. Virológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás Mivel az Abecma gyártásához használt lentivirális vektor és a HIV – néhány rövid szakaszt tekintve – megegyező genetikai információval rendelkeznek, egyes HIV-nukleinsav-tesztek (NAT-ok) álpozitív eredményt adhatnak. Vér-, szerv-, szövet- és sejtadományozás Az Abecma-val kezelt betegeknek tilos vért, szerveket, szöveteket vagy sejteket adományozniuk transzplantáció céljából. Hosszú távú utánkövetés A betegek várhatóan felvételre kerülnek egy regiszterbe, az Abecma hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról rendelkezésre álló ismeretek bővítése érdekében. Segédanyagok Ez a gyógyszer legfeljebb 33 mmol (752 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 37,6%-ának felnőtteknél. A készítmény legfeljebb 7 mmol (274 mg) káliumot tartalmaz adagonként, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált kálium diéta esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A T-sejt működését gátló ismert szerekkel való együttes alkalmazását hivatalosan nem vizsgálták. A T-sejt funkcióját stimuláló ismert szerekkel való együttes alkalmazását még nem vizsgálták, és a hatások nem ismertek. Tocilizumab vagy sziltuximab és kortikoszteroid alkalmazása Néhány betegnek tocilizumabra vagy sziltuximabra és/vagy kortikoszteroidra volt szüksége a CRS kezeléséhez (lásd 4.8 pont). A tocilizumab vagy sziltuximab és/vagy kortikoszteroidok alkalmazása a CRS kezelése céljából gyakoribb volt a nagyobb sejtexpanziót mutató betegek körében. A KarMMa-3 vizsgálatban tocilizumabbal vagy sziltuximabbal kezelt, CRS-ben szenvedő betegeknél magasabbak voltak az Abecma sejtexpanziós szintjei; a medián Cmax 3,1-szeres (N = 156), az AUC0-28 nap 2,9-szeres volt (N = 155), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem kaptak tocilizumabot vagy sziltuximabot (N = 64 a Cmax és N = 63 az AUC0–28 nap meghatározásakor). A kortikoszteroidokkal kezelt, CRS-ben szenvedő betegeknél magasabbak voltak az Abecma sejtexpanziós szintjei; a medián Cmax 2,3-szeres (N = 60) és az AUC0-28 nap 2,4-szeres volt (N = 60), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem kaptak kortikoszteroidot (N = 160 a Cmax és N = 158 az AUC0 – 28 nap meghatározásakor). Hasonlóképpen, a KarMMa vizsgálatban a tocilizumabbal kezelt, CRS-ben szenvedő betegeknél magasabbak voltak az Abecma sejtexpanziós szintjei; a medián Cmax 1,4-szeres (N = 66), az AUC0-28 nap 1,6-szeres volt (N = 65), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem kaptak

tocilizumabot (N = 61 a Cmax és N = 60 az AUC0–28 nap meghatározásakor). A kortikoszteroidokkal kezelt, CRS-ben szenvedő betegeknél magasabbak voltak az Abecma sejtexpanziós szintjei; a medián Cmax 1,7-szeres (N = 18) és az AUC0-28 nap 2,2-szeres volt (N = 18), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem kaptak kortikoszteroidot (N = 109 a Cmax és N = 107 az AUC0 – 28 nap meghatározásakor). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák Az Abecma-kezelés alatt vagy után, élő kórokozót tartalmazó vírusvakcinákkal történő immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Elővigyázatossági intézkedésként az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő immunizáció nem javasolt legalább 6 hétig a lymphodepletiós kemoterápia megkezdése előtt, az Abecma-kezelés alatt, és amíg a kezelést követően helyre nem áll az immunrendszer.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Az Abecma-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes nőknél terhességi teszt használatával ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség. Kérjük olvassa el a fludarabin és a ciklofoszfamid alkalmazási előírását a lymphodepléciós kemoterápiában részesülő betegeknél szükséges hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó információért. Nem áll rendelkezésre elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást tegyünk az Abecma-val végzett kezelést követő fogamzásgátlás időtartamára vonatkozóan. Terhesség Az idekabtagen vikleucel terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az idekabtagen vikleucellel nem végeztek állatokkal reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat annak felmérésére, hogy terhes nőnél alkalmazva okozhat-e magzatkárosodást (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy az idekabtagen vikleucel átjut-e a magzatba. A hatásmechanizmus alapján, ha a transzdukált sejtek átjutnak a placentán, akkor magzati toxicitást okozhatnak, beleértve a plazmasejtes aplasiát vagy a hypogammaglobulinaemiát. Ezért az Abecma alkalmazása nem javasolt terhes nőknél és fogamzásgátlást nem használó fogamzóképes nőknél. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Az Abecma-kezelés utáni terhességet meg kell beszélni a kezelőorvossal. Megfontolandó az immunglobulinszintek vizsgálata Abecma-val kezelt anyák újszülött csecsemőinél. Szoptatás Nem ismert, hogy az idekabtagen vikleucel-sejtek kiválasztódnak-e az anyatejbe, vagy átkerülnek-e a szoptatott gyermekbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató nőket tájékoztatni kell arról, hogy a szoptatott gyermek potenciális veszélynek van kitéve. Termékenység Az idekabtagen vikleucel termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az idekabtagen vikleucel hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták állatkísérletekben.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Abecma nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neurológiai mellékhatások esetleges fellépése miatt, beleértve a megváltozott mentális állapotot és az Abecma-val fellépő görcsrohamokat, az Abecma-kezelést kapott betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést és a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek kezelését az Abecma infúziót követően legalább 4 hétig, vagy addig, amíg kezelőorvos megítélése szerint a neurológiai mellékhatások nem rendeződnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ebben a fejezetben leírt biztonságossági adatok a KarMMa, a CRB-401 és a KarMMa-3 vizsgálatokban alkalmazott Abecma-expozíciót tükrözik, amelyben 409, kiújult vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott Abecma-t. A KarMMa (N = 128) és a CRB-401 (N = 56) vizsgálatban az utánkövetés medián időtartama (az Abecma infúziótól az adatbázis-zárás dátumáig) 20,8 hónap volt. A KarMMa-3 vizsgálatban (N = 225) az utánkövetés medián időtartama 29,3 hónap volt. A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a következők voltak: CRS (84,6%), neutropenia (80,0%), vérszegénység (63,6%), thrombocytopenia (55,0%), nem meghatározott kórokozók által okozott fertőzések (43,8%), hypophosphataemia (33,3%), hasmenés (33,0%), leukopenia (32,8%), hypokalaemia (32,0%), kimerültség (29,8%), hányinger (28,1%), lymphopenia (26,9%), láz (24,7%), vírusfertőzések (23,2%), fejfájás (22,5%), hypocalcaemia (22,0%), hypomagnesaemia (21,3%) és arthralgia (20,0%); az alacsonyabb gyakorisággal előforduló és klinikailag fontosnak tartott egyéb gyakori nemkívánatos események közé tartozott a hypotensio (18,6%), a felső légúti fertőzés (15,6%), a hypogammaglobulinaemia (13,7%), a lázas neutropenia (11,2%), a tüdőgyulladás (11,0%), a remegés (5,6%), az aluszékonyság (5,6%), az encephalopathia (3,4%), az ájulás (3,2%) és az aphasia (2,9%). Súlyos mellékhatások a betegek 57,2%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (≥ 5%) közé tartozott a CRS (10,3%) és a tüdőgyulladás (7,1%); az alacsonyabb gyakorisággal előforduló és klinikailag fontosnak tartott egyéb súlyos nemkívánatos események, többek között a lázas neutropenia (4,2%), a láz (3,7%), a neutropenia (2,7%), a szepszis (2,7%), a zavart tudatállapot (2,4%), a haemophagocytás lymphohistiocytosis (1,7%), a thrombocytopenia (1,5%), az encephalopathia (1,5%), a dyspnoe (1,5%), a görcsrohamok (1,0%), a mentális elváltozások (1,0%). a hypoxia (0,7%), és a disszeminált intravascularis koaguláció (0,5%). A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások (≥ 5%) a neutropenia (77,3%), az anaemia (50,9%), a thrombocytopenia (42,5%), a leukopenia (31,5%), a lymphopenia (25,9%), a hypophosphataemia (19,8%), a meghatározatlan patogének okozta fertőzések (15,2%), a lázas neutropenia (10,5%), a vírusfertőzések (7,6%), a tüdőgyulladás (6,8%), a hypertensio (6,6%), a hypocalcemia (5,6%) és a bakteriális fertőzések (5,4%) voltak. Az infúzió utáni 8 hétben gyakrabban figyeltek meg 3. vagy 4. fokozatú mellékhatásokat (93,2%), mint az infúzió utáni 8. hetet követően (58,1%). Az infúzió utáni első 8 hétben leggyakrabban jelentett

1. vagy 4. fokozatú mellékhatás a neutropenia (75,8%), az anaemia (47,4%), a thrombocytopenia

(38,6%), a leukopenia (30,3%), a lymphopenia (23,5%) és a hypophosphataemia (18,3%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat összefoglalja a klinikai vizsgálatokban Abecma-val kezelt 409 betegnél megfigyelt 6 mellékhatásokat, ahol az Abecma-t a megengedett 150 – 540 × 10 CAR-pozitív T-sejt céldózistartományon belül alkalmazták (a CAR-pozitív életképes T-sejtek megfelelő dózistartományát

a KarMMa vizsgálatban lásd 5.1 pont, 6. táblázat), valamint a forgalomba hozatalt követő bejelentésekben szereplő mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri osztályozás és gyakoriság alapján kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10 000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

3. táblázat Az Abecma-val kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások

Szervrendszeri Gyakoriság (minden

Mellékhatások

kategória kategória)

Fertőző betegségek és Fertőzések – bakteriális Nagyon gyakori a parazitafertőzések Fertőzések – virális Nagyon gyakori Fertőzések – nem meghatározott Nagyon gyakori kórokozó okozta Gyakori Fertőzések – gombás Jó-, rosszindulatú és nem T-sejtes eredetű szekunder malignitás Ritka meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia	Nagyon gyakori
nyirokrendszeri	Leukopenia	Nagyon gyakori
betegségek és tünetek	Thrombocytopenia	Nagyon gyakori

Lázas neutropenia	Nagyon gyakori
Lymphopenia	Nagyon gyakori
Anaemia	Nagyon gyakori
Disszeminált intravaszkuláris	Gyakori

koaguláció (DIC) Immunrendszeri Citokin-felszabadulási szindróma Nagyon gyakori betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemia Nagyon gyakori Haemophagocytás lymphohistiocytosis* Gyakori

Anyagcsere- és	Hypophosphataemia	Nagyon gyakori
táplálkozási betegségek	Hypokalaemia	Nagyon gyakori
és tünetek	Hyponatraemia	Nagyon gyakori

Hypocalcemia	Nagyon gyakori
Hypoalbuminaemia	Nagyon gyakori
Csökkent étvágy	Nagyon gyakori
Hypomagnesaemia	Nagyon gyakori

Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori b Delírium Gyakori

c Idegrendszeri betegségek Encephalopathia Nagyon gyakori és tünetek Fejfájás* Nagyon gyakori d Szédülés Nagyon gyakori e Aphasia Gyakori f Ataxia Gyakori g

Motoros diszfunkció	Gyakori
Tremor	Gyakori
Görcsroham	Gyakori
Hemiparesis	Nem gyakori
Immuneffektorsejtes neurotoxicitási	Nem gyakori

szindróma** Szívbetegségek és a Tachycardia* Nagyon gyakori szívvel kapcsolatos Pitvarfibrilláció* Gyakori tünetek

Szervrendszeri Gyakoriság (minden

Mellékhatások

kategória kategória)

Érbetegségek és tünetek Hypertonia Nagyon gyakori h Hypotonia* Nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi	Dyspnoe	Nagyon gyakori
és mediastinalis	Köhögés	Nagyon gyakori
betegségek és tünetek	Tüdőödéma	Gyakori

Hypoxia* Gyakori Emésztőrendszeri Hányás Nagyon gyakori betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Székrekedés Nagyon gyakori i Emésztőrendszeri vérzés Gyakori A csont- és izomrendszer, Ízületi fájdalom Nagyon gyakori valamint a kötőszövet Izomfájdalom Gyakori betegségei és tünetei Általános tünetek, az Láz* Nagyon gyakori j alkalmazás helyén fellépő Kimerültség* Nagyon gyakori k reakciók Ödéma Nagyon gyakori Hidegrázás* Nagyon gyakori Gyengeség Gyakori Laboratóriumi és egyéb Emelkedett glutamát-piruvát- Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei transzamináz (GPT) Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát- Gyakori transzamináz (GOT) Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben Emelkedett C-reaktívprotein-szint*

• A CRS megnyilvánulásaként jelentett esemény.

** Az eseményt nem regisztrálták szisztematikusan a klinikai vizsgálatok során. a A fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszeri kategóriába tartozó nemkívánatos eseményeket patogéntípus és kiválasztott klinikai szindrómák szerint csoportosították. b A delírium magában foglalja a delíriumot, a dezorientációt, az agitációt, a hallucinációt, a nyugtalanságot. c Az encephalopathia magában foglalja az amnesiát, a bradyphreniát, a kognitív rendellenességet, a zavart állapotot, a csökkent tudatszintet, a figyelem zavarát, a dyscalculiát, a dysgraphiát, az encephalopathiát, az inkoherens beszédet, a letargiát, a memóriakárosodást, a mentális károsodást, a mentális állapotváltozásokat, a metabolicus encephalopathiát, a neurotoxicitást, az aluszékonyságot, a stuport. d Szédülésnek számít a szédülés, a presyncope, a syncope, a vertigo. e Az aphasia magában foglalja az aphasiát, a dysarthriát, a lassú beszédet és a beszédzavart. f Az ataxia magában foglalja az ataxiát, a dysmetriát, a járászavart. g A motoros diszfunkció magában foglalja a motoros diszfunkciót, az izomgörcsöket, az izomgyengeséget és a parkinsonizmust. h A hypotonia a következőket foglalja magába: hypotonia, orthostaticus hypotonia. i A gyomor-bélrendszeri vérzés magában foglalja a gastrointestinalis vérzést, a fogínyvérzést, a haematochesist, a haemorrhoidalis vérzést, a melaenát, a szájvérzést. j A kimerültség magában foglalja a kimerültséget, a rossz közérzetet. k Az ödéma magában foglalja az ödémát, a perifériás ödémát, az arcödémát, a generalizált ödémát, a perifériás duzzanatot. Kiválasztott mellékhatások leírása Citokin-felszabadulási szindróma Az összesített vizsgálatokban (KarMMa, CRB-401 és KarMMa-3) a CRS az Abecma-t kapó betegek 84,6%-ánál fordult elő. Hármas vagy magasabb fokozatú CRS (Lee és mtsai, 2014) a betegek 5,1%ánál fordult elő, 0,7%-os elhalálozási aránnyal (5-ös fokozat). A kialakulásig eltelt medián idő, bármely fokozat esetén 1 nap volt (tartomány: 1–17), a CRS medián időtartama pedig 4 nap (tartomány: 1–63). A CRS leggyakoribb megnyilvánulása (≥ 10%) a láz (82,6%), a hypotensio (29,1%), a tachycardia (24,7%), a hidegrázás (18,8%), a hypoxia (15,9%), a fejfájás (11,2%) és a C-reaktív protein szintjének

emelkedése (10,5%) volt. A CRS-sel kapcsolatban megfigyelt 3-as vagy magasabb fokozatú események közé tartozott a pitvarfibrilláció, a kapilláris szivárgás szindróma, a hypotonia, a hypoxia és a HLH/MAS. A 409 beteg közül a betegek 59,7%-a kapott tocilizumabot; 37,2% egyszeri dózist kapott, míg 22,5%uk több mint 1 tocilizumab-dózist kapott a CRS kezelésére. Összességében a betegek 22,7%-a kapott legalább 1 dózis kortikoszteroidot a CRS kezelésére. A KarMMa és a CRB-401 vizsgálatokban azon 6 92 beteg közül, akik 450 × 10 céldózisú CAR-pozitív T-sejtek kaptak, a betegek 54,3%-a kapott tocilizumabot, és 22,8% kapott legalább 1 dózis kortikoszteroidot a CRS kezelésére. A KarmMa-3 vizsgálatban azon 225 beteg közül, akik Abecma infúziót kaptak, a betegek 71,6%-a kapott tocilizumabot és 28,4%-uk kapott legalább 1 dózis kortikoszteroidot a CRS kezelésére. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Neurológiai mellékhatások, az ICANS-t is beleértve A 409 beteg esetében a vizsgálatok összesített elemzésekor, függetlenül attól, hogy a vizsgáló neurotoxicitásnak minősítette-e, a leggyakoribb (≥ 5%) neurológiai vagy pszichiátriai mellékhatások közé tartozott a fejfájás (22,5%), a szédülés (12,5%), a zavartság (11,0%), az álmatlanság (10,3%), a szorongás (5,9%), a remegés (5,6%) és az aluszékonyság (5,6%). Az alacsonyabb gyakorisággal előforduló és klinikailag fontosnak tartott egyéb neurológiai mellékhatások közé tartozott az encefalopathia (3,4%) és az aphasia (2,9%). A vizsgálók által azonosított neurotoxicitás, amely a CAR T-sejthez köthető neurotoxicitás felmérésének elsődleges módja volt, csak a KarMMa és a KarMMa-3 vizsgálatban, a 353, Abecma-t kapó beteg közül 57-nél (16,1%) fordult elő, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú eseményeket a betegek 3,1%-ánál (5-ös fokozatú esemény nélkül). Az első esemény bekövetkezéséig eltelt medián idő 3 nap volt (tartomány: 1–317; egy betegnél a 317. napon encephalopathia alakult ki rosszabbodó pneumonia és Clostridium difficile colitis eredményeként). A medián időtartam 3 nap volt (tartomány: 1–252; egy betegnél neurotoxicitás [a legmagasabb, 3. fokozatú] alakult ki az ide-cel infúzió után 43 nappal, ami 252 nap elteltével szűnt meg). Összességében a betegek 7,1%-a kapott legalább 1 dózis kortikoszteroidot a CAR T-sejthez társuló neurotoxicitás kezelésére. A KarMMa vizsgálatban a céldózisszinteken a betegek 7,8%-a kapott legalább 1 dózis 6 kortikoszteroidot a CAR T-sejthez társuló neurotoxicitás kezelésére, míg a 450 × 10 CAR-pozitív- T-sejt-céldózis esetében a betegek 14,8%-a kapott legalább 1 dózis kortikoszteroidot. A KarMMa-3 vizsgálatban az összes olyan beteg közül, akik a céldózistartományban kaptak Abecma infúziót, a betegek 6,7%-a kapott legalább 1 dózis kortikoszteroidot a CAR T-sejthez társuló neurotoxicitás kezelésére. A KarMMa és KarMMa-3 vizsgálatokban kezelt 353 beteg közül a vizsgálók által azonosított neurotoxicitás leggyakoribb megnyilvánulásai (≥ 2%) közé tartozott a zavart tudatállapot (8,5%), az encephalopathia (3,4%), az aluszékonyság (2,8%). az aphasia (2,5%), a tremor (2,3%), a figyelemzavar (2,0%) és a dysgraphia (2,0%). A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Lázas neutropenia és fertőzések Az összesített vizsgálatokban a betegek 62,8%-ánál fordultak elő fertőzések. A betegek 23,2%-ánál 3. vagy 4. fokú fertőzések fordultak elő. 3-as vagy 4-es fokozatú, meghatározatlan kórokozó okozta fertőzések a betegek 15,2%-ánál, vírusos fertőzések 7,6%-uknál, bakteriális fertőzések 4,6%-uknál és gombás fertőzések 1,2%-uknál fordultak elő. Meghatározatlan patogének által okozott halálos fertőzéseket a betegek 2,0%-ánál jelentettek, a betegek 0,7%-ánál volt halálos kimenetelű gombás vagy vírusos fertőzés és a betegek 0,2%-ánál volt halálos kimenetelű bakteriális fertőzés. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. A lázas neutropeniát (3. vagy 4. fokozatú) az Abecma infúziót követően a betegek 10,8%-ánál figyelték meg. A lázas neutropenia egyidejűleg CRS-sel is járhat. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot.

Elhúzódó cytopenia A betegeknél a lymphodepléciós kemoterápia és az Abecma infúzió után elhúzódó cytopenia jelentkezhet. Az összesített vizsgálatokban az Abecma infúziót követő első hónapban a 395 beteg 38,2%-a szenvedett 3-as vagy 4-es fokozatú neutropeniában, és a 230 beteg 71,3%-a szenvedett 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniában, amelyek az első hónap utolsó értékelésére nem rendeződtek. Azon 151 beteg közül, akiknél a neutropenia nem rendeződött az Abecma infúzió utáni

1. hónap végére, 88,7%-nál megszűnt a 3. vagy 4. fokozatú neutropenia, a gyógyulás medián ideje

1,9 hónap volt. Azon 164 beteg közül, akiknél a thrombocytopenia nem rendeződött az 1. hónap végére, 79,9%-nál megszűnt a 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopenia, a gyógyulás medián ideje 2,0 hónap volt. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Hypogammaglobulinaemia Az összesített vizsgálatokban az Abecma-val kezelt betegek 13,7%-ánál jelentettek hypogammaglobulinaemiát, a megjelenésig eltelt medián idő 90 nap (tartomány: 1–326) volt. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Immunogenitás Az Abecma képes arra, hogy a CAR elleni antitesteket indukáljon. A klinikai vizsgálatokban az Abecma humorális immunogenitását az anti-CAR antitest meghatározásával mérték a szérumban, a beadás előtti és utáni időszakban. A KarMMa, a CRB-401 és a KarMMa-3 összesített vizsgálatokban a betegek 3,2%-ánál figyeltek meg pozitív eredményt az infúzió előtt, az infúzió után a betegek 56,2%-ánál figyeltek meg pozitív eredményt anti-CAR antitestekre. Nincs bizonyíték arra, hogy az infúzió előtti vagy utáni anti-CAR antitestek befolyásolják az Abecma sejtexpanzióját, biztonságosságát vagy hatásosságát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Abecma túladagolására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XL07. Hatásmechanizmus Az Abecma kiméra antigénreceptor- (CAR) pozitív T-sejt terápia, amely a B-sejt maturációs antigént (BCMA) célozza meg, ami a normál és rosszindulatú plazmasejtek felületén expresszálódik. A CAR szerkezet tartalmaz egy anti-BCMA scFv-célzó domént az antigén specificitáshoz, egy transzmembrán domént, egy CD3-zéta T-sejt aktiválási domént és egy 4-1BB kostimulációs domént. Az Abecma antigénspecifikus aktiválása CAR-pozitív T-sejt-proliferációt, citokinszekréciót és a BCMA-expresszáló sejtek későbbi citolitikus elpusztítását eredményezi.

Klinikai hatásosság és biztonságosság KarMMa-3 vizsgálat A KarMMa-3 nyílt, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amely az Abecma hatásosságát és biztonságosságát értékelte a standard kezelésekkel összehasonlítva, relabált és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik kettő–négy korábbi antimyeloma kezelést kaptak, beleértve egy immunmoduláló szert, egy proteaszóma-inhibitort és daratumumabot, és akik refrakterek voltak a legutóbbi antimyeloma kezelésre. A randomizálás előtt minden betegnek egy standard kezelést rendeltek, a beteg legutóbbi antimyeloma kezelésétől függően. A standard kezelési protokollok daratumumabból, pomalidomidból, dexametazonból (DPd), daratumumabból, bortezomibból, dexametazonból (DVd), ixazomibból, lenalidomidból, dexametazonból (IRd), karfilzomibból, dexametazonból (Kd) vagy elotuzumabból, pomalidomidból, dexametazonból (EPd) álltak. Az Abecma-karra randomizált betegeknél, amennyiben klinikailag indokolt volt, a számukra rendelt standard kezelést kellett alkalmazni áthidaló terápiaként. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik legalább 1 korábbi kezelésre reagáltak (minimális vagy jobb választ értek el), és ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt. A vizsgálatból kizárták a központi idegrendszeri érintettségű myelomában szenvedő betegeket, azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében központi idegrendszeri rendellenességek (például görcsrohamok), korábbi allogén őssejt-transzplantáció vagy bármely génterápia alapú daganatellenes kezeléssel végzett korábbi terápia, daganatellenes, klinikai vizsgálati stádiumban lévő sejtterápia vagy BCMA-t célzó terápia, immunszuppresszánsokkal végzett, folyamatban lévő terápia, < 45 ml/perc szérum-kreatininclearance, a normál tartomány felső határánál több mint 2,5-szer nagyobb glutamát-oxálacetáttranszamináz- (GOT) vagy glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint, illetve < 45%-os balkamrai ejekciós frakció (LVEF) szerepelt. Azokat a betegeket is kizárták a vizsgálatból, akiknél az abszolút neutrofilszám < 1000/μl és a thrombocytaszám < 75 000/μl volt olyan betegeknél, akiknél a csontvelői magvas sejtek < 50%-a plazmasejt, illetve a thrombocytaszám < 50 000/μl olyan betegeknél, akiknél a csontvelői magvas sejtek ≥ 50%-a plazmasejt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, ahol a relabált vagy refrakter myeloma multiplexre vagy Abecma- (N = 254) vagy standard kezelést (N = 132) adtak. A randomizálást életkor, a korábbi antimyeloma-kezelési protokollok száma és magas kockázatú cytogenetikai rendellenességek szerint stratifikálták. A standard kezelést kapó betegeknél engedélyezték, hogy igazolt betegségprogresszió esetén Abecma-t kapjanak. 2 Az Abecma-ra randomizált betegeknek ciklofoszfamidból (300 mg/m iv. infúzió naponta, 3 napig) és 2 fludarabinból (30 mg/m iv. infúzió naponta, 3 napig) álló lymphodepléciós kemoterápiát kellett kapniuk, amelyet az Abecma infúzió tervezett beadása előtt 5 nappal kellett elkezdeni. A betegségkontrollt szolgáló DPd, DVd, IRd, Kd vagy EPd rákellenes terápia (áthidaló terápia) legfeljebb 1 ciklusát engedélyezték, az apheresis és a lymphodepléciós kemoterápia kezdete előtti

1. nap között.

Az Abecma-ra randomizált 254 betegből 249 (98%) esetben végeztek leukapheresist és 225 beteg (88,6%) kapott Abecma-t. A 225 betegből 192 beteg (85,3%) kapott áthidaló terápiát. Huszonkilenc beteg nem kapott Abecma-t halálozás (n = 4), nemkívánatos esemény (n = 5), a beteg visszalépése (n = 2), az orvos döntése (n = 7), a lymphodepléciós kemoterápia kezelési kritériumainak nem teljesülése (n = 8) vagy gyártási hiba (n = 3) miatt. 6 A megengedett dózistartomány 150 – 540 × 10 CAR-pozitív T-sejt volt. A ténylegesen kapott dózis 6 6 mediánja 445,3 × 10 CAR-pozitív T-sejt volt (tartomány: 174,9 – 529,0 × 10 CAR-pozitív T-sejt). A leukapheresistől a készítmény elérhetővé válásáig eltelt medián idő 35 nap (tartomány: 24 – 102 nap) és a leukapheresistől az infúzióig eltelt medián idő 49 nap (tartomány: 34 – 117 nap) volt. A standard kezelési protokollokra randomizált 132 betegből 126 beteg (95,5%) kapott kezelést. Hat beteg a betegség progressziója (n = 1), a beteg visszalépése (n = 3) vagy az orvos döntése (n = 2) miatt kilépett a vizsgálatból anélkül, hogy kezelést kapott volna. A standard kezelési protokollt kapó betegeknél engedélyezték az Abecma adását a vizsgáló kérésére, a független értékelő bizottság

(Independent Review Committee; IRC) által a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) kritériumai alapján igazolt betegségprogresszió és igazolt alkalmasság esetén. Az alkalmas betegek közül 69 (54,8%) esett át leukapheresisen és 60 (47,6%) kapott Abecma-t. A 4. táblázat összefoglalja a KarMMa-3 vizsgálat kiindulási beteg- és betegségjellemzőit.

4. táblázat A betegek kiindulási demográfiai/betegségjellemzői a KarMMa-3 vizsgálatban

Standard kezelési

Abecma

Jellemzők protokollok

(N = 254)

(N = 132)

Kor (év)

Medián (min., max.) 63 (30, 81) 63 (42, 83) ≥ 65 év, n (%) 104 (40,9) 54 (40,9) ≥ 75 év, n (%) 12 (4,7) 9 (6,8) Nem, férfi, n (%) 156 (61,4) 79 (59,8)

Rassz, n (%)

Ázsiai 7 (2,8) 5 (3,8) Fekete bőrű 18 (7,1) 18 (13,6) Fehér bőrű 172 (67,7) 78 (59,1)

ECOG-teljesítménystátusz,

a

n (%)

0 120 (47,2) 66 (50,0) 1 133 (52,4) 62 (47,0) 2 0 3 (2,3) 3 1 (0,4) 1 (0,8)

Extramedullaris

plasmacytomában szenvedő 61 (24,0) 32 (24,2)

betegek, n (%)

A kezdeti diagnózis óta eltelt idő

(év)

251 131 n 4,1 (0,6; 21,8) 4,0 (0,7; 17,7) medián (min., max.)

Korábbi őssejt-transzplantáció,

214 (84,3) 114 (86,4)

n (%)

Kiindulási citogenetikai

b

rendellenesség, n (%)

c

Magas kockázat	107 (42,1)	61 (46,2)
Nem magas kockázat	114 (44,9)	55 (41,7)
Nem értékelhető/Hiányzik	33 (13,0)	16 (12,1)

Módosított ISS-stádium a

d

kiinduláskor (származtatott) ,

n (%)

I. stádium	50 (19,7)	26 (19,7)
II. stádium	150 (59,1)	82 (62,1)
III. stádium	31 (12,2)	14 (10,6)
Ismeretlen	23 (9,1)	10 (7,6)

Standard kezelési

Abecma

Jellemzők protokollok

(N = 254)

(N = 132)

Korábbi, myeloma elleni

kezelések eloszlása, n (%)

2	78 (30,7)	39 (29,5)
3	95 (37,4)	49 (37,1)
4	81 (31,9)	44 (33,3)

Refrakter státusz korábbi

terápiás osztályokra, n (%)

IMiD	224 (88,2)	124 (93,9)
Proteaszóma-gátló (PI)	189 (74,4)	95 (72,0)
Anti-CD38 antitest	242 (95,3)	124 (93,9)

e

Tripla refrakter , n (%) 164 (64,6) 89 (67,4)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IMiD = immunmoduláló hatóanyagok; ISS = International Staging System; max = maximum, min = minimum a Minden beteg ECOG-pontszáma 0 vagy 1 volt a szűréskor, de az ECOG-pontszám lehet > 1 a kiinduláskor. b A kiindulási citogenetikai rendellenesség a központi laboratórium kiindulási citogenetikai adatain alapult, amennyiben rendelkezésre állt. Ha a központi laboratórium adatai nem voltak elérhetők vagy ismeretlenek voltak, akkor a szűrés előtt citogenetikai vizsgálatot végeztek. c Magas kockázat: a 17p kromoszóma deléciója (del[17p]), a 4-es és 14-es kromoszómát érintő transzlokáció (t[4; 14]) vagy a 14-es és 16-os kromoszómát érintő transzlokáció (t[14; 16]). d A felülvizsgált ISS-t a kiindulási ISS-stádium, a citogenetikai rendellenesség és a szérum-laktát-dehidrogenáz felhasználásával származtatták. e A tripla refrakter meghatározás szerint egy immunmoduláló szerrel, egy proteaszóma-gátlóval és egy anti-CD38 antitesttel szemben refrakter betegség. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az IMWG Egységes válaszkritériumok myeloma multiplex esetén (Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma) kritériumai szerint, amelyet egy független értékelő bizottság határozott meg. Az egyéb hatásossági mérőszámok közé tartozott a teljes válaszarány (overall response rate, ORR), a teljes túlélés (overall survival, OS) és a beteg által jelentett kimenetelek. Egy előre meghatározott időközi elemzésben, 80%-os információhányad mellett, 18,6 hónapos medián utánkövetési idővel az Abecma a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a standard kezelési karhoz képest; HR (relatív hazárd) = 0,493 (95%-os CI [konfidenciaintervallum]: 0,38; 0,65; kétoldalas p-érték < 0,0001). A következő elsődleges elemzés eredményei (amelyeket az 5. táblázat és az 1. ábra mutat be), 30,9 hónapos medián utánkövetési idővel, megegyeztek az időközi elemzésével.

5. táblázat A KarMMa-3 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalója (beválasztás

szerinti populáció)

Standard kezelési

Abecma-kar

protokoll kar

(N = 254)

(N = 132)

Progressziómentes túlélés

Események száma, n (%) 184 (72,4) 105 (79,5)

a Medián, hónap [95%-os CI] 13,8 [11,8; 16,1] 4,4 [3,4; 5,8]

b Relatív hazárd [95%-os CI] 0,49 [0,38; 0,63]

Teljes válaszarány

n (%) 181 (71,3) 56 (42,4)

c 95%-os CI (%) (65,7; 76,8) (34,0; 50,9) CR vagy jobb (sCR+CR) 111 (43,7) 7 (5,3) sCR 103 (40,6) 6 (4,5) CR 8 (3,1) 1 (0,8) VGPR 45 (17,7) 15 (11,4) PR 25 (9,8) 34 (25,8)

DOR, ha a legjobb válasz a CR

N 111 7

Medián (hónap) [95%-os CI] 15,7 [12,1; 22,1] 24,1 [4,6; N.a.]

DOR, ha a legjobb válasz a PR

N 181 56

Medián (hónap) [95%-os CI] 16,5 [12,0; 19,4] 9,7 [5,4; 15,5]

MRD-negatív státusz NGS-sel és ≥ CR

d MRD-negativitási arány, n (%) 57 (22,4) 1 (0,8)

c 95%-os CI (%) (17,3; 27,6) (0,0; 2,2) CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; DOR = válasz időtartama; MRD = minimális reziduális betegség; PR = részleges válasz; sCR = szigorú teljes válasz; VGPR = nagyon jó részleges válasz a Kaplan–Meier-becslés. b Stratifikált egyváltozós Cox arányossági hazárd modell alapján. c Kétoldalas Wald-konfidenciaintervallum. d Az MRD-negativitás meghatározása: az összes olyan beteg aránya a beválasztás szerinti populációban, aki CR-t vagy szigorú CR-t ért el, és MRD-negatív a CR vagy a szigorú CR elérését megelőző 3 hónapban bármely időpontban a -5 progresszió vagy a halálozás időpontjáig. 10 küszöbérték alapján, ClonoSEQ, egy következő generációs szekvenálási (nextgeneration sequencing, NGS) próba segítségével.

1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KarMMa-3 vizsgálatbaPnro gressziómentes túlélés valószínűsége (%)

a független értékelő bizottság (IRC) értékelése alapján (beválasztás szerinti

populáció)

40

30

20

10

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 A randomizálástól eltelt idő (hónap) Kockázatnak kitett alanyok száma  Abecma 254 206 177 153 131 111 94 77 54 25 14 7 7 2

• - - - Standard kezelési protokoll

132 76 43 34 31 21 18 12 9 6 5 3 2 1 A PFS végső elemzésének időpontjában a tervezett OS-események 74%-át érték el. A standard kezelési protokollt kapó betegeknek engedélyezték, hogy igazolt betegségprogresszió esetén Abecma-t kapjanak, ezért az OS-adatokba bekerült 74 beteg (56,1%) a standard kezelési karból, akik következő terápiaként Abecma-t kaptak. Az Abecma esetén a medián OS 41,4 hónap volt (95%-os CI: 30,9, NR), míg a standard kezelési protokoll esetén 37,9 hónap (95%-os CI: 23,4, NR); HR = 1,01 (95%-os CI: 0,73, 1,40). A 2. ábra az OS Kaplan–Meier-görbéjét mutatja a beválasztás szerinti (intent-to-treat) populációban (nincs korrigálva a keresztezett vizsgálatra). A standard kezelési karral (9/132; 6,8%) összehasonlítva az Abecma-karon (30/254; 11,8%) a betegek nagyobb aránya halálozott el a randomizálást követő 6 hónapon belül. Az Abecma-karon a korai elhalálozási eseménnyel rendelkező 30 beteg közül 17 beteg soha nem kapott Abecma-kezelést, és e 17 beteg közül 13 halt meg betegségprogresszió miatt. Az olyan, magas kockázatot jelentő tényezők, mint a nagy kockázatú citogenetikai eltérések, az R-ISS szerinti III. stádiumú betegség, az extramedullaris plasmacytoma jelenléte vagy a magas tumorterhelés (a gyorsan progrediáló betegséggel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot) a korai halálozás nagyobb kockázatával járnak együtt.

2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KarMMa-3 vizsgálatban, a független

Teljes túlélés valószínűsége (%)

értékelő bizottság (IRC) értékelése alapján (beválasztás szerinti populáció)

40

30

20

10

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 A randomizálástól eltelt idő (hónap) Kockázatnak kitett alanyok száma  Abecma 254 240 223 208 190 175 169 161 143 103 75 48 44 30 13 4 0

• - - - Standard kezelési protokoll

132 128 120 114 103 91 81 75 59 45 32 24 18 11 4 3 0 KarMMa A KarMMa nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amely az Abecma hatásosságát és biztonságosságát értékelte relabált és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik legalább 3 korábbi antimyeloma terápiát kaptak, beleértve egy immunmoduláló szert, egy proteaszóma-inhibitort és egy anti-CD38-antitestet, és akik refrakterek voltak az utolsó kezelési protokollra. A központi idegrendszeri érintettségű myelomában szenvedő betegek, akiknek anamnézisében más, BCMA-t célzó terápiák, allogén SCT vagy korábbi génterápia-alapú, vagy más genetikailag módosított T-sejtes terápia szerepel, kizárásra kerültek. Kizárták azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében központi idegrendszeri rendellenességek (például görcsrohamok), máj-, vese-, csontvelőfunkció, szív-, tüdőfunkció-elégtelenség vagy immunszuppresszánsokkal történő folyamatban lévő kezelés szerepel. A vizsgálat előkezelésből (szűrésből, leukapheresisből és áthidaló kezelésből [ha szükséges]), kezelésből (lymphodepléciós kemoterápiából és Abecma infúzióból) és kezelés utáni kezelésből (folyamatos) állt az Abecma infúzió után legalább 24 hónapig vagy a betegség dokumentált progressziójáig, attól függően, melyik volt hosszabb. A lymphodepléciós kemoterápiából álló szakasz 2 egy 3 napos ciklusban adott ciklofoszfamid- (naponta 300 mg/m iv. infúzió 3 napig) és fludarabin- 2 kezelésből állt (naponta 30 mg/m iv. infúzió 3 napig), amit 5 nappal az Abecma célinfúziós dátuma előtt kezdtek el. A betegeket az Abecma infúzió után 14 napig kórházban kezelték az esetlegesen kialakuló CRS és neurotoxicitás monitorozása és kezelése céljából.

A 140 bevont beteg közül (azaz leukapheresisen átesettek) 128 beteg kapott Abecma infúziót. A 140 betegből csak egy nem kapta meg a készítményt gyártási hiba miatt. Tizenegy másik beteget nem kezeltek Abecma-val az orvos döntése (n = 3), a beteg kilépése (n = 4), nemkívánatos események (n = 1), progresszív betegség (n = 1) vagy az Abecma alkalmazása előtt bekövetkező halálozás (n = 2) miatt. A betegség kontrollálására (áthidalására) alkalmazott rákellenes terápia megengedett volt az apheresis és a lymphodepletáció között, és az utolsó adagot legalább 14 nappal a lymphodepléciós kemoterápia elkezdése előtt alkalmazták. Az Abecma-val kezelt 128 beteg közül a legtöbb beteg (87,5%) betegségkontroll céljából rákellenes terápiát kapott a vizsgáló orvos megítélése alapján. A klinikai vizsgálatban a céldózisok a következők voltak: infúziónként 150, 300, illetve 6 6 450 × 10 CAR-pozitív T-sejt. A megengedett dózistartomány 150–540 × 10 CAR-pozitív T-sejt volt. Az alábbi, 6. táblázat a klinikai vizsgálatban alkalmazott, az összes CAR-pozitív T-sejt alapján meghatározott céldózisszinteket mutatja, valamint ennek megfelelően a CAR-pozitív, életképes T-sejtekként definiált tényleges beadott dózistartományt.

6. táblázat Az összes CAR-pozitív T-sejt dózis a CAR-pozitív, életképes T-sejtek

6

megfelelő dózistartományával (×10 ) – KarMMa vizsgálat

6

Céldózis, az összes CAR-pozitív T-sejt CAR-pozitív életképes T-sejtek (×10 )

alapján, beleértve az életképes és a nem (min., max.)

6

életképes sejteket (×10 )

150	133–181
300	254–299
450	307–485

A 7. táblázat a vizsgálatba bevont és kezelt populáció kiindulási beteg- és betegségjellemzőit foglalja össze.

7. táblázat A vizsgálati populáció kiindulási demográfiai/betegségjellemzői – KarMMa

vizsgálat

Összes bevont Összesen kezelt

Jellemzők

(N = 140) (N = 128)

Kor (év)

Medián (min., max.) 60,5 (33, 78) 60,5 (33, 78) ≥ 65 év, n (%) 48 (34,3) 45 (35,2) ≥ 75 év, n (%) 5 (3,6) 4 (3,1) Nem, férfi, n (%) 82 (58,6) 76 (59,4)

Rassz, n (%)

Ázsiai 3 (2,1) 3 (2,3) Fekete bőrű 8 (5,7) 6 (4,7) Fehér bőrű 113 (80,7) 103 (80,5)

ECOG-teljesítménystátusz, n (%)

0 60 (42,9) 57 (44,5) 1 77 (55,0) 68 (53,1)

a 2 3 (2,1) 3 (2,3)

Extramedullaris plasmacytomában

52 (37,1) 50 (39,1)

szenvedő betegek, n (%)

A kezdeti diagnózis óta eltelt idő (év),

6 (1,0, 17,9) 6 (1,0, 17,9)

medián (min., max.)

Összes bevont Összesen kezelt

Jellemzők

(N = 140) (N = 128)

Korábbi őssejt-transzplantáció, n (%) 131 (93,6) 120 (93,8)

Kiindulási citogenetikai magas

b 46 (32,9) 45 (35,2)

,c

kockázat

Módosított ISS stádium a kiinduláskor

d

(származtatott) , n (%)

I. stádium	14 (10,0)	14 (10,9)
II. stádium	97 (69,3)	90 (70,3)
III. stádium	26 (18,6)	21 (16,4)

Ismeretlen 3 (2,1) 3 (2,3)

Korábbi myeloma elleni kezelések

e 6 (3, 17) 6 (3, 16)

száma, medián (min., max.)

f

Hármas refrakter, n (%) 117 (83,6) 108 (84,4)

Kreatinin-clearance (ml/perc), n (%)

< 30	3 (2,1)	1 (0,8)
30 – < 45	9 (6,4)	8 (6,3)
45 – < 60	13 (9,3)	10 (7,8)

60 – < 80 38 (27,1) 36 (28,1) ≥ 80 77 (55,0) 73 (57,0) max. = maximum; min. = minimum a Ezeknek a betegeknek a szűréskor az alkalmasság szempontjából az ECOG-pontszáma < 2 volt, de később az LD kemoterápia elkezdése előtt ≥ 2 ECOG-pontszámra romlott. b A kiindulási citogenetikai rendellenesség a központi laboratórium kiindulási citogenetikai adatain alapult, ha rendelkezésre állt. Ha a központi laboratórium nem volt elérhető vagy ismeretlen volt, akkor a szűrés előtt citogenetikát alkalmaztak. c Magas kockázat: a 17p kromoszóma deléciója (del[17p]), a 4-es és 14-es kromoszómával járó transzlokáció (t[4; 14]) vagy a 14-es és 16-os kromoszómával járó transzlokáció (t[14; 16]). d A felülvizsgált ISS-t a kiindulási ISS stádium, a citogén rendellenesség és a szérum laktát-dehidrogenáz felhasználásával származtatták. e Az indukció haemopoeticus őssejt-transzplantációval vagy anélkül, fenntartó terápiával vagy anélkül egyszeri terápiának minősült. f A tripla refrakter meghatározás szerint egy immunmoduláló szerrel, egy proteaszóma-gátlóval és egy anti-CD38 antitesttel szemben refrakter személy. A leukapheresistől a készítmény elérhetőségéig eltelt átlagos idő 32 nap (tartomány: 24–55 nap), míg a leukapheresistől az infúzióig eltelt átlagos idő 40 nap (tartomány: 33 – 79 nap) volt. A klinikai 6 vizsgálatban célzott összes dózis medián tényleges dózisa 315,3 × 10 CAR-pozitív T-sejt volt (150,5 és 518,4 közötti tartományban). A hatásosságot a teljes válaszarány (overall response rate, ORR), a teljes válasz (complete response, CR) aránya és a válasz időtartama (duration of response, DOR) alapján értékelték, amelyeket egy független értékelő bizottság határozott meg. Az egyéb hatásossági végpontok közé tartozott a minimális reziduális betegség (minimal residual disease, MRD) a következő generációs szekvenálás (next-generation sequencing, NGS) használatával. 6 A klinikai vizsgálatban megcélzott dózisok (150 – 450 × 10 CAR-pozitív T-sejt) hatásossági eredményei a 8. táblázatban láthatók. A medián utánkövetés 19,9 hónap volt minden, Abecma-val kezelt betegnél.

8. táblázat A hatásosság összefoglalása a KarMMa vizsgálat alapján

Nyilvántar- Kezelt populáció

a Abecma céldózisa (CAR-pozitív T-sejtek)

tásba vett

Összesen

6b 6 6

150 × 10 300 × 10 450 × 10 6 150 – 450 × 10

(N = 4) (N = 70) (N = 54)

(N = 140) (N = 128)

Teljes válaszarány

(sCR+CR+VGPR+PR), 94 (67,1) 2 (50,0) 48 (68,6) 44 (81,5) 94 (73,4)

n (%)

c 95%-os CI 59,4; 74,9 6,8; 93,2 56,4; 79,1 68,6; 90,7 65,8; 81,1

CR vagy jobb, n (%) 42 (30,0) 1 (25,0) 20 (28,6) 21 (38,9) 42 (32,8)

c 95%-os CI 22,4; 37,6 0,6; 80,6 18,4; 40,6 25,9; 53,1 24,7; 40,9

VGPR vagy jobb, n (%) 68 (48,6) 2 (50,0) 31 (44,3) 35 (64,8) 68 (53,1)

c 95%-os CI 40,3; 56,9 6,8; 93,2 32,4; 56,7 50,6; 77,3 44,5; 61,8

d

MRD-negatív státusz és

≥ CR

Kezelt betegek alapján – 4 70 54 128

n (%) – 1 (25,0) 17 (24,3) 14 (25,9) 32 (25,0) 95%-os CI – 0,6; 80,6 14,8; 36,0 15,0; 39,7 17,8; 33,4

A válaszig eltelt idő, n 94 2 48 44 94

Medián (hónap) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Min., max. 0,5; 8,8 1,0; 1,0 0,5; 8,8 0,9; 2,0 0,5; 8,8

Válasz időtartama (PR

e 94 2 48 44 94

vagy jobb), n

Medián (hónap) 10,6 15,8 8,5 11,3 10,6 95%-os CI 8,0; 11,4 2,8; 28,8 5,4; 11,0 10,3; 17,0 8,0; 11,4 CAR = kiméra antigénreceptor; CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; MRD = minimális reziduális betegség; NE = nem becsült; PR = részleges válasz; sCR = szigorú teljes válasz; VGPR = nagyon jó részleges válasz. a Minden olyan beteg, aki leukapheresisen esett át. b 6 A 150 × 10 CAR-pozitív T-sejt dózis nem része az engedélyezett dózistartománynak. c Az „Összes (Kezelt populáció” és a „Beválasztott populáció”) esetében: Wald CI; egyéni céldózisszintekhez: Clopper- Pearson pontos CI. d -5 A következő generációs szekvenálási vizsgálat segítségével 10 -ös küszöbérték alapján. Az MRD negativitás százalékos értékének 95%-os konfidenciaintervalluma az egyéni céldózisszintek, valamint a kezelt populáció vonatkozásában Clopper-Pearson módszerrel kapott egzakt konfidenciaintervallum került felhasználásra. e A medián és a 95%-os CI a Kaplan-Meier megközelítésen alapul. 6 6 Megjegyzés: A céldózis 450 × 10 CAR-pozitív T-sejt a 150 és 540 × 10 CAR-pozitív T-sejt közötti tartományban van. A 6 150 × 10 CAR-pozitív T-sejt dózis nem része az engedélyezett dózistartománynak.

A válasz időtartamának Kaplan-Meier-görbéje a legjobb átfogó válasz szerint a 3. ábrán látható.

3. ábra A válasz időtartamának Kaplan–Meier-görbéje az IMWG-kritériumok

szerinti független válaszbizottsági felülvizsgálat alapján – a legjobb átfogó A folyamatos válasz valószínűsége, %

válasz szerint (Abecma-kezelt populáció) – KarMMa vizsgálat

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Idő, (hónap) CR vagy jobb 42 42 40 39 36 35 28 26 25 24 20 17 10 6 3 0 VGPR 26 25 22 18 16 15 8 7 5 2 1 1 0 0 0 PR 26 23 15 9 4 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0  CR vagy jobb: alany: 42; esemény: 23; medián: 21,45 (95% CI: 12,52, NE)    VGPR: alany: 26; esemény: 25; medián: 10,38 (95% CI: 5,09, 12,22)  −  PR: alany: 26; esemény: 26; medián: 4,50 (95% CI: 2,86, 6,54) CI= konfidenciaintervallum; IMWG = International Myeloma Working Group, azaz Nemzetközi Myeloma Munkacsoport; 6 NE = nem becsülhető meg. A 3. ábrán szerepel két beteg 150 x 10 CAR-pozitív T-sejt dózissal, amely nem része az engedélyezett dózistartománynak. Különleges betegcsoportok Idősek Az Abecma klinikai vizsgálataiban 163 (39,9%) beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 17 (4,2%) beteg volt 75 éves vagy idősebb. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az Abecma biztonságosságában vagy hatásosságában ezen betegek és a 65 évnél fiatalabb betegek között. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Abecma vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes neoplazmák kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Abecma infúziót követően a CAR-pozitív T-sejtek szaporodnak, és gyors, több nagyságrendbeli növekedésen esnek át, amelyet két biexponenciális csökkenés követ. A maximális kiterjedés medián ideje (Tmax) a perifériás vérben 11 nappal az infúzió után következett be. Az Abecma az infúzió után legfeljebb 1 évig fennmaradhat a perifériás vérben. Az Abecma-transzgénszintek pozitív összefüggést mutattak az objektív tumorválasszal (részleges válasz vagy jobb). Azoknál a betegeknél, akik Abecma-t kaptak a KarMMa-3 vizsgálatban, a kezelésre reagálók (N = 180) medián Cmax-szintjei körülbelül 5,4-szer voltak magasabbak a nem reagálók (N = 40) megfelelő szintjeihez képest. A reagáló betegeknél (N = 180) a medián AUC0–28 nap körülbelül 5,5-szer magasabb volt, mint a nem reagálóknál (N = 38). Azoknál a betegeknél, akik Abecma-t

kaptak a KarMMA vizsgálatban, a kezelésre reagálók (N = 93) medián Cmax-szintjei körülbelül 4,5-szer magasabbak voltak a nem reagálók (N = 34) megfelelő szintjeihez képest. A reagáló betegeknél (N = 93) a medián AUC0 – 28 nap körülbelül 5,5-szer magasabb volt, mint a nem reagálóknál (N = 32). Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Máj- vagy vesekárosodással kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek az Abecma-val. Kor, testtömeg, nem vagy rassz hatásai Az életkor (tartomány: 30 – 81 év) nem befolyásolta az Abecma expanziós paramétereit. Az Abecma farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem értékelték. Az alacsonyabb testtömegű betegek esetén nagyobb volt a sejtexpanzió. A farmakokinetikai sejtexpanzió nagyfokú variabilitása miatt a testtömegnek az Abecma expanziós paramétereire gyakorolt összhatását nem tekintik klinikailag relevánsnak. A beteg neme nem befolyásolta az Abecma expanziós paramétereit. A rasszbeli és etnikai hovatartozás nem befolyásolta jelentős mértékben az Abecma farmakokinetikai paramétereit.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az Abecma tervezett humán T-sejtekből áll, ezért nincsenek olyan reprezentatív in vitro vizsgálatok, ex vivo modellek vagy in vivo modellek, amelyek a humán termék toxikológiai jellemzőit pontosan tudnák megcélozni. Ezért a gyógyszerfejlesztéshez használt hagyományos toxikológiai vizsgálatokat nem végezték el. Nem végeztek genotoxicitási vizsgálatokat és karcinogenitási vizsgálatokat. Az egészséges donoroktól és betegektől származó anyagokon végzett in vitro expanziós vizsgálatok nem nyújtottak bizonyítékot az átalakulásra és/vagy a halhatatlanná válásra, és nem mutattak ki preferenciális integrációt a vonatkozó gének közelében az Abecma T-sejtekben. A készítmény természetéből adódóan nem végeztek nem klinikai vizsgálatokat a termékenységgel, a reprodukcióval és a fejlődéssel kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

CryoStor CS10 (dimetil-szulfoxidot tartalmaz) nátrium-klorid nátrium-glükonát nátrium-acetát-trihidrát kálium-klorid magnézium-klorid injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

1 év. Minden zsák tartalmát a kiolvasztás kezdetétől számított 1 órán belül infundálni kell. A felengedés után a készítmény infúziós célra szánt mennyiségét szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) kell tartani.

6.4 Különleges tárolási előírások

Az Abecma folyékony nitrogén gőzfázisában (≤ -130 °C) tárolandó, és fagyasztva tartandó addig, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre, annak érdekében, hogy életképes sejtek álljanak rendelkezésre a beadáshoz. A kiolvasztott készítményt nem szabad újra lefagyasztani. A gyógyszer felolvadás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Etilén-vinil-acetát kriotároló zsák(ok) zárt toldalékcsővel, amely(ek) 10–30 ml (50 ml-es zsák), 30– 70 ml (250 ml-es zsák), illetve 55–100 ml (500 ml-es zsák) sejtdiszperziót tartalmaz(nak). A kriotároló zsákok egyenként fémkazettába vannak csomagolva. Egy egyedi kezelési dózis egy vagy több azonos méretű és töltettérfogatú infúziós zsákból áll.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt Az Abecma-t az intézményen belül lezárt, törésbiztos és szivárgásmentes tartályokban kell szállítani. Ez a készítmény humán vérsejteket tartalmaz. Azoknak az egészségügyi dolgozóknak, akik az Abecma-t a kezükbe veszik, megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyűt és védőszemüveget kell viselniük) a fertőző betegségek esetleges átvitelének megelőzése érdekében. Előkészítés az alkalmazás előtt Az Abecma infúzió beadása előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg személyazonossága megegyezik-e az Abecma-t tartalmazó fémkazettá(ko)n, az infúziós zsák(ok)on és az infúzió-felszabadítási tanúsítványon (release for infusion certificate, RfIC) található beteg adataival. Az Abecma infúziós zsákot tilos eltávolítani a kazettából, ha a betegspecifikus címkén található információk nem egyeznek meg a kezelni szándékozott beteg adataival. Azonnal fel kell venni a kapcsolatot a vállalattal, ha bármilyen eltérés van a címke és a beteg adatai között. Ha a kezeléshez egynél több infúziós zsák érkezett, akkor egyesével olvassza fel az egyes infúziós zsákokat. Az Abecma kiolvasztását és az infúzió beadását megfelelően kell ütemezni. Az infúzió beadásának kezdési idejét előzetesen meg kell határozni, és összehangolni a kiolvasztással, hogy az Abecma infúzió beadásra készen álljon, amikor a beteg is készen áll a kezelésre. Kiolvasztás

• Vegye ki az Abecma infúziós zsákot a fémkazettából, és vizsgálja meg a kiolvasztás előtt, hogy

a tartály sértetlen-e, nem törött vagy repedt-e. Ha úgy tűnik, hogy az infúziós zsák megsérült vagy szivárog, nem szabad infúzióban beadni, és az emberi eredetű anyagok hulladékainak kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően kell ártalmatlanítani.

• Helyezze az infúziós zsákot egy második steril zsákba.

• Olvassza fel az Abecma-t kb. 37 °C-on, jóváhagyott felolvasztási eszköz vagy vízfürdő

segítségével, amíg az infúziós zsákban már nem látható jég. Óvatosan keverje össze a zsák tartalmát, hogy szétoszlassa a sejtanyag látható csomóit. A sejtanyag kis csomóinak jelenléte várható az Abecma készítményben. Ne mossa, centrifugálja és/vagy reszuszpendálja az Abecma-t új tápközegben az infúzió előtt.

• Az Abecma infúziós zsákot egy átlátszó műanyag burkolat fedi, amely az infúziós zsák

hátoldalára van hajtva. Óvatosan vegye ki az infúziós zsákot a burkolatból úgy, hogy kihajtja a hátoldalon lévő műanyag borítást, ami által láthatóvá válik az infúziós zsák Húzza ki az infúziós zsákot a burkolatból. Alkalmazás

• Az infúzió előtt töltse fel az infúziós szereléket nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos

injekcióval. A kiolvasztott készítményekhez beépített szűrővel (170-260 μm pórusmérettartományú, nem leukodepletáló szűrővel) ellátott infúziós szerelékeket kell használni.

• Csepegtesse be az Abecma-t a kiolvasztás kezdetétől számított 1 órán belül, amilyen gyorsan a

gravitációs áramlás lehetővé teszi.

• Miután az infúziós zsák teljes tartalmát infundálta, öblítse át a szereléket a beépített szűrővel

együtt, nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekcióval, azonos áramlási sebességgel, hogy a lehető legtöbb sejt bejusson az infúzióval a betegbe.

• A további infúziós zsákok esetében is kövesse ugyanazt az eljárást az azonosított betegnél.

Intézkedések véletlen expozíció esetén Véletlen expozíció esetén a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell követni. Az Abecma-val esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel dekontaminálni kell. A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések A fel nem használt gyógyszert, és minden olyan anyagot, amely érintkezésbe került az Abecma-val (szilárd és folyékony hulladékanyag), mint potenciálisan fertőző hulladékot, a humán eredetű hulladékanyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően kell kezelni és megsemmisíteni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1539/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. június 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.