Abilify 7,5 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

ABILIFY 5 mg tabletta ABILIFY 10 mg tabletta ABILIFY 15 mg tabletta ABILIFY 30 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

ABILIFY 5 mg tabletta 5 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 63,65 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában). ABILIFY 10 mg tabletta 10 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 59,07 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában). ABILIFY 15 mg tabletta 15 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 54,15 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában). ABILIFY 30 mg tabletta 30 mg aripiprazolt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 177,22 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta ABILIFY 5 mg tabletta Négyszögletes és kék, az egyik oldalán „A-007” és „5” bevéséssel. ABILIFY 10 mg tabletta Négyszögletes és rózsaszín, az egyik oldalán „A-008” és „10” bevéséssel. ABILIFY 15 mg tabletta Kerek és sárga, az egyik oldalán „A-009” és „15” bevéséssel. ABILIFY 30 mg tabletta Kerek és rózsaszín, az egyik oldalán „A-011” és „30” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

I-es típusában, valamint új mániás epizód megelőzésére olyan felnőtteknél, akiknél túlnyomóan mániás epizódok észlelhetők, és akiknek a mániás epizódja aripiprazol-kezelésre reagált (lásd 5.1 pont). Az ABILIFY közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok legfeljebb 12 hetes kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülők részére (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőttek Schizophrenia: az ABILIFY javasolt kezdeti adagja naponta 10 mg vagy naponta 15 mg, fenntartó adagja naponta 15 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. Az ABILIFY a napi 10 mg és napi 30 mg közötti dózistartományban hatásos. A napi 15 mg-os adagnál nagyobb adagoknál nem bizonyított a nagyobb mértékű hatásosság, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis hatásos lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: az ABILIFY javasolt kezdeti adagja 15 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül, monoterápiában vagy kombinált terápiában (lásd 5.1 pont). Néhány betegnél a magasabb dózis hatásos lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizód kiújulásának megelőzése bipoláris affektív zavar I-es típusában: azon betegek esetében, akik a mániás epizód kiújulásának megelőzésére aripiprazolt kapnak monoterápiában vagy kombinált terápiában, a terápiát azonos adaggal kell folytatni. A napi adag módosítását, beleértve a dóziscsökkentést a klinikai állapot alapján kell megfontolni. Gyermekek és serdülők Schizophreniában szenvedő, 15 éves vagy idősebb serdülők: az ABILIFY javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni (ABILIFY belsőleges oldat 1 mg/ml-t használva), további két napig 5 mg-ra emelve, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. Amennyiben szükséges, a következő dózisnöveléseket 5 mg-os emelésekkel kell elvégezni a napi maximális 30 mg-os adag túllépése nélkül (lásd 5.1 pont). Az ABILIFY a napi 10 mg és napi 30 mg közötti dózistartományban hatásos. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis kedvezőbb lehet. Az ABILIFY nem javasolt 15 éves kor alatti schizophreniás betegek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél: az ABILIFY javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni (ABILIFY belsőleges oldat 1 mg/ml-t használva), további 2 napig 5 mgra emelve, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. A kezelést a tünetek kontrollálásához szükséges minimális ideig kell folytatni, és ez az időtartam nem haladhatja meg a 12 hetet. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, és a 30 mg-os napi adag alkalmazása a jelentős mellékhatások, így az extrapiramidális tünetekkel összefüggő események, az aluszékonyság, a fáradtság és a testtömeg-növekedés jelentősen magasabb előfordulási arányával jár (lásd 4.8 pont). Ezért napi 10 mg-nál nagyobb adagok csak kivételes esetekben és szoros klinikai monitorozás mellett adhatók (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A fiatalabb betegeknél nagyobb az aripiprazollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának kockázata. Ezért az ABILIFY alkalmazása 13 éves kor alatt nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Autista betegséggel társult ingerlékenység: Az ABILIFY biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az

5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás („tik”): az ABILIFY biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg 6 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintéssel kell végezni. A maximális napi 30 mg-os adag alkalmazása körültekintést igényel súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Idősek Az ABILIFY kezelés biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában vagy bipoláris affektív zavar I-es típusánál jelentkező mániás epizódokban 65 éves vagy idősebb betegeken nem állapították meg. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont). Nemek közötti különbség Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Dohányzás Az aripiprazol metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányosok esetében (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás az interakciók miatt Erős CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát emelni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4-induktor alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Az ABILIFY szájon át alkalmazandó. A szájban diszpergálódó tablettát vagy belsőleges oldatot az ABILIFY tabletták helyett alternatív megoldásként lehet alkalmazni azoknál a betegeknél, akik nehezen tudják lenyelni az ABILIFY tablettát (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági hajlam A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója, és néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés megkezdése, vagy az átállítás után is jelentettek néhány ilyen esetet, beleértve az aripiprazol-kezelést is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket vérnyomásesésre (dehidratatio, hypovolaemia és kezelés magas vérnyomásra való gyógyszerekkel) vagy magasvérnyomás-betegség esetén, beleértve az accelerált és malignus hypertensiót is. Az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, az aripiprazol-kezelés előtt, illetve alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát azonosítani kell, és preventív intézkedéseket kell tenni. QT-szakasz megnyúlása Az aripiprazollal történt klinikai vizsgálatokban a QT-szakasz megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél a családi anamnézisben QT-szakasz-megnyúlás előfordul (lásd 4.8 pont). Tardiv dyskinesia Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol-kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az aripiprazollal kezelt betegen, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Egyéb extrapiramidális tünetek Az aripiprazol gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az aripiprazollal kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, az adag csökkentését és szoros klinikai monitorozást kell mérlegelni. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. Klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS-re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatin-foszfokinázszint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Beszámoltak emelkedett kreatinfoszfokinázszintről és rhabdomyolisisről aripiprazol-kezelés során, annak ellenére, hogy ez nem feltétlenül volt összefüggésben neuroleptikus malignus szindrómával. Ha a betegen az NMS-re jellemző jelek és tünetek megjelennek, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van anélkül, hogy az NMS bármely egyéb tünete megjelenne, minden antipszichotikum, köztük az aripiprazol adagolását is fel kell függeszteni (lásd 4.8. pont). Görcsroham A klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés alatt ritkán görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham

szerepel, illetve görcsrohammal járó betegségeik vannak (lásd 4.8 pont). Dementiához társuló psychosisban szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás Három, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (n = 938; átlagos életkor: 82,4 év; korhatár: 56 és 99 év között) az aripiprazollal kezelt, Alzheimer kórhoz társuló psychosisban szenvedő idős betegek körében az aripiprazollal kezelt betegek esetében, viszonyítva a placebóval kezeltekéhez, megnövekedett a fatális kimenetelű történések kockázata. A mortalitás az aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5 %, míg a placebo-csoportban 1,7 % volt. Bár a halál oka különböző volt, a legtöbb esetben vagy cardiovascularis (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál) vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt (lásd 4.8 pont). Cerebrovascularis mellékhatások Ugyanezen vizsgálatokban cerebrovascularis mellékhatások (pl. stroke, átmeneti ischaemiás attack) fellépését jelentették, beleértve a fatális kimenetelű történéseket is (átlagos életkor: 84 év; korhatár: 78 és 88 év között). Összességében az aripiprazollal kezelt betegek 1,3 %-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6 %-ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat a fenti vizsgálatokban. Ez a különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Azonban az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózisokat alkalmaztak, a cerebrovascularis mellékhatások előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben dózisfüggőnek bizonyult az aripiprazollal kezelt betegcsoportban (lásd 4.8 pont). Az aripiprazol a dementiához társuló psychosisban szenvedő betegek kezelésére nem javallott. Hyperglykaemia és diabetes mellitus Néhány esetben extrém mértéket elérő hyperglykaemia, és ezzel összefüggésbe hozható ketoacidosis vagy hyperosmolaris kóma, illetve haláleset előfordulását jelentették atípusos antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében, beleértve az aripiprazolt. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok közt szerepel az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség az aripiprazollal kezelt és a placebo csoport között a hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások (beleértve a diabetest is), vagy a kóros laboratóriumi vércukorértékek előfordulási gyakoriságát tekintve. A hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások kockázatát illetőleg nincsenek pontos összehasonlító elemzések az aripiprazolra és más atípusos antipszichotikumokra vonatkozóan. Ha egy beteget bármely antipszichotikummal (beleértve az aripiprazolt is) kezelnek, gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem észlelhetők-e rajta a hyperglykaemia jelei és tünetei (pl. polydipsia, polyurea, polyphagia és gyengeségérzet). A már kialakult diabetes mellitus esetén pedig, vagy ha nagy a kockázata a cukorbetegség kialakulásának, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a vércukorszintkontroll (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység Az aripiprazollal összefüggésben előfordulhatnak allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont). Testtömeg-növekedés Testtömeg-növekedés gyakran megfigyelhető a schizophren és bipoláris mániás betegeken a komorbid állapotoknak köszönhetően, az antipszichotikumok használata ismerten súlygyarapodást okoz, ezek mellett a nem megfelelő életmód is közrejátszik az esetlegesen bekövetkező súlyos szövődményekben. A forgalomba hozatalt követően testtömeg-növekedést jelentettek azon betegek köréből, akiknek aripiprazolt írtak fel. Amennyiben mégis megfigyelhető volt, az általában olyan jelentős rizikófaktorok fennállása esetén fordult elő, mint a kórelőzményben szereplő diabetes, pajzsmirigybetegség vagy hipofízis adenoma. A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg-növekedést felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az aripiprazol 4 hetes kezelés után

testtömeg-növekedéssel járt. Bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegeknél a testtömegnövekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg-növekedés esetén az adag csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Dysphagia Az antipszichotikumok – így az aripiprazol – alkalmazása esetén is előfordult nyelőcső-motilitási zavar és aspiráció. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki az aripiprazol-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Laktóz Az ABILIFY tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) kísérőbetegségben szenvedő betegek A bipoláris affektív zavar I-es típusának és az ADHD-nak magas komorbiditási gyakorisága ellenére nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az aripiprazol és a stimulánsok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. Elesés Az aripiprazol somnolentiát, poszturális hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolják az aripiprazol hatását A gyomorsav-szekréciót gátló, H2-antagonista famotidin csökkenti az aripiprazol felszívódási sebességét, de ez a hatás klinikailag nem jelentős. Az aripiprazol metabolizmusa többféle úton történik, amely magában foglalja a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimeket, azonban a CYP1A enzimeket nem. Ennek következtében dohányosok esetén nem szükséges a dózis módosítása. Kinidin és más CYO2D6-inhibitorok Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP2D6-inhibitor (kinidin) 107%kal növelte az aripiprazol AUC-értékét, a Cmax-értéke változatlan volt. Az aktív metabolitnak, a dehidro-aripiprazolnak az AUC- és Cmax-értéke sorrendben 32%-kal és 47%-kal csökkent. Az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni, ha az aripiprazolt kinidinnel egyidejűleg alkalmazzák. Más erős CYP2D6-inhibitorok, pl. a fluoxetin és a paroxetin esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges. Ketokonazol és más CYP3A4-inhibitorok Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC- és Cmax-értékeit 63%-kal, illetve 37%-kal emelte. A dehidro-aripiprazol AUC- és Cmax-értékei 77%-kal, illetve 43%-kal emelkedtek. A CYP2D6 enzimen keresztül kevésbé metabolizálódó gyógyszereknél, az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti, összehasonlítva a CYP2D6 enzimen keresztül nagyobb mértékben metabolizálódó szerekkel. Amennyiben a ketokonazol vagy más erős CYP3A4inhibitorok együttes adása az aripiprazollal felmerül, a potenciális előnyöket és a potenciális kockázatokat mérlegelni kell. A ketokonazol és az aripiprazol egyidejű alkalmazása esetén az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Egyéb erős CYP3A4-inhibitorok, pl. a itrakonazol és a HIV proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- és CYP3A4-inhibitorok alkalmazásának megszakítása után az aripiprazol dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell növelni. Ha gyenge CYP3A4- (pl. diltiazem) vagy CYP2D6-inhibitorokat (pl. escitalopram) együttesen alkalmaznak aripiprazollal, az aripiprazol plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4-induktorok Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő schizophren vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol Cmax és az AUC mértani középértékei 68%-kal és 73%-kal alacsonyabbak voltak, mint amikor az aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 69%-kal és 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott, aripiprazol monoterápiát követően. Az aripiprazol dózisát kétszeresére kell növelni abban az esetben, ha a karbamazepint és az aripiprazolt együttesen alkalmazzák. Aripiprazol és más CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis növelése szükséges. Az erős CYP3A4-induktorok alkalmazásának abbahagyása után az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra. Valproát és lítium Aripiprazol és valproát vagy lítium együttes alkalmazása esetén nem jelentkezett klinikailag jelentős változás az aripiprazol koncentrációiban, ezért nincs szükség az adag módosítására az aripiprazol és a valproát vagy a lítium egyidejű alkalmazásakor. Az aripiprazol lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre Klinikai vizsgálatokban a napi 10 mg és 30 mg közötti dózisú aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3-metoximorfinán arány), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezenkívül in vitro az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Így nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszer-interakciókat

okozna ezeken az enzimeken keresztül. Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel történő együttes alkalmazása esetén nem volt klinikailag jelentős változás a valproát, a lítium vagy a lamotrigin koncentrációjában. Szerotonin-szindróma Szerotonin szindrómás esetekről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek lehetséges jelei és tünetei különösen más, szerotonerg gyógyszerekkel, mint például a szelektív szerotoninvisszavételgátlók / szelektív szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SSRI/SNRI), vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nők közreműködésével aripiprazollal nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Fejlődési rendellenességeket jelentettek, bár az aripiprazollal való ok-okozati összefüggéstét nem tudták megállapítani. Állatokon végzett kísérletek alapján nem lehet kizárni a potenciális fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont). A betegekkel közölni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha teherbe esnek vagy terhességet terveznek aripiprazollal történő kezelés ideje alatt. Elegendő humán gyógyszerbiztonsági adat hiányában és állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokból származó adatok alapján, ezt a gyógyszert nem lehet alkalmazni terhesség ideje alatt, hacsak a várható előny egyértelműen meghaladja a potenciális magzati kockázatot. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok hatásának (így aripiprazolnak) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, hypertonia, hypotonia, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Szoptatás Az aripiprazol/metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatástól tekintenek el, vagy az aripiprazol-kezelést állítják le / függesztik fel, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek, illetve a terápia előnyeit az anya szempontjából. Termékenység Reprodukciós toxicitási vizsgálatok adatai alapján az aripiprazol nem befolyásolta a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az esetleges idegrendszeri, illetve vizuális hatások – például sedatio, aluszékonyság, syncope, homályos látás és kettős látás – miatt az aripiprazol enyhe vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aripiprazollal összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos eseményeken alapul. A gyógyszer okozta mellékhatások szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos hatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a gyakoriságát a „nem ismert” kategóriába sorolták.

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Vérképzőszervi és	Leukopenia
nyirokrendszeri	Neutropenia
betegségek és	Thrombocytopenia

tünetek

Immunrendszeri	Allergiás reakció, pl.
betegségek és	anaphylaxiás reakció,
tünetek	angiooedema, beleértve a duzzadt

nyelv, nyelv oedema, arc oedema, allergiás viszketés vagy urticaria Endokrin Hyperprolactinaemi Diabeteses hyperosmolaris coma betegségek és a Diabeteses ketoacidosis

tünetek A vér

prolaktinszintjének csökkenése Anyagcsere- és Diabetes mellitus Hyperglycaemia Hyponatremia

táplálkozási Anorexia

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai Insomnia Depressio Öngyilkossági kísérlet, suicid kórképek Szorongás Hypersexualitas gondolatok és beteljesedett Nyugtalanság öngyilkosság (lásd 4.4 pont) Szerencsejáték-betegség Impulsus-kontroll zavar Falási rohamok Kényszeres vásárlás Poriomania Agressio Agitatio Idegesség

Idegrendszeri	Akathisia	Tardiv dyskinesia	Malignus neuroleptikus syndroma
betegségek és	Extrapyramidalis	Dystonia	Grand mal convulsio
tünetek	zavar	Nyugtalan láb	Serotonin syndroma

Tremor szindróma Beszédzavar Fejfájás Sedatio Somnolentia Szédülés Szembetegségek és Látás, homályos Diplopia Okulogyriás crisis

szemészeti tünetek Fényérzékenység

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Szívbetegségek és a Tachycardia Hirtelen halál, megmagyarázatlan

szívvel kapcsolatos Torsades de pointes

tünetek Ventricularis arrhythmia Szívmegállás Bradycardia Érbetegségek és Orthostatikus Vénás thromboembolisatio tünetek hypotensio (beleértve a pulmonalis embolisatio és a mélyvéna thrombosis) Hypertensio Syncope Légzőrendszeri, Csuklások Aspiratiót követő pneumonia mellkasi és Laryngospasmus mediastinalis Oropharyngealis görcs

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri	Obstipatio	Pancreatitis
betegségek és	Dyspepsia	Dysphagia
tünetek	Nausea	Hasmenés

Nyál Abdominalis kellemetlenség hypersecretio Gyomor kellemetlenség Vomitus

Máj- és	Májelégtelenség
epebetegségek,	Hepatitis
illetve tünetek	Sárgaság
A bőr és a bőr	Kiütés
alatti szövet	Photosensitivitasos reakció
betegségei és	Alopecia
tünetei	Hyperhidrosis

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)

A csont- és	Rhabdomyolysis
izomrendszer,	Myalgia
valamint a	Merevség

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Vese- és húgyúti Húgyút incontinentiája betegségek és Húgyúti retentio

tünetek

A terhesség, a Újszülöttkori gyógyszer elvonási gyermekágyi és a syndroma (lásd 4.6 pont)

perinatális időszak

alatt jelentkező

betegségek és

tünetek

A nemi szervekkel Priapismus

és az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Általános tünetek, Kimerültség Hőszabályozási betegség

az alkalmazás	(pl.: hypothermia, pyrexia)
helyén fellépő	Mellkasi fájdalom
reakciók	Peripheriás oedema
Laboratóriumi és	Testtömegcsökkenés
egyéb vizsgálatok	Testtömeg-gyarapodás
eredményei	Emelkedett glutamát-piruvát-

transzamináz-szint Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint Emelkedett alkalikus-foszfatázszint QT-megnyúlás Emelkedett vérglükózszint Emelkedett glikozilálthaemoglobin-szint A vérglükózszint ingadozása Emelkedett kreatin-foszfokinázszint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Felnőttek Extrapyramidalis tünetek (EPS) Schizophrenia: egy 52 hetes, hosszú távú, kontrollos klinikai vizsgálatban az aripiprazollal kezelt betegekben az EPS – beleértve a parkinsonismust, akathisiát, dystoniát és dyskinesiát – összességében ritkábban fordult elő (25,8%), mint azoknál, akiket haloperidollal kezeltek (57,3%). Egy 26 hetes, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 19% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél és 13,1% a placebóval kezelt betegeknél. Egy másik hosszú távú, 26 hetes, kontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 14,8% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél és 15,1% az olanzapinnal kezelt betegeknél. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: egy 12 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 23,5% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 53,3% a haloperidollal kezelt betegek esetében. Egy másik 12 hetes vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 26,6% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 17,6% azoknál, akiket lítiummal kezeltek. A hosszú távú 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálat fenntartó fázisában az EPS előfordulási gyakorisága 18,2% volt az aripiprazollal kezelt betegek esetében és 15,7% a placebóval kezeltek csoportjában. Akathisia Placebokontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága bipoláris betegekben 12,1% volt aripiprazol és 3,2% placebo mellett. Schizophreniás betegekben az akathisia előfordulási gyakorisága 6,2% volt aripiprazol és 3,0% placebo mellett. Dystonia Gyógyszercsoportra jellemző hatás – Dystoniás tünetek, izomcsoportok tartós kóros kontrakciója előfordulhat az arra hajlamos egyéneknél a kezelés első néhány napján. A dystoniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, ami néha a garat összeszűkülésévé progrediál, nyelési nehézséget, légzési nehézséget és/vagy a nyelv protrosióját okozva. Míg ezek a tünetek előfordulhatnak alacsony adagoknál, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg az elsőgenerációs antipszichotikus gyógyszerek magasabb adagjainál. Az akut dystonia emelkedett kockázatát figyelték

meg férfiaknál és a fiatalabb korosztályú betegeknél. Prolaktin A jóváhagyott indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után az aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi értékek Az aripiprazol- és a placebokezelés összehasonlítása nem mutatott orvosi szempontból jelentős eltéréseket azon betegek arányaiban, akiknél klinikailag jelentős változásokat tapasztaltak a rutin laboratóriumi és lipidértékekben (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin-foszfokináz) emelkedését figyelték meg – amely általában átmeneti és tünetmentes volt – az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, a placebót kapó betegek 2,0%-ával szemben. Gyermekek és serdülők Schizophrenia 15 éves vagy idősebb serdülőknél Egy rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melybe 302, schizophreniában szenvedő serdülőkorút (13 és 17 év között) vontak be, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a felnőtteknél, kivéve a következő mellékhatásokat, melyeket gyakrabban jelentettek aripiprazolt kapó serdülőkorúak, mint aripiprazolt kapó felnőttek esetében (és gyakrabban, mint a placebót kapóknál): Álmosságot/sedatiót és extrapyramidalis zavart nagyon gyakran jelentettek (≥ 1/10), valamint szájszárazságot, megnövekedett étvágyat és orthostatikus hypotensiót gyakran jelentettek (≥ 1/100, < 1/10). A vizsgálat nyílt, 26 hetes kiterjesztése során a biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tapasztaltak. Egy hosszú távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a biztonságossági profil szintén hasonló volt, kivéve a következő reakciókat, amelyeket gyakrabban jelentettek, mint a placebót szedő gyermekgyógyászati betegeknél: testtömegcsökkenésről, a vér emelkedett inzulinszintjéről, arrhythmiáról és leukopeniáról gyakran (≥ 1/100, < 1/10) számoltak be. Az összevont serdülőkorú schizophreniás populációban (13 és 17 éves kor között) a legfeljebb 2 évig tartó expozíció esetén az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 29,5%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 48,3% volt. A serdülőkorú (13 és 17 év közötti) schizophreniás populációban, akik akár 72 hónapig 5 mg és 30 mg közötti dózisban aripiprazolt kaptak, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 25,6%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 45,0% volt. Két hosszú távú vizsgálatban, amelyben serdülőkorú (13 és 17 év közötti) schizophreniás és bipoláris betegeket kezeltek aripiprazollal, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) 37,0%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 59,4% volt. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél A mellékhatások gyakorisága és típusa bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőkorúaknál hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, a következő mellékhatások kivételével: nagyon gyakori (≥ 1/10) aluszékonyság (23,0%), extrapiramidális zavar (18,4%), akathisia (16,0%), és fáradtság (11,8%); és gyakori (≥ 1/100, < 1/10) gyomortáji fájdalom, emelkedett szívfrekvencia, megnövekedett testtömeg, megnövekedett étvágy, izomrángás és dyskinesia. A következő mellékhatások esetén fennállt a dózis-hatás összefüggés lehetősége: extrapiramidális zavar (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 9,1%; 30 mg 28,8%; placebo 1,7%) és akathisia (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 12,1%; 30 mg 20,3%; placebo 1,7%). A bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőknél a testtömeg átlagos változása 2,4 kg volt az aripiprazollal és 0,2 kg a placebóval 12 hetes kezelés után, valamint 5,8 kg az aripiprazollal és 2,3 kg a placebóval 30 hetes kezelés után. A gyermekpopulációban gyakrabban figyeltek meg aluszékonyságot és fáradtságot a bipoláris affektív zavarban szenvedő, mint a schizophreniás betegeknél.

A bipoláris affektív zavarban szenvedő gyermekpopulációban (10 és 17 év között) maximum 30 hetes kezelés mellett az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága lányoknál (< 3 ng/ml) 28,0%, fiúknál pedig (< 2 ng/ml) 53,3% volt. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Aripiprazollal kezelt betegeknél szerencsejáték-betegség, hypersexualitas, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az aripiprazollal-monoterápiában véletlen vagy szándékos akut túladagolásról számoltak be: felnőtt betegek maximálisan 1260 mg aripiprazolt vettek be fatális következmények nélkül. Potenciálisan orvosilag jelentős jeleként és tüneteként letargiát, megemelkedett vérnyomást, somnolentiát, tachycardiát, hányingert, hányást és diarrhoeát észleltek. Ezen kívül gyermekek esetében szintén beszámoltak monoterápiában történt (maximálisan 195 mg dózissal) véletlen aripiprazol-túladagolásról fatális következmények nélkül. Az orvosi szempontból potenciálisan súlyos jelek és tünetek többek között aluszékonyság, átmeneti eszméletvesztés és extrapyramidalis tünetek formájában jelentkeztek. Túladagolás kezelése Túladagolás esetén támogató kezelésre kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a szabad légutat, az oxigénellátást, a légzést, és tüneti kezelést kell végezni. Több gyógyszer együttes alkalmazásának lehetőségét mérlegelni kell. Ezért azonnal meg kell kezdeni a cardiovascularis ellenőrzést, amelynek a lehetséges arrhythmiák kimutatása céljából folyamatos elektrokardiográfiás vizsgálatot is tartalmaznia kell. Bármilyen igazolt vagy feltételezett túladagolás esetén a szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig folytatni kell. Az aripiprazol után egy órával beadott aktív szén (50 g) kb. 41%-kal csökkentette az aripiprazol Cmaxértékét, illetve kb. 51%-kal az AUC-értéket, ami azt sugallja, hogy az aktív szén hatékony lehet a túladagolás kezelésében. Hemodialízis Habár nem ismert a hemodialízis hatása aripiprazollal történt túladagolás kezelésére, nem valószínű, hogy a hemodialízis hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

D2-dopamin receptorokon és az 5-HT1A-szerotonin receptorokon parciális agonista és az 5-HT2Aszerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hiperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hipoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2- és D3-dopamin receptorokhoz, az 5-HT1A- és az 5- HT2A-szerotonin receptorokhoz és kisebb affinitással a D4-dopamin receptorokhoz, az 5-HT2C- és az 5- HT7-szerotonin receptorokhoz, az alfa1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin-visszavétel helyén és nem mutatott értékelhető affinitást a muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusoktól eltérő receptorokkal való interakció lehet a magyarázata az aripiprazol egyéb klinikai hatásainak. Napi egyszeri, 0,5 mg és 30 mg közötti dózistartományban, két hétig aripiprazollal kezelt egészséges 11 önkéntesekben dózisfüggő csökkenés jelentkezett a C-rakloprid kötődésében, amely egy D2/D3receptor ligandum, a nucleus caudatushoz és a putamenhez, pozitronemissziós tomográffal mérve. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek Schizophrenia Három rövid távú (4 és 6 hét közötti) placebokontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228 schizophren, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, az aripiprazol statisztikailag jelentősen nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben placebóval összehasonlítva. Az aripiprazol hatásos a klinikai kórkép javulásának fenntartásában folyamatos terápia alatt olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol-kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az aripiprazollal kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidolcsoportban (30%). A mért pontértékek, amelyeket másodlagos végpontnak tekintettek, az alkalmazott mérőskálák (a PANSS és a Montgomery–Åsberg Depresszió Mérőskála [Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, MADRS]) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben. Egy 26 hetes, placebokontrollos, felnőtteken végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, az aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a relapszus arányában: 34% az aripiprazol-csoportban és 57% a placebocsoportban. Testtömeg-növekedés A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömeg-növekedést. Egy 26 hetes, olanzapin-kontrollos, kettős vak, multinacionális vizsgálatban, amelyben 314 schizophreniás felnőtt beteg vett részt, és amelyben az elsődleges végpont a testtömeg-növekedés volt, szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%-os testtömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) az aripiprazollal kezelteknél (n = 18 vagy az értékelhető betegek 13%-a) összehasonlítva az olanzapinnal kezeltekkel (n = 45 vagy az értékelhető betegek 33%-a). Lipid-paraméterek Felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)- és kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szintekben. Prolaktin A prolaktinszinteket az aripiprazol összes dózisának minden vizsgálatában mérték (n = 28 242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal kezelt betegeknél (0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél (0,2%). Az aripiprazolt kapó betegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt.

A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelt betegeknél. Az aripiprazolt kapó betegeknél a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt. Mániás epizód a bipoláris affektív zavar I-es típusában Két 3 hetes, flexibilis dózisú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid és nem rapid ciklusú betegeket. Egy 3 hetes, fix-dózisú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont bipoláris affektív zavar Ies típusának mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva. Két 12 hetes, placebo- és aktív-kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél az aripiprazol a 3. héten nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. A fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett hasonló arányú betegnél idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol. Egy 6 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium-vagy valproát-monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítium-vagy valproát-monoterápia. Egy 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol hatékonyabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását, mint a placebo, ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását. Egy 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az aktuálisan mániás vagy kevert epizódú bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Young Mania Rating Scale [YMRS] és MADRS teljes pontszám ≤ 12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/nap és 30 mg/nap között), a kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%-kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest a másodlagos végpont értékelésnél, a Clinical Global Impression Score – Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mánia) súlyossági pontszáma alapján. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium vagy valproát-monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban hangulatjavító gyógyszert tartalmazó 4 alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan–Meier-érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo és valproát esetében. Gyermekek és serdülők

Schizophrenia serdülőkorúaknál Egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálatba bevont 302, schizophreniában szenvedő pozitív és negatív tüneteket mutató serdülőkorúnál (13 és 17 év között) az aripiprazol a pszichotikus tünetek statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásával járt, mint a placebo. A 15 és 17 év közötti serdülőkorú betegeken – akik a teljes bevont populáció 74%-át tették ki – végzett szubanalízisben a vizsgálat 26 hetes, nyílt kiterjesztésében a hatás fennmaradása volt tapasztalható. Egy 60 és 89 hét közötti időtartamú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben serdülőkorú schizophreniás betegek (n = 146; életkor: 13 és 17 év között) vettek részt, statisztikailag szignifikáns különbség volt a pszichotikus tünetek relapszusának aránya tekintetében az aripiprazollal kezelt csoport (19,39 %) és a placebót kapó csoport (37,50 %) között. A relatív hazárd (HR) pontbecslése 0,461 volt (95%-os konfidenciaintervallum, 0,242 és 0,879 között) a teljes populációban. Az alcsoportok elemzései során kapott HR pontbecslése 0,495 volt a 13 és 14 év közötti betegek, illetve 0,454 a 15 és 17 év közötti betegek esetében. Ugyanakkor, a fiatalabbik (13 és 14 év közötti) korcsoportban a HR becsült értéke nem volt pontos, és azt tükrözte, hogy abban a csoportban kevesebb számú beteg (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) volt. Ennek a becslésnek a konfidenciaintervalluma (amely 0,151-től 1,628-ig terjedt) alapján nem lehetett következtetéseket levonni a terápiás hatás jelenlétét illetően. Ezzel szemben, az idősebbik alcsoportban (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) mért HR 95%-os konfidenciaintervalluma 0,242 és 0,879 között volt, így az idősebb betegeknél meg lehetett állapítani a kezelés hatását. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, gyermekeknél és serdülőkorúaknál Egy 30 hetes placebokontrollos vizsgálatban 296 olyan gyermeket és serdülőkorút (10 és 17 év között) értékeltek, akik megfeleltek a bipoláris affektív zavar I-es típusában előforduló, pszichotikus jellemzőkkel járó vagy anélküli, mániás vagy kevert epizódokra vonatkozó DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kritériumoknak, és a kiindulási YMRS pontszám ≥ 20 volt. Az elsődleges hatásossági vizsgálatba bekerült betegek közül 139 betegnél szerepelt aktuálisan kísérő diagnózisként ADHD. Az aripiprazol a kezelés 4. és 12. hetében az YMRS-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál. Egy post-hoc analízis során a placebóhoz viszonyított javulás kifejezettebb volt ADHD-ban is szenvedő betegeknél, mint az ADHD-ban nem szenvedő csoportban, ahol nem volt különbség a placebóhoz képest. Kiújulást megelőző hatást nem igazoltak. A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a 30 mg-ot kapó betegeknél az extrapiramidális zavar (28,3%), az aluszékonyság (27,3%), a fejfájás (23,2%) és a hányinger (14,1%) volt. Az átlagos testtömeg-növekedés a 30 hetes kezelési szakaszban 2,9 kg volt, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,98 kg-hoz képest. Autista betegséggel társult ingerlékenységben szenvedő gyermekek (lásd 4.2 pont) Az aripiprazolt 6 és 17 év közötti betegeknél két 8 hetes, placebokontrollos vizsgálatban [egy flexibilis dózisú (2 mg/nap és 15 mg/nap közötti) és egy fix dózisú (5 mg/nap, 10 mg/nap vagy 15 mg/nap)] és egy 52 hetes nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a kezdő dózis 2 mg/nap volt, ami egy hét után 5 mg/napra emelkedett, és a kívánt dózis eléréséig hetente 5 mg/nappal növekedett. A betegek több mint 75%-a 13 év alatti volt. Az aripiprazol az Aberráns viselkedést vizsgáló teszt Ingerlékenységi alskáláján statisztikailag nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. Ugyanakkor ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem igazolt. A biztonságossági profil tartalmazta a testtömeg-növekedést és a prolaktinszint változását. A hosszú távú biztonságossági vizsgálat időtartamát 52 hétre korlátozták. Az összegzett vizsgálatokban az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) és férfiaknál (< 2 ng/ml) az aripiprazollal kezelt betegeknél rendre 27/46 (58,7 %) és 258/298 (86,6%) volt. A placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos testtömeg-növekedés 0,4 kg volt a placebóval és 1,6 kg az aripiprazollal kezelt betegek esetében. Az aripiprazolt egy placebokontrollos vizsgálatban hosszú távú fenntartó terápiaként is értékelték. A 13 és 26 hét közötti stabilizációs aripiprazol-kezelést (2 mg/nap és 15 mg/nap között) követően a stabil

terápiás választ mutató betegeknél további 16 héten át fenntartó kezelésként aripiprazolt alkalmaztak vagy placebóval helyettesítették azt. A 16. héten Kaplan-Meier-féle relapszusarány 35% volt aripiprazol-kezelés mellett, placebo esetén pedig 52%. A 16 héten belüli relapszus relatív hazárdja (aripiprazol/placebo) 0,57 volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Az aripiprazolt szedő csoportban a stabilizációs időszak (maximum 26 hét) során az átlagos testtömeg-gyarapodás 3,2 kg volt és a vizsgálat második fázisában (16 hét) további, átlagosan 2,2 kg-os növekedést figyeltek meg az aripiprazol esetén, a placebo mellett észlelt 0,6 kg-hoz képest. Extrapiramidális tüneteket főként a stabilizációs szakaszban, a betegek 17%-ánál jelentettek az esetek 6,5%-ban remegéssel együtt. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás („tik”) gyermekeknél (lásd 4.2 pont) Az aripiprazol hatásosságát Tourette-szindrómás gyermekbetegeken (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) vizsgálták egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, melynek során a testtömeg alapján meghatározott kezelési csoportokban a betegeket fix dózisokkal kezelték napi 5 mg és napi 20 mg közötti dózistartományban, 2 mg kezdő dózissal. A betegek 7 és 17 év közöttiek voltak, és a kiinduláskor átlagosan 30 pont volt a „tik”-összpontszámuk a „tik”-ek súlyosságát felmérő Yale Global Tic Severity Scale skálán (TTS-YGTSS). Az aripiprazolt kapó csoportban a TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 8. hétre 13,35 ponttal javult az alacsony dózist (5 mg vagy 10 mg) kapó csoportban, illetve 16,94 ponttal a magas dózist (10 mg vagy 20 mg) kapó csoportban, szemben a placebót kapó csoportban elért 7,09 pontos javulással. Tourette-szindrómás gyermekbetegekben (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) az aripiprazol hatásosságát napi 2 mg és napi 20 mg közötti rugalmas dózistartomány és 2 mg kiindulási dózis alkalmazásával is értékelték egy Dél-Koreában végzett 10 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A betegek 6 és 18 év közöttiek voltak, és a „tik”-összpontszámuk átlagosan 29 pont volt a TTS-YGTSS skálán. A TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a

hétre 14,97 ponttal javult az aripiprazolt kapó csoportban, illetve 9,62 ponttal a placebót kapó

csoportban. A fent említett két rövid távú vizsgálat egyikében sem határozták meg a hatásossági eredmények klinikai relevanciáját, tekintettel a kezelés hatásának mértékére a nagy placebohatáshoz képest, valamint a nem tisztázott hatásokra a pszichoszociális funkciót illetően. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú adatok arra vonatkozóan, hogy az aripiprazol mennyire hatásos és biztonságos az ilyen fluktuáló zavarban szenvedő betegeknél. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ABILIFY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a schizophrenia és a bipoláris affektív zavar kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomó részt az aripiprazol mutatható ki. Egyensúlyi állapotban a dehidro-aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUCértékének kb. 40%-át. Elimináció Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálókban 146 óra. Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami elsősorban hepatikus. 14 C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a mért radioaktivitás kb. 27% volt a vizeletben és kb. 60%-os a faecesben. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel és megközelítőleg 18%-a ürült változatlan formában a faecesszel. Gyermekek és serdülők Az aripiprazol és dehidro-aripiprazol farmakokinetikája a testtömegek közötti különbségek korrigálása után a 10 és 17 év közötti gyermek- és serdülőkorú betegek esetén a felnőttekéhez hasonló volt. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idősek Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – schizophren betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak. Nem Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség az egészséges férfi és női egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – a schizophren betegekben sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés. Dohányzás Populációs farmakokinetikai vizsgálat nem igazolta, hogy a dohányzás klinikailag jelentős hatást fejt ki az aripiprazol farmakokinetikájára. Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték sem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél. Májkárosodás Különböző fokú, májcirrhosisban szenvedő betegeken (Child–Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára, de a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú májcirrhosisuk volt, amely nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le a metabolikus kapacitásukra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Toxikológiailag jelentős hatásokat csak olyan dózisok, illetve expozíciók esetében figyeltek meg, amelyek a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét jelentősen meghaladták, ami azt jelzi, hogy ezeknek a hatásoknak kevés vagy semmilyen jelentősége nincs a klinikai alkalmazás szempontjából. Ezek a hatások a következők voltak: dózisfüggő adrenocorticalis toxicitás (lipofuscin pigment akkumuláció és/vagy parenchyma sejt pusztulás), ami patkányokban 104 hét után jelentkezett, 20 mg/ttkg/nap és 60 mg/ttkg/nap közötti adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 3 és 10-szerese között van), emelkedett adrenocorticalis carcinoma és kombinált adrenocorticalis adenoma/carcinoma nőstény patkányokban 60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek a 10-szerese). A legmagasabb nem tumorkeltő expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett észlelt humán expozíció 7-szerese volt. További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet az aripiprazol hidroxi-metabolitjainak szulfát konjugátumainak precipitációja eredményezett majmok epéjében, napi 25 mg/ttkg és 125 mg/ttkg közötti dózis ismételt orális adagolását követően (a javasolt maximális klinikai dózishoz 2 tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték 1 és 3-szorosa, illetve a mg/testfelület m -re számított javasolt maximális humán dózis 16 és 81-szerese között). Azonban a javasolt legnagyobb dózisnál (30 mg/nap) a hidroxi-aripiprazol szulfát konjugátumainak koncentrációja a humán epében nem volt több a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál a 39 hetes vizsgálat során, valamint jóval alatta volt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek. Fiatalkorú patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett vizsgálatban az aripiprazol toxicitási profilja hasonló volt ahhoz, amit felnőtt állatokon figyeltek meg, és nem volt neurotoxicitásra vagy a fejlődésre gyakorolt mellékhatásra utaló bizonyíték. Teljes körű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást, beleértve a dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és a lehetséges teratogén hatásokat, figyeltek meg egyrészt patkányokon, olyan dózisoknál, amelyek szubterápiás expozíciót eredményeztek (AUC alapján), másrészt nyulakon olyan dózisoknál, amelyek a maximális, javasolt klinikai dózist követő egyensúlyi AUC átlagérték 3- és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményeztek. Anyai toxicitás jelentkezett a fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló mennyiségeknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát Tablettabevonat ABILIFY 5 mg tabletta indigókármin alumínium-lakk (E 132) ABILIFY 10 mg tabletta vörös vas-oxid (E 172)

ABILIFY 15 mg tabletta sárga vas-oxid (E 172) ABILIFY 30 mg tabletta vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 × 1, 28 × 1, 49 × 1, 56 × 1, 98 × 1 db tabletta adagonként perforált alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

ABILIFY 5 mg tabletta EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 × 1 tabletta) EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 × 1 tabletta) EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 × 1 tabletta) EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 × 1 tabletta) EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 × 1 tabletta) ABILIFY 10 mg tabletta EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 × 1 tabletta) EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 × 1 tabletta) EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 × 1 tabletta) EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 × 1 tabletta) EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 × 1 tabletta) ABILIFY 15 mg tabletta

EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 × 1 tabletta) EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 × 1 tabletta) EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 × 1 tabletta) EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 × 1 tabletta) EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 × 1 tabletta) ABILIFY 30 mg tabletta EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 × 1 tabletta) EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 × 1 tabletta) EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 × 1 tabletta) EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 × 1 tabletta) EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 × 1 tabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. június 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

ABILIFY 10 mg szájban diszpergálódó tabletta ABILIFY 15 mg szájban diszpergálódó tabletta ABILIFY 30 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

ABILIFY 10 mg szájban diszpergálódó tabletta 10 mg aripiprazolt tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 2 mg aszpartámot (E 951) és 0,075 mg laktózt tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. ABILIFY 15 mg szájban diszpergálódó tabletta 15 mg aripiprazolt tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 3 mg aszpartámot (E 951) és 0,1125 mg laktózt tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. ABILIFY 30 mg szájban diszpergálódó tabletta 30 mg aripiprazolt tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 6 mg aszpartámot (E 951) és 0,225 mg laktózt tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpregálódó tabletta ABILIFY 10 mg szájban diszpergálódó tabletta Kerek és rózsaszín, az egyik oldalán a „640” jelzés felett egy "A" betű, a másik oldalon egy „10-es” szám látható. ABILIFY 15 mg szájban diszpergálódó tabletta Kerek és sárga, az egyik oldalán a „641” jelzés felett egy "A" betű, a másik oldalon egy „15-ös” szám látható. ABILIFY 30 mg szájban diszpergálódó tabletta Kerek és rózsaszín, az egyik oldalán a „643” jelzés felett egy "A" betű, a másik oldalon egy „30-as” szám látható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ABILIFY a schizophrenia kezelésére javallott felnőttek és 15 éves vagy idősebb serdülők részére. Az ABILIFY közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I-es típusában, valamint új mániás epizód megelőzésére olyan felnőtteknél, akiknél túlnyomóan mániás epizódok észlelhetők, és akiknek a mániás epizódja aripiprazol-kezelésre reagált (lásd 5.1 pont). Az ABILIFY közepesen súlyos és súlyos mániás epizódok legfeljebb 12 hetes kezelésére javallott bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülők részére (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintéssel kell végezni. A maximális napi 30 mg-os adag alkalmazása körültekintést igényel súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Idősek Az ABILIFY kezelés biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában vagy bipoláris affektív zavar I-es típusánál jelentkező mániás epizódokban 65 éves vagy idősebb betegeken nem állapították meg. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont). Nemek közötti különbség Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Dohányzás Az aripiprazol metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányosok esetében (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás az interakciók miatt Erős CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát emelni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4-induktor alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Az ABILIFY szájon át alkalmazandó. A szájban diszpergálódó tablettát a nyelvre kell helyezni, ahol a nyállal keveredve gyorsan szétesik. Bevehető folyadékkal vagy anélkül. A szájban diszpergálódó tablettát nehéz ép formájában eltávolítani a szájból. Mivel a szájban diszpergálódó tabletta törékeny, a buborékcsomagolás felnyitása után azonnal be kell venni. Alternatív megoldásként a tablettát vízben is el lehet oszlatni, és az így létrejött szuszpenziót meginni. A szájban diszpergálódó tablettát vagy belsőleges oldatot az ABILIFY tabletták helyett alternatív megoldásként lehet alkalmazni azoknál a betegeknél, akik nehezen tudják lenyelni az ABILIFY tablettát (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági hajlam A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója, és néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés megkezdése, vagy az átállítás után is jelentettek néhány ilyen esetet, beleértve az aripiprazol-kezelést is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket vérnyomásesésre (dehidratatio, hypovolaemia és kezelés magas vérnyomásra való gyógyszerekkel) vagy magasvérnyomás-betegség esetén, beleértve az accelerált és malignus hypertensiót is. Az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, az aripiprazol-kezelés előtt, illetve alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát azonosítani kell, és preventív intézkedéseket kell tenni. QT-szakasz megnyúlása Az aripiprazollal történt klinikai vizsgálatokban a QT-szakasz megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél a családi anamnézisben QT-szakasz-megnyúlás előfordul (lásd 4.8 pont). Tardiv dyskinesia Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol-kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az aripiprazollal kezelt betegen, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Egyéb extrapiramidális tünetek Az aripiprazol gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az aripiprazollal kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, az adag csökkentését és szoros klinikai monitorozást kell mérlegelni. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. Klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS-re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatin-foszfokinázszint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Beszámoltak emelkedett kreatinfoszfokinázszintről és rhabdomyolisisről aripiprazol-kezelés során, annak ellenére, hogy ez nem feltétlenül volt összefüggésben neuroleptikus malignus szindrómával. Ha a betegen az NMS-re jellemző jelek és tünetek megjelennek, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van anélkül, hogy az NMS bármely egyéb tünete megjelenne, minden antipszichotikum, köztük az aripiprazol adagolását is fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Görcsroham A klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés alatt ritkán görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham

testtömeg-növekedéssel járt. Bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegeknél a testtömegnövekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg-növekedés esetén az adag csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Dysphagia Az antipszichotikumok – így az aripiprazol – alkalmazása esetén is előfordult nyelőcső-motilitási zavar és aspiráció. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki az aripiprazol-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Aszpartám Az ABILIFY szájban diszpergálódó tabletták aszpartámot tartalmaznak. Az aszpartám fenilalaninforrás. Ártalmas lehet, ha Ön a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenved, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. Laktóz Az ABILIFY szájban diszpergálódó tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Az ABILIFY szájban diszpergálódó tabletták nátriumot tartalmaznak. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) kísérőbetegségben szenvedő betegek A bipoláris affektív zavar I-es típusának és az ADHD-nak magas komorbiditási gyakorisága ellenére nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az aripiprazol és a stimulánsok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. Elesés Az aripiprazol somnolentiát, poszturális hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Alfa1-adrenerg receptor antagonista hatása miatt az aripiprazol fokozhatja bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt alkohollal vagy más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel (amelyek a mellékhatásokat elfedhetik, pl. ilyen a sedatio) kombinációban alkalmazzák (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges, ha aripiprazolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmaznak, melyekről köztudott, hogy QT-szakasz-megnyúlást, vagy elektrolitegyensúly-zavart okoznak. Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolják az aripiprazol hatását A gyomorsav-szekréciót gátló, H2-antagonista famotidin csökkenti az aripiprazol felszívódási sebességét, de ez a hatás klinikailag nem jelentős. Az aripiprazol metabolizmusa többféle úton történik, amely magában foglalja a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimeket, azonban a CYP1A enzimeket nem. Ennek következtében dohányosok esetén nem szükséges a dózis módosítása. Kinidin és más CYO2D6-inhibitorok Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP2D6-inhibitor (kinidin) 107%kal növelte az aripiprazol AUC-értékét, a Cmax-értéke változatlan volt. Az aktív metabolitnak, a dehidro-aripiprazolnak az AUC- és Cmax-értéke sorrendben 32%-kal és 47%-kal csökkent. Az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni, ha az aripiprazolt kinidinnel egyidejűleg alkalmazzák. Más erős CYP2D6-inhibitorok, pl. a fluoxetin és a paroxetin esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges. Ketokonazol és más CYP3A4-inhibitorok Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC- és Cmax-értékeit 63%-kal, illetve 37%-kal emelte. A dehidro-aripiprazol AUC- és Cmax-értékei 77%-kal, illetve 43%-kal emelkedtek. A CYP2D6 enzimen keresztül kevésbé metabolizálódó gyógyszereknél, az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti, összehasonlítva a CYP2D6 enzimen keresztül nagyobb mértékben metabolizálódó szerekkel. Amennyiben a ketokonazol vagy más erős CYP3A4inhibitorok együttes adása az aripiprazollal felmerül, a potenciális előnyöket és a potenciális kockázatokat mérlegelni kell. A ketokonazol és az aripiprazol egyidejű alkalmazása esetén az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Egyéb erős CYP3A4-inhibitorok, pl. a itrakonazol és a HIV proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- és CYP3A4-inhibitorok alkalmazásának megszakítása után az aripiprazol dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell növelni. Ha gyenge CYP3A4- (pl. diltiazem) vagy CYP2D6-inhibitorokat (pl. escitalopram) együttesen alkalmaznak aripiprazollal, az aripiprazol plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4-induktorok Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő schizophren vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol Cmax és az AUC mértani középértékei 68%-kal és 73%-kal alacsonyabbak voltak, mint amikor az aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 69%-kal és 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott, aripiprazol monoterápiát követően. Az aripiprazol dózisát kétszeresére kell növelni abban az esetben, ha a karbamazepint és az aripiprazolt együttesen alkalmazzák. Aripiprazol és más CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis növelése szükséges. Az erős CYP3A4-induktorok alkalmazásának abbahagyása után az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra.

Valproát és lítium Aripiprazol és valproát vagy lítium együttes alkalmazása esetén nem jelentkezett klinikailag jelentős változás az aripiprazol koncentrációiban, ezért nincs szükség az adag módosítására az aripiprazol és a valproát vagy a lítium egyidejű alkalmazásakor. Az aripiprazol lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre Klinikai vizsgálatokban a napi 10 mg és 30 mg közötti dózisú aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3-metoximorfinán arány), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezenkívül in vitro az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Így nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszer-interakciókat okozna ezeken az enzimeken keresztül. Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel történő együttes alkalmazása esetén nem volt klinikailag jelentős változás a valproát, a lítium vagy a lamotrigin koncentrációjában. Szerotonin-szindróma Szerotonin szindrómás esetekről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek lehetséges jelei és tünetei különösen más, szerotonerg gyógyszerekkel, mint például a szelektív szerotoninvisszavételgátlók / szelektív szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SSRI/SNRI), vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások az akathisia és a hányinger voltak, melyek mindegyike a per os aripiprazollal kezelt betegek több mint 3%-ánál fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aripiprazollal összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos eseményeken alapul. A gyógyszer okozta mellékhatások szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos hatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a gyakoriságát a „nem ismert” kategóriába sorolták.

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Vérképzőszervi és	Leukopenia
nyirokrendszeri	Neutropenia
betegségek és	Thrombocytopenia

tünetek

Immunrendszeri	Allergiás reakció, pl.
betegségek és	anaphylaxiás reakció,
tünetek	angiooedema, beleértve a duzzadt

nyelv, nyelv oedema, arc oedema, allergiás viszketés vagy urticaria Endokrin Hyperprolactinaemi Diabeteses hyperosmolaris coma betegségek és a Diabeteses ketoacidosis

tünetek A vér

prolaktinszintjének csökkenése Anyagcsere- és Diabetes mellitus Hyperglycaemia Hyponatremia

táplálkozási Anorexia

betegségek és

tünetek

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Idegrendszeri	Akathisia	Tardiv dyskinesia	Malignus neuroleptikus syndroma
betegségek és	Extrapyramidalis	Dystonia	Grand mal convulsio
tünetek	zavar	Nyugtalan láb	Serotonin syndroma

Tremor szindróma Beszédzavar Fejfájás Sedatio Somnolentia Szédülés Szembetegségek és Látás, homályos Diplopia Okulogyriás crisis

szemészeti tünetek Fényérzékenység

Szívbetegségek és a Tachycardia Hirtelen halál, megmagyarázatlan

szívvel kapcsolatos Torsades de pointes

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri	Obstipatio	Pancreatitis
betegségek és	Dyspepsia	Dysphagia
tünetek	Nausea	Hasmenés

Nyál Abdominalis kellemetlenség hypersecretio Gyomor kellemetlenség Vomitus

Máj- és	Májelégtelenség
epebetegségek,	Hepatitis
illetve tünetek	Sárgaság
A bőr és a bőr	Kiütés
alatti szövet	Photosensitivitasos reakció
betegségei és	Alopecia
tünetei	Hyperhidrosis

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

A csont- és	Rhabdomyolysis
izomrendszer,	Myalgia
valamint a	Merevség

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Vese- és húgyúti Húgyút incontinentiája betegségek és Húgyúti retentio

tünetek

A terhesség, a Újszülöttkori gyógyszer elvonási gyermekágyi és a syndroma (lásd 4.6 pont)

perinatális időszak

alatt jelentkező

betegségek és

tünetek

A nemi szervekkel Priapismus

és az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános tünetek, Kimerültség Hőszabályozási betegség

az alkalmazás	(pl.: hypothermia, pyrexia)
helyén fellépő	Mellkasi fájdalom
reakciók	Peripheriás oedema
Laboratóriumi és	Testtömegcsökkenés
egyéb vizsgálatok	Testtömeg-gyarapodás
eredményei	Emelkedett glutamát-piruvát-

Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: egy 12 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 23,5% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 53,3% a haloperidollal kezelt betegek esetében. Egy másik 12 hetes vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 26,6% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 17,6% azoknál, akiket lítiummal kezeltek. A hosszú távú 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálat fenntartó fázisában az EPS előfordulási gyakorisága 18,2% volt az aripiprazollal kezelt betegek esetében és 15,7% a placebóval kezeltek csoportjában. Akathisia Placebokontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága bipoláris betegekben 12,1% volt aripiprazol és 3,2% placebo mellett. Schizophreniás betegekben az akathisia előfordulási gyakorisága 6,2% volt aripiprazol és 3,0% placebo mellett. Dystonia Gyógyszercsoportra jellemző hatás – Dystoniás tünetek, izomcsoportok tartós kóros kontrakciója előfordulhat az arra hajlamos egyéneknél a kezelés első néhány napján. A dystoniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, ami néha a garat összeszűkülésévé progrediál, nyelési nehézséget, légzési nehézséget és/vagy a nyelv protrosióját okozva. Míg ezek a tünetek előfordulhatnak alacsony adagoknál, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg az elsőgenerációs antipszichotikus gyógyszerek magasabb adagjainál. Az akut dystonia emelkedett kockázatát figyelték meg férfiaknál és a fiatalabb korosztályú betegeknél. Prolaktin A jóváhagyott indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után az aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi értékek Az aripiprazol- és a placebokezelés összehasonlítása nem mutatott orvosi szempontból jelentős eltéréseket azon betegek arányaiban, akiknél klinikailag jelentős változásokat tapasztaltak a rutin laboratóriumi és lipidértékekben (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin-foszfokináz) emelkedését figyelték meg – amely általában átmeneti és tünetmentes volt – az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, a placebót kapó betegek 2,0%-ával szemben. Gyermekek és serdülők Schizophrenia 15 éves vagy idősebb serdülőknél Egy rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melybe 302, schizophreniában szenvedő serdülőkorút (13 és 17 év között) vontak be, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a felnőtteknél, kivéve a következő mellékhatásokat, melyeket gyakrabban jelentettek aripiprazolt kapó serdülőkorúak, mint aripiprazolt kapó felnőttek esetében (és gyakrabban, mint a placebót kapóknál): Álmosságot/sedatiót és extrapyramidalis zavart nagyon gyakran jelentettek (≥ 1/10), valamint szájszárazságot, megnövekedett étvágyat és orthostatikus hypotensiót gyakran jelentettek (≥ 1/100, < 1/10). A vizsgálat nyílt, 26 hetes kiterjesztése során a biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tapasztaltak. Egy hosszú távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a biztonságossági profil szintén hasonló volt, kivéve a következő reakciókat, amelyeket gyakrabban jelentettek, mint a placebót szedő gyermekgyógyászati betegeknél: testtömegcsökkenésről, a vér emelkedett inzulinszintjéről, arrhythmiáról és leukopeniáról gyakran (≥ 1/100, < 1/10) számoltak be. Az összevont serdülőkorú schizophreniás populációban (13 és 17 éves kor között) a legfeljebb 2 évig tartó expozíció esetén az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 29,5%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 48,3% volt. A serdülőkorú (13 és 17 év közötti) schizophreniás populációban, akik akár 72 hónapig 5 mg és 30 mg közötti dózisban aripiprazolt kaptak, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 25,6%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 45,0% volt. Két hosszú távú vizsgálatban, amelyben serdülőkorú (13 és 17 év közötti) schizophreniás és bipoláris

betegeket kezeltek aripiprazollal, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) 37,0%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 59,4% volt. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél A mellékhatások gyakorisága és típusa bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőkorúaknál hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, a következő mellékhatások kivételével: nagyon gyakori (≥ 1/10) aluszékonyság (23,0%), extrapiramidális zavar (18,4%), akathisia (16,0%), és fáradtság (11,8%); és gyakori (≥ 1/100, < 1/10) gyomortáji fájdalom, emelkedett szívfrekvencia, megnövekedett testtömeg, megnövekedett étvágy, izomrángás és dyskinesia. A következő mellékhatások esetén fennállt a dózis-hatás összefüggés lehetősége: extrapiramidális zavar (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 9,1%; 30 mg 28,8%; placebo 1,7%) és akathisia (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 12,1%; 30 mg 20,3%; placebo 1,7%). A bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőknél a testtömeg átlagos változása 2,4 kg volt az aripiprazollal és 0,2 kg a placebóval 12 hetes kezelés után, valamint 5,8 kg az aripiprazollal és 2,3 kg a placebóval 30 hetes kezelés után. A gyermekpopulációban gyakrabban figyeltek meg aluszékonyságot és fáradtságot a bipoláris affektív zavarban szenvedő, mint a schizophreniás betegeknél. A bipoláris affektív zavarban szenvedő gyermekpopulációban (10 és 17 év között) maximum 30 hetes kezelés mellett az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága lányoknál (< 3 ng/ml) 28,0%, fiúknál pedig (< 2 ng/ml) 53,3% volt. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Aripiprazollal kezelt betegeknél szerencsejáték-betegség, hypersexualitas, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az aripiprazol után egy órával beadott aktív szén (50 g) kb. 41%-kal csökkentette az aripiprazol Cmaxértékét, illetve kb. 51%-kal az AUC-értéket, ami azt sugallja, hogy az aktív szén hatékony lehet a túladagolás kezelésében. Hemodialízis Habár nem ismert a hemodialízis hatása aripiprazollal történt túladagolás kezelésére, nem valószínű, hogy a hemodialízis hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód; N05AX12 Hatásmechanizmus Feltevések szerint schizophreniában és bipoláris affektív zavar I-es típusában az aripiprazol hatását a D2-dopamin receptorokon és az 5-HT1A-szerotonin receptorokon parciális agonista és az 5-HT2Aszerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hiperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hipoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2- és D3-dopamin receptorokhoz, az 5-HT1A- és az 5- HT2A-szerotonin receptorokhoz és kisebb affinitással a D4-dopamin receptorokhoz, az 5-HT2C- és az 5- HT7-szerotonin receptorokhoz, az alfa1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin-visszavétel helyén és nem mutatott értékelhető affinitást a muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusoktól eltérő receptorokkal való interakció lehet a magyarázata az aripiprazol egyéb klinikai hatásainak. Napi egyszeri, 0,5 mg és 30 mg közötti dózistartományban, két hétig aripiprazollal kezelt egészséges 11 önkéntesekben dózisfüggő csökkenés jelentkezett a C-rakloprid kötődésében, amely egy D2/D3receptor ligandum, a nucleus caudatushoz és a putamenhez, pozitronemissziós tomográffal mérve. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek Schizophrenia Három rövid távú (4 és 6 hét közötti) placebokontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228 schizophren, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, az aripiprazol statisztikailag jelentősen nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben placebóval összehasonlítva. Az aripiprazol hatásos a klinikai kórkép javulásának fenntartásában folyamatos terápia alatt olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol-kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az aripiprazollal kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidolcsoportban (30%). A mért pontértékek, amelyeket másodlagos végpontnak tekintettek, az alkalmazott mérőskálák (a PANSS és a Montgomery–Åsberg Depresszió Mérőskála [Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, MADRS]) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben. Egy 26 hetes, placebokontrollos, felnőtteken végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, az aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a relapszus arányában: 34% az aripiprazol-csoportban és 57% a placebocsoportban.

Testtömeg-növekedés A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömeg-növekedést. Egy 26 hetes, olanzapin-kontrollos, kettős vak, multinacionális vizsgálatban, amelyben 314 schizophreniás felnőtt beteg vett részt, és amelyben az elsődleges végpont a testtömeg-növekedés volt, szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%-os testtömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) az aripiprazollal kezelteknél (n = 18 vagy az értékelhető betegek 13%-a) összehasonlítva az olanzapinnal kezeltekkel (n = 45 vagy az értékelhető betegek 33%-a). Lipid-paraméterek Felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)- és kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szintekben. Prolaktin A prolaktinszinteket az aripiprazol összes dózisának minden vizsgálatában mérték (n = 28 242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal kezelt betegeknél (0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél (0,2%). Az aripiprazolt kapó betegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt. A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelt betegeknél. Az aripiprazolt kapó betegeknél a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt. Mániás epizód a bipoláris affektív zavar I-es típusában Két 3 hetes, flexibilis dózisú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid és nem rapid ciklusú betegeket. Egy 3 hetes, fix-dózisú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont bipoláris affektív zavar Ies típusának mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva. Két 12 hetes, placebo- és aktív-kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél az aripiprazol a 3. héten nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. A fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett hasonló arányú betegnél idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol. Egy 6 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium-vagy valproát-monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítium-vagy valproát-monoterápia. Egy 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol hatékonyabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását, mint a placebo, ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását. Egy 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az aktuálisan mániás vagy kevert epizódú bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Young

Mania Rating Scale [YMRS] és MADRS teljes pontszám ≤ 12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/nap és 30 mg/nap között), a kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%-kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest a másodlagos végpont értékelésnél, a Clinical Global Impression Score – Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mánia) súlyossági pontszáma alapján. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium vagy valproát-monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban hangulatjavító gyógyszert tartalmazó 4 alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan–Meier-érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo és valproát esetében. Gyermekek és serdülők Schizophrenia serdülőkorúaknál Egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálatba bevont 302, schizophreniában szenvedő pozitív és negatív tüneteket mutató serdülőkorúnál (13 és 17 év között) az aripiprazol a pszichotikus tünetek statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásával járt, mint a placebo. A 15 és 17 év közötti serdülőkorú betegeken – akik a teljes bevont populáció 74%-át tették ki – végzett szubanalízisben a vizsgálat 26 hetes, nyílt kiterjesztésében a hatás fennmaradása volt tapasztalható. Egy 60 és 89 hét közötti időtartamú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben serdülőkorú schizophreniás betegek (n = 146; életkor: 13 és 17 év között) vettek részt, statisztikailag szignifikáns különbség volt a pszichotikus tünetek relapszusának aránya tekintetében az aripiprazollal kezelt csoport (19,39 %) és a placebót kapó csoport (37,50 %) között. A relatív hazárd (HR) pontbecslése 0,461 volt (95%-os konfidenciaintervallum, 0,242 és 0,879 között) a teljes populációban. Az alcsoportok elemzései során kapott HR pontbecslése 0,495 volt a 13 és 14 év közötti betegek, illetve 0,454 a 15 és 17 év közötti betegek esetében. Ugyanakkor, a fiatalabbik (13 és 14 év közötti) korcsoportban a HR becsült értéke nem volt pontos, és azt tükrözte, hogy abban a csoportban kevesebb számú beteg (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) volt. Ennek a becslésnek a konfidenciaintervalluma (amely 0,151-től 1,628-ig terjedt) alapján nem lehetett következtetéseket levonni a terápiás hatás jelenlétét illetően. Ezzel szemben, az idősebbik alcsoportban (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) mért HR 95%-os konfidenciaintervalluma 0,242 és 0,879 között volt, így az idősebb betegeknél meg lehetett állapítani a kezelés hatását. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, gyermekeknél és serdülőkorúaknál Egy 30 hetes placebokontrollos vizsgálatban 296 olyan gyermeket és serdülőkorút (10 és 17 év között) értékeltek, akik megfeleltek a bipoláris affektív zavar I-es típusában előforduló, pszichotikus jellemzőkkel járó vagy anélküli, mániás vagy kevert epizódokra vonatkozó DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kritériumoknak, és a kiindulási YMRS pontszám ≥ 20 volt. Az elsődleges hatásossági vizsgálatba bekerült betegek közül 139 betegnél szerepelt aktuálisan kísérő diagnózisként ADHD. Az aripiprazol a kezelés 4. és 12. hetében az YMRS-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál. Egy post-hoc analízis során a placebóhoz viszonyított javulás kifejezettebb volt ADHD-ban is szenvedő betegeknél, mint az ADHD-ban nem szenvedő csoportban, ahol nem volt különbség a placebóhoz képest. Kiújulást megelőző hatást nem igazoltak. A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a 30 mg-ot kapó betegeknél az extrapiramidális zavar (28,3%), az aluszékonyság (27,3%), a fejfájás (23,2%) és a hányinger (14,1%)

volt. Az átlagos testtömeg-növekedés a 30 hetes kezelési szakaszban 2,9 kg volt, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,98 kg-hoz képest. Autista betegséggel társult ingerlékenységben szenvedő gyermekek (lásd 4.2 pont) Az aripiprazolt 6 és 17 év közötti betegeknél két 8 hetes, placebokontrollos vizsgálatban [egy flexibilis dózisú (2 mg/nap és 15 mg/nap közötti) és egy fix dózisú (5 mg/nap, 10 mg/nap vagy 15 mg/nap)] és egy 52 hetes nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a kezdő dózis 2 mg/nap volt, ami egy hét után 5 mg/napra emelkedett, és a kívánt dózis eléréséig hetente 5 mg/nappal növekedett. A betegek több mint 75%-a 13 év alatti volt. Az aripiprazol az Aberráns viselkedést vizsgáló teszt Ingerlékenységi alskáláján statisztikailag nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. Ugyanakkor ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem igazolt. A biztonságossági profil tartalmazta a testtömeg-növekedést és a prolaktinszint változását. A hosszú távú biztonságossági vizsgálat időtartamát 52 hétre korlátozták. Az összegzett vizsgálatokban az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) és férfiaknál (< 2 ng/ml) az aripiprazollal kezelt betegeknél rendre 27/46 (58,7 %) és 258/298 (86,6%) volt. A placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos testtömeg-növekedés 0,4 kg volt a placebóval és 1,6 kg az aripiprazollal kezelt betegek esetében. Az aripiprazolt egy placebokontrollos vizsgálatban hosszú távú fenntartó terápiaként is értékelték. A 13 és 26 hét közötti stabilizációs aripiprazol-kezelést (2 mg/nap és 15 mg/nap között) követően a stabil terápiás választ mutató betegeknél további 16 héten át fenntartó kezelésként aripiprazolt alkalmaztak vagy placebóval helyettesítették azt. A 16. héten Kaplan-Meier-féle relapszusarány 35% volt aripiprazol-kezelés mellett, placebo esetén pedig 52%. A 16 héten belüli relapszus relatív hazárdja (aripiprazol/placebo) 0,57 volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Az aripiprazolt szedő csoportban a stabilizációs időszak (maximum 26 hét) során az átlagos testtömeg-gyarapodás 3,2 kg volt és a vizsgálat második fázisában (16 hét) további, átlagosan 2,2 kg-os növekedést figyeltek meg az aripiprazol esetén, a placebo mellett észlelt 0,6 kg-hoz képest. Extrapiramidális tüneteket főként a stabilizációs szakaszban, a betegek 17%-ánál jelentettek az esetek 6,5%-ban remegéssel együtt. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás („tik”) gyermekeknél (lásd 4.2 pont) Az aripiprazol hatásosságát Tourette-szindrómás gyermekbetegeken (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) vizsgálták egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, melynek során a testtömeg alapján meghatározott kezelési csoportokban a betegeket fix dózisokkal kezelték napi 5 mg és napi 20 mg közötti dózistartományban, 2 mg kezdő dózissal. A betegek 7 és 17 év közöttiek voltak, és a kiinduláskor átlagosan 30 pont volt a „tik”-összpontszámuk a „tik”-ek súlyosságát felmérő Yale Global Tic Severity Scale skálán (TTS-YGTSS). Az aripiprazolt kapó csoportban a TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 8. hétre 13,35 ponttal javult az alacsony dózist (5 mg vagy 10 mg) kapó csoportban, illetve 16,94 ponttal a magas dózist (10 mg vagy 20 mg) kapó csoportban, szemben a placebót kapó csoportban elért 7,09 pontos javulással. Tourette-szindrómás gyermekbetegekben (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) az aripiprazol hatásosságát napi 2 mg és napi 20 mg közötti rugalmas dózistartomány és 2 mg kiindulási dózis alkalmazásával is értékelték egy Dél-Koreában végzett 10 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A betegek 6 és 18 év közöttiek voltak, és a „tik”-összpontszámuk átlagosan 29 pont volt a TTS-YGTSS skálán. A TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a

hétre 14,97 ponttal javult az aripiprazolt kapó csoportban, illetve 9,62 ponttal a placebót kapó

információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az aripiprazol jól felszívódik, csúcskoncentrációját a plazmában a bevételt követő 3. és 5. óra között éri el. Az aripiprazol minimális pre-szisztémás metabolizmuson megy keresztül. A tabletta gyógyszerforma abszolút orális biohasznosulása 87%. Magas zsírtartalmú ételeknek nincs hatása az aripiprazol farmakokinetikájára. Eloszlás A szervezetben az aripiprazol mindenhol eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata 4,9 l/ttkg, ami extenzív extravascularis eloszlásra utal. Terápiás koncentrációknál az aripiprazol és a dehidroaripiprazol több mint 99%-ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Biotranszformáció Az aripiprazol a májban nagymértékben metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomó részt az aripiprazol mutatható ki. Egyensúlyi állapotban a dehidro-aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUCértékének kb. 40%-át. Elimináció Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálókban 146 óra. Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami elsősorban hepatikus. 14 C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a mért radioaktivitás kb. 27% volt a vizeletben és kb. 60%-os a faecesben. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel és megközelítőleg 18%-a ürült változatlan formában a faecesszel. Gyermekek és serdülők Az aripiprazol és dehidro-aripiprazol farmakokinetikája a testtömegek közötti különbségek korrigálása után a 10 és 17 év közötti gyermek- és serdülőkorú betegek esetén a felnőttekéhez hasonló volt. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idősek Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – schizophren betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak. Nem Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség az egészséges férfi és női egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – a schizophren betegekben sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés. Dohányzás Populációs farmakokinetikai vizsgálat nem igazolta, hogy a dohányzás klinikailag jelentős hatást fejt ki az aripiprazol farmakokinetikájára.

Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték sem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél. Májkárosodás Különböző fokú, májcirrhosisban szenvedő betegeken (Child–Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára, de a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú májcirrhosisuk volt, amely nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le a metabolikus kapacitásukra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Toxikológiailag jelentős hatásokat csak olyan dózisok, illetve expozíciók esetében figyeltek meg, amelyek a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét jelentősen meghaladták, ami azt jelzi, hogy ezeknek a hatásoknak kevés vagy semmilyen jelentősége nincs a klinikai alkalmazás szempontjából. Ezek a hatások a következők voltak: dózisfüggő adrenocorticalis toxicitás (lipofuscin pigment akkumuláció és/vagy parenchyma sejt pusztulás), ami patkányokban 104 hét után jelentkezett, 20 mg/ttkg/nap és 60 mg/ttkg/nap közötti adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 3 és 10-szerese között van), emelkedett adrenocorticalis carcinoma és kombinált adrenocorticalis adenoma/carcinoma nőstény patkányokban 60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek a 10-szerese). A legmagasabb nem tumorkeltő expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett észlelt humán expozíció 7-szerese volt. További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet az aripiprazol hidroxi-metabolitjainak szulfát konjugátumainak precipitációja eredményezett majmok epéjében, napi 25 mg/ttkg és 125 mg/ttkg közötti dózis ismételt orális adagolását követően (a javasolt maximális klinikai dózishoz 2 tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték 1 és 3-szorosa, illetve a mg/testfelület m -re számított javasolt maximális humán dózis 16 és 81-szerese között). Azonban a javasolt legnagyobb dózisnál (30 mg/nap) a hidroxi-aripiprazol szulfát konjugátumainak koncentrációja a humán epében nem volt több a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál a 39 hetes vizsgálat során, valamint jóval alatta volt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek. Fiatalkorú patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett vizsgálatban az aripiprazol toxicitási profilja hasonló volt ahhoz, amit felnőtt állatokon figyeltek meg, és nem volt neurotoxicitásra vagy a fejlődésre gyakorolt mellékhatásra utaló bizonyíték. Teljes körű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást, beleértve a dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és a lehetséges teratogén hatásokat, figyeltek meg egyrészt patkányokon, olyan dózisoknál, amelyek szubterápiás expozíciót eredményeztek (AUC alapján), másrészt nyulakon olyan dózisoknál, amelyek a maximális, javasolt klinikai dózist követő egyensúlyi AUC átlagérték 3- és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményeztek. Anyai toxicitás jelentkezett a fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló mennyiségeknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag kalcium-szilikát kroszkarmellóz-nátrium kroszpovidon szilícium-dioxid xilit mikrokristályos cellulóz aszpartám (E 951) aceszulfám-kálium vaníliaaroma (vanillint, etilvanillint és laktózt is beleértve) borkősav magnézium-sztearát Tablettabevonat ABILIFY 10 mg szájban diszpergálódó tabletta vörös vas-oxid (E 172) ABILIFY 15 mg szájban diszpergálódó tabletta sárga vas-oxid (E 172) ABILIFY 30 mg szájban diszpergálódó tabletta vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 × 1, 28 × 1, 49 × 1 db tabletta adagonként perforált alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

ABILIFY 10 mg szájban diszpergálódó tabletta EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) ABILIFY 15 mg szájban diszpergálódó tabletta EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) ABILIFY 30 mg szájban diszpergálódó tabletta EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 × 1 szájban diszpergálódó tabletta) EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 × 1 szájban diszpergálódó tabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. június 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

ABILIFY 1 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg aripiprazolt tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok (milliliterenként) 200 mg fruktóz, 400 mg szacharóz, 1,8 mg metil-parahidroxibenzoát (E 218), 0,2 mg propilparahidroxibenzoát (E 216) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat Tiszta, színtelen vagy halványsárga folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőttek Schizophrenia: az ABILIFY javasolt kezdeti adagja naponta 10 mg vagy naponta 15 mg (azaz 10 ml, vagy 15 ml oldat/nap), fenntartó adagja naponta 15 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. Az ABILIFY a napi 10 mg és 30 mg közötti (azaz napi 10 ml és 30 ml közötti oldat) dózistartományban hatásos. A napi 15 mg-os adagnál nagyobb adagoknál nem bizonyított a nagyobb mértékű hatásosság, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis hatásos lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: az ABILIFY javasolt kezdeti adagja naponta egyszer 15 mg (pl. 15 ml oldat/nap), étkezéstől függetlenül, monoterápiában vagy kombinált terápiában (lásd 5.1 pont). Néhány betegnél a magasabb dózis hatásos lehet. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Mániás epizód kiújulásának megelőzése bipoláris affektív zavar I-es típusában: azon betegek esetében, akik a mániás epizód kiújulásának megelőzésére aripiprazolt kapnak monoterápiában vagy kombinált terápiában, a terápiát azonos adaggal kell folytatni. A napi adag módosítását, beleértve a

dóziscsökkentést a klinikai állapot alapján kell megfontolni. Gyermekek és serdülők Schizophreniában szenvedő, 15 éves vagy idősebb serdülők: az ABILIFY javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni (ABILIFY belsőleges oldat 1 mg/ml-t használva), további két napig 5 mg-ra emelve, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. Amennyiben szükséges, a következő dózisnöveléseket 5 mg-os emelésekkel kell elvégezni a napi maximális 30 mg-os adag túllépése nélkül (lásd 5.1 pont). Az ABILIFY a napi 10 mg és napi 30 mg közötti dózistartományban hatásos. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, azonban egyes betegeknél a magasabb dózis kedvezőbb lehet. Az ABILIFY nem javasolt 15 éves kor alatti schizophreniás betegek számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél: az ABILIFY javasolt adagja naponta 10 mg, napi egyszeri adagban, étkezéstől függetlenül. A kezelést két napig 2 mg-mal kell kezdeni (ABILIFY belsőleges oldat 1 mg/ml-t használva), további 2 napig 5 mgra emelve, az ajánlott napi 10 mg-os adag eléréséhez. A kezelést a tünetek kontrollálásához szükséges minimális ideig kell folytatni, és ez az időtartam nem haladhatja meg a 12 hetet. A napi 10 mg-os adagnál nagyobb adagok fokozott hatásossága nem bizonyított, és a 30 mg-os napi adag alkalmazása a jelentős mellékhatások, így az extrapiramidális tünetekkel összefüggő események, az aluszékonyság, a fáradtság és a testtömeg-növekedés jelentősen magasabb előfordulási arányával jár (lásd 4.8 pont). Ezért napi 10 mg-nál nagyobb adagok csak kivételes esetekben és szoros klinikai monitorozás mellett adhatók (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A fiatalabb betegeknél nagyobb az aripiprazollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának kockázata. Ezért az ABILIFY alkalmazása 13 éves kor alatt nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Autista betegséggel társult ingerlékenység: Az ABILIFY biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás („tik”): az ABILIFY biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg 6 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintéssel kell végezni. A maximális napi 30 mg-os adag alkalmazása körültekintést igényel súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Idősek Az ABILIFY kezelés biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában vagy bipoláris affektív zavar I-es típusánál jelentkező mániás epizódokban 65 éves vagy idősebb betegeken nem állapították meg. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont). Nemek közötti különbség Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont).

Dohányzás Az aripiprazol metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányosok esetében (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás az interakciók miatt Erős CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát emelni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4-induktor alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Az ABILIFY szájon át alkalmazandó. A szájban diszpergálódó tablettát vagy belsőleges oldatot az ABILIFY tabletták helyett alternatív megoldásként lehet alkalmazni azoknál a betegeknél, akik nehezen tudják lenyelni az ABILIFY tablettát (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az egész időszakban. Öngyilkossági hajlam A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója, és néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés megkezdése, vagy az átállítás után is jelentettek néhány ilyen esetet, beleértve az aripiprazol-kezelést is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket vérnyomásesésre (dehidratatio, hypovolaemia és kezelés magas vérnyomásra való gyógyszerekkel) vagy magasvérnyomás-betegség esetén, beleértve az accelerált és malignus hypertensiót is. Az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, az aripiprazol-kezelés előtt, illetve alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát azonosítani kell, és preventív intézkedéseket kell tenni. QT-szakasz megnyúlása Az aripiprazollal történt klinikai vizsgálatokban a QT-szakasz megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél a családi anamnézisben QT-szakasz-megnyúlás előfordul (lásd 4.8 pont). Tardiv dyskinesia

Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol-kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az aripiprazollal kezelt betegen, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Egyéb extrapiramidális tünetek Az aripiprazol gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az aripiprazollal kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, az adag csökkentését és szoros klinikai monitorozást kell mérlegelni. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. Klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS-re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatin-foszfokinázszint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Beszámoltak emelkedett kreatinfoszfokinázszintről és rhabdomyolisisről aripiprazol-kezelés során, annak ellenére, hogy ez nem feltétlenül volt összefüggésben neuroleptikus malignus szindrómával. Ha a betegen az NMS-re jellemző jelek és tünetek megjelennek, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van anélkül, hogy az NMS bármely egyéb tünete megjelenne, minden antipszichotikum, köztük az aripiprazol adagolását is fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Görcsroham A klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés alatt ritkán görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve görcsrohammal járó betegségeik vannak (lásd 4.8 pont). Dementiához társuló psychosisban szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás Három, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (n = 938; átlagos életkor: 82,4 év; korhatár: 56 és 99 év között) az aripiprazollal kezelt, Alzheimer kórhoz társuló psychosisban szenvedő idős betegek körében az aripiprazollal kezelt betegek esetében, viszonyítva a placebóval kezeltekéhez, megnövekedett a fatális kimenetelű történések kockázata. A mortalitás az aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5 %, míg a placebo-csoportban 1,7 % volt. Bár a halál oka különböző volt, a legtöbb esetben vagy cardiovascularis (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál) vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt (lásd 4.8 pont). Cerebrovascularis mellékhatások Ugyanezen vizsgálatokban cerebrovascularis mellékhatások (pl. stroke, átmeneti ischaemiás attack) fellépését jelentették, beleértve a fatális kimenetelű történéseket is (átlagos életkor: 84 év; korhatár: 78 és 88 év között). Összességében az aripiprazollal kezelt betegek 1,3 %-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6 %-ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat a fenti vizsgálatokban. Ez a különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Azonban az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózisokat alkalmaztak, a cerebrovascularis mellékhatások előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben dózisfüggőnek bizonyult az aripiprazollal kezelt betegcsoportban (lásd 4.8 pont). Az aripiprazol a dementiához társuló psychosisban szenvedő betegek kezelésére nem javallott. Hyperglykaemia és diabetes mellitus Néhány esetben extrém mértéket elérő hyperglykaemia, és ezzel összefüggésbe hozható ketoacidosis

vagy hyperosmolaris kóma, illetve haláleset előfordulását jelentették atípusos antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében, beleértve az aripiprazolt. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok közt szerepel az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség az aripiprazollal kezelt és a placebo csoport között a hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások (beleértve a diabetest is), vagy a kóros laboratóriumi vércukorértékek előfordulási gyakoriságát tekintve. A hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások kockázatát illetőleg nincsenek pontos összehasonlító elemzések az aripiprazolra és más atípusos antipszichotikumokra vonatkozóan. Ha egy beteget bármely antipszichotikummal (beleértve az aripiprazolt is) kezelnek, gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem észlelhetők-e rajta a hyperglykaemia jelei és tünetei (pl. polydipsia, polyurea, polyphagia és gyengeségérzet). A már kialakult diabetes mellitus esetén pedig, vagy ha nagy a kockázata a cukorbetegség kialakulásának, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a vércukorszintkontroll (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység Az aripiprazollal összefüggésben előfordulhatnak allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont). Testtömeg-növekedés Testtömeg-növekedés gyakran megfigyelhető a schizophren és bipoláris mániás betegeken a komorbid állapotoknak köszönhetően, az antipszichotikumok használata ismerten súlygyarapodást okoz, ezek mellett a nem megfelelő életmód is közrejátszik az esetlegesen bekövetkező súlyos szövődményekben. A forgalomba hozatalt követően testtömeg-növekedést jelentettek azon betegek köréből, akiknek aripiprazolt írtak fel. Amennyiben mégis megfigyelhető volt, az általában olyan jelentős rizikófaktorok fennállása esetén fordult elő, mint a kórelőzményben szereplő diabetes, pajzsmirigybetegség vagy hipofízis adenoma. A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg-növekedést felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az aripiprazol 4 hetes kezelés után testtömeg-növekedéssel járt. Bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegeknél a testtömegnövekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg-növekedés esetén az adag csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Dysphagia Az antipszichotikumok – így az aripiprazol – alkalmazása esetén is előfordult nyelőcső-motilitási zavar és aspiráció. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki az aripiprazol-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).

Fruktóz A belsőleges oldat fruktózt tartalmaz. A fruktóz károsíthatja a fogakat. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek esetében a készítmény nem szedhető/nem alkalmazható. Szacharóz A belsőleges oldat szacharózt tartalmaz. A szacharóz károsíthatja a fogakat. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorbcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Parahidroxibenzoát A belsőleges oldat metil-parahidroxibenzoátot és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Allergiás reakciókat okozhat (amelyek esetleg csak később jelentkeznek). Nátrium A belsőleges oldat nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) kísérőbetegségben szenvedő betegek A bipoláris affektív zavar I-es típusának és az ADHD-nak magas komorbiditási gyakorisága ellenére nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az aripiprazol és a stimulánsok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. Elesés Az aripiprazol somnolentiát, poszturális hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

dehidro-aripiprazolnak az AUC- és Cmax-értéke sorrendben 32%-kal és 47%-kal csökkent. Az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni, ha az aripiprazolt kinidinnel egyidejűleg alkalmazzák. Más erős CYP2D6-inhibitorok, pl. a fluoxetin és a paroxetin esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges. Ketokonazol és más CYP3A4-inhibitorok Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC- és Cmax-értékeit 63%-kal, illetve 37%-kal emelte. A dehidro-aripiprazol AUC- és Cmax-értékei 77%-kal, illetve 43%-kal emelkedtek. A CYP2D6 enzimen keresztül kevésbé metabolizálódó gyógyszereknél, az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti, összehasonlítva a CYP2D6 enzimen keresztül nagyobb mértékben metabolizálódó szerekkel. Amennyiben a ketokonazol vagy más erős CYP3A4inhibitorok együttes adása az aripiprazollal felmerül, a potenciális előnyöket és a potenciális kockázatokat mérlegelni kell. A ketokonazol és az aripiprazol egyidejű alkalmazása esetén az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Egyéb erős CYP3A4-inhibitorok, pl. a itrakonazol és a HIV proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- és CYP3A4-inhibitorok alkalmazásának megszakítása után az aripiprazol dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell növelni. Ha gyenge CYP3A4- (pl. diltiazem) vagy CYP2D6-inhibitorokat (pl. escitalopram) együttesen alkalmaznak aripiprazollal, az aripiprazol plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4-induktorok Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő schizophren vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol Cmax és az AUC mértani középértékei 68%-kal és 73%-kal alacsonyabbak voltak, mint amikor az aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 69%-kal és 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott, aripiprazol monoterápiát követően. Az aripiprazol dózisát kétszeresére kell növelni abban az esetben, ha a karbamazepint és az aripiprazolt együttesen alkalmazzák. Aripiprazol és más CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis növelése szükséges. Az erős CYP3A4-induktorok alkalmazásának abbahagyása után az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra. Valproát és lítium Aripiprazol és valproát vagy lítium együttes alkalmazása esetén nem jelentkezett klinikailag jelentős változás az aripiprazol koncentrációiban, ezért nincs szükség az adag módosítására az aripiprazol és a valproát vagy a lítium egyidejű alkalmazásakor. Az aripiprazol lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre Klinikai vizsgálatokban a napi 10 mg és 30 mg közötti dózisú aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3-metoximorfinán arány), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezenkívül in vitro az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Így nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszer-interakciókat okozna ezeken az enzimeken keresztül. Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel történő együttes alkalmazása esetén nem volt klinikailag jelentős változás a valproát, a lítium vagy a lamotrigin koncentrációjában. Szerotonin-szindróma Szerotonin szindrómás esetekről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek lehetséges jelei és tünetei különösen más, szerotonerg gyógyszerekkel, mint például a szelektív szerotoninvisszavételgátlók / szelektív szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SSRI/SNRI), vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén jelentkezhetnek (lásd

4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos hatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a gyakoriságát a „nem ismert” kategóriába sorolták.

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Vérképzőszervi és	Leukopenia
nyirokrendszeri	Neutropenia
betegségek és	Thrombocytopenia

tünetek

Immunrendszeri	Allergiás reakció, pl.
betegségek és	anaphylaxiás reakció,
tünetek	angiooedema, beleértve a duzzadt

nyelv, nyelv oedema, arc oedema, allergiás viszketés vagy urticaria Endokrin Hyperprolactinaemi Diabeteses hyperosmolaris coma betegségek és a Diabeteses ketoacidosis

tünetek A vér

prolaktinszintjének csökkenése Anyagcsere- és Diabetes mellitus Hyperglycaemia Hyponatremia

táplálkozási Anorexia

betegségek és

tünetek

Idegrendszeri	Akathisia	Tardiv dyskinesia	Malignus neuroleptikus syndroma
betegségek és	Extrapyramidalis	Dystonia	Grand mal convulsio
tünetek	zavar	Nyugtalan láb	Serotonin syndroma

Tremor szindróma Beszédzavar Fejfájás Sedatio Somnolentia Szédülés Szembetegségek és Látás, homályos Diplopia Okulogyriás crisis

szemészeti tünetek Fényérzékenység

Szívbetegségek és a Tachycardia Hirtelen halál, megmagyarázatlan

szívvel kapcsolatos Torsades de pointes

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Légzőrendszeri, Csuklások Aspiratiót követő pneumonia mellkasi és Laryngospasmus mediastinalis Oropharyngealis görcs

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri	Obstipatio	Pancreatitis
betegségek és	Dyspepsia	Dysphagia
tünetek	Nausea	Hasmenés

Nyál Abdominalis kellemetlenség hypersecretio Gyomor kellemetlenség Vomitus

Máj- és	Májelégtelenség
epebetegségek,	Hepatitis
illetve tünetek	Sárgaság
A bőr és a bőr	Kiütés
alatti szövet	Photosensitivitasos reakció
betegségei és	Alopecia
tünetei	Hyperhidrosis

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)

A csont- és	Rhabdomyolysis
izomrendszer,	Myalgia
valamint a	Merevség

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Vese- és húgyúti Húgyút incontinentiája betegségek és Húgyúti retentio

tünetek

A terhesség, a Újszülöttkori gyógyszer elvonási gyermekágyi és a syndroma (lásd 4.6 pont)

perinatális időszak

alatt jelentkező

betegségek és

tünetek

A nemi szervekkel Priapismus

és az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános tünetek, Kimerültség Hőszabályozási betegség

az alkalmazás	(pl.: hypothermia, pyrexia)
helyén fellépő	Mellkasi fájdalom
reakciók	Peripheriás oedema

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Laboratóriumi és	Testtömegcsökkenés
egyéb vizsgálatok	Testtömeg-gyarapodás
eredményei	Emelkedett glutamát-piruvát-

aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi értékek Az aripiprazol- és a placebokezelés összehasonlítása nem mutatott orvosi szempontból jelentős eltéréseket azon betegek arányaiban, akiknél klinikailag jelentős változásokat tapasztaltak a rutin laboratóriumi és lipidértékekben (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin-foszfokináz) emelkedését figyelték meg – amely általában átmeneti és tünetmentes volt – az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, a placebót kapó betegek 2,0%-ával szemben. Gyermekek és serdülők Schizophrenia 15 éves vagy idősebb serdülőknél Egy rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melybe 302, schizophreniában szenvedő serdülőkorút (13 és 17 év között) vontak be, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a felnőtteknél, kivéve a következő mellékhatásokat, melyeket gyakrabban jelentettek aripiprazolt kapó serdülőkorúak, mint aripiprazolt kapó felnőttek esetében (és gyakrabban, mint a placebót kapóknál): Álmosságot/sedatiót és extrapyramidalis zavart nagyon gyakran jelentettek (≥ 1/10), valamint szájszárazságot, megnövekedett étvágyat és orthostatikus hypotensiót gyakran jelentettek (≥ 1/100, < 1/10). A vizsgálat nyílt, 26 hetes kiterjesztése során a biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban tapasztaltak. Egy hosszú távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a biztonságossági profil szintén hasonló volt, kivéve a következő reakciókat, amelyeket gyakrabban jelentettek, mint a placebót szedő gyermekgyógyászati betegeknél: testtömegcsökkenésről, a vér emelkedett inzulinszintjéről, arrhythmiáról és leukopeniáról gyakran (≥ 1/100, < 1/10) számoltak be. Az összevont serdülőkorú schizophreniás populációban (13 és 17 éves kor között) a legfeljebb 2 évig tartó expozíció esetén az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 29,5%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 48,3% volt. A serdülőkorú (13 és 17 év közötti) schizophreniás populációban, akik akár 72 hónapig 5 mg és 30 mg közötti dózisban aripiprazolt kaptak, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága a nőknél (< 3 ng/ml) 25,6%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 45,0% volt. Két hosszú távú vizsgálatban, amelyben serdülőkorú (13 és 17 év közötti) schizophreniás és bipoláris betegeket kezeltek aripiprazollal, az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) 37,0%, a férfiaknál (< 2 ng/ml) 59,4% volt. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, 13 éves vagy idősebb serdülőknél A mellékhatások gyakorisága és típusa bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőkorúaknál hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz, a következő mellékhatások kivételével: nagyon gyakori (≥ 1/10) aluszékonyság (23,0%), extrapiramidális zavar (18,4%), akathisia (16,0%), és fáradtság (11,8%); és gyakori (≥ 1/100, < 1/10) gyomortáji fájdalom, emelkedett szívfrekvencia, megnövekedett testtömeg, megnövekedett étvágy, izomrángás és dyskinesia. A következő mellékhatások esetén fennállt a dózis-hatás összefüggés lehetősége: extrapiramidális zavar (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 9,1%; 30 mg 28,8%; placebo 1,7%) és akathisia (előfordulási gyakoriságok: 10 mg 12,1%; 30 mg 20,3%; placebo 1,7%). A bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő serdülőknél a testtömeg átlagos változása 2,4 kg volt az aripiprazollal és 0,2 kg a placebóval 12 hetes kezelés után, valamint 5,8 kg az aripiprazollal és 2,3 kg a placebóval 30 hetes kezelés után. A gyermekpopulációban gyakrabban figyeltek meg aluszékonyságot és fáradtságot a bipoláris affektív zavarban szenvedő, mint a schizophreniás betegeknél. A bipoláris affektív zavarban szenvedő gyermekpopulációban (10 és 17 év között) maximum 30 hetes kezelés mellett az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága lányoknál (< 3 ng/ml) 28,0%, fiúknál pedig (< 2 ng/ml) 53,3% volt.

Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Aripiprazollal kezelt betegeknél szerencsejáték-betegség, hypersexualitas, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

HT2A-szerotonin receptorokhoz és kisebb affinitással a D4-dopamin receptorokhoz, az 5-HT2C- és az 5- HT7-szerotonin receptorokhoz, az alfa1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin-visszavétel helyén és nem mutatott értékelhető affinitást a muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusoktól eltérő receptorokkal való interakció lehet a magyarázata az aripiprazol egyéb klinikai hatásainak. Napi egyszeri, 0,5 mg és 30 mg közötti dózistartományban, két hétig aripiprazollal kezelt egészséges 11 önkéntesekben dózisfüggő csökkenés jelentkezett a C-rakloprid kötődésében, amely egy D2/D3receptor ligandum, a nucleus caudatushoz és a putamenhez, pozitronemissziós tomográffal mérve. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek Schizophrenia Három rövid távú (4 és 6 hét közötti) placebokontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228 schizophren, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, az aripiprazol statisztikailag jelentősen nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben placebóval összehasonlítva. Az aripiprazol hatásos a klinikai kórkép javulásának fenntartásában folyamatos terápia alatt olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol-kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az aripiprazollal kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidolcsoportban (30%). A mért pontértékek, amelyeket másodlagos végpontnak tekintettek, az alkalmazott mérőskálák (a PANSS és a Montgomery–Åsberg Depresszió Mérőskála [Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, MADRS]) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben. Egy 26 hetes, placebokontrollos, felnőtteken végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, az aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a relapszus arányában: 34% az aripiprazol-csoportban és 57% a placebocsoportban. Testtömeg-növekedés A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömeg-növekedést. Egy 26 hetes, olanzapin-kontrollos, kettős vak, multinacionális vizsgálatban, amelyben 314 schizophreniás felnőtt beteg vett részt, és amelyben az elsődleges végpont a testtömeg-növekedés volt, szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%-os testtömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) az aripiprazollal kezelteknél (n = 18 vagy az értékelhető betegek 13%-a) összehasonlítva az olanzapinnal kezeltekkel (n = 45 vagy az értékelhető betegek 33%-a). Lipid-paraméterek Felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)- és kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szintekben. Prolaktin A prolaktinszinteket az aripiprazol összes dózisának minden vizsgálatában mérték (n = 28 242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal kezelt betegeknél (0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél (0,2%). Az aripiprazolt kapó betegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt. A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelt betegeknél. Az aripiprazolt

kapó betegeknél a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt. Mániás epizód a bipoláris affektív zavar I-es típusában Két 3 hetes, flexibilis dózisú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid és nem rapid ciklusú betegeket. Egy 3 hetes, fix-dózisú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont bipoláris affektív zavar Ies típusának mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva. Két 12 hetes, placebo- és aktív-kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél az aripiprazol a 3. héten nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. A fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett hasonló arányú betegnél idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol. Egy 6 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium-vagy valproát-monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítium-vagy valproát-monoterápia. Egy 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol hatékonyabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását, mint a placebo, ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását. Egy 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az aktuálisan mániás vagy kevert epizódú bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Young Mania Rating Scale [YMRS] és MADRS teljes pontszám ≤ 12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/nap és 30 mg/nap között), a kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%-kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest a másodlagos végpont értékelésnél, a Clinical Global Impression Score – Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mánia) súlyossági pontszáma alapján. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium vagy valproát-monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban hangulatjavító gyógyszert tartalmazó 4 alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan–Meier-érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo és valproát esetében. Gyermekek és serdülők Schizophrenia serdülőkorúaknál Egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálatba bevont 302, schizophreniában szenvedő pozitív és negatív tüneteket mutató serdülőkorúnál (13 és 17 év között) az aripiprazol a pszichotikus tünetek

statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulásával járt, mint a placebo. A 15 és 17 év közötti serdülőkorú betegeken – akik a teljes bevont populáció 74%-át tették ki – végzett szubanalízisben a vizsgálat 26 hetes, nyílt kiterjesztésében a hatás fennmaradása volt tapasztalható. Egy 60 és 89 hét közötti időtartamú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben serdülőkorú schizophreniás betegek (n = 146; életkor: 13 és 17 év között) vettek részt, statisztikailag szignifikáns különbség volt a pszichotikus tünetek relapszusának aránya tekintetében az aripiprazollal kezelt csoport (19,39 %) és a placebót kapó csoport (37,50 %) között. A relatív hazárd (HR) pontbecslése 0,461 volt (95%-os konfidenciaintervallum, 0,242 és 0,879 között) a teljes populációban. Az alcsoportok elemzései során kapott HR pontbecslése 0,495 volt a 13 és 14 év közötti betegek, illetve 0,454 a 15 és 17 év közötti betegek esetében. Ugyanakkor, a fiatalabbik (13 és 14 év közötti) korcsoportban a HR becsült értéke nem volt pontos, és azt tükrözte, hogy abban a csoportban kevesebb számú beteg (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) volt. Ennek a becslésnek a konfidenciaintervalluma (amely 0,151-től 1,628-ig terjedt) alapján nem lehetett következtetéseket levonni a terápiás hatás jelenlétét illetően. Ezzel szemben, az idősebbik alcsoportban (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) mért HR 95%-os konfidenciaintervalluma 0,242 és 0,879 között volt, így az idősebb betegeknél meg lehetett állapítani a kezelés hatását. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában, gyermekeknél és serdülőkorúaknál Egy 30 hetes placebokontrollos vizsgálatban 296 olyan gyermeket és serdülőkorút (10 és 17 év között) értékeltek, akik megfeleltek a bipoláris affektív zavar I-es típusában előforduló, pszichotikus jellemzőkkel járó vagy anélküli, mániás vagy kevert epizódokra vonatkozó DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kritériumoknak, és a kiindulási YMRS pontszám ≥ 20 volt. Az elsődleges hatásossági vizsgálatba bekerült betegek közül 139 betegnél szerepelt aktuálisan kísérő diagnózisként ADHD. Az aripiprazol a kezelés 4. és 12. hetében az YMRS-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása tekintetében jobbnak bizonyult a placebónál. Egy post-hoc analízis során a placebóhoz viszonyított javulás kifejezettebb volt ADHD-ban is szenvedő betegeknél, mint az ADHD-ban nem szenvedő csoportban, ahol nem volt különbség a placebóhoz képest. Kiújulást megelőző hatást nem igazoltak. A leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a 30 mg-ot kapó betegeknél az extrapiramidális zavar (28,3%), az aluszékonyság (27,3%), a fejfájás (23,2%) és a hányinger (14,1%) volt. Az átlagos testtömeg-növekedés a 30 hetes kezelési szakaszban 2,9 kg volt, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,98 kg-hoz képest. Autista betegséggel társult ingerlékenységben szenvedő gyermekek (lásd 4.2 pont) Az aripiprazolt 6 és 17 év közötti betegeknél két 8 hetes, placebokontrollos vizsgálatban [egy flexibilis dózisú (2 mg/nap és 15 mg/nap közötti) és egy fix dózisú (5 mg/nap, 10 mg/nap vagy 15 mg/nap)] és egy 52 hetes nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a kezdő dózis 2 mg/nap volt, ami egy hét után 5 mg/napra emelkedett, és a kívánt dózis eléréséig hetente 5 mg/nappal növekedett. A betegek több mint 75%-a 13 év alatti volt. Az aripiprazol az Aberráns viselkedést vizsgáló teszt Ingerlékenységi alskáláján statisztikailag nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. Ugyanakkor ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem igazolt. A biztonságossági profil tartalmazta a testtömeg-növekedést és a prolaktinszint változását. A hosszú távú biztonságossági vizsgálat időtartamát 52 hétre korlátozták. Az összegzett vizsgálatokban az alacsony szérum prolaktinszint előfordulási gyakorisága nőknél (< 3 ng/ml) és férfiaknál (< 2 ng/ml) az aripiprazollal kezelt betegeknél rendre 27/46 (58,7 %) és 258/298 (86,6%) volt. A placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos testtömeg-növekedés 0,4 kg volt a placebóval és 1,6 kg az aripiprazollal kezelt betegek esetében. Az aripiprazolt egy placebokontrollos vizsgálatban hosszú távú fenntartó terápiaként is értékelték. A 13 és 26 hét közötti stabilizációs aripiprazol-kezelést (2 mg/nap és 15 mg/nap között) követően a stabil terápiás választ mutató betegeknél további 16 héten át fenntartó kezelésként aripiprazolt alkalmaztak vagy placebóval helyettesítették azt. A 16. héten Kaplan-Meier-féle relapszusarány 35% volt aripiprazol-kezelés mellett, placebo esetén pedig 52%. A 16 héten belüli relapszus relatív hazárdja

(aripiprazol/placebo) 0,57 volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Az aripiprazolt szedő csoportban a stabilizációs időszak (maximum 26 hét) során az átlagos testtömeg-gyarapodás 3,2 kg volt és a vizsgálat második fázisában (16 hét) további, átlagosan 2,2 kg-os növekedést figyeltek meg az aripiprazol esetén, a placebo mellett észlelt 0,6 kg-hoz képest. Extrapiramidális tüneteket főként a stabilizációs szakaszban, a betegek 17%-ánál jelentettek az esetek 6,5%-ban remegéssel együtt. Tourette-szindrómával összefüggő izomrángás („tik”) gyermekeknél (lásd 4.2 pont) Az aripiprazol hatásosságát Tourette-szindrómás gyermekbetegeken (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) vizsgálták egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, melynek során a testtömeg alapján meghatározott kezelési csoportokban a betegeket fix dózisokkal kezelték napi 5 mg és napi 20 mg közötti dózistartományban, 2 mg kezdő dózissal. A betegek 7 és 17 év közöttiek voltak, és a kiinduláskor átlagosan 30 pont volt a „tik”-összpontszámuk a „tik”-ek súlyosságát felmérő Yale Global Tic Severity Scale skálán (TTS-YGTSS). Az aripiprazolt kapó csoportban a TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a 8. hétre 13,35 ponttal javult az alacsony dózist (5 mg vagy 10 mg) kapó csoportban, illetve 16,94 ponttal a magas dózist (10 mg vagy 20 mg) kapó csoportban, szemben a placebót kapó csoportban elért 7,09 pontos javulással. Tourette-szindrómás gyermekbetegekben (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) az aripiprazol hatásosságát napi 2 mg és napi 20 mg közötti rugalmas dózistartomány és 2 mg kiindulási dózis alkalmazásával is értékelték egy Dél-Koreában végzett 10 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A betegek 6 és 18 év közöttiek voltak, és a „tik”-összpontszámuk átlagosan 29 pont volt a TTS-YGTSS skálán. A TTS-YGTSS pontszám a kiinduláshoz képest a

hétre 14,97 ponttal javult az aripiprazolt kapó csoportban, illetve 9,62 ponttal a placebót kapó

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egyensúlyi állapotban a dehidro-aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUCértékének kb. 40%-át. Elimináció Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálókban 146 óra. Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami elsősorban hepatikus. 14 C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a mért radioaktivitás kb. 27% volt a vizeletben és kb. 60%-os a faecesben. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel és megközelítőleg 18%-a ürült változatlan formában a faecesszel. Belsőleges oldat Az aripiprazol jól felszívódik, ha szájon át oldatként alkalmazzák. Azonos adagban, az aripiprazol plazma csúcskoncentrációja (Cmax) az oldat esetében valamivel magasabb, de a szisztémás expozíció (AUC) azonos volt a tablettáéval. Egy relatív biológiai hasznosíthatósági vizsgálatban egészséges egyéneken összehasonlítva 30 mg aripiprazol farmakokinetikáját belsőleges oldat, illetve tabletta esetén az oldatra, ill. a tablettára vonatkoztatott Cmax-értékek mértani aránya 122% volt (n = 30). Az aripiprazol farmakokinetikája egyszeri adagolást követően lineáris és a dózissal arányos volt. Gyermekek és serdülők Az aripiprazol és dehidro-aripiprazol farmakokinetikája a testtömegek közötti különbségek korrigálása után a 10 és 17 év közötti gyermek- és serdülőkorú betegek esetén a felnőttekéhez hasonló volt. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idősek Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – schizophren betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak. Nem Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség az egészséges férfi és női egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – a schizophren betegekben sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés. Dohányzás Populációs farmakokinetikai vizsgálat nem igazolta, hogy a dohányzás klinikailag jelentős hatást fejt ki az aripiprazol farmakokinetikájára. Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték sem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél. Májkárosodás Különböző fokú, májcirrhosisban szenvedő betegeken (Child–Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára, de a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú májcirrhosisuk volt, amely nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le a metabolikus kapacitásukra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-edetát fruktóz glicerin tejsav metil-parahidroxibenzoát (E 218) propilénglikol propil-parahidroxibenzoát (E 216) nátrium-hidroxid szacharóz tisztított víz

narancsaroma

6.2 Inkompatibilitások

A belsőleges oldat nem hígítható más folyadékkal, és nem keverhető össze semmilyen étellel az alkalmazás előtt.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Az első felbontás után: 6 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PET-palack polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal, amely 50 ml, 150 ml, vagy 480 ml-t tartalmaz palackonként. Egy doboz egy palackot, egy polipropilénből készült, 2,5 ml-enkénti beosztással ellátott kalibrált mérőedényt, valamint egy 0,5 ml-enkénti beosztással ellátott polipropilén és kis sűrűségű polietilén cseppentő pipettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, 50 ml palackonként) EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, 150 ml palackonként) EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, 480 ml palackonként)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. június 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

ABILIFY 7,5 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

7,5 mg aripiprazolt tartalmaz milliliterenként. 9,75 mg aripiprazolt tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció Tiszta, színtelen, vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ABILIFY oldatos injekció a nyugtalan és zavart viselkedés gyors megfékezésére javallott olyan schizophreniás vagy bipoláris affektív zavar I-es típusának mániás fázisában szenvedő felnőtt betegek esetében, akiknél a szájon át történő gyógyszeres kezelés nem megfelelő. Amint a beteg klinikai állapota engedi, az ABILIFY oldatos injekcióval történő kezelést meg kell szüntetni, és a szájon át történő aripiprazol-kezelést kell elkezdeni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az ABILIFY oldatos injekció ajánlott kezdeti adagja 9,75 mg (1,3 ml), melyet egyszeri intramusculáris injekcióként kell alkalmazni. Az ABILIFY oldatos injekció az 5,25 mg és 15 mg közötti dózistartományban hatékony mint egyszeri injekció. 5,25 mg-os (0,7 ml-es) alacsonyabb adag az egyedi klinikai állapottól függen alkalmazható. Ekkor figyelembe kell venni a már akár fenntartó, akár akut kezelésre alkalmazott gyógyszereket (lásd 4.5 pont). A második injekció 2 órával az elsőt követően beadható az egyén klinikai állapotától függően, de 24 órán belül háromnál több injekció nem alkalmazható. Az aripiprazol napi maximális adagja 30 mg (az ABILIFY minden gyógyszerformájában). Ha folyamatos kezelés javallt szájon át szedhető aripiprazollal, tanulmányozza az ABILIFY tabletták, az ABILIFY szájban diszpergálódó tabletták vagy az ABILIFY belsőleges oldat alkalmazási előírásait. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az ABILIFY biztonságosságát és hatásosságát 0 és 17 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Májkárosodás Enyhe ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek

az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adagolást körültekintéssel kell végezni. A maximális napi 30 mg-os adag alkalmazása körültekintést igényel súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Idősek Az ABILIFY kezelés biztonságosságát és hatásosságát schizophreniában vagy bipoláris affektív zavar I-es típusánál jelentkező mániás epizódokban 65 éves vagy idősebb betegeken nem állapították meg. Ezen betegcsoport nagyobb érzékenysége miatt klinikailag indokolt esetben alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont). Nemek közötti különbség Az adagolás módosítása nem szükséges nőbetegek esetében a férfi betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Dohányzás Az aripiprazol metabolizmusa alapján nem szükséges az adagolás módosítása dohányosok esetében (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás az interakciók miatt Erős CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4- vagy CYP2D6-inhibitorok alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát meg kell emelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok és az aripiprazol egyidejű alkalmazásakor az aripiprazol dózisát emelni kell. Amikor a kombinált kezelés során a CYP3A4-induktor alkalmazása befejeződik, akkor az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Az ABILIFY oldatos injekció intramuscularisan alkalmazandó. A felszívódás fokozására és a variabilitás minimumra való csökkentése érdekében a deltaizomba vagy mélyen a nagy farizomba történő adása javasolt, az adiposus területeket elkerülve. Az ABILIFY oldatos injekció nem alkalmazható intravénásan vagy subcutan. Használatra kész, és csak rövid távú kezelésre alkalmazható (lásd 5.1 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az ABILIFY oldatos injekció hatásosságát izgatott és zavart viselkedésű betegekkel kapcsolatban a schizophreniában és bipoláris affektív zavar I-es típusának mániás fázisában szenvedő betegeken kívül még nem igazolták. Injekciós antipszichotikumok és parenterális benzodiazepinek egyidejűleg történő beadása túlzott sedatiót, valamint a szív- és légzőrendszer depresszióját válthatja ki. Ha parenterális benzodiazepin terápia elengedhetelennek tűnik az aripiprazol oldatos injekció kiegészítéseként, a betegnél figyelni kell tartani a túlzott sedatiót és az orthostaticus hypotensiót (lásd 4.5 pont). Az ABILIFY oldatos injekcióval kezelt betegenél figyelni kell az orthostaticus hypotensiót. A vérnyomást, pulzust, légzésszámot és a tudati szintet rendszeresen ellenőrizni kell.

Az ABILIFY oldatos injekció biztonságosságát és hatásosságát alkohol- vagy gyógyszermérgezésben (akár orvosi rendelvényre kapható, akár tiltott gyógyszerek) szenvedő betegek esetében még nem értékelték. Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az egész időszakban. Öngyilkossági hajlam A szuicid viselkedés a pszichotikus megbetegedések és a hangulatzavarok velejárója, és néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés megkezdése, vagy az átállítás után is jelentettek néhány ilyen esetet, beleértve az aripiprazol-kezelést is (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovascularis megbetegedésben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket vérnyomásesésre (dehidratatio, hypovolaemia és kezelés magas vérnyomásra való gyógyszerekkel) vagy magasvérnyomás-betegség esetén, beleértve az accelerált és malignus hypertensiót is. Az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, az aripiprazol-kezelés előtt, illetve alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát azonosítani kell, és preventív intézkedéseket kell tenni. QT-szakasz megnyúlása A szájon át alkalmazott aripiprazol-kezelés klinikai vizsgálataiban a QT-szakasz megnyúlásának előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél a családi anamnézisben QT-szakasz-megnyúlás előfordul (lásd 4.8 pont). Tardiv dyskinesia Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán hirtelen fellépő dyskinesia előfordulását jelentették aripiprazol-kezelés során. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei jelentkeznek az aripiprazollal kezelt betegen, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, ill. még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Egyéb extrapiramidális tünetek Az aripiprazol gyermekekkel végzett klinikai vizsgálataiban akathisia és parkinsonismus kialakulását figyelték meg. Ha az aripiprazollal kezelt betegnél egyéb extrapiramidális tünetek jelentkeznek, az adag csökkentését és szoros klinikai monitorozást kell mérlegelni. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. Klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS-re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és arrhythmia). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatin-foszfokinázszint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Beszámoltak emelkedett kreatinfoszfokinázszintről és rhabdomyolisisről aripiprazol-kezelés során, annak ellenére, hogy ez nem feltétlenül volt összefüggésben neuroleptikus malignus szindrómával. Ha a betegen az NMS-re

jellemző jelek és tünetek megjelennek, illetve ha ismeretlen eredetű magas láza van anélkül, hogy az NMS bármely egyéb tünete megjelenne, minden antipszichotikum, köztük az aripiprazol adagolását is fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Görcsroham A klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés alatt ritkán görcsroham előfordulását jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve görcsrohammal járó betegségeik vannak (lásd 4.8 pont). Dementiához társuló psychosisban szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás Három, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (n = 938; átlagos életkor: 82,4 év; korhatár: 56 és 99 év között) az aripiprazollal kezelt, Alzheimer kórhoz társuló psychosisban szenvedő idős betegek körében az aripiprazollal kezelt betegek esetében, viszonyítva a placebóval kezeltekéhez, megnövekedett a fatális kimenetelű történések kockázata. A mortalitás az aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5 %, míg a placebo-csoportban 1,7 % volt. Bár a halál oka különböző volt, a legtöbb esetben vagy cardiovascularis (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál) vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt (lásd 4.8 pont). Cerebrovascularis mellékhatások Ugyanezen vizsgálatokban cerebrovascularis mellékhatások (pl. stroke, átmeneti ischaemiás attack) fellépését jelentették, beleértve a fatális kimenetelű történéseket is (átlagos életkor: 84 év; korhatár: 78 és 88 év között). Összességében az aripiprazollal kezelt betegek 1,3 %-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6 %-ánál jelentettek cerebrovascularis mellékhatásokat a fenti vizsgálatokban. Ez a különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Azonban az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózisokat alkalmaztak, a cerebrovascularis mellékhatások előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben dózisfüggőnek bizonyult az aripiprazollal kezelt betegcsoportban (lásd 4.8 pont). Az aripiprazol a dementiához társuló psychosisban szenvedő betegek kezelésére nem javallott. Hyperglykaemia és diabetes mellitus Néhány esetben extrém mértéket elérő hyperglykaemia, és ezzel összefüggésbe hozható ketoacidosis vagy hyperosmolaris kóma, illetve haláleset előfordulását jelentették atípusos antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében, beleértve az aripiprazolt. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok közt szerepel az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség az aripiprazollal kezelt és a placebo csoport között a hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások (beleértve a diabetest is), vagy a kóros laboratóriumi vércukorértékek előfordulási gyakoriságát tekintve. A hyperglykaemiával összefüggésbe hozható mellékhatások kockázatát illetőleg nincsenek pontos összehasonlító elemzések az aripiprazolra és más atípusos antipszichotikumokra vonatkozóan. Ha egy beteget bármely antipszichotikummal (beleértve az aripiprazolt is) kezelnek, gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem észlelhetők-e rajta a hyperglykaemia jelei és tünetei (pl. polydipsia, polyurea, polyphagia és gyengeségérzet). A már kialakult diabetes mellitus esetén pedig, vagy ha nagy a kockázata a cukorbetegség kialakulásának, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a vércukorszintkontroll (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység Az aripiprazollal összefüggésben előfordulhatnak allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont). Testtömeg-növekedés Testtömeg-növekedés gyakran megfigyelhető a schizophren és bipoláris mániás betegeken a komorbid

állapotoknak köszönhetően, az antipszichotikumok használata ismerten súlygyarapodást okoz, ezek mellett a nem megfelelő életmód is közrejátszik az esetlegesen bekövetkező súlyos szövődményekben. A forgalomba hozatalt követően testtömeg-növekedést jelentettek azon betegek köréből, akiknek aripiprazolt írtak fel. Amennyiben mégis megfigyelhető volt, az általában olyan jelentős rizikófaktorok fennállása esetén fordult elő, mint a kórelőzményben szereplő diabetes, pajzsmirigybetegség vagy hipofízis adenoma. A klinikai vizsgálatok során az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg-növekedést felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az aripiprazol 4 hetes kezelés után testtömeg-növekedéssel járt. Bipoláris mániában szenvedő serdülőkorú betegeknél a testtömegnövekedést monitorozni kell. Klinikailag jelentős testtömeg-növekedés esetén az adag csökkentése mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Dysphagia Az antipszichotikumok – így az aripiprazol – alkalmazása esetén is előfordult nyelőcső-motilitási zavar és aspiráció. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll az aspirációs tüdőgyulladás veszélye. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki az aripiprazol-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). Nátrium Az ABILIFY oldatos injekció nátriumot tartalmaznak. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) kísérőbetegségben szenvedő betegek A bipoláris affektív zavar I-es típusának és az ADHD-nak magas komorbiditási gyakorisága ellenére nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az aripiprazol és a stimulánsok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Ezért ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. Elesés Az aripiprazol somnolentiát, poszturális hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ABILIFY oldatos injekcióval interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az alábbi információk az orális aripiprazollal végzett vizsgálatokból származnak.

Alfa1-adrenerg receptor antagonista hatása miatt az aripiprazol fokozhatja bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt alkohollal vagy más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel (amelyek a mellékhatásokat elfedhetik, pl. ilyen a sedatio) kombinációban alkalmazzák (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges, ha aripiprazolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmaznak, melyekről köztudott, hogy QT-szakasz-megnyúlást, vagy elektrolitegyensúly-zavart okoznak. Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolják az ABILIFY oldatos injekció hatását Lorazepam oldatos injekció együttes adagolása nincs hatással az ABILIFY oldatos injekció farmakokinetikájára. Mindamellett egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban az egyszeri adagban, intramuscularisan adagolt aripiprazol (15 mg-os adagban) és az egyidejűleg intramuscularisan adagolt lorazepam (2 mg-os adagban) hatására nagyobb mértékű sedatio volt megfigyelhető, mint amikor az aripiprazolt önmagában alkalmazták. A gyomorsav-szekréciót gátló, H2-antagonista famotidin csökkenti az aripiprazol felszívódási sebességét, de ez a hatás klinikailag nem jelentős. Az aripiprazol metabolizmusa többféle úton történik, amely magában foglalja a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimeket, azonban a CYP1A enzimeket nem. Ennek következtében dohányosok esetén nem szükséges a dózis módosítása. Kinidin és más CYO2D6-inhibitorok Szájon át alkalmazott aripiprazol egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatában egy erős CYP2D6-inhibitor (kinidin) 107%-kal növelte az aripiprazol AUC-értékét, a Cmax-értéke változatlan volt. Az aktív metabolitnak, a dehidro-aripiprazolnak az AUC- és Cmax-értéke sorrendben 32%-kal és 47%-kal csökkent. Az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni, ha az aripiprazolt kinidinnel egyidejűleg alkalmazzák. Más erős CYP2D6-inhibitorok, pl. a fluoxetin és a paroxetin esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges. Ketokonazol és más CYP3A4-inhibitorok Szájon át alkalmazott aripiprazol egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatában egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC- és Cmax-értékeit 63%-kal, illetve 37%-kal emelte. A dehidro-aripiprazol AUC- és Cmax-értékei 77%-kal, illetve 43%-kal emelkedtek. A CYP2D6 enzimen keresztül kevésbé metabolizálódó gyógyszereknél az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása az aripiprazol magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti, összehasonlítva a CYP2D6 enzimen keresztül nagyobb mértékben metabolizálódó szerekkel. Amennyiben a ketokonazol vagy más erős CYP3A4-inhibitorok együttes adása az aripiprazollal felmerül, a potenciális előnyöket és a potenciális kockázatokat mérlegelni kell. A ketokonazol és az aripiprazol egyidejű alkalmazása esetén az aripiprazol dózisát körülbelül az előírt dózis felére kell csökkenteni. Egyéb erős CYP3A4-inhibitorok, pl. a itrakonazol és a HIV proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- és CYP3A4-inhibitorok alkalmazásának megszakítása után az aripiprazol dózisát az egyidejű terápiát megelőző kiindulási szintre kell növelni. Ha gyenge CYP3A4- (pl. diltiazem) vagy CYP2D6inhibitorokat (pl. escitalopram) együttesen alkalmaznak aripiprazollal, az aripiprazol plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4-induktorok Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő schizophren vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol Cmax és az AUC mértani középértékei 68%-kal és 73%-kal alacsonyabbak voltak, mint amikor az aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. Hasonlóképpen a dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 69%-kal és 71%-kal voltak alacsonyabbak karbamazepin egyidejű alkalmazása után, mint az önmagában alkalmazott, aripiprazol monoterápiát követően. Az aripiprazol dózisát kétszeresére kell növelni abban az esetben, ha a karbamazepint és az aripiprazolt együttesen alkalmazzák. Aripiprazol

és más CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis növelése szükséges. Az erős CYP3A4-induktorok alkalmazásának abbahagyása után az aripiprazol dózisát csökkenteni kell a javasolt dózisra. Valproát és lítium Aripiprazol és valproát vagy lítium együttes alkalmazása esetén nem jelentkezett klinikailag jelentős változás az aripiprazol koncentrációiban, ezért nincs szükség az adag módosítására az aripiprazol és a valproát vagy a lítium egyidejű alkalmazásakor. Az aripiprazol lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre Az ABILIFY oldatos injekció együttes adagolása nincs hatással a lorazepam oldatos injekció farmakokinetikájára. Mindamellett egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban az egyszeri adagban, intramuscularisan adagolt aripiprazol (15 mg-os adagban) és az egyidejűleg intramuscularisan adagolt lorazepam (2 mg-os adagban) hatására nagyobb mértékű orthostaticus hypotensio volt megfigyelhető, mint amikor lorazepam önmagában került alkalmazásra. Klinikai vizsgálatokban a szájon át alkalmazott napi 10 mg és 30 mg közötti dózisú aripiprazolnak nem volt jelentős hatása a CYP2D6 (dextrometorfán/3-metoximorfinán arány), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP3A4 (dextrometorfán) enzimek szubsztrátjainak metabolizmusára. Ezenkívül in vitro az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol nem módosította a CYP1A2 enzimen keresztül történő metabolizmust. Így nem valószínű, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős gyógyszer-interakciókat okozna ezeken az enzimeken keresztül. Az aripiprazol valproáttal, lítiummal vagy lamotriginnel történő együttes alkalmazása esetén nem volt klinikailag jelentős változás a valproát, a lítium vagy a lamotrigin koncentrációjában. Szerotonin-szindróma Szerotonin szindrómás esetekről számoltak be aripiprazolt szedő betegeknél. Ennek lehetséges jelei és tünetei különösen más, szerotonerg gyógyszerekkel, mint például a szelektív szerotoninvisszavételgátlók / szelektív szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SSRI/SNRI), vagy az aripiprazol koncentrációját növelő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás esetén jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Szoptatás Az aripiprazol/metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatástól tekintenek el, vagy az aripiprazol-kezelést állítják le / függesztik fel, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek, illetve a terápia előnyeit az anya szempontjából. Termékenység Reprodukciós toxicitási vizsgálatok adatai alapján az aripiprazol nem befolyásolta a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, szédülés és aluszékonyság voltak, melyek mindegyike több mint 3%-ban fordultak elő azon betegeknél, akiket aripiprazol oldatos injekcióval kezeltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aripiprazollal összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos eseményeken alapul. A gyógyszer okozta mellékhatások szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett nemkívánatos hatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a nemkívánatos eseményeknek a gyakoriságát a „nem ismert” kategóriába sorolták.

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Vérképzőszervi és	Leukopenia
nyirokrendszeri	Neutropenia
betegségek és	Thrombocytopenia

tünetek

Immunrendszeri	Allergiás reakció, pl.
betegségek és	anaphylaxiás reakció,
tünetek	angiooedema, beleértve a duzzadt

nyelv, nyelv oedema, arc oedema, allergiás viszketés vagy urticaria Endokrin Hyperprolactinaemi Diabeteses hyperosmolaris coma betegségek és a Diabeteses ketoacidosis

tünetek A vér

prolaktinszintjének csökkenése

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Anyagcsere- és Diabetes mellitus Hyperglycaemia Hyponatremia

táplálkozási Anorexia

betegségek és

tünetek

Idegrendszeri	Akathisia	Tardiv dyskinesia	Malignus neuroleptikus syndroma
betegségek és	Extrapyramidalis	Dystonia	Grand mal convulsio
tünetek	zavar	Nyugtalan láb	Serotonin syndroma

Tremor szindróma Beszédzavar Fejfájás Sedatio Somnolentia Szédülés Szembetegségek és Látás, homályos Diplopia Okulogyriás crisis

szemészeti tünetek Fényérzékenység

Szívbetegségek és a Tachycardia Hirtelen halál, megmagyarázatlan

szívvel kapcsolatos Torsades de pointes

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri Obstipatio Száraz száj Pancreatitis betegségek és Dyspepsia Dysphagia tünetek Nausea Hasmenés Nyál Abdominalis kellemetlenség hypersecretio Gyomor kellemetlenség Vomitus

Máj- és	Májelégtelenség
epebetegségek,	Hepatitis
illetve tünetek	Sárgaság

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

A bőr és a bőr	Kiütés
alatti szövet	Photosensitivitasos reakció
betegségei és	Alopecia
tünetei	Hyperhidrosis

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma)

A csont- és	Rhabdomyolysis
izomrendszer,	Myalgia
valamint a	Merevség

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Vese- és húgyúti Húgyút incontinentiája betegségek és Húgyúti retentio

tünetek

A terhesség, a Újszülöttkori gyógyszer elvonási gyermekágyi és a syndroma (lásd 4.6 pont)

perinatális időszak

alatt jelentkező

betegségek és

tünetek

A nemi szervekkel Priapismus

és az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános tünetek, Kimerültség Hőszabályozási betegség

az alkalmazás	(pl.: hypothermia, pyrexia)
helyén fellépő	Mellkasi fájdalom
reakciók	Peripheriás oedema

Laboratóriumi és	Diastolés	Testtömegcsökkenés
egyéb vizsgálatok	vérnyomás	Testtömeg-gyarapodás
eredményei	emelkedett	Emelkedett glutamát-piruvát-

hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 19% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél és 13,1% a placebóval kezelt betegeknél. Egy másik hosszú távú, 26 hetes, kontrollos vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 14,8% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél és 15,1% az olanzapinnal kezelt betegeknél. Mániás epizódok bipoláris affektív zavar I-es típusában: egy 12 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 23,5% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 53,3% a haloperidollal kezelt betegek esetében. Egy másik 12 hetes vizsgálatban az EPS előfordulási gyakorisága 26,6% volt az aripiprazollal kezelt betegekben és 17,6% azoknál, akiket lítiummal kezeltek. A hosszú távú 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálat fenntartó fázisában az EPS előfordulási gyakorisága 18,2% volt az aripiprazollal kezelt betegek esetében és 15,7% a placebóval kezeltek csoportjában. Akathisia Placebokontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága bipoláris betegekben 12,1% volt aripiprazol és 3,2% placebo mellett. Schizophreniás betegekben az akathisia előfordulási gyakorisága 6,2% volt aripiprazol és 3,0% placebo mellett. Dystonia Gyógyszercsoportra jellemző hatás – Dystoniás tünetek, izomcsoportok tartós kóros kontrakciója előfordulhat az arra hajlamos egyéneknél a kezelés első néhány napján. A dystoniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, ami néha a garat összeszűkülésévé progrediál, nyelési nehézséget, légzési nehézséget és/vagy a nyelv protrosióját okozva. Míg ezek a tünetek előfordulhatnak alacsony adagoknál, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg az elsőgenerációs antipszichotikus gyógyszerek magasabb adagjainál. Az akut dystonia emelkedett kockázatát figyelték meg férfiaknál és a fiatalabb korosztályú betegeknél. Prolaktin A jóváhagyott indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után az aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi értékek Az aripiprazol- és a placebokezelés összehasonlítása nem mutatott orvosi szempontból jelentős eltéréseket azon betegek arányaiban, akiknél klinikailag jelentős változásokat tapasztaltak a rutin laboratóriumi és lipidértékekben (lásd 5.1 pont). A CPK (kreatin-foszfokináz) emelkedését figyelték meg – amely általában átmeneti és tünetmentes volt – az aripiprazollal kezelt betegek 3,5%-ánál, a placebót kapó betegek 2,0%-ával szemben. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Aripiprazollal kezelt betegeknél szerencsejáték-betegség, hypersexualitas, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ABILIFY oldatos injekció klinikai vizsgálataiban nem érkezett bejelentés nemkívánatos reakciókkal járó túladagolásról. Gondoskodni kell arról, hogy elkerülhető legyen a gyógyszerkészítményt tartalmazó injekció vérérbe fecskendezése. Véletlenszerű túladagolás / intravénás adagolás vagy annak gyanúja esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és ha bármilyen klinikai szempontból esetleg súlyos panasz vagy tünet lép fel, úgy a beteg állapotát nyomon

kell követni, és ennek keretében folyamatosan elektrokardiográfiás méréseket is kell végezni. Az orvosi megfigyelésnek és nyomon követésnek a beteg felépüléséig kell tartania. Jelek és tünetek Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az aripiprazollal-monoterápiában véletlen vagy szándékos akut túladagolásról számoltak be: felnőtt betegek maximálisan 1260 mg aripiprazolt vettek be fatális következmények nélkül. Potenciálisan orvosilag jelentős jeleként és tüneteként letargiát, megemelkedett vérnyomást, somnolentiát, tachycardiát, hányingert, hányást és diarrhoeát észleltek. Ezen kívül gyermekek esetében szintén beszámoltak monoterápiában történt (maximálisan 195 mg dózissal) véletlen aripiprazol-túladagolásról fatális következmények nélkül. Az orvosi szempontból potenciálisan súlyos jelek és tünetek többek között aluszékonyság, átmeneti eszméletvesztés és extrapyramidalis tünetek formájában jelentkeztek. Túladagolás kezelése Túladagolás esetén támogató kezelésre kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a szabad légutat, az oxigénellátást, a légzést, és tüneti kezelést kell végezni. Több gyógyszer együttes alkalmazásának lehetőségét mérlegelni kell. Ezért azonnal meg kell kezdeni a cardiovascularis ellenőrzést, amelynek a lehetséges arrhythmiák kimutatása céljából folyamatos elektrokardiográfiás vizsgálatot is tartalmaznia kell. Bármilyen igazolt vagy feltételezett túladagolás esetén a szoros orvosi felügyeletet és a monitorozást a beteg felépüléséig folytatni kell. Az aripiprazol után egy órával beadott aktív szén (50 g) kb. 41%-kal csökkentette az aripiprazol Cmaxértékét, illetve kb. 51%-kal az AUC-értéket, ami azt sugallja, hogy az aktív szén hatékony lehet a túladagolás kezelésében. Hemodialízis Habár nem ismert a hemodialízis hatása aripiprazollal történt túladagolás kezelésére, nem valószínű, hogy a hemodialízis hatékony lenne túladagolás esetén, mivel az aripiprazol jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ABILIFY oldatos injekció hatása schizophren és bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegek nyugtalanságára 554 nyugtalan és zavart viselkedésű felnőtt schizophren beteg bevonásával végzett két rövid távú (24 órás) placebokontrollos vizsgálatban az ABILIFY oldatos injekció statisztikailag szignifikánsan nagyobb hatékonyságot mutatott a nyugtalanság / zavart viselkedés tüneteinek kezelésében placebóhoz viszonyítva, mely hasonló volt a haloperidoléhoz. Egy rövid távú (24 órás) placebokontrollos vizsgálatba bevont 291 nyugtalan és zavart viselkedésű, bipoláris affektív zavarban szenvedő betegnél az ABILIFY oldatos injekció statisztikailag szignifikánsan nagyobb hatékonyságot mutatott a nyugtalanság / zavart viselkedés tüneteinek kezelése során placebóhoz viszonyítva, és hasonló volt a referenciakaron használt lorazepámhoz. A PANSS Izgatottság Komponensében a kiindulási értékhez viszonyított átlagos pontszámváltozás az elsődleges, 2 órás végpontban 5,8 volt a placebo-csoportnál, 9,6 a lorazepám-csoportnál és 8,7 az ABILIFY oldatos injekció-csoportnál. Kevert epizódú vagy súlyos agitatióban szenvedő betegek alcsoportján végzett analízisek a teljes betegpopulációéhoz hasonló hatásossági mintázatot mutattak, de a minta kicsiny mérete miatt statisztikai szignifikanciát nem lehetett megállapítani. Schizophrenia kezelése szájon át adott aripiprazollal Három rövid távú (4 és 6 hét közötti) placebokontrollos vizsgálatban, amelyekben 1228 schizophren, pozitív vagy negatív tüneteket mutató felnőtt beteg vett részt, a szájon át történő aripiprazol-kezelés statisztikailag jelentősen nagyobb mértékű javulást mutatott a pszichotikus tünetekben placebóval összehasonlítva. Az aripiprazol hatásos a klinikai kórkép javulásának fenntartásában folyamatos terápia alatt olyan felnőtt betegeknél, akik a kezdeti kezelésre reagáltak. Egy haloperidol-kontrollos vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél az 52. hétnél fennállt a gyógyszeres kezelésre adott válasz, mindkét csoportban hasonló volt (orális aripiprazol 77% és haloperidol 73%). Az orális aripiprazollal kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálatot befejező betegek aránya (43%), mint a haloperidol-csoportban (30%). A mért pontértékek, amelyeket másodlagos végpontnak tekintettek, az alkalmazott mérőskálák (a PANSS és a Montgomery-Åsberg Depresszió Mérőskála [Montgomery– Åsberg-Depression-Rating-Scale, MADRS]) szignifikáns javulást mutattak a haloperidollal szemben. Egy 26 hetes, placebokontrollos, felnőtteken végzett vizsgálatban, amelyben krónikus schizophreniában szenvedő, stabil betegek vettek részt, a szájon át adagolt aripiprazol szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a relapszus arányában: 34% az orális aripiprazolcsoportban és 57% a placebocsoportban. Testtömeg-növekedés A klinikai vizsgálatok során az orális aripiprazol nem idézett elő klinikailag releváns testtömegnövekedést. Egy 26 hetes, olanzapin-kontrollos, kettős vak, multinacionális vizsgálatban, amelyben 314 schizophreniás felnőtt beteg vett részt, és amelyben az elsődleges végpont a testtömeg-növekedés volt, szignifikánsan kevesebb betegnek volt legalább 7%-os testtömeg-növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva (pl. legalább 5,6 kg-os testtömeg-növekedés egy átlagos, kb. 80,5 kg kiindulási testtömeghez képest) a szájon át aripiprazollal kezelteknél (n = 18 vagy az értékelhető betegek 13%-a) összehasonlítva az orális olanzapinnal kezeltekkel (n = 45 vagy az értékelhető betegek 33%-a). Lipid-paraméterek Felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok lipid-paramétereinek összevont analízise nem igazolta, hogy az aripiprazol klinikailag jelentős mértékű változást okozna az összkoleszterin-, a triglicerid-, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)- és kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-szintekben. Prolaktin A prolaktinszinteket az aripiprazol összes dózisának minden vizsgálatában mérték (n = 28 242). A hyperprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének emelkedése hasonló mértékű volt az aripiprazollal kezelt betegeknél (0,3%) és a placebóval kezelt betegeknél

(0,2%). Az aripiprazolt kapó betegeknél a hyperprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 42 nap, a hyperprolactinaemia medián időtartama pedig 34 nap volt. A hypoprolactinaemia előfordulási gyakorisága, illetve a prolaktin szérumszintjének csökkenése 0,4% volt az aripiprazollal kezelt betegeknél, illetve 0,02% a placebóval kezelt betegeknél. Az aripiprazolt kapó betegeknél a hypoprolactinaemia jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap, a hypoprolactinaemia medián időtartama pedig 194 nap volt. Mániás epizód a bipoláris affektív zavar I-es típusában orális aripiprazol-kezelés mellett Két 3 hetes, flexibilis dózisú, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegek esetében az aripiprazol a placebóhoz viszonyítva a 3 hét alatt hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket. Ezen vizsgálatokba egyaránt vontak be pszichotikus és nem pszichotikus állapotú, valamint rapid és nem rapid ciklusú betegeket. Egy 3 hetes, fix-dózisú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatba bevont bipoláris affektív zavar Ies típusának mániás vagy kevert fázisában szenvedő betegeknél az aripiprazol nem mutatott nagyobb hatékonyságot a placebóhoz viszonyítva. Két 12 hetes, placebo- és aktív-kontrollos monoterápiás vizsgálatba bevont mániás vagy kevert epizódú, bipoláris affektív zavar I-es típusában, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél az aripiprazol a 3. héten nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a placebo. A fenntartó hatás hasonló volt, mint a lítiumé vagy a haloperidolé a 12. héten. Az aripiprazol emellett hasonló arányú betegnél idézte elő a mániás tünetek remisszióját a 12. héten, mint a lítium vagy a haloperidol. Egy 6 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatba bevont mániás vagy kevert, bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő, pszichotikus és nem pszichotikus állapotú betegeknél, akik kéthetes terápiás szérumszint mellett részlegesen nem reagáltak a lítium-vagy valproát-monoterápiára, az aripiprazol kiegészítő kezelésként adagolva hatékonyabban csökkentette a mániás tüneteket, mint a lítium-vagy valproát-monoterápia. Egy 26 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyet 74 hetes kiterjesztés követett, azoknál a mániás betegeknél, akik a randomizációt megelőző stabilizálási fázisban az aripiprazollal remisszióba kerültek, az aripiprazol hatékonyabban előzte meg a bipoláris betegség kiújulását, mint a placebo, ami elsősorban a mánia kiújulásának megelőzésében mutatkozott meg, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását. Egy 52 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az aktuálisan mániás vagy kevert epizódú bipoláris affektív zavar I-es típusában szenvedő betegeknél, akik fenntartott remissziót értek el (Young Mania Rating Scale [YMRS] és MADRS teljes pontszám ≤ 12) a lítiumhoz vagy a valproáthoz 12 héten át adott aripiprazollal (10 mg/nap és 30 mg/nap között), a kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest, 46%-kal csökkentette (relatív hazárd: 0,54) a bipoláris betegség kiújulásának kockázatát és 65%-kal a mánia (relatív hazárd: 0,35) kiújulásának kockázatát, de nem előzte meg hatékonyabban a depresszió kiújulását a placebóhoz képest. A kiegészítő aripiprazol-terápia nagyobb hatékonyságot mutatott a placebóhoz képest a másodlagos végpont értékelésnél, a Clinical Global Impression Score – Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mánia) súlyossági pontszáma alapján. Ebbe a vizsgálatba a vizsgálók olyan betegeket választottak be, akik nyílt vizsgálatban lítium vagy valproát-monoterápiára részlegesen nem reagáltak. A betegeket legalább 12 hétig adott aripiprazol és változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer kombinációjával stabilizálták. A stabilizált betegeket ezután kettős vak klinikai vizsgálatban randomizálták a változatlanul adott hangulatjavító gyógyszer és aripiprazol vagy placebo kombinációs kezelésre. A randomizált fázisban hangulatjavító gyógyszert tartalmazó 4 alcsoportot értékeltek: aripiprazol+lítium, aripiprazol+valproát, placebo+lítium, placebo+valproát. A Kaplan–Meier-érték a kombinációs kezelési csoportban a hangulatváltozási epizódok kiújulásának tekintetében 16% volt az aripiprazol+lítium, és 18% volt az aripiprazol+valproát esetében, 45% a placebo+lítium és 19% a placebo és valproát esetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ABILIFY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a schizophrenia és a bipoláris affektív zavar kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az aripiprazol egyszeri dózisban, intramuscularisan egészséges önkénteseken alkalmazva jól felszívódik, és abszolút biohasznosulása 100%. Az aripiprazol AUC-je az intramuscularisan alkalmazott injekció beadását követő első 2 órában 90%-kal volt magasabb, mint a tabletta azonos dózisban történt bevételét követő AUC; a két gyógyszerforma szisztémás expozíciója általában hasonló volt. Két, egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban a plazma-csúcskoncentrációt átlagosan az adagolást követő 1. és 3. óra között mérték. Eloszlás A szervezetben az aripiprazol mindenhol eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata 4,9 l/ttkg, ami extenzív extravascularis eloszlásra utal. Terápiás koncentrációknál az aripiprazol és a dehidroaripiprazol több mint 99%-ban kötődik szérumfehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Biotranszformáció Az aripiprazol a májban nagymértékben metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomó részt az aripiprazol mutatható ki. Egyensúlyi állapotban a dehidro-aripiprazol, az aktív metabolit teszi ki az aripiprazol plazma AUCértékének kb. 40%-át. Elimináció Az aripiprazol átlagos eliminációs felezési ideje CYP2D6 gyors metabolizálók esetében megközelítőleg 75 óra, lassú metabolizálókban 146 óra. Az aripiprazol teljes test clearance értéke 0,7 ml/perc/ttkg, ami elsősorban hepatikus. 14 C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a mért radioaktivitás kb. 27% volt a vizeletben és kb. 60%-os a faecesben. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel és megközelítőleg 18%-a ürült változatlan formában a faecesszel. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idősek Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség egészséges idős és fiatalabb egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – schizophren betegeknél sincs észrevehető hatása az életkornak. Nem Az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben nincs különbség az egészséges férfi és női egyének között, illetve – egy populációs farmakokinetikai analízis szerint – a schizophren betegekben sem mutatható ki nemek közti különbségből fakadó eltérés. Dohányzás A szájon át szedett aripiprazol populációs farmakokinetikai értékelése során semmilyen bizonyíték sem utalt arra, hogy a dohányzásnak klinikailag lényeges hatása lenne az aripiprazol farmakokinetikai

tulajdonságaira. Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték sem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél és egészséges fiatal egyéneknél. Májkárosodás Különböző fokú, májcirrhosisban szenvedő betegeken (Child–Pugh A, B és C stádium) egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára, de a vizsgálatban csak 3 olyan beteg vett részt, akiknek C stádiumú májcirrhosisuk volt, amely nem elegendő arra, hogy következtetést vonjunk le a metabolikus kapacitásukra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ABILIFY oldatos injekció alkalmazása jól tolerálható volt, és nem eredményezett közvetlen célszerv-toxicitást patkányokban 15-szörös és majmokban 5-szörös, szisztémás expozíciónál (AUC) ismételt adagolást követően. A humán expozíció a maximálisan ajánlott 30 mg intramuscularisan. Intravénás reprodukciós toxicitási vizsgálatokban új, a biztonságosságra vonatkozó adatokat nem figyeltek meg az anyai expozíciók során a humán expozíció (30 mg) 15-szörösével (patkány) és 29szeresével (nyúl) végzett vizsgálatok során. A szájon át adagolt aripiprazollal hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Toxikológiailag jelentős hatásokat csak olyan dózisok, illetve expozíciók esetében figyeltek meg, amelyek a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét jelentősen meghaladták, ami azt jelzi, hogy ezeknek a hatásoknak kevés vagy semmilyen jelentősége nincs a klinikai alkalmazás szempontjából. Ezek a hatások a következők voltak: dózisfüggő adrenocorticalis toxicitás (lipofuscin pigment akkumuláció és/vagy parenchyma sejt pusztulás), ami patkányokban 104 hét után jelentkezett, 20 mg/ttkg/nap és 60 mg/ttkg/nap közötti adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek 3 és 10-szerese között van), emelkedett adrenocorticalis carcinoma és kombinált adrenocorticalis adenoma/carcinoma nőstény patkányokban 60 mg/ttkg/nap adagolás mellett (ami az ajánlott maximális humán dózishoz tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-értéknek a 10-szerese). A legmagasabb nem tumorkeltő expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett észlelt humán expozíció 7-szerese volt. További hatásként cholelithiasist is megfigyeltek, amelyet az aripiprazol hidroxi-metabolitjainak szulfát konjugátumainak precipitációja eredményezett majmok epéjében, napi 25 mg/ttkg és 125 mg/ttkg közötti dózis ismételt orális adagolását követően (a javasolt maximális klinikai dózishoz 2 tartozó, egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték 1 és 3-szorosa, illetve a mg/testfelület m -re számított javasolt maximális humán dózis 16 és 81-szerese között). Azonban a javasolt legnagyobb dózisnál (30 mg/nap) a hidroxi-aripiprazol szulfát konjugátumainak koncentrációja a humán epében nem volt több a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál a 39 hetes vizsgálat során, valamint jóval alatta volt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek. Fiatalkorú patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett vizsgálatban az aripiprazol toxicitási profilja hasonló volt ahhoz, amit felnőtt állatokon figyeltek meg, és nem volt neurotoxicitásra vagy a fejlődésre gyakorolt mellékhatásra utaló bizonyíték. Teljes körű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult

genotoxikusnak. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást, beleértve a dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és a lehetséges teratogén hatásokat, figyeltek meg egyrészt patkányokon, olyan dózisoknál, amelyek szubterápiás expozíciót eredményeztek (AUC alapján), másrészt nyulakon olyan dózisoknál, amelyek a maximális, javasolt klinikai dózist követő egyensúlyi AUC átlagérték 3- és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményeztek. Anyai toxicitás jelentkezett a fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló mennyiségeknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szulfobutiléter-β-ciklodextrin (SBECD) Borkősav Nátrium-hidroxid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap A készítmény felbontás után azonnal felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer első febontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dobozonként egy egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, butil gumidugóval és letéphető alumínium védőlappal és zárógyűrűvel ellátott injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/276/036

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. június 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.