Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

s

1. A GYÓGYSZER NEVE e

A é

BSIMKY 130 mg koncentrátum oldatos insfúzióhoz

zí

tm

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

1 y

30 mg usztekinumabot tartalmaz 26 ml koncentrátumot tarta lmfazó injekciós üvegenként (5 mg/ml).

o

A rg

z usztekinumab egérmyeloma-sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított,

i a

nterleukin- (IL) 12/23-mal szembeni, teljes mértékben humán IgG1κ molnooklonális antitest.

m

Ismert hatású segédanyagok b Nátriumtartalom a

K h

evesebb, mint 1 mmol (23 mmol) nátriumot tartalmaz dózisonként. o

z

Poliszorbát-tartalom t 11,1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz egységnyi térfogatonként, amely 130 mg-os dózisonként a

1 li

0,4 mg-mal egyenértékű. e

n

A g

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

d

é

3. GYÓGYSZERFORMA e

m

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. e

g

S s

zíntelen-halványsárga és tiszta-enyhén opálos oldat. z

n

t

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Crohn-betegség Az ABSIMKY olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFα-antagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosilag ellenjavalltak. Colitis ulcerosa Az ABSIMKY olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosi szempontból ellenjavalltak (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ABSIMKY koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása a Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa diagnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt. Az ABSIMKY koncentrátum oldatos infúzióhoz csak intravénás indukciós dózisként alkalmazható.

Adagolás

A

g

Crohn-betegség és coylitis ulcerosa Az ABSIMKY-kezeléstó a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás dózissal kell elkezdeni. Az

i g

nfúziós oldatot az 1. táblázaytban meghatározott számú ABSIMKY 130 mg injekciós üveg alkotja (az elkészítést lásd a 6.6 pontban). sz

e

1 r

. táblázat: Az ABSIMKY kezdeti, intravkénás adagolása

A é a

beteg testtömege az Javasolst dózis A 130 mg-os ABSIMKY injekciós üvegek

adagolás időpontjában zí száma

≤ tm

55 kg 260 mg 2 > 55 kg – ≤ 85 kg 390 mg é 3

> n

85 kg 520 mg y 4 a Megközelítőleg 6 mg/ttkg f

o

Az első subcutan dózist az intravénás dózist követő 8. héten kell adni. Aaz ezt követőn alkalmazandó subcutan adagolási rendet lásd az ABSIMKY oldatos injekció (injekciós üloveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában. m

b

I a

dősek (≥ 65 év)

N h

incs szükség a dózis módosítására időseknél (lásd 4.4 pont). o

z

V a

ese- és májkárosodás t

A a

z usztekinumabot nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.l

i

e

Gyermekek és serdülők n

A g

Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa kezelésére alkalmazott usztekinumab biztonságosságát és e hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek d

r é

endelkezésre álló adatok. ly

e

A

z alkalmazás módja m Az ABSIMKY 130 mg csak intravénásan alkalmazható. Legalább egy óra alatt kell beadni. e A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. g

sz

4 ű

.3 Ellenjavallatok n

t

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalomba hozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális, gombás és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista

gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és

p A

arazitafertőzések ről (például ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.

g

Ó y

vatosság szükséges, haó az ABSIMKY használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus

f g

ertőzésben szenvednek vagyy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).

s

Az ABSIMKY-kezelés megkezdésee előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis

f r

ertőzésük. Az ABSIMKY-t nem szabakd aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Az ABSIMKY alkalmazása előtt meg kell keézdeni a látens tuberculosis kezelését. Az ABSIMKY-kezelés

e s

lőtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak mzegfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében

a ít

látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelésem nem igazolható. Az ABSIMKY-t kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell taértani az aktív tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt. n

y

A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, hoa fertőzésre utaló jelek vagy tünetek

j r

elentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a bgeteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és az ABSIMKY-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adani.

R m

osszindulatú daganatok b Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszinadulatú daganat

k

ockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalomba hozatalt köhvetően,

p o

soriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és znem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabbt lehet azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkeal

k li

ezeltek. e

n

Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat g

s e

zerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél az usztekinumab-kezelés során d rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges az ABSIMKY é

h ly

asználatának mérlegelésekor. e

m

Minden betegnél monitorozni kell a bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél e idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy PUVA kezelés g

s s

zerepel (lásd 4.8 pont). z

S n

zisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók t Szisztémás A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és az ABSIMKY alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Infúzióval összefüggő reakciók A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Amennyiben súlyos vagy életet veszélyeztető reakciót észlelnek, megfelelő kezelést kell kezdeni, és az usztekinumab adását abba kell hagyni. Légzőrendszeri Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazását követően is. Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Cardiovascularis események

E A

gy, a forgalomba hozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt soriasisos betegeknéyl cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történóést figyeltek meg. Az usztekinumab-kezelés alatt a cardiovascularis

b g

etegségek kockázati tényezőyit rendszeresen értékelni kell.

z

Védőoltások e

É r

lő vírust vagy élő baktériumot tartalmkazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin BCG)

A é

BSIMKY-val egyidejűleg nem adhatók. Nsem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő bzaíktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adtatmok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Éélő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt az ABSIMKY-kezelést az utolsó dónzist követően legalább 15 hétre fel kell üggeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak

t f

anulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásábano az oltás beadása utáni, mmunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó gkiegészítő információt és ajánlást.

a

z in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élmő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapbanb vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 aés 4.6 pont). Ha az

é

lő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adhott

c o

secsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőznél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. a

BSIMKY-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó

v e

édőoltásokat. n

g

A e

hosszú távú usztekinumab-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz d vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont). é

E e

gyidejű immunszuppresszív terápia m Psoriasis vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal e kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis g psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az sz usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett ű izsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása t nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és az ABSIMKY egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont). Immunterápia Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy az usztekinumab befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát. Súlyos bőrjelenségek Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythroderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszerreakciót feltételeznek, az ABSIMKY-kezelést abba kell hagyni. Lupusszal társuló elváltozások Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell

kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását

a A

bba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

g

K y

ülönleges betegcsoporótok

I g

dősek (≥ 65 év) y A klinikai vizsgálatokban az ensgezdélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez keépest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban

v r

agy biztonságosságban, mindazonáltalk a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reaégálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban

a s

fertőzések előfordulási gyakorisága általábanz magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.

m

Nátriumtartalom é Az ABSIMKY kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumont tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag

„ y

nátriummentes”.

A f

z ABSIMKY-t azonban infúzióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) onátrium-klorid oldatban oldják fel,

a r

mit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni (lásd 6.6 gpont).

a

P lo

oliszorbát-tartalom m Ez a gyógyszer 11,1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz térfogategységenként, ami mbegfelel 10,4 mg-nak 130 mg-os adagonként. a

A

poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Amennyiben Ön allergiás, tájékoztassa herről kezelőorvosát. o

4 t

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók a

É e

lő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható az ABSIMKY-val egyidejűleg. n

g

A e

z in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó d védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a é

c ly

secsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6 pont). Ha az e élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott

c m

secsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az

u e

sztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. g

sz

A III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos ű

b n

etegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, t acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális kortikoszteroidok vagy arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az anti-TNFα hatóanyagok korábbi expozíciója vagy a biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél nem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára. Egy in vitro vizsgálat és egy aktív Crohn-betegségben szenvedő vizsgálati alanyokon végzett I. fázisú vizsgálat eredményei alapján a dózis módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont). Psoriasis-vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok

egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd

4 A

.4 pont).

g

y

4.6 Termékenység, tóerhesség és szoptatás

g

y

Fogamzóképes korban lévő nőks z Fogamzóképes korban lévő nőkneke hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és

l r

egalább 15 hétig azt követően. k

é

T s

erhesség z z usztekinumab-expozíciót követően, ismert kimemnetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt a több mint 45é0 terhességet, amelyben az expozíció az első trimeszterben történt, nem utal súlyos veleszületett fejlődnési rendellenességek fokozott kockázatára

ú y

jszülöttekben.

A r

z állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionalis/magzatig fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló haatásra (lásd 5.3 pont).

A m

rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott. Elővigyázatosságbóbl az ABSIMKY használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akik terhoességük alatt

u z

sztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugyanakkora a

f t

ertőzés kockázata az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés után a

m l

agasabb lehet. i

A e

z in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó n védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a g

c e

secsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha az d élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott é

c ly

secsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az e usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

m

S e

zoptatás g A publikált szakirodalomból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab sz nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a ű

l n

enyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált t csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy az ABSIMKY-terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint az ABSIMKY-terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ABSIMKY nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános

biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában

s A

zenvedő betegek nél hasonló volt.

g

A y

mellékhatások táblázaótos felsorolása

A g

z alább ismertetett biztonsáygossági adatok 6710 (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben és 826s colitis ulcerosában szenvedő) beteg bevonásával végzett 14, II. fázisú és III. fázisú vizsgálat felnőtt betegeeinek usztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a

p r

soriasisban, arthritis psoriaticában, Crkohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kéontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább

6 s

hónapos (4577 beteg) és a legalább 1 éves (3z648 beteg) usztekinumab-expozíciók is. 2194,

p ít

soriasisban, Crohn betegségben vagy colitis ulcermosában szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 4 év volt, míg 1148, psoriasisban vagy Crohné betegségben szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5 év volt. n

y

A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegséogben és colitis ulcerosában végzett

k r

linikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követgően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szeravrendszerenként és gyakoriság

s lo

zerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakmori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/10b00), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthaató meg). Az egyes

g

yakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek mhegadásra.

o

2 z

. táblázat: A mellékhatások felsorolása a

S t

zervrendszer Gyakoriság: mellékhatás a

F li

ertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis em gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster, n alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, g

v e

ulvovaginalis mycoticus infekció d

é

I ly

mmunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a e bőrkiütést, urticariát) m Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát) g

sz

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió ű

n

t

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás Nem gyakori: facialis paresis Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori: oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: orrdugulás Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia Nagyon ritka: organizáló pneumonia* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori: viszketés tünetei Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus erythematosus A csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema,

f A

ellépő reakciók fájdalom az injekció helyén

g N

y em gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók ó (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt, duzzanatot

g é

y s viszketést), gyengeség

sz

• Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrenedszeri túlérzékenységi reakciók.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása é

sz

F í

ertőzések tm Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségbeén és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fnertőzés aránya hasonló volt az

u y

sztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánköveftéosi betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyrosg fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal akezelt betegeknél (30 súlyos

f lo

ertőzés 930 utánkövetési betegévenként), illetve 0,03 gyakorisággal a placebmóval kezelt betegeknél (15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont). b

a

A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végz ehtt klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 227 betegévnyi usztekionumab-

e z

xpozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 aév a

p t

soriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett a vizsgálatok és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. A fertőzés aránya li 0,85 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve e

a n

pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya g 0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289 súlyos fertőzés e

1 d

5 227 utánkövetési betegévenként). é

K e

linikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél

n m

em alakult ki tuberculosis.

g

Rosszindulatú daganatok s

A z

psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai ű izsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma t bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg 433 utánkövetési betegévenként). A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 205 betegévnyi expozíciót jelentenek 6710 beteg esetében az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok, és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. 15 205 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76 beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,94 [95%-os konfidencia intervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectalis carcinoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,46/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69 beteg 15 165 utánkövetési betegévből). A

bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlag

p A

opulációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).

g

T y

úlérzékenységi és infúóziós reakciók

A g

Crohn-betegségben és coliytis ulcerosában folytatott intravénás indukciós vizsgálatokban az egyszeri intravénás dózis után anaphylaxsiázval járó eseményekről vagy egyéb, súlyos infúziós reakciókról nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatoekban a 785, placebóval kezelt beteg 2,2%-ánál, és az usztekinumab

j r

avasolt dózisával kezelt 790 beteg 1,9%k-ánál számoltak be az infúzió alatt vagy egy órán belül bekövetkező nemkívánatos eseményről. Aé forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő

r s

eakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylzaxiás reakciókról számoltak be (lásd 4.4 pont).

m

Gyermekek és serdülők é 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermenkek és serdülők

A y

z usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos lakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Azo első vizsgálatot 110, 12–17 éves,

l r

egfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatogt 44, 6–11 éves, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akára 1 éves biztonságossági

a lo

datokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlómak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez. b

a

F

eltételezett mellékhatások bejelentése h A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, omert ez

f z

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel leahessen

k t

ísérni. a z egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság i

r e

észére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. n

g

4 e

.9 Túladagolás d

é

K ly

linikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül e alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy

t m

ünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben

r e

észesíteni. g

sz

5 n

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK t

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC05 Az ABSIMKY egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12R1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immunmediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.

z IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis soriaticában, Crohn-ybetegségben és colitis ulcerosában a Th1- és Th17-citokinútvonalak megszakításán keresztüló kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen

b g

etegségek pathológiájában. y

sz

A Crohn-betegségben szenvedő beteegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a

C r

-reaktív protein (CRP) és a faecalis caklprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt.é A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a

f s

enntartó fázis során megfigyelt csökkenések ázltalában a 252. hétig fennmaradtak.

m

A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinuémab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökknenését eredményezte, ami aztán a fenntartó ázis és a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt is fenn maradt.

I r

mmunizálás g A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, aaz usztekinumabbal legalább

3 lo

,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollmcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakbcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusza-ellenes

a

ntitestszint, és az antitesttiterek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontrohll betegeknél.

o

K z

linikai hatásosság a

C l

rohn-betegség i

A e

z usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos n multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index g

[ e

CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai d fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy é

4 ly

4 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami e összességében egy 52 hetes kezelést jelent.

m

Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) beteg vett részt. Mindkét g indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten sz klinikai válaszreakció (a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki. A ű

h n

atásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis t kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták. A UNITI-1 vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi anti-TNF-kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNF-kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFαkezelésre. A UNITI-2 vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%). Mind a UNITI-1, mind UNITI 2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (3. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a

hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os

d A

óziscsoportban, é s ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.

g

3 y

. táblázat: A klinikai váólaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1 és UNITI-2 vizsgálatban

g

y UNITI-1* UNITI-2**

sz Placebo Az Placebo Az

e N = 247 usztekinumab N = 209 usztekinumab

r j

k avasolt dózisa javasolt dózisa

é N

s = 249 N = 209

K z a a linikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) í 52 (20,9%) 41 (19,6%) 84 (40,2%) K t b a linikai válaszreakció (100 pont), 53 (21,5%) m84 (33,7%) 60 (28,7%) 116 (55,5%)

1. hét é

K n a a linikai válaszreakció (100 pont), 50 (20,2%) 94 (37y,8%) 67 (32,1%) 121 (57,9%)

1. hét f

7 ob a 0 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%) r 66 (31,6%) 106 (50,7%) 7 b g a 0 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%) a81 (38,8%) 135 (64,6%) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakciló a definíció szerint a CDAI-

p o

ontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás m A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése

• Az anti-TNFα sikertelensége b

* a

• A konvencionális kezelés sikertelensége

a h p < 0,001 o b p < 0,01 z

a

A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, aki 100 pontols

k i

linikai válaszreakciót ért el a 8. héten, a UNITI-1 és UNITI-2 vizsgálatban az usztekinumab e indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg n

u g

sztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást e lásd az ABSIMKY oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben d

A é

lkalmazási előírásának 4.2 pontjában). ly

e

A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és m válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 4. táblázat). e

g

4 s

. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI vizsgálatban (44. hét, z

5 ű

1. hét az indukciós dózis elkezdésétől) n

Placebo* 8 hetenként 12 hetenként t

90 mg 90 mg

usztekinumab usztekinumab

† † †

N = 131 N = 128 N = 129

a b Klinikai remisszió 36% 53% 49% b b Klinikai válaszreakció 44% 59% 58% a c Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 30% 47% 43% Klinikai remisszió azoknál a betegeknél: a akik remisszióban voltak a fenntartó 46% (36/79) 67% (52/78) 56% (44/78) kezelés kezdetén ‡ c akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72) c akik korábban nem kaptak anti-TNFα-t 49% (25/51) 65% (34/52) 57% (30/53) § akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAIpontszám legalábAb 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás

• A

placebocsoport golyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés kezdetén placebóra ryandomizáltak. † Azok a betegek, akik 10ó0 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén.

‡ g

Azok a betegek, akiknél sikerytelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem. § s Azok a betegek, akik refrakterek/inztoleránsak az anti-TNFα-ra. a e p < 0,01

b r

p < 0,05 k c é számszerűen szignifikáns (p < 0,05) s

zí

A t

z IM-UNITI vizsgálatban 129 beteg közül 29-nélm nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és méegengedett volt az usztekinumab dózis 8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció nelvesztését a ≥ 220 pontos

C y

DAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat meg kefzdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózios módosítása után a betegek 41,4%-a

é r

rt el klinikai remissziót. g

a

Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab-indumkcióra a UNITI-1 és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolábssal végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaaptak abban az

i h

dőpontban.

o

Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a 8 hetenkétnti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a a

v li

álaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt e azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra. n

g

A e

z usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba d randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg é sztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a e válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az újrakezdés az indukciós infúziót követő m 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el e klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után. g

sz

Az IM-UNITI vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a ű izsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő t és usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint 252 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNFkezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések. Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat. Endoszkópia A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease – SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri intravénás indukciós dózis után a SES-CD-pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = –2,8), mint a placebocsoportban (n = 97, átlagos változás = –0,7, p = 0,012).

A fistula válaszreakciója vizsgálat megke zdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az

u g

sztekinumabbal kezeylt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44 hét után (meghatározása szerint aóz indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában

b g

ekövetkező ≥ 50%-os csökkyenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).

z

Az egészségi állapottal összefüggő eéletminőség

A r

z egészségi állapottal összefüggő életkminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) ésé az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az

u s

sztekinumabot kapó betegek a placebóhoz vizszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és

k ít

linikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összmpontszám és az SF-36 mentális komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-1, mind a UNéITI-2 vizsgálatban, valamint az SF-36 fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2 vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten keresztül

á y

ltalában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt beteg eknél az IM-UNITI vizsgálatban, mint a lacebót kapóknál. o

A r

z egészségi állapottal összefüggő életminőség-javulás rendszerint fgennmaradt a 252 hetes kiterjesztett időszak alatt. a

C m

olitis ulcerosa b Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placaebokontrollos,

m

ulticentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos (Mayo-pontszám:h 6–12; endoszkópos alpontszám ≥ 2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klionikai

f z

ejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egya

l t

egfeljebb 16 hetes kezelés volt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó a

v l

izsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52 hetes terápiát jelentett. i

e

n

Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgálatok g

k e

özponti értékelésén alapultak. d

é

z UNIFI-I-ben 961 beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8. hétre klinikai e remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os,

l m

épcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo

e e

gyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták. g

sz

Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett ű olt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont t betegeknél sikertelennek kellett lennie a konvencionális kezelésnek (kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának (egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem (akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-TNFα-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál sikertelen volt legalább 1 anti-TNFα-kezelés és a vedolizumab. Az UNIFI-1 vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8. héten (5. táblázat). Már a 2. héten, a legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes kontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis vérzést, vagy értek el normális székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a 2. héten szignifikáns különbségeket észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között. Kiválasztott végpontok esetén a hatásosság jobb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban (6 mg/ttkg) mint a 130 mg-os dózisú csoportban, ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt intravénás indukciós dózis.

1. táblázat: Az UNIFI-I vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összefoglalása (8. hét)

A

Placebo Az usztekinumab

g N £

y = 319 javasolt dózisa

ó N = 322

g a Klinikai remisszió* y 5% 16% A s c zok a betegek, akiknél sikezrtelen volt a 9% (15/158) 19% (29/156) konvencionális kezelés, de a bieológiai terápia nem. r b Azok a betegek, akiknél sikertelen kvolt a biológiai 1% (2/161) 13% (21/166) t ¥ é erápia s A z c zok a betegek, akiknél mind a TNF, mindí a 0% (0/47) 10% (6/58)

v t

edolizumab sikertelen volt m § a Klinikai válaszreakció é 31% 62% A n b zok a betegek, akiknél sikertelen volt a y35% (56/158) 67% (104/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. f A o b zok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 27% r(44/161) 57% (95/166) t ¥ g erápia a c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 28% (13/47lo) 52% (30/58) vedolizumab sikertelen volt m † a Nyálkahártya-gyógyulás 14% b 27% A a c zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 21% (33/158) 3 3% (52/156)

k h

onvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. o b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 7% (11/161) 21% (35z/1a66) terápia t ‡ b a Tünetekkel járó remisszió 23% 45% li K b ombinált, tünetekkel járó remisszió és 8% 21% e n ⸸ n yálkahártya-gyógyulás g £ Az usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatban specifikált, testtömeg alapú adagolási rendet alkalmazták. e

• Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb d

m é

int 1. l § M y eghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ≥ 30%-os e és ≥3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez m képest ≥ 1 ponttal,vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. ¥ E e gy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab. g † Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. s ‡ z Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a ű rectalis vérzés alpontszám 0. n ⸸ M t eghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p < 0,001 b Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) c Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) Az UNIFI-M vizsgálatban 523 olyan beteget értékeltek, akiknél az UNIFI-I vizsgálatban az usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciót értek el. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd az ABSIMKY oldatos injekció (injekciós üveg) és előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában). A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten az usztekinumabbal kezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 6. táblázat).

1. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M vizsgálatban (44. hét, 52. hét az

iA

nduk ciós dózis elkezdésétől)

g

y Placebo* 8 hetenként 12 hetenként

ó N = 175 90 mg 90 mg

g u

y sztekinumab usztekinumab

sz N = 176 N = 172

a b Klinikai remisszió** e 24% 44% 38% r d d Azok a betegek, akiknél sikertelen kvolt a 31% (27/87) 48% (41/85) 49% (50/102)

k é

onvencionális kezelés, de a biológiai s terápia nem. zí A t c d zok a betegek, akiknél sikertelen volt a m17% (15/88) 40% (36/91) 23% (16/70) ¥ biológiai terápia é A n e e zok a betegek, akiknél mind a TNF, 15% (4/27) 33% (7/21) 23% (5/22) mind a vedolizumab sikertelen volt f A o a a klinikai válaszreakció fennmaradása 45% r 71% 68% 4 § g 4 héten keresztül a c c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 51% (44/87) 78%l o(66/85) 77% (78/102) konvencionális kezelés, de a biológiai m terápia nem. b A ca d zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 39% (34/88) 65% (59/91) 56% (39/70) b ¥ h iológiai terápia o e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 41% (11/27) 67% (14/21) 50%z (11/22)

m a

ind a vedolizumab sikertelen volt t

N † a b a yálkahártya-gyógyulás 29% 51% 44% l

A ci

klinikai remisszió fennmaradása 44 héten 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) e k § n eresztül € a b g Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 23% 42% 38% e

T ‖ c d d artós remisszió 35% 57% 48% é ‡ c d Tünetekkel járó remisszió 45% 68% 62% ly K c d e ombinált, tünetekkel járó remisszió és 28% 48% 41%

n ⸸ m

yálkahártya-gyógyulás

• Az i.v. usztekinumabra adott válaszreakciót követően. e
• Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb g

m s

int 1. z § M ű eghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ≥ 30%-os

é n

s ≥ 3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez képest ≥ 1 ponttal, t vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. ¥ Egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab. † Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. £ Meghatározása szerint a klinikai remisszió 44 héten keresztüli fennmaradása olyan betegeket jelent, akik a vizsgálat megkezdésétől a 44. hétig klinikai remisszióban voltak azok közül a betegek közül, akik a fenntartó kezelés megkezdésekor klinikai remisszióban voltak. € Meghatározása szerint a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat a 44. héten. ‖ Meghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szerinti remisszió a 44. hét előtti összes kontrollvizsgálat ≥ 80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remisszió az utolsó kontrollvizsgálaton (44. hét). ‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) d Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) e Statisztikailag nem szignifikáns Az usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorolt kedvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél,

akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél

s A

ikertelen volt leg alább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik rimer non-reszpondeyrek voltak a TNFα-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is megfigyelték azoknál a óbetegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi

T g

NFα-antagonista-kezelés ésy a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma túlságosan alacsony volt ahhozs, hzogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó kezelésnek az ebben a csoportban meutatott kedvező hatására vonatkozóan.

Az usztekinumab-indukcióra reagálók a 1é6. héten

A s

zok az usztekinumabbal kezelt betegek, akikz a 8. héten nem mutattak válaszreakciót az UNIFI-I izsgálatban, 90 mg usztekinumabot kaptak subcutman a 8. héten (a betegek 36%-a). Ezek közül a betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javaésolt indukciós dózisra randomizáltak, klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért eln a 16. héten.

y

Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikaio válaszreakciót az usztekinumabndukcióra a 8. héten, de reagáltak a 16. héten (157 beteg), beléptek agz UNIFI-M vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8 hetenkénti fenntartó adagoláast. Ezek közül a betegek közül a

t lo

öbbségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 4m4. héten.

b

Vizsgálatkiterjesztés a

A

z UNIFI vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arhra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaoszába belépő

é z

s 12 vagy 8 hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400 beteg között a tüneti remisszió rendszaerint

2 t

00 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencioanális

k l

ezelés (de nem biológiai terápia), és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelen volt a biológiai i

t e

erápia, beleértve mind az anti-TNF-, mind a vedolizumab-kezeléseket. Azon betegeknél, akik 4 éven n keresztül usztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám alapján g

é e

rtékeltek a fenntartó 200. héten, 74,2% esetében (93-ból 69 betegnél) fennmaradt a nyálkahártya d gyógyulása és 68,3% esetében (60-ból 41 betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió. é

A e

220. hétig követett 457 beteget (1289,9 betegév) magában foglaló biztonságossági elemzés a 44. és

2 m

1. hét között a 44. hétig megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt mutatott.

e

g

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb sz 2 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat. ű

n

t

Endoszkópos normalizálódás Meghatározása szerint az endoszkópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0, és az UNIFI-I vizsgálatban már a 8. héten megfigyelték. Az UNIFI-M vizsgálat 44. hetén az usztekinumabbal 12 vagy 8 hetenként kezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%-ával. Hisztológiai és hiszto-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás A szövettani gyógyulást (definíciója szerint neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destrukció, és nincsenek erosiók, fekélyek vagy granulációs szövet) értékelték a 8. héten az UNIFI-I és a 44. héten az UNIFI-M vizsgálatban. A 8. héten, egyszeri intravénás indukciós dózis után a javasolt dózist kapó betegek csoportjában a betegek lényegesen magasabb aránya ért el hisztológiai gyógyulást (36%), mint a placebocsoportban lévő betegek (22%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti (54%) és a 8 hetenkénti (59%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (33%). Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombinált végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyulás és hisztológiai gyógyulás is a 8. héten az UNIFI-I és a 44. héten az UNIFI-M vizsgálatban. A javasolt adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás végpont jelentős javulását mutatták a 8. héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a placebocsoporttal (9%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos

nyálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti

( A

39%) és a 8 heten kénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%).

g

A y

z egészségi állapottal öósszefüggő életminőség

A g

z egészségi állapottal összeyfüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire –s IzBDQ), az SF-36- és az EuroQoL-5D (EQ-5D) kérdőívekkel értékelték. e

Az UNIFI-I vizsgálat 8. hetében az usztekéinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az

I s

BDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D zVAS, valamint az SF-36 mentális komponens

ö ít

sszefoglaló pontszám és az SF-36 fizikális kompomnens összefoglaló pontszám lényegesen nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Eézek a javulások az usztekinumabbal kezelt betegeknél 44 héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M vizsgálatban. Az egészségi állapottal

ö y

sszefüggő életminőség IBDQ és SF-36 által mért javulása ált alánosan fennmaradt a vizsgálat

2 f

1. hétig történő kiterjesztése alatt. o

A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknéla a munkavégzés

p lo

roduktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mérmtékű javulását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, billetve a WPAI-GH (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőaívvel mérve.

Hospitalizáció és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások o

A z

z UNIFI-I vizsgálat 8 hete alatt a colitis ulcerosa betegséggel összefüggésben hospitalizált baetegek

a t

ránya lényegesen alacsonyabb volt az usztekinumab javasolt dózisát kapó betegek csoportjában a

( l

1,6%, 5/322), mint a placebocsoport betegeinél (4,4%, 14/319), és colitis ulcerosa betegséggel i

ö e

sszefüggő műtéti beavatkozáson egyetlen beteg sem esett át az usztekinumab javasolt, indukciós n dózisát kapók közül, szemben a placebocsoport betegeinek 0,6%-ával (2/319). g

e

d

Az UNIFI-M vizsgálat 44 hete alatt a colitis ulcerosával összefüggő hospitalizáció lényegesen é

a ly

lacsonyabb számát figyelték meg a kombinált usztekinumab-csoport betegeinél (2,0%, 7/348), mint a e placebocsoport betegeinél (5,7%, 10/175). A 44 hét alatt számszerűen az usztekinumab-csoport

b m

etegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson,

m e

int a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175). g

sz

Immunogenitás ű

A n

z usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük t neutralizáló. A Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-ellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével társul. Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvaló összefüggés az ustekinumab-ellenes antitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülők körében történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A javasolt intravénás indukciós dózis után az usztekinumab medián szérum csúcskoncentrációját 1 órával az infúzió után figyelték meg, ami 126,1 mikrogramm/ml volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél és 127,0 mikrogramm/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. Eloszlás Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83 ml/kg között változott.

Biotranszformáció z usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.

g

E y

limináció ó

P g

soriasisos betegeknél egyszyeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34 ml/nap/ttkg között vásltzozott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi

p r

soriasis és arthritis psoriatica vizsgálatkban körülbelül 3 hét volt, 15 és 32 nap között változva.

é

D s

ózislinearitás z z usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AmUC) hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,é5 mg/ttkg-ig terjedő dózisok után.

n

K y

ülönleges betegcsoportok

N f

em állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott veose- vagy májfunkciójú betegek

e r

setén. g Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az intravénás usztekinumabbal aidősek vagy gyermekek örében. m A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumabb-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérumalbuminszint, a nemi hovatartozás, avalamint az

u

sztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amelhy érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktívo protein, a

s z

ikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknaek a

k t

ovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakoroalt

h l

atása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem i ndokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra n gyakorolt, jelentős hatása. g

e

d

A CYP450-enzimek szabályozása é z IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán e hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az

I m

L-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2,

2 e

B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont). g

sz

Egy I. fázisú, nyílt, gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot (CNTO1275CRD1003 vizsgálat) végeztek az ű

u n

sztekinumabnak a citokróm P450 enzimaktivitásokra gyakorolt hatásának értékelésére aktív Crohn- t betegségben szenvedő betegeknél (n=18), indukciós és fenntartó adagolást követően. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CYP2C9szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenvedő betegeknél usztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a biztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem várható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem fejlődési rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitestanalógot használva egereknél nem észleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Állatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több mint 100-szorosát okozták majmokban.

Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitest-modellek

h A

iányában nem vé geztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

g

y

6 g

. GYÓGYSZERÉSZEyTI JELLEMZŐK

sz

6.1 Segédanyagok felsorolása e

EDTA-dinátriumsó-dihidrát (E385) é

L s

-hisztidin z

L ít

-hisztidin-hidroklorid-monohidrát m L-metionin é poliszorbát 80 (E433) n

s y

zacharóz

i f

njekcióhoz való víz o

6.2 Inkompatibilitások a

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógybszerekkel. Az ABSIMKY-t kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal lehet hígítani.a

A

z ABSIMKY-t nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül mhás gyógyszerekkel együtt beadni. o

6 t

.3 Felhasználhatósági időtartam a

2 e

év. n Nem fagyasztható!

e

d

A higítást követően a felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 23°C – 27°C -on 24 órán át é

v ly

agy 2°C – 8°C -on 7 napon át bizonyítottan fennmarad. e

m

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal e felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő, az alkalmazást megelőző tárolás idejéért g és annak körülményeiért a felhasználó a felelős és ez normál esetben legfeljebb 24 óra lehet 2 °C – sz 8 °C-on, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. ű

n

t

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

26 ml oldat bevont butil gumidugóval lezárt, 30 ml-es I. típusú injekciós üvegben. Az ABSIMKY 1 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az ABSIMKY injekciós üvegben található oldatot nem szabad felrázni. Az alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat színtelen-halványsárga és tiszta-enyhén opálos. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne.

Hígítás z ABSIMKY ol datos infúzióhoz való koncentrátumot aszeptikus technikát alkalmazó egészségügyi zakembernek kell hígyítania és elkészítenie.

. A beteg testtömege alaypján számítsa ki a dózist és a szükséges ABSIMKY injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont, 1. stázblázat). A 26 ml-es ABSIMKY injekciós üveg 130 mg usztekinumabot tartalmaz. Keizárólag teljes injekciós üveg ABSIMKY-t használjon.

2 r

. Szívjon ki a 250 ml-es infúziós zksákból a beadandó ABSIMKY térfogatával azonos térfogatú, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloréid oldatot, és azt öntse ki (a szükséges számú ABSIMKY

i s

njekciós üvegek mindegyikének megfezlelően öntsön ki 26 ml nátrium-klorid oldatot,

2 ít

injekciós üveghez: öntsön ki 52 ml-t, 3 injmekciós üveghez: öntsön ki 78 ml-t, 4 injekciós üveghez: öntsön ki 104 ml-t). é 3. Szívjon ki 26 ml ABSIMKY-t a szükséges számú ninjekciós üveg mindegyikéből, és ecskendezze be a 250 ml-es infúziós zsákba. Az infúzi ós zsákban lévő végső térfogatnak

2 f

50 ml-nek kell lennie. Óvatosan keverje össze. o

4 r

. A beadás előtt nézze meg a hígított oldatot. Ne használja fel, hga látható, nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy idegen részecskéka észlelhetők benne.

5 lo

. A hígított oldatot legalább egy órás időtartam alatt adja be. Hígítás utámn az infúzió beadásának az infúziós zsákban történő hígítást követő 24 órán belül be kell fejeződnieb. 6. Kizárólag steril, pirogénmentes, alacsony proteinkötő képességű, beépített inafúziós filtert

(

pórusméret 0,2 mikrométer) tartalmazó infúziós szereléket használjon. h 7. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel, és bármilyen fel onem használt

g z

yógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtaani.

7 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA n

g

A e

ccord Healthcare S.L.U. d World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n é

E ly

difici Est, 6a Planta e 08039 Barcelona

S m

panyolország

e

g

sz

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) ű

n

t

EU/1/24/1880/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. december 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak

t ó

ovábbi tájékoztatást. g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

é

ABSIMKY 45 mg oldatos injekció előretöltsött fecskendőben

A z

BSIMKY 90 mg oldatos injekció előretöltött fíetcskendőben

m

é

2 n

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL y

A o

BSIMKY 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben r 45 mg usztekinumabot tartalmaz 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltögtt fecskendőnként.

a

ABSIMKY 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben m 90 mg usztekinumabot tartalmaz 1 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendőnkbént.

a

A h

z usztekinumab egér myeloma sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítoott, interleukin- (IL) 12/23-mal szembeni, teljes mértékben humán IgG1κ monoklonális antitest.z

a

Ismert hatású segédanyagok l

0 i

,02 mg poliszorbát 80-at tartalmaz egységnyi térfogatonként, amely 45 mg-os dózisonként e 0,02 mg-mal egyenértékű. n

0 g

,05 mg poliszorbát 80-at tartalmaz egységnyi térfogatonként, amely 90 mg-os dózisonként e 0,04 mg-mal egyenértékű. d

é

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

m

e

3. GYÓGYSZERFORMA g

sz

A ű

BSIMKY 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (oldatos injekció) n

t

ABSIMKY 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (oldatos injekció) Színtelen-halványsárga és tiszta-enyhén opálos oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis Az ABSIMKY közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javasolt felnőtteknek, akik más szisztémás terápiákra – beleértve a ciklosporint, metotrexátot (MTX) vagy PUVA-t (psoralen és ultraibolya A) – nem reagáltak vagy akiknél az ellenjavallt vagy akik azt nem tolerálják (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa Az ABSIMKY közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a betegség más, szisztémás terápiával vagy fototerápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy akik nem tolerálják azokat (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica (PsA) z ABSIMKY ön magában vagy MTX-tal kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott

f g

elnőtt betegeknél, amyikor egy előző, nem biológiai, betegséget befolyásoló rheumaellenes szerrel (disease-modifying anti-órheumatic drug; DMARD) végzett terápiára adott válasz elégtelen volt (lásd

5 g

.1 pont). y

sz

Crohn-betegség e

A r

z ABSIMKY olyan, közepesen súlyosk, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát véálaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy

T s

NFα-antagonistára, vagy megszűnt az ezekrez adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, agy ezek a kezelések esetükben orvosilag ellenjavalltak.

é

Colitis ulcerosa n

A y

z ABSIMKY olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív co litis ulcerosában szenvedő felnőtt

b f

etegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót oadtak a konvencionális kezelésére

v r

agy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszregakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosi szempontból ellenjavalaltak (lásd 5.1 pont).

m

4.2 Adagolás és alkalmazás b

a

A

z ABSIMKY alkalmazása az ABSIMKY indikációinak megfelelő betegségek diagnóhzisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt. o

A t

dagolás a

P e

lakkos psoriasis n Az ABSIMKY ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os g

d e

ózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. d

é

zoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. e

m

100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek e A 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek kezdő dózisa 90 mg subcutan adva, melyet egy 90 mg-os g dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Ezeknél a betegeknél a 45 mg-os dózis is hatásosnak sz bizonyult. Mindamellett 90 mg nagyobb hatásosságot eredményezett (lásd 5.1 pont, 3. táblázat). ű

n

t

Arthritis psoriatica (PsA) Az ABSIMKY ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Alternatívaként a 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél 90 mg alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Idősek (≥ 65 év) Nincs szükség a dózis módosítására időseknél (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Az usztekinumabot nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők. Gyermekek és serdülők Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb, arthritis psoriaticában szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa (6 éves és idősebb betegek) Az ABSIMKY testtömegen alapuló javasolt dózisa 60 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők esetében alább kerül bemutatásra (1. táblázat). Az ABSIMKY-t a 0. és a 4. héten, majd azt

követően 12 hetente kell alkalmazni.

A

g

1. táblázat: Az ABSIMyKY javasolt dózisa gyermekgyógyászati psoriasisban

A testtömeg azó adagolás időpontjában Javasolt dózis

<g

60y kg* - ≥ 60 – ≤ 1s00z kg 45 mg > 100 kg e 90 mg

* r

Az ABSIMKY nem áll rendelkezésrke a teljes 45 mg-os dózisnál kevesebbet igénylő betegek

s é

zámára. Ha alternatív dózisra van szükségs, akkor más, ilyen lehetőséget kínáló usztekinumab tartalmú készítmény alkalmazandó. zí

tm

A 60 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati beétegek számára az ABSIMKY-nek nincs olyan

a n

dagolási formája, amely a testtömeg alapján történő adagoylást engedélyezi. Ehelyett a 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a pontos adagolást mg/ttkg alap jáfn kell végezni egy másik usztekinumab tartalmú készítmény, a testtömeg alapján történő adagolást ajánlóo, injekciós üvegben lévő 45 mg-os

o rg

ldatos injekció alkalmazásával.

a

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandmó a kezelés abbahagyása.

b

Crohn-betegség és colitis ulcerosa a

A h

terápiás rezsimben az ABSIMKY első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az alkalmazandó

i o

ntravénás adagolási rendet lásd az ABSIMKY 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alzkalmazási előírásának 4.2 pontjában. a

z ABSIMKY 90 mg első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell megtörténjen. Ezt e követően 12 hetenkénti adagolás javasolt. n

g

A e

zok a betegek, akik nem mutattak adekvát válaszreakciót az első subcutan dózist követő 8. héten, d

e é

bben az időpontban kaphatnak egy második subcutan dózisist (lásd 5.1 pont). l

y

e

Azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos m lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1 pont, 5.2 pont). e

g

A s

betegek ezt követően – a klinikai megítélésnek megfelelően – 8 hetenként vagy 12 hetenként z kaphatják a dózist (lásd 5.1 pont). ű

n

t

A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 héttel az intravénás indukciós dózis után, vagy a 8 hetenkénti fenntartó adagolásra történő átállítás után 16 héttel nem mutatnak a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot. Az ABSIMKY-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak az ABSIMKY-kezelésre, a kortikoszteroidok dózisa csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően. Ha Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában a kezelés megszakításra kerül, a kezelés 8 hetenkénti subcutan adagolással történő újrekezdése biztonságos és hatásos. Idősek (≥ 65 év) Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Az usztekinumabot ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. Gyermekek és serdülők A Crohn-betegség és colitis ulcerosa kezelésére alkalmazott usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek

rendelkezésre álló adatok.

A

g

Az alkalmazás módjay Az ABSIMKY 45 mg ésó 90 mg előretöltött fecskendők kizárólag subcutan injekcióként adhatók. Ha

l g

ehetséges, az injekció beadáysának helyeként a bőr psoriasisos területeit kerülni kell.

sz

Amennyiben az orvos alkalmasnak etalálja, a subcutan injekciós technika megfelelő oktatása után a

b r

etegek vagy a gondozóik is beadhatjákk az ABSIMKY injekciót. Azonban az orvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodni kell. Aé betegeket vagy a gondozóikat meg kell tanítani arra, hogy

a s

betegtájékoztató utasításainak megfelelően azz ABSIMKY felírt mennyiségét injektálják be

m ít

aguknak. m Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasítások a betegétájékoztatóban találhatók.

n

A y

z elkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezeléssel kapcsolatos különleges

ó f

vintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. o

4.3 Ellenjavallatok a

A m

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagávbal szembeni túlérzékenység. a

Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4 pont). o

4 t

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések a

yomonkövethetőség n A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény g

n e

evét és gyártási tétel számát egyértelműen kell dokumentálni. d

é

F ly

ertőzések e Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket.

K m

linikai vizsgálatok és egy, a forgalomba hozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett

o e

bszervációs vizsgálat során, az usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás- és g vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). sz

A n

z usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis t reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, a legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (például az ocularis toxoplasmosisról) számoltak be. Óvatosság szükséges, ha az ABSIMKY használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont). Az ABSIMKY-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. Az ABSIMKY-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Az ABSIMKY alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis-fertőzés kezelését. Az ABSIMKY-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. Az ABSIMKY-t kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és az ABSIMKY-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.

Rosszindulatú daganatok z immunszuppre sszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat ockázatát. Néhány byetegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalomba hozatalt követően psoriasisos betegekkel vóégzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és nem bőrt rintő rosszindulatú daganatoyk alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál a psoriasisos betegeknésl,z akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek. e

N é

em végeztek vizsgálatokat olyan betegekksel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot ozlyían betegekkel, akiknél az usztekinumab-kezelés során

r t

osszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betemgeknél óvatosság szükséges az ABSIMKY használatának mérlegelésekor. é

n

M y

inden betegnél monitorozni kell a bőrrák megjelenését, külö nfös tekintettel azokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszupproesszív terápia vagy PUVA-kezelés

s r

zerepel (lásd 4.8 pont). g

a

Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók m Szisztémás b A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókróla számoltak be,

e h

gyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás

v o

agy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és az z ABSIMKY alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). a

L li

égzőrendszeri e Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről n számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai g

m e

egjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos d kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be é

a l

z usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazását követően is. e Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő m kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). e

g

C s

ardiovascularis események z Egy, a forgalomba hozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt ű

p n

soriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és t cerebrovascularis történést figyeltek meg. Az usztekinumab-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell. Védőoltások Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin BCG) ABSIMKY-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt az ABSIMKY-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni, immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást. Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

ABSIMKY-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó

v A

édőoltásokat.

g

A y

hosszú távú usztekinuómab-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz akcinákra adott humorális imymunválaszt (lásd 5.1 pont).

sz

Egyidejű immunszuppresszív terápeia

P r

soriasisvizsgálatokban az usztekinumakb biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatéóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis

p s

soriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy za MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az

u ít

sztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A mCrohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánséok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagyn hatásosságát. Óvatosság szükséges más

i y

mmunszuppresszánsok és az ABSIMKY egyidejű használatá nak mérlegelésekor vagy egy másik

i f

mmunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (loásd 4.5 pont).

Immunterápia a z usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immmunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy az usztekinumab befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.b

a

Súlyos bőrjelenségek h Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist joelentettek

( z

lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, aa tünetek

k t

linikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járaó

á l

llapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythroderma i soriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő n kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, az ABSIMKY-kezelést g

a e

bba kell hagyni. d

é

L ly

upusszal társuló elváltozások e Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve

a m

cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a

b e

őr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell g kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását sz abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. ű

n

t

Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni. Poliszorbát-tartalom Ez a gyógyszer 0,02 mg poliszorbát 80-at tartalmaz térfogategységenként, ami megfelel 0,02 mg-nak 45 mg-os adagonként. Ez a gyógyszer 0,05 mg poliszorbát 80-at tartalmaz térfogategységenként, ami megfelel 0,04 mg-nak 90 mg-os adagonként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Amennyiben Ön allergiás, tájékoztassa erről kezelőorvosát.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható az ABSIMKY-val egyidejűleg.

z in utero usztek inumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó édőoltás (mint példáyul a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban,vagy amíg a csecsemőnél az usztekinóumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6 pont). Ha az lő kórokozót tartalmazó védyőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korásbbzi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kiemutathatatlanná vált.

A III. fázisú vizsgálatok populációs farmaékokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos

b s

etegeknél egyidejűleg leggyakrabban hasznázlt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent,

a ít

cetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotmiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekékel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (an vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek

e y

gyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamán ak legalább 90%-ában. Az arthritis soriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvoedő betegeknél az egyidejűleg

a r

lkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális gkortikoszteroidok vagy az arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél aza anti-TNFα hatóanyagok orábbi expozíciója vagy biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szerek és/vmagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél nem volt hatással az usztebkinumab farmakokinetikájára. a

Egy in vitro vizsgálat és egy aktív Crohn-betegségben szenvedő vizsgálati alanyokon végozett I. fázisú

v z

izsgálat eredményei alapján a dózis módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidaejűleg

C t

YP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont). a

P e

soriasis-vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát más n immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – g

n e

em értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy d befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis é lcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok e egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd

4 m

.4 pont).

e

g

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás sz

F n

ogamzóképes korban lévő nők t Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 15 hétig azt követően. Terhesség Az usztekinumab-expozíciót követően, ismert kimenetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt a több mint 450 terhességet, amelyben az expozíció az első trimeszterben történt, nem utal súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára újszülöttekben. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott. Elővigyázatosságból az ABSIMKY használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni. Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akik terhességük alatt usztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugyanakkor a fertőzés kockázata az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés után magasabb lehet. Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a

csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha az

é A

lő kórokozót tart almazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott

c g

secsemőnél, akkor anynak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszóintje már kimutathatatlanná vált.

g

y

Szoptatás sz A publikált szakirodalomból szármeazó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab agyon kis mennyiségben kiválasztódikk az emberi anyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódiks-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockzázíatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a

k t

ezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy amz ABSIMKY terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint az ABSIéMKY-terápia előnyét az anya szempontjából.

y

Termékenység f Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgoálták (lásd 5.3 pont).

4 a

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezelésélhez szükséges képességekre

o

m

Az ABSIMKY nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjármbűvezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. a

4 o

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások z

a

A ta

biztonságossági profil összefoglalása z usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, valamint Crohn-betegségben és e colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás n (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a e vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás d a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános é

b ly

iztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában e szenvedő betegeknél hasonló volt. m

e

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább ismertetett biztonságossági adatok 6710 (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, z 1749 Crohn-betegségben és 826, colitis ulcerosában szenvedő) beteg bevonásával végzett 14, II. fázisú ű

é n

s III. fázisú vizsgálat felnőtt betegeinek usztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a t psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább 6 hónapos (4577 beteg) és a legalább 1 éves (3648 beteg) usztekinumab-expozíciók is. 2194, psoriasisban, Crohn betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 4 év volt, míg 1148, psoriasisban vagy Crohn betegségben szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5 év volt. A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A mellékhatások felsorolása

S A

zervrendszer Gyakoriság: mellékhatás

Fertőző betegségek éys parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis ó Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster,

g a

y lsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, sz vulvovaginalis mycoticus infekció

e

I r

mmunrendszeri betegségek és tünetekk Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a

éb

sőrkiütést, urticariát) Rzitíka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az

a t

naphmylaxiát és angiooedemát)

é

Pszichiátriai kórképek Nem gyakorni: depresszió

y

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, foejfájás

N rg

em gyakori: facialis paresis

a

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori: oropharyngealis fájdalmom mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: orrdugulás b Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil paneumonia

N h

agyon ritka: organizáló pneumonia*

o

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás t

a

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori: viszketés e tünetei Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne n

R g

itka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis e Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus d

e é

rythematosus l

y

e

A csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia m kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma e

g

Á s

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, z

f ű

ellépő reakciók fájdalom az injekció helyén n Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók t (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt, duzzanatot és viszketést), gyengeség

• Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.

Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos fertőzés 930 utánkövetési betegévenként), illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont). A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 227 betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év Crohn-betegségben végzett

vizsgálatok és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. A fertőzés aránya

0 A

,85 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve

a g

pneumoniát, analis aybscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési betegéóv volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289 súlyos fertőzés 5 277 utánkövetési betegéveynként).

sz

Klinikai vizsgálatokban az egyidejűeleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél em alakult ki tuberculosis. k

é

R s

osszindulatú daganatok z psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegmségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszinduélatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volnt az usztekinumabbal kezelt betegeknél

( y

1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóv al kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os

é fo

rtékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanomra bőrrák incidenciája 0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegegknél (4 beteg 929 utánkövetési

b a

etegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-osl értékkel (2 beteg

4 o

33 utánkövetési betegévenként). m

b

A psoriasisban, és arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosábana végzett klinikai

v h

izsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 205 betegévnyi expozíciót

j o

elentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psorziasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatoak és

2 ta

,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. 15 205 utánkövetési betegév alatt a nem l melanoma bőrrákokat kivéve, 76 beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az i ncidencia értéke 0,50/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az n usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája g

ö e

sszevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,94 [95%-os d

k é

onfidencia intervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban l

m y

egfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a e melanoma, a colorectalis carcinoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája m 0,46/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69 beteg e 15 165 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya g

( s

3:1) összevethető az átlagos populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont). z

T n

úlérzékenységi reakciók t Az usztekinumab psoriasis és arthritis psoriatica klinikai vizsgálatainak kontrollos és nem kontrollos időszakai alatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek < 1%-ánál (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12–17 éves, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6–11 éves, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A

g

Klinikai vizsgálatokbyan legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásaón. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy

t g

ünet kialakulása miatt – ajánylott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni. sz

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDOéNSÁGOK

sz

5 ít

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok m

é

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interlenukin-gátlók, ATC kód: L04AC05

y

Az ABSIMKY egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ oaz Európai Gyógyszerügynökség

h r

onlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. g

a

H lo

atásmechanizmus m Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificbitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az uasztekinumab

g

átolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immhunsejtek

f o

elületén expresszálódott IL-12R1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődnzi az IL-12höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valóaszínű,

h ta

ogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplement-

v li

agy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén rezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt n vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek g

T e

helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat indukálja. d Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel társul, mint é

p ly

éldául a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa. e

m

Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis e psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában a Th1- és Th17-citokinútvonalak g megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen sz betegségek pathológiájában. ű

n

t

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis és a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt is fennmaradt. Immunizálás A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, az usztekinumabbal legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitestszint, és az antitesttiterek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Klinikai hatásosság Plakkos psoriasis (felnőttek) Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 1996 betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan

betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az

é A

rtékelő számára v ak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az

e g

tanercepttel olyan, kyözepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik ciklosporinra, MTX-ra vóagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a

g g

yógyszereket nem toleráltáky vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak.

sz

Az 1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHeOENIX 1) 766 beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem

r r

eagált más szisztémás terápiára, vagy nkem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegéek 45 mg-os vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten,

e s

zt követően ugyanazt a dózist 12 hetente. A 0z. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket

k ít

eresztezve átállították úgy, hogy a 12. és 16. hétenm, majd ezt követően 12 hetente usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg). Az eredetileg usztekinuémab-kezelésre randomizált betegeket, akik elérték a Psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Anrea and Severity Index - PASI) szerinti 75-ös

v y

álaszt (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a 40. héten is

ú f

jrarandomizálták, hogy 12 hetente usztekinumabot vagy placeboót kapjanak (azaz a terápia

m r

egvonása). A 40. héten placebokezelésre újrarandomizált betegekngél újrakezdték az usztekinumabot az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40. heti PASI-javulásuk legaalább 50%-os csökkenését

t lo

apasztalták. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden betegetm 76 hétig követtek.

b

A 2. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230 beteget értékelt. Ezen betegek 6a1%-a vagy nem

r

eagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt vholt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és ao 4. héten,

m z

ajd egy további dózist a 16. héten. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket a

k t

eresztezve átállították úgy, hogy a 12. és 16. héten usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mga). A

v l

izsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52 hétig követtek. i

e

A 3. számú Psoriasis Vizsgálat (ACCEPT) 903, olyan közepes fokú vagy súlyos psoriasisos beteget g

é e

rtékelt, akik más szisztémás terápiára nem reagáltak megfelelően, vagy nem tolerálták azt, vagy d akiknél az ellenjavallt volt, továbbá összehasonlították az usztekinumab és az etanercept hatásosságát, é

v ly

alamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12-hetes, aktív e kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50 mg hetente kétszer), illetve a 0. és 4. héten

a m

dott 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra randomizálták.

g

Az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában sz minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián ű

k n

iindulási testfelület (Body Surface Area - BSA) ≥ 20 és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index t (Dermatology Life Quality Index - DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek egyharmadának (az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja. A 3. számú Psoriasis Vizsgálatban is a betegség hasonló súlyosságát észlelték. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól számítva a 12. héten PASI 75-ös választ értek el (lásd 3. és 4. táblázat).

1. táblázat: A klinikai válasz összesítése az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatokban (PHOENIX 1,

PHOENIX 2)

1. hét 28. hét

2 dózis (0. és 4. héten) 3 dózis (0., 4. és 16. héten) PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

1. számú Psoriasis

Vizsgálat

Randomizált betegek 255 255 256 250 243 száma a a PASI 50-es válasz N (%) 26 (10%) 213 (84%) 220 (86%) 228 (91%) 234 (96%) a a PASI 75-ös válasz N (%) 8 (3%) 171 (67%) 170 (66%) 178 (71%) 191 (79%) a a PASI 90-es válasz N (%) 5 (2%) 106 (42%) 94 (37%) 123 (49%) 135 (56%)

b PGA tisztult vagy a a m A 10 (4%) 151 (59%) 156 (61%) 146 (58%) 160 (66%) inimális N (%)

≤ g

100 kg-os betegeky 1 s ó 66 168 164 164 153 záma

P g

ASI 75-ös válasz N y 6 ( s (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) %) z > 100 kg-os betegek e s 89 r 87 92 86 90 záma

P é

ASI 75-ös válasz N 2 s ( (2%) 4z7 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) %) í

t

m

2. számú Psoriasis é

V n

izsgálat y

Randomizált betegek 4 f s 10 409 41o1 397 400 záma r P a ga ASI 50-es válasz N (%) 41 (10%) 342 (84%) 367 (89%) a 369 (93%) 380 (95%) a a PASI 75-ös válasz N (%) 15 (4%) 273 (67%) 311 (76%) lo276 (70%) 314 (79%) P a a m ASI 90-es válasz N (%) 3 (1%) 173 (42%) 209 (51%) 178 (45%) 217 (54%) P b b GA tisztult vagy a a m 18 (4%) 277 (68%) 300 (73%) 241 (61%a) 279 (70%) inimális N (%)

≤ h

100 kg-os betegek 2 o s 90 297 289 287 z280 záma a PASI 75-ös válasz N 1 t ( 2 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%a) %) li

>

100 kg-os betegek 1 e s 20 112 121 110 119 n záma g PASI 75-ös válasz N 3 e ( (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) d %) é a l p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, placebóval (PBO) összehasonlítva. y b e PGA = Physician Global Assessment / Az orvos globális értékelése

m

1. táblázat: A 12. heti klinikai válasz összesítése a 3. számú Psoriasis Vizsgálatban (ACCEPT) e

g

3. számú Psoriasis Vizsgálat s

U z

Etanercept sztekinumab ű 24 dózis 2 dózis (0. és 4. héten) n

( t

50 mg heti kétszer) 45 mg 90 mg Randomizált betegek száma 347 209 347 a PASI 50-es válasz N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%) b a PASI 75-ös válasz N (%) 197 (57%) 141 (67%) 256 (74%) a a PASI 90-es válasz N (%) 80 (23%) 76 (36%) 155 (45%) a a PGA tisztult vagy minimális N (%) 170 (49%) 136 (65%) 245 (71%) ≤ 100 kg-os betegek száma 251 151 244 PASI 75-ös válasz N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) > 100 kg-os betegek száma 96 58 103 PASI 75-ös válasz N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva. b p = 0,012 45 mg usztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI 75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p < 0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 63%-ával (p < 0,001) szemben. A 18. hónapban (76. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 19%-ával szemben. A harmadik évben (148. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 82%-a

adott PASI 75-választ. Az ötödik évben (244. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek

8 A

0%-a adott PASI 75-választ.

g

A y

placebóra újrarandomóizált és a PASI-javulás ≥ 50%-os csökkenése után az eredeti usztekinumab ezelési sémát újra kezdő betyegek 85%-a érte el a 75-ös PASI választ a terápia újrakezdését követő 12 héten belül. sz

e

A r

z 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a 2k. és a 12. héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, sézignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval

s s

zemben. A javulás 28 héten át fennmaradt. Hzasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2. számú

P ít

soriasis Vizsgálatban a 4. és 12. héten, ami 24 hétmen át fennmaradt. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden uszétekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a köröm psoriasisban (Nail Psonriasis Severity Index - Köröm psoriasis

s y

úlyossági index), az SF-36 fizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben és a Viszketés

v f

izuális analóg skálában (Visual Analogue Scale - VAS). A 2. szoámú Psoriasis Vizsgálatban a

p r

lacebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportbgan szintén szignifikáns volt a javulás a Kórházi szorongás és depresszió skálában (Hospital Anxiety andl Depression Scale - HADS)

é o

s a Munkaképesség korlátozottságra vonatkozó kérdőívben (Work Limitatiomns Questionnaire - WLQ). b

a

A

rthritis psoriatica (PsA) (felnőttek) h Az usztekinumabról kimutatták, hogy javítja az aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknéol a betegség

o z

kozta jeleket és tüneteket, a fizikális funkciókat és egészséggel kapcsolatos életminőségét és a

c t

sökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét. a

A e

z usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos n vizsgálatban, 927, nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) vagy betegséget befolyásoló rheuma g

e e

llenes (DMARD) terápia ellenére aktív PsA-ban (≥ 5 duzzadt ízület és ≥ 5 fájó ízület) d szenvedő betegen értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek legalább 6 hónapos PsA é

d ly

iagnózisuk volt. A PsA minden altípusában szenvedő beteg bevonásra került, beleértve a bizonyított e rheumatoid csomók nélküli polyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó

s m

pondylitist (28%), aszimmetrikus perifériás arthritist (21%), disztális interphalangeális

é e

rintettséget (12%) és arthritis mutilanst (0,5%). Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának g ill. 40%-ának volt enthesitise, illetve dactylitise a kiindulási állapotban. A betegeket a 0. és 4. héten sz majd ezt követően minden 12. héten (12 hetente) adagolt, subcutan usztekinumab 45 mg, 90 mg vagy ű placebo kezelésre randomizálták. A betegek kb. 50%-a folytatta stabil dózisban (≤ 25 mg/hét) a t MTX-ot. Az 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT II) a betegek 80%-át, illetve 86%-át kezelték előzőleg DMARD szerekkel. Az 1-es számú vizsgálatban az anti tumor nekrózis faktor (TNF)α hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es számú vizsgálatban a betegek többségét (58%; n = 180) kezelték korábban egy vagy több anti-TNFα hatóanyaggal, ezen betegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő intolerancia miatt abbahagyták az anti-TNFα kezelést. Jelek és tünetek Az usztekinumabbal való kezelés a placebóhoz képest a 24. héten a betegségaktivitás mérőszámainak szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology; ACR) kritériumai szerint ACR 20 választ elért betegek százaléka volt a 24. héten. A főbb hatásossági eredményeket az alábbi, 5. táblázat mutatja be.

1. táblázat: Az 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú

vA

izsg álatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24. héten.

g 1

y -es számú arthritis psoriatica 2-es számú arthritis psoriatica

ó vizsgálat vizsgálat

g

y PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg

Randomizált betegek sz

s e206 205 204 104 103 105

záma

4r

A 7k 87 101 21 45 46 CR 20 válasz, N (%) a ( é a a a 23%) s(42%) (50%) (20%) (44%) (44%) zí51 57 18 24 ACR 50 válasz, N (%) 18 (9%) a 7 (7%) ( t a b a 25%m) (28%) (17%) (23%) 25 é 29 c c ACR 70 válasz, N (%) 5 (2%) a 3 (3%) 7 (7%) 9 (9%) ( n a 12%) (1y4%) d ≥ 3% BSA -val rendelkező 1 f b 46 145 149 o 80 80 81 etegek száma r 16 83 93 g 41 45 PASI 75 válasz, N (%) a 4a (5%) a a a (11%) (57%) (62%) lo (51%) (56%) P 60 65 m 24 36 ASI 90 válasz, N (%) a a a a 4 (3%) (41%) (44%) 3 (4%) b(30%) (44%)

Ö a

sszevont PASI 75 és 8 40 62 24 31 (5%) a 2 (3%) A a ha a CR 20 válasz, N (%) (28%) (42%) (30%) o (38%) z

≤ a

100 kg testtömegű 1 t

b 54 153 154 74 74 73a

etegek száma li

39 17 e ACR 20 válasz, N (%) ( 67 (44%) 78 (51%) 32 (43%) 34 (47%) n 25%) (23%) g d ≥ 3% BSA -val rendelkező 1 e b 05 105 111 54 58 57 d etegek száma é P 14 ly ASI 75 válasz, N (%) ( 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) e 13%)

> m

100 kg testtömegű

b 52 52 50 30 29 31 e

etegek száma

A g

CR 20 válasz, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) s ≥ d z 3% BSA -val rendelkező 4 ű 1 40 38 26 22 24 betegek száma n

P t

ASI 75 válasz, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d ≥ 3% BSA psoriasis bőrérintettséggel rendelkező betegek száma a kiindulási állapotban Az ACR 20, 50 és 70 válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52. hétig (1-es és 2-es PsA Vizsgálat) és a 100. hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100. héten elért ACR 20 válasz 57% volt a 45 mg, és 64% volt a 90 mg esetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52. héten elért ACR 20 válasz 47% volt a 45 mg, és 48% volt a 90 mg esetén. Egy módosított PsA válaszadási kritériumra (PsARC) adott választ elérő betegek aránya ugyancsak magasabb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo esetén. A PsARC válaszok az 52. és 100. hétig fennmaradtak. Az elsődlegesen perifériás arthritisszel járó spondylitisben szenvedő, usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb aránya mutatott 50%-os és 70%-os javulást a

1. héten a Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index, BASDAI) értékében, a placebóval összehasonlítva. Az usztekinumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak az egyidejűleg MTX-ot kapó és nem kapó betegek esetében, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A korábban anti-TNFα hatóanyagokkal kezelt, usztekinumabot kapó betegek nagyobb mértékű választ értek el a

1. héten, mint a placebót kapók (az ACR 20 válasz a 24. héten 45 mg és 90 mg esetében 37% és 34%

v A

olt a placebóval összehasonlítva 15%; p < 0,05), és a válaszok az 52. hétig fennmaradtak.

g

A y

z 1-es számú PsA Vizsógálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő

b g

etegeknél a placebóhoz képyest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24. héten az enthesitis és dactylitis értékben az usztekinusmzab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis értékben szignifikáns javulás, a dacetylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem

s r

zignifikáns) volt megfigyelhető a 24. hkéten az usztekinumab 90 mg csoportban, a placebóval összehasonlítva. Az enthesitis érték és a déactylitis érték javulásai az 52. és 100. hétig fennmaradtak.

sz

R ít

adiológiai válasz m A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a ékéz distalis interphalangealis ízületeinek hozzáadásával, a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharpn (vdH-S pontszám) összpontszámban mért

v y

áltozásban volt kifejezve, a kiindulási állapothoz hasonlítva. Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban

s f

zereplő 927 beteg adatainak egyesítésével egy előre meghatározoott integrált elemzést végeztek. Az

u r

sztekinumab a szerkezeti károsodás progressziója sebességének plagcebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta, melyet a módosított vdaH-S összpontszámának a iindulási állapottól a 24. hétig történő változásában mértek (az átlagos ± SDm pontszám 0,97 ± 3,85 volt a placebo csoportban, összehasonlítva a 0,40 ± 2,11 és 0,39 ± 2,40, a 45 mg busztekinumab (p < 0,05) és a 90 mg csoportban (p < 0,001) mért értékekkel). Ez a hatás az 1-es szaámú PsA vizsgálat ozadéka. A hatást bizonyítottnak tekintik függetlenül az egyidejű MTX alkalmazástólh, és az 52. (integrált elemzés) és a 100. hétig (1-es számú PsA vizsgálat) fennmaradt. o

F t

izikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség a z usztekinumabbal kezelt betegek szignifikáns javulást mutattak az egészségi állapotot értékelő i

f e

unkcióvesztési index (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire; HAQ-DI) által n értékelt fizikális működésben a 24. héten. A kiindulási állapothoz viszonyított HAQ-DI pontszám g

k e

linikailag jelentős, ≥ 0,3 pontos javulását elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb d volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A HAQ-DI pontszámban a é

k ly

iindulási állapothoz képest mért javulás az 52. és 100. hétig fennmaradt. e A 24. héten jelentősen javultak a DLQI-pontszámok az usztekinumab csoportokban, a placebóhoz

k m

épest, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálatban a 24. héten a placebóhoz képest jelentősen javultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skála (Functional Assessment g of Chronic Illness Therapy – Fatigue; FACIT-F) pontszámok az usztekinumab csoportokban. A sz fáradékonyság klinikailag jelentős javulását (4 pont a FACIT-F-ben) elérő betegek aránya ugyancsak ű

s n

zignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A FACIT t pontszámokban mért javulások az 52. hétig fennmaradtak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség minden gyermek és serdülő korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás arthritis esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Gyermekeknél és serdülőknél jelentkező plakkos psoriasis Kimutatták, hogy az usztekinumab a 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél javítja a jeleket és tüneteket, valamint az egészségi állapottal összefüggő életminőséget. Gyermekek és serdülők (12–17 évesek) Az usztekinumab hatásosságát 110, 12 - 17 éves, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták egy multicentrikus, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CADMUS). A betegek subcutan injekcióban random módon kaptak vagy placebót (n = 37), vagy az usztekinumab javasolt dózisát (lásd 4.2 pont; n = 36) vagy az usztekinumab javasolt dózisának felét (n = 37) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett. A 12. héten a placebóval kezelt betegek keresztezett elrendezésben usztekinumabot kaptak. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ≥ 12, a PGA ≥ 3, valamint a testfelszín legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára

vártak. A betegek megközelítőleg 60%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy

f A

ototerápiát. A bet egek megközelítőleg 11%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.

g

A y

z elsődleges végpont aózoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám

l g

enullázódott (0) vagy minimyális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, PASI 90, a gyermekek bőrgyógyászati élsetzminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) a vizsgálat megkezedésétől a 12. hétig bekövetkezett változás, valamint a

g r

yermekgyógyászati betegek életminőskége mértékét (Paediatric Quality of Life Inventory - PedsQL) mérő skála összpontszámában a vizsgálat émegkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A

1 s

1. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknézl a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő

é ít

letminőség a placebóhoz viszonyítva lényegesen nmagyobb mértékű javulást mutatott (6. táblázat).

é

A hatásosság értékelés érdekében a vizsgált szer első alkanlmazása után minden beteget 52 hétig

k y

övettek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PGA-po ntszám lenullázódott (0) vagy minimális

v f

olt (1), valamint a PASI 75-öt elérő betegek aránya a 4. héten voégzett, a vizsgálat megkezdése utáni

e r

lső kontrollvizsgálat időpontjában az usztekinumabbal kezelt csopogrt és a placebo esetén szétvált, ami a maximumát a 12. héten érte el. A PGA-ban, PASI-ban, CDLQI-ben éas PedsQL-ben bekövetkezett

j lo

avulás az 52. hétig fennmaradt (6. táblázat). m

b

1. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten ésa az 52. héten

G

yermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS) (12–17 éves beteghek)

1 o

2. hét 52. hzét

Az usztekinumab Az usztekinumab Placebo j ta avasolt dózisa javasolt dózisa N (%) N (%) N (%) e Randomizált betegek 37 36 35 n

P g

GA e

A PGA lenullázódott (0) a d v 2 (5,4%) 25 (69,4%) 20 (57,1%) é agy minimális (1) l

a y

A PGA lenullázódott (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%) 13 (37,1%) e

PASI m

a PASI 75 reszponderek 4 (10,8%) 29 (80,6%) 28 (80,0%) e P a g ASI 90 reszponderek 2 (5,4%) 22 (61,1%) 23 (65,7%) s a PASI 100 reszponderek 1 (2,7%) 14 (38,9%) 13 (37,1%) zű

CDLQI n

A b c t CDLQI 0 vagy 1 6 (16,2%) 18 (50,0%) 20 (57,1%)

PedsQL

A vizsgálat megkezdésétől e bekövetkezett változás 3,35 (10,04) 8,03 (10,44) 7,26 (10,92) d Átlag (SD) a p < 0,001 b CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető a bőrbetegségnek az egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatással a gyermek életminőségére. c p = 0,002 d PedsQL: A PedsQL skála összpontszám egy olyan általános, az egészségi állapottal összefüggő életminőség mérésére szolgáló eszköz, amit a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra fejlesztettek ki. A placebocsoport esetén a

1. héten az n = 36.

e p = 0,028 A 12 hetes, placebokontrollos időszak alatt mind a javasolt dózissal, mind a javasolt dózis felével kezelt csoportban a hatásosság az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (sorrendben 69,4% és 67,6%), bár dózis válaszra a magasabb szintű hatásossági kritériumok esetén is volt bizonyíték (pl. PGA lenullázódott (0), PASI 90). A 12. hét után a hatásosság általában nagyobb volt, és jobban fennmaradt a javasolt dózissal kezelt csoportban, mint a javasolt dózis felével kezelt csoportban, amelyben minden egyes 12 hetes adagolási intervallum vége felé gyakrabban észlelték a hatásosság mérsékelt csökkenését. A javasolt dózis és a javasolt dózis felének a biztonságossági profilja hasonló

volt.

A

g

Gyermekek (6-11 évesyek) Az usztekinumab hatásoósságát 44, 6–11 éves, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő

g g

yermekeknél vizsgálták egyy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (CADMUS Jr.). sz A betegeket az usztekinumab subcuetan injekcióban adott, javasolt dózisával kezelték (lásd 4.2 pont; = 44) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkkénti adagolás követett.

é

A s

zok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatbzan való részvételre, akiknél a PASI ≥ 12, a PGA ≥ 3, alamint a testfelszín (BSA) legalább 10%-a érintemtt volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 43%-a ékapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 5%n-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.

y

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akikonél a 12. hétre a PGA-pontszám

l r

enullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok kgözé tartozott a PASI 75, a PASI 90, valamint a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexébean (Children’s Dermatology Life

Q lo

uality Index - CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett mváltozás. A 12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefügbgő életminőség klinikailag jelentős javulást mutatott (7. táblázat). a

A hatásosság értékelése érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 5o2 hétig

k z

övettek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám lenullázódotta (0) vagy

m t

inimalizálódott (1), 77,3% volt. A hatásosságot (definíciója szerint a PGA 0 vagy 1) már a vizsgaálat

m l

egkezdése utáni első, a 4. héten végzett kontrollvizsgálatkor megfigyelték, és azoknak a betegekneki

a e

z aránya, akik 0 vagy 1 PGA-pontszámot értek el, a 16. hétig emelkedett, és az 52. hétig viszonylag n stabil maradt. A PGA-ban, PASI-ban és CDLQI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt az 52. hétig g

( e

1. táblázat). d

é

7 ly

. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az 52. héten e

Gyermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS Jr.) (6–11 évesek) m

12. hét 52. hét e

Az usztekinumab javasolt Az usztekinumab javasolt g dózisa dózisa sz N (%) N (%) ű

B n

evont betegek 44 41 t

PGA

A PGA lenullázódott (0) vagy 34 (77,3%) 31 (75,6%) minimális (1) A PGA lenullázódott (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)

PASI

PASI 75 reszponderek	37 (84,1%)	36 (87,8%)
PASI 90 reszponderek	28 (63,6%)	29 (70,7%)
PASI 100 reszponderek	15 (34,1%)	22 (53,7%)

a

CDLQI

Azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a (N = 39) (N = 36) CDLQI > 1 A CDLQI 0 vagy 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel a bőrbetegség egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása mérhető a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatás a gyermek életminőségére. Crohn-betegség Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai

fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy

4 A

4 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami

ö g

sszességében egy 52y hetes kezelést jelent.

A g

z indukciós vizsgálatokbany 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges vsézgpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI ponetszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki A

h r

atásossági adatokat mindkét vizsgálatbkan 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, améinoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása

m s

egengedett volt, és a betegek 75%-a a továbzbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az

e ít

gyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasomlt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd az ABSIMKY 130 mg koncentrátum oldatos infúézióhoz Alkalmazási előírásának 4.2 pontját) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo engyszeri, 0. héten történő intravénás adására

r y

andomizálták.

A r

UNITI-1 vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikegrtelen volt, vagy intoleránsak

v a

oltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi, alnti-TNF-kezelés, és

5 o

2%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNFα kezelés. Ebben a vizsgámlatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagbált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleránsa az anti-TNFα-

k

ezelésre. h

o

A za

UNITI-2 vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a

k t

ortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t a

( li

68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).

e

n

Mind a UNITI-1, mind UNITI-2 vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan g

m e

agasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt d csoportban (8. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az é sztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a e hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os m dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis. e

g

1. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1 és UNITI-2 vizsgálatban sz

UNITI-1* UNITI-2** ű

n

Placebo Az Placebo Az t

N = 247 usztekinumab N = 209 usztekinumab

javasolt dózisa javasolt dózisa

N = 249 N = 209

a a Klinikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) 52 (20,9%) 41 (19,6%) 84 (40,2%) b a Klinikai válaszreakció 53 (21,5%) 84 (33,7%) 60 (28,7%) 116 (55,5%) (100 pont), 6. hét a a Klinikai válaszreakció 50 (20,2%) 94 (37,8%) 67 (32,1%) 121 (57,9%) (100 pont), 8. hét b a 70 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%) 66 (31,6%) 106 (50,7%) b a 70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%) 81 (38,8%) 135 (64,6%) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAIpontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése

• Az anti-TNFα sikertelensége

** A konvencionális kezelés sikertelensége a p < 0,001 b p < 0,01 A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót értek el a 8. héten, a UNITI-1 és UNITI-2 vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg

usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást

l A

ásd a 4.2 pontban ).

g

A y

betegek szignifikánsaón magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és álaszreakció az usztekinumaybbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 9. táblázat).

sz

1. táblázat: A klinikai válaszreakcióe és remisszió fenntartása az IM-UNITI vizsgálatban (44 hét.,

5 r

1. hét az indukciós dózis elkezdésétől)k

é

s Placebo* 8 hetenként 12 hetenként

zí 90 mg 90 mg

tm usztekinumab usztekinumab

é

Nn † † †

= 131 N = 128 N = 129

y a b Klinikai remisszió 36% 53% 49% K fo b b linikai válaszreakció 44% 59% 58% r a c Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 30% g 47% 43%

K a

linikai remisszió azoknál a betegeknél: lo a akik remisszióban voltak a fenntartó 46% (36/79) 67% (5m2/78) 56% (44/78) kezelés kezdetén b a ‡ ca kik a CRD3002-vizsgálatból léptek be 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72) a c h kik korábban nem kaptak anti-TNFα-t 49% (25/51) 65% (34/52) 5o7% (30/53) § akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be 26% (16/61) 41% (23/56) 39%z (22/57)

A a

klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAtIpontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás. a

* l

A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés i kezdetén placebóra randomizáltak. e

† n

Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén. g ‡ Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem. e § d Azok a betegek akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra. é a p < 0,01 ly b p < 0,05 e

c

számszerűen szignifikáns (p < 0,05) m

e

A g

z IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott s válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis zű 8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ≥ 220 pontos n CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos t emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót. Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a UNITI-1 és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra. Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az az indukciós infúziót követő 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után. Az IM-UNITI vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő

és usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint

2 A

52 héten keresztü l egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNFezelések, és azoknály a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések.

E g

nnek a vizsgálatnak a kiterjyesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel znem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

e

E r

ndoszkópia A mucosa endoszkópos képét 252 olyan béetegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat

m s

egkezdésekor alkalmas volt a betegségaktiviztás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a izsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerműsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score foré Crohn’s Disease – SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileno-colicus szegmensben értékeli a fekélyek

j y

elenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín a rányát, a bármilyen egyéb lézió által

é f

rintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meoglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri ntravénás indukciós dózis után a SES-CD pontszámban bekövetkezegtt változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = -2,8), mint a placaebocsoportban (n = 97, átlagos

v lo

áltozás = -0,7, p = 0,012). m

b

A fistula válaszreakciója a

A

vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%h; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44 héto után

( z

meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában a

b t

ekövetkező, ≥ 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%). a

A e

z egészségi állapottal összefüggő életminőség n Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory g

B e

owel Disease Questionnaire – IBDQ) és az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az d usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és é

k ly

linikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens e végpontszám tekintetében mind a UNITI-1, mind a UNITI-2 vizsgálatban, valamint az SF-36 fizikális

k m

omponens végpontszám tekintetében a UNITI-2 vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az IM-UNITI vizsgálatban, mint a g placebót kapóknál. sz Az egészségi állapottal összefüggő életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252 hetes ű

k n

iterjesztett időszak alatt. t Colitis ulcerosa Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos (Mayo-pontszám: 6–12; endoszkópos alpontszám ≥ 2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egy legfeljebb 16 hetes kezelés volt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó vizsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52 hetes terápiát jelentett. Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgálatok központi értékelésén alapultak. Az UNIFI-I-ben 961 beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8. hétre klinikai remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont betegeknél sikertelennek kellett lennie a konvencionális kezelésnek (kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának (egy TNFα-antagonista és/vagy

vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen voltak a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia

n A

em (akiknek 94% -a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a

b g

iológiai terápia, vagyy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-óTNFα-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál ikertelen volt legalább 1 antyi-TNFα-kezelés és a vedolizumab.

sz

Az UNIFI-1 vizsgálatban a placebóehoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt

k r

linikai remisszióban az usztekinumabbkal kezelt csoportban a 8. héten (10. táblázat). Már a 2. héten, a legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időépontjában, majd azt követően minden egyes

k s

ontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó bzetegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis érzést, vagy értek el normális székelési gyakorisámgot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a 2. héten szignifikáns különbségeket észleltek a részleges Mayoé-pontszám és a tünetekkel járó remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között. n

y

Kiválasztott végpontok esetén a hatásosság jobb volt a lépcsőzetoes adagolású csoportban (6 mg/ttkg),

m r

int a 130 mg-os dózisú csoportban, ezért a lépcsőzetes adagolás a jgavasolt intravénás indukciós dózis. a

1 m

1. táblázat: Az UNIFI-I vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összebfoglalása (8. hét)

Placebo Aaz usztekinumab

N £

= 319 javahsolt dózisa

No

= z322

K aa linikai remisszió* 5% 16% A tac zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 9% (15/158) 19% (29/156)

k li

onvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b e Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 1% (2/161) 13% (21/166) n t ¥ g erápia e c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 0% (0/47) 10% (6/58) d vedolizumab sikertelen volt é

§ l

K a y linikai válaszreakció 31% 62% e A b zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 35% (56/158) 67% (104/156) m konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. e A b g zok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 27% (44/161) 57% (95/166) ¥ terápia z A c ű zok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 28% (13/47) 52% (30/58) vedolizumab sikertelen volt t † a Nyálkahártya-gyógyulás 14% 27% c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 21% (33/158) 33% (52/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 7% (11/161) 21% (35/166) terápia ‡ b Tünetekkel járó remisszió 23% 45% b Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 8% 21% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás

£ Az usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatban specifikált, testtömeg alapú adagolási rendet alkalmazták.

* A

Meghatározása s zerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb mint 1. g § M y eghatározása szerint aó klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ≥ 30%-os és ≥ 3 pontos csökkenése, gemellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez képest ≥ 1 ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszyám: 0 vagy 1. ¥ E s gy TNFα-antagonista és/vagy vedzolizumab. † M e eghatározása szerint a nyálkahártya-gyrógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. ‡ M k eghatározása szerint a tünetekkel járó remisészió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. s ⸸ M z eghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó reímisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0t vmagy 1. a p < 0,001 é b Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) n c y Számszerűen szignifikáns (p < 0,05)

A r

z UNIFI-M vizsgálatban 523 olyan beteget értékeltek, akiknél az UgNIFI-I vizsgálatban az usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciótl értek el. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy 12 hetenkénti 90 mgo usztekinumab vagy

p m

lacebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolásbt lásd az ABSIMKY előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának 4.2 pontjábaan).

A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten az uszteokinumabbal

k z

ezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 11. táblázat). a

1. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M vizsgálatban (44 hét, 52 hét az li

ndukciós dózis elkezdésétől) n

Placebo* 8 hetenként 12 hetenként g

= 175 90 mg 90 mg d

usztekinumab usztekinumab é

N ly

= 176 N = 172 e

a b Klinikai remisszió** 24% 44% 38% m d d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 31% (27/87) 48% (41/85) 49% (50/102) e konvencionális kezelés, de a biológiai g terápia nem. sz A c d ű zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 17% (15/88) 40% (36/91) 23% (16/70)

¥ n

biológiai terápia t e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 15% (4/27) 33% (7/21) 23% (5/22) mind a vedolizumab sikertelen volt a a A klinikai válaszreakció fennmaradása 45% 71% 68% § 44 héten keresztül c c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 51% (44/87) 78% (66/85) 77% (78/102) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. a b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 39% (34/88) 65% (59/91) 56% (39/70) ¥ biológiai terápia e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 41% (11/27) 67% (14/21) 50% (11/22) mind a vedolizumab sikertelen volt † a b Nyálkahártya-gyógyulás 29% 51% 44% c A klinikai remisszió fennmaradása 44 héten 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) § keresztül € a b Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 23% 42% 38% ‖ c d Tartós remisszió 35% 57% 48% ‡ c d Tünetekkel járó remisszió 45% 68% 62% c d Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 28% 48% 41% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás

• Az iv. usztekinumabra adott válaszreakciót követően.

** MeghatározáAsa szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb mint 1. g § M y eghatározása szerint aó klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ≥ 30%-os és ≥ 3 pontos csökkenése, gemellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez képest ≥ 1 ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszyám: 0 vagy 1. ¥ Egy TNFα-antagonista és/vagy vedzolizumab. † Meghatározása szerint a nyálkahártyae-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. £ r Meghatározása szerint a klinikai remissziók 44 héten keresztüli fennmaradása olyan betegeket jelent, akik a vizsgálat megkezdésétől a 44. hétig klinikai remisszióbéan voltak azok közül a betegek közül, akik a fenntartó kezelés

m s

egkezdésekor klinikai remisszióban voltak. z € M í eghatározása szerint a kortikoszteroid nélküli klinikati mremisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat a 44. héten. ‖ M é eghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szerinnti remisszió a 44. hét előtti összes kontrollvizsgálat ≥ 80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remisszióy az utolsó kontrollvizsgálaton (44. hét). ‡ M eghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletüfrítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a

r o

ectalis vérzés alpontszám 0. r ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-ggyógyulás a székletürítési gyakoriság

a a

lpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. l a p o < 0,001 m b p < 0,05 b c Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) a d Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) h e S o tatisztikailag nem szignifikáns z

a

A t

z usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakaorolt

k l

edvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél, i

a e

kiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél n sikertelen volt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik g rimer non-reszponderek voltak a TNFα-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is d megfigyelték azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi é

T ly

NFα-antagonista-kezelés és a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma e túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó m kezelésnek az ebben a csoportban mutatott kedvező hatására vonatkozóan.

e

g

Az usztekinumab indukcióra reagálók a 16. héten sz Azok az usztekinumabbal kezelt betegek, akik a 8. héten nem mutattak válaszreakciót az UNIFI-I ű izsgálatban, 90 mg usztekinumabot kaptak subcutan a 8. héten (a betegek 36%-a). Ezek közül a t betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javasolt indukciós dózisra randomizáltak, klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért el a 16. héten. Az UNFI-I vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a 8. héten, de reagáltak a 16. héten (157 beteg), beléptek az UNIFI-M vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek közül a betegek közül a többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44. héten. Vizsgálatkiterjesztés Az UNIFI vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és 12 vagy 8 hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400 beteg között a tüneti remisszió rendszerint 200 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés (de nem biológiai terápia), és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelen volt a biológiai terápia, beleértve mind az anti-TNF-, mind a vedolizumab-kezeléseket. Azon betegeknél, akik 4 éven keresztül usztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám alapján értékeltek a fenntartó 200. héten, 74,2% esetében (93-ból 69 betegnél) fennmaradt a nyálkahártya gyógyulása és 68,3% esetében (60-ból 41 betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió. A 220. hétig követett 457 beteget (1289,9 betegév) magában foglaló biztonságossági elemzés a 44. és 220. hét között a 44. hétig megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt mutatott.

E A

nnek a vizsgálat nak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb

2 g

évig tartó kezelésseyl nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

E g

ndoszkópos normalizálódásy Meghatározása szerint az endosszkzópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0, és az UNIFI-I vizsgálatban már a 8e. héten megfigyelték. Az UNIFI-M vizsgálat 44. hetén az

u r

sztekinumabbal 12 vagy 8 hetenként kkezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%é-ával.

sz

H ít

isztológiai és hiszto-endoszkópos nyálkahártya-gmyógyulás A szövettani gyógyulást (definíciója szerint neutrophilé infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destrukció, és nincsenek erosiók, fekélyek vagy granulációs szövet) értékelték a 8. héten az UNIFI-I és

a y

1. héten az UNIFI-M vizsgálatban. A 8. héten, egyszeri int ravénás indukciós dózis után a javasolt

d f

ózist kapó betegek csoportjában a betegek lényegesen magasabob aránya ért el hisztológiai gyógyulást

( r

36%), mint a placebocsoportban lévő betegek (22%). A 44. héten engnek a hatásnak, a hisztológiai gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték mega a 12 hetenkénti (54%) és a

8 lo

hetenkénti (59%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (33%m). Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kobmbinált végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyóagyulás és isztológiai gyógyulás is a 8. héten az UNIFI-I és a 44. héten az UNIFI-M vizsgálatbanh. A javasolt adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyoógyulás

v z

égpont jelentős javulását mutatták a 8. héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a a

p t

lacebocsoporttal (9%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos a

n l

yálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti i

( e

39%) és a 8 hetenkénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%). n

g

A e

z egészségi állapottal összefüggő életminőség d Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory é

B ly

owel Disease Questionnaire – IBDQ), az SF-36- és az EuroQoL-5D (EQ-5D) kérdőívekkel e értékelték.

m

A e

z UNIFI-I vizsgálat 8. hetében az usztekinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az g IBDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D VAS, valamint az SF-36 mentális komponens sz összefoglaló pontszám és az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszám lényegesen nagyobb ű

m n

értékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javulások az usztekinumabbal kezelt t betegeknél 44 héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M vizsgálatban. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség IBDQ és SF-36 által mért javulása általánosan fennmaradt a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt. A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavégzés produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű javulását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve a WPAI-GH (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérve. Hospitalizáció és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások Az UNIFI-I vizsgálat 8 hete alatt a colitis ulcerosa betegséggel összefüggésben hospitalizált betegek aránya lényegesen alacsonyabb volt az usztekinumab javasolt dózisát kapó betegek csoportjában (1,6%, 5/322), mint a placebocsoport betegeinél (4,4%, 14/319), és colitis ulcerosa betegséggel összefüggő műtéti beavatkozáson egyetlen beteg sem esett át az usztekinumab javasolt, indukciós dózisát kapók közül, szemben a placebocsoport betegeinek 0,6%-ával (2/319). Az UNIFI-M vizsgálat 44 hete alatt a colitis ulcerosával összefüggő hospitalizáció lényegesen alacsonyabb számát figyelték meg a kombinált usztekinumab-csoport betegeinél (2,0%, 7/348), mint a placebocsoport betegeinél (5,7%, 10/175). A 44 hét alatt számszerűen az usztekinumab-csoport betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson, mint a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175).

I A

mmunogenitás

A g

z usztekinumab-kezyelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. Az usztekinóumab-ellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével s csökkent hatásosságával táyrsul, kivéve a Crohn-betegségben szenvedő vagy colitis ulcerosaban betegeknél, ahol nem figyeltek smzeg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvaló összefüggés az ustekinumab-ellenes antitestek jeleneléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.

Gyermekek és serdülők é

A s

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekezk esetén egy vagy több korosztálynál halasztást

e ít

ngedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeimnek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosaban (lásd 4.2 ponét, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). n

y

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok o

Felszívódás a maximális szérumkoncentráció elérésének medián ideje (tmax) 8,5 nap volt megyszeri 90 mg subcutan alkalmazása után egészséges egyénekben. Psoriasisos betegeknél 45 mg vagy 90b mg egyszeri subcutan alkalmazását követően az usztekinumab medián tmax-értékei hasonlóak voltak az egaészséges

e

gyéneknél megfigyeltekhez. h

o

P z

soriasisos betegek esetén egyszeri, subcutan alkalmazást követően az usztekinumab abszolúta

b t

iohasznosulását 57,2%-ra becsülték. a

E e

loszlás n Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a g

t e

erminális fázisban 57-83 ml/kg között változott. d Biotranszformáció é z usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert. e

E m

limináció

P e

soriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) g 1,99-2,34 ml/nap/kg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy sz colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi ű

p n

soriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15 és 32 nap között változva. Egy t populációs farmakokinetikai analízisben a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) sorrendben 0,465 l/nap, ill. 15,7 l volt psoriasisos betegeknél. A nem az usztekinumab CL/F-jére nem volt hatással. A populációs farmakokinetikai analízis az usztekinumabbal szemben antitest pozitivitást mutató betegeknél az usztekinumab magasabb clearance-e felé irányuló tendenciát jelzett. Dózislinearitás Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) psoriasisos betegeknél hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,5 mg/ttkg-ig terjedő dózisok vagy egyszeri, subcutan alkalmazott, körülbelül 24 mg-tól 240 mg-ig terjedő dózisok után. Egyszeri dózis versus többszöri dózisok Az usztekinumab szérumkoncentráció-idő profiljai rendszerint előre kiszámíthatóak voltak egyszeri vagy többszöri dózis subcutan alkalmazásakor. A psoriasisos betegeknél az usztekinumab szérum koncentrációja az egyensúlyi állapotot a 28. hétre érte el a kezdő 0. és 4. heti, subcutan dózisok és az azt követő, 12 hetenkénti dózisok után. A medián egyensúlyi koncentráció mélypontja 0,21 μg/ml-től 0,26 μg/ml-ig (45 mg) és 0,47 μg/ml-től 0,49 μg/ml-ig terjedt (90 mg). Tizenkét hetente subcutan alkalmazva, az idő függvényében nem volt látható akkumuláció a szérum usztekinumabkoncentrációjában.

A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél egy ~6 mg/ttkg-os intravénás dózis

u A

tán, a 8. héten ke zdve, 90 mg usztekinumab subcutan fenntartó adagolását kezdték, amit 8 vagy 2 hetente adtak. A diynamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab-koncentráció a második fenntartó dózis kezdetére kialakulót. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú

m g

edián völgykoncentrációk ay 90 mg usztekinumab 8 hetenkénti vagy 12 hetenkénti adagolás esetén sorrendben 1,97 μg/ml–2,24 μgs/mzl közé, illetve 0,61 μg/ml–0,76 μg/ml közé estek. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél ae dinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a

9 r

0 mg usztekinumab 8 hetenkénti vagyk 12 hetenkénti adagolás esetén sorrendben 2,69 μg/ml– 3,09 μg/ml közé, illetve 0,92 μg/ml–1,19 éμg/ml közé estek. A 90 mg usztekinumab 8 hetenkénti adása

á s

ltal előidézett dinamikus egyensúlyi állapotúz usztekinumab völgykoncentráció magasabb klinikai

r ít

emissziós arányokkal járt, mint a 90 mg 12 hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú völgykoncentráció. é

n

A y

testtömeg hatása a farmakokinetikára

E f

gy psoriasisban szenvedő betegek adatait felhasználó populációos farmakokinetikai analízisben a

t r

esttömeget találták az usztekinumab clearance-ére ható legjelentősebgb kovariánsnak. A medián CL/F > 100 kg testtömegű betegeknél körülbelül 55%-kal volt magasabab, mint a ≤ 100 kg testtömegű

b lo

etegek esetén. A medián V/F > 100 kg testtömegű betegeknél körülbelül 37m%-kal volt magasabb, mint a ≤ 100 kg testtömegű betegek esetén. A medián minimális usztekinumab szbérumkoncentráció nagyobb testtömegű (> 100 kg) betegeknél a 90 mg-os csoportban hasonló volt, miant a 45 mg-os

c

soportban lévő kisebb testtömegű (≤ 100 kg) betegeké. Hasonló eredményeket nyertekh egy arthritis psoriaticában szenvedő betegek adatait felhasználó, megerősítő populációs farmakokinetiokai analízis

s z

orán. a

z adagolási gyakoriság módosítása i

A e

Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a megfigyelt adatok és a populációs n farmakokinetikai analízisek alapján azoknál a betegeknél, akiknél megszűnt a kezelésre adott g

v e

álaszreakció, az idő múlásával alacsonyabb volt az usztekinumab szérumkoncentráció, mint azoknál a d betegeknél, akiknél nem szűnt meg a válaszreakció. Crohn-betegségben a 12 hetenkénti 90 mg-ról a é

d ly

ózis 8 hetenkénti 90 mg-ra történő módosítása mellett az usztekinumab szérum völgykoncentráció e emelkedését, és ezzel együtt a hatásosság növekedését figyelték meg. Colitis ulcerosában a populációs

f m

armakokinetikai modellen alapuló szimulációk azt igazolták, hogy a dózis 12 hetenkénti 90 mg-ról

8 e

hetenkénti 90 mg-ra történő módosítása várhatóan az usztekinumab szérum völgykoncentrációjának g 3-szoros emelkedését eredményezi. Ezenkívül a klinikai vizsgálati adatok alapján a colitis ulcerosában sz szenvedő betegeknél egy pozitív expozíció-válaszreakció összefüggést állapítottak meg a ű ölgykoncentráció, valamint a klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás között. t Különleges betegcsoportok Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek esetén. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idősek körében. Az usztekinumab farmakokinetikája általánosságban véve hasonló volt az ázsiai és a nem ázsiai psoriasisos és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérum albuminszint, a nemi hovatartozás, valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása. A populációs farmakokinetikai analízisben nem voltak arra utaló jelek, hogy a dohány vagy az alkohol hatással lenne az usztekinumab farmakokinetikájára.

testtömegen ala puló javasolt dózissal kezelt, 6–17 éves, psoriasisban szenvedő gyermekeknél és erdülőknél az usztekyinumab szérumkoncentrációja általában hasonló volt, mint ami a felnőtteknek javasolt dózissal kezelt, ópsoriasisban szenvedő felnőtt populációban volt mérhető. A testtömegen

a g

lapuló javasolt dózis felévely kezelt, 12–17 éves (CADMUS), psoriasisban szenvedő serdülőknél az usztekinumab szérumkoncentráscizója rendszerint alacsonyabb volt annál, mint ami a felnőtteknél volt észlelhető. e

r

A CYP450 enzimek szabályozása é

A s

z IL-12 vagy az IL-23 CYP450-enzimek szazbályozására gyakorolt hatásait egy, humán

h ít

epatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelmték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította aé humán CYP450-enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont). n

y

Egy I. fázisú, nyílt, gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot (CNTO12o75CRD1003 vizsgálat) végeztek az

u r

sztekinumabnak a citokróm P450 enzimaktivitásokra gyakorolt hatágsának értékelésére aktív Crohnbetegségben szenvedő betegeknél (n=18), indukciós és fenntartó adagoalást követően. Nem figyeltek

m l

eg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfmarin (CYP2C9szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szbubsztrát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenveadő betegeknél

u

sztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5 pohnt).

o

5 z

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei a

z ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a i

b e

iztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy n a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem g

v e

árható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem d észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem fejlődési é

r ly

endellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitestanalógot használva egereknél nem e észleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

m

Á e

llatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél g alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több sz mint 100-szorosát okozták majmokban. ű

n

t

Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitestmodellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

ABSIMKY 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

3 A

év

g

A y

BSIMKY 90 mg oldatóos injekció előretöltött fecskendőben

3 g

év y

sz

Az egyes előretöltött fecskendők szeobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °C-on, egyszeri alkalommal,

l r

egfeljebb 30 napig tárolhatók, a fénytőkl való védelem érdekében eredeti dobozukban. Jegyezze fel a dobozon feltüntetett helyekre a hűtőszekréényből történő első kivétel és a szükséges megsemmisítés

i s

dőpontját. A megsemmisítés időpontja nem lezhet későbbi időpont, mint az eredetileg megadott,

d ít

obozra nyomtatott lejárati időpont. Ha egy előretömltött fecskendőt már szobahőmérsékleten tárolnak (legfeljebb 30 °C-on), nem szabad visszatenni a hűtőszéekrénybe. Semmisítse meg a fecskendőt, ha nem használta fel szobahőmérsékleten történő tárolás esentén 30 napon belül vagy az eredetileg

m y

egadott lejárati időpontban, amelyik időpont előbb bekövetk ezik.

6 r

.4 Különleges tárolási előírások g

a

H lo

űtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! m A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. b Ha szükséges, az egyes előretöltött fecskendők szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °aC-on tárolhatók

(

lásd 6.3 pont). h

o

6 z

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a

BSIMKY 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben i

0 e

,5 ml oldat 1 ml-es, I. típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített, 29 G méretű n tűvel, széles ujjperemmel és egy elasztomer, valamint egy merev műanyag tűvédővel ellátva. A g

f e

ecskendő automatikus biztonsági védelemmel van ellátva. d

é

BSIMKY 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben e 1 ml oldat 1 ml-es, I. típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített, 29 G méretű

t m

űvel, széles ujjperemmel és egy elasztomer, valamint egy merev műanyag tűvédővel ellátva. A fecskendő automatikus biztonsági védelemmel van ellátva. g

sz

Az ABSIMKY 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható. ű

n

t

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az ABSIMKY injekciós üvegben vagy előretöltött fecskendőben található oldatot nem szabad felrázni. A subcutan alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat színtelen-halványsárga és tiszta-enyhén opálos. Ez a megjelenés fehérjetartalmú oldatok esetén nem szokatlan. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne. A felhasználás előtt az ABSIMKY-t addig hagyja állni, míg eléri a szobahőmérsékletet (kb. fél óra). A használatra vonatkozó részletes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. Az ABSIMKY tartósítószereket nem tartalmaz, ezért a fecskendőben maradó, fel nem használt gyógyszert nem szabad felhasználni. Az ABSIMKY steril, egyszer használatos előretöltött fecskendőként kerül forgalomba. A fecskendőt és a tűt tilos újra felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A

g

Accord Healthcare S.yL.U. World Trade Center, Moóll de Barcelona /n Edifici Est, 6a Planta y 08039 Barcelona sz Spanyolország e

é

8 s

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGzEDÉLY SZÁMA(I)

m

EU/1/24/1880/001-002 é

n

y

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KoIADÁSÁNAK/

M r

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA g

a

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. decemeber 1m2.

b

a

1

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA h

o

A t

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján a

( l

https://www.ema.europa.eu/) található. i

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t