Accofil 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Accofil 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben

Minden egyes előretöltött fecskendő 30 millió egység (ME)/300 mikrogramm (µg) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban vagy infúzióban (0,6 mg/ml).

9

9

megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF-fel) végzett

Adagolás Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap. Az Accofil első dózisa a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 óra elteltével adható. A randomizált klinikai vizsgálatok során 2 230 µg/m /nap (4,0–8,4 µg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak subcutan. A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értékén túljutva vissza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek a teljesüléséhez szükséges kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és adagolási rendjétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztim javasolt kezdő dózisa 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap. Az első adag filgrasztimet legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápiát követően, és legalább 24 órával a csontvelő-infúzió után kell beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Neutrofilszám Filgrasztim dózis módosítása

9 > 1,0 × 10 /l három egymást követő napon Az adag 0,5 millió E (5 μg)/ttkg/nap dózisra keresztül csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l marad A filgrasztim-kezelést abba kell hagyni. további három egymást követő napon át 9 Amennyiben az abszolút neutrofilszám < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrofilszám A PBPC mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél Az önmagában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E (10 μg)/ttkg/nap 5-7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5 millió E (5 μg)/ttkg/nap a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám vissza nem tér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám

9 9 < 0,5 × 10 /l-ről > 5,0 × 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt. PBPC-mobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt Normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E (10 μg)/ttkg/nap dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig 6 + kell folytatni, a 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis neutropenia Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E (12 μg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E (5 μg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás A filgrasztimot naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám 9 tartósan 1,5 × 10 /l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis megduplázható vagy felezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy 9 9 fenntartható legyen az 1,5 × 10 /l és 10 × 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 24 μg/ttkg/nap dózis adagolása esetén. A 24 μg/ttkg/nap adagnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. HIV-fertőzött betegeknél Neutropenia megszüntetésére A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E (1 μg)/ttkg/nap maximum 0,4 millió E (4 μg)/ttkg/nap 9 adagig titrálva, amíg a normális neutrofilszámot elérik, és ez fenntartható (ANC> 2,0 × 10 /l). A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. Kis számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E (10 μg)/ttkg/napig terjedő adagokra volt szükség a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartására Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E (300 μg)/nap ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség 9 annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E (300 μg)/nap dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám 9 > 2,0 × 10 /l értékének fenntartására. A medián adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút 9 neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. Különleges betegcsoportok Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók

specifikus adagolási javaslatok. Vesekárosodásban szenvedő betegek Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. Ebben a korcsoportban a kezelés hatásossága egyértelmű volt, a bevont betegek nagy része pedig congenitalis neutropeniában szenvedett. A biztonságossági profilt illetően nem volt különbség az SCN miatt kezelt gyermekek és serdülők esetében. Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló. Gyermekkorú betegeknél az adagolási ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekre vonatkozó ajánlásokkal. Az alkalmazás módja Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta beadott intravénás infúzió formájában, 5%-os glükóz-oldattal hígítva 30 perc alatt beadva alkalmazható (lásd 6.6 pont). A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztim 30 perces vagy 24 órás intravénás infúzióban vagy 24 órás folyamatos subcutan infúzióban adható be. A filgrasztim 20 ml 5%-os glükóz-oldattal hígítandó (lásd 6.6 pont). PBPC-k mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél PBPC-mobilizáció céljából önmagában alkalmazott filgrasztim: A filgrasztimot 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban kell beadni. Az infúzióhoz a filgrasztimot 20 ml 5%-os glükóz-oldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). PBPC-mobilizáció céljából alkalmazott filgrasztim myelosuppressiv kemoterápiát követően: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. PBPC-k mobilizálására normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. Súlyos krónikus neutropéniában (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropeniában a filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél A neutropenia megszüntetésre és a normál neutrofilszám fenntartására: a filgrasztimot subcutan injekció formájában kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések minden javallat esetében Túlérzékenység A kezdeti vagy a későbbi kezelés során túlérzékenység, többek közt anaphylaxiás reakciók előfordulását is jelentették a filgrasztimmel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lépett fel, a filgrasztim alkalmazását végleg le kell állítani. Tilos a filgrasztim alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében filgrasztimra vagy pegfilgrasztimra való túlérzékenység szerepel. Tüdőt érintő nemkívánatos hatások G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. A filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Glomerulonephritis Filgrasztimmel és pegfilgrasztimmel kezelt betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a filgrasztim és a pegfilgrasztim adagjának csökkentése vagy megvonása után rendszerint megszűntek. A vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt. Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezéséről, amely késői kezelés esetén életveszélyes lehet, számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypoalbuminemia, oedema és haemoconcentratio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura Betegeknél és normál donoroknál a filgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt. A lép méretét ezért gondosan monitorozni kell (pl. klinikai vizsgálat, ultrahang). A has bal felső részén jelentkező vagy vállcsúcsi fájdalomra panaszkodó donorok és/vagy betegek esetében a lépruptura diagnózisa megfontolandó. A filgrasztim dózisának csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. Malignus sejtnövekedés A granulocyta-kolónia stimuláló faktor elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyes nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között. Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében nem igazolták. A filgrasztim ilyen betegségek esetén nem javallt. Fokozott körültekintéssel kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos

transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között. Akut myeloid leukaemia Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimot ilyen esetekben óvatosan kell adni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 éves és fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták. Thrombocytopenia Filgrasztimot kapó betegek esetében thrombocytopeniát jelentettek. A vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-terápia első néhány hetében. Megfontolandó a filgrasztimterápia ideiglenes felfüggesztése vagy a dózis csökkentése olyan súlyos krónikus neutropéniában 9 szenvedő betegek esetében, akiknél thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) alakult ki. Leukocytosis A 0,3 millió E/ttkg/nap (3 mikrogramm/ttkg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó daganatos 9 betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 × 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt 9 legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 10 /l értéket, a filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. Ha PBPC mobilizálásra alkalmazzák, a filgrasztim-kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek 9 száma > 70 × 10 /l-re emelkedik. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztim elleni antitestek termelődésének sebessége általában alacsony. Minden biológiai szer esetében – a várakozásoknak megfelelően – előfordulnak kötődő antitestek, ugyanakkor ezeket eddig még nem hozták összefüggésbe semlegesítő hatással. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és az emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még 4.8 pont. Társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában Sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatossággal kell eljárniuk, amikor felírják a filgrasztimot sarlósejtes jellegű vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek. Osteoporosis A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. Daganatos betegekkel kapcsolatos különleges óvintézkedések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére. Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel

nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A kemoterápia hatása a vörösvértest- és a thrombocytaszámra A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek önmagukban és kombinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mell- vagy tüdőrákban szenvedő betegek esetében A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatok szerint, a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) kialakulása összefüggést mutatott egy másik G-CSF gyógyszer, a pegfilgrasztim és a kemoterápia és/vagy a radioterápia együttes alkalmazásával mell- vagy tüdőrákban szenvedő betegek esetében. Hasonló összefüggés a filgrasztim alkalmazása és az MDS/AML között nem volt megfigyelhető. A mellrákban és a tüdőrákban szenvedő betegeket mindazonáltal monitorozni kell az MDS/AML jelei és tünetei tekintetében. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések PBPC mobilizálásán áteső betegek esetében Mobilizálás A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált + vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34 sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen összehasonlítás. Ennélfogva nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizációs módszer kiválasztását az egyes betegek kezelésének általános célkitűzéseihez viszonyítva kell mérlegelni. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív mieloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor 6 + sejtszámot (≥ 2,0 × 10 CD34 /ttkg) vagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt

raktárra, és negatív módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, karboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálásában. PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös + figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, és más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. + A vissza-infundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. 6 + Az ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 × 10 CD34 sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizáláson áteső normál donoroknál A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös figyelemmel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 × 10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 10 /l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt. Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utaló jelek állnak fenn. Vérsejtszámok

Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem bizonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A haematuria gyakori volt, néhány betegnél pedig proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E (300 µg)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Mieloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában.

Minden beteg Az Accofil szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Az Accofil kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely súlyos allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a lítium a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak. Nyulaknál a klinikai expozíció sokszorosánál fokozott mértékű embrióvesztést figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Az irodalomban megtalálhatók olyan jelentések, amelyek terhes nők esetében igazolják a filgrasztim placentán való átjutását. A filgrasztim alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a filgrasztim/a filgrasztim metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A filgrasztim nem volt hatással a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Accofil kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Accofil alkalmazását követően szédülés fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb mellékhatások, amelyek a filgrasztim-kezelés során előfordulhatnak: anaphylaxiás reakció, súlyos, tüdőt érintő nemkívánatos események (beleértve az interstitialis pneumoniát és ARDS-t), kapillárisszivárgás-szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, myelodysplasiás szindrómába vagy leukaemiába történő átmenet SCN-betegeknél, allogén csontvelő-transzplantáción, vagy perifériás vér progenitor sejtek transzplantációján átesett betegek esetén graft-versus-host betegség (GvHD), sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél sarlósejtes krízis. Az alábbi, leggyakrabban előforduló mellékhatásokról számoltak be: láz, musculoskeletalis fájdalom (beleértve a csontfájdalmat, hátfájást, arthralgiát, myalgiát, végtagfájdalmat, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalmat, nyakfájást), anaemia, hányás és hányinger. Klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a daganatos betegek 10%-ánál enyhe vagy közepesen erős, 3%-ánál pedig erős volt.

1. A mellékhatások táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000)

Fertőző betegségek Sepsis

és

parazitafertőzések Bronchitis

Felső légúti fertőzés Húgyúti fertőzés a a a Vérképzőszervi és Thrombocyt Splenomegalia Leukocytosis Lépruptura

nyirokrendszeri openia

betegségek és Csökkent Sarlósejtes

e e tünetek Anaemia haemoglobin anaemia a krízissel Extramedullaris haemopoiesis

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000) Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás betegségek és Gyógyszer- reakció a tünetek túlérzékenység Graft versus host b betegség Anyagcsere- és Csökkent Hyperuricaemia Csökkent a táplálkozási étvágy vércukorszint

betegségek és Emelkedett

tünetek Emelkedett húgysavszint a Pseudolaktát- vérben b köszvény dehidrogenáz (chondrocalci szint a vérben nosis pyrophosphat ) A folyadékterek térfogatának zavarai

Pszichiátriai Insomnia

kórképek

a Idegrendszeri Fejfájás Szédülés, betegségek és hypoaesthesia, tünetek paraesthesia Érbetegségek és Hypotonia Veno-occlusiv Kapillárissziv d tünetek betegség árgása Hypertonia szindróma , Aortitis e Légzőrendszeri, Haemoptoe Akut respirációs

mellkasi és distress

a mediastinalis Dyspnoe szindróma

betegségek és Légzési

a a tünetek Köhögés elégtelenség a Tüdőoedema Oropharyngeali Interstitialis a a s fájdalom tüdőbetegség Tüdőa Epistaxis infiltrátumok Tüdővérzés Hypoxia a,e e Emésztőrendszeri Hasmenés Obstipatio a,e betegségek és Hányás Fájdalom a a tünetek Hányinger szájban Máj- és Emelkedett Emelkedett epebetegségek, alkalikus gamma-glutamililletve tünetek foszfatáz-szint a transzferáz-szint vérben Emelkedett Hepatomegalia aszpartátaminotranszferáz -szint

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000) a a A bőr és a bőr Alopecia Bőrkiütés Maculopapulosus Sweetalatti szövet Erythema kiütés szindróma

betegségei és (akut lázas

tünetei neutrophil dermatosis) Cutan a vasculitis A csont- és Musculo- Izomgörcsök Osteoporosis Csökkent izomrendszer, skeletalis csontsűrűség c

valamint a fájdalom

kötőszövet	Rheumatoid
betegségei és	arthritis
tünetei	exacerbatiója

Vese- és húgyúti Dysuria Proteinuria Vizeletürítési betegségek és Haematuria rendellenessé

tünetek gek

Glomerulone phritis Általános tünetek, Fáradékonys Mellkasi Reakció az a a az alkalmazás ág fájdalom injekció helyén a helyén fellépő Nyálkahárty Asthenia a a reakciók a-gyulladás Fájdalom Láz Rossz közérzet Perifériás e oedema

Sérülés, mérgezés Transzfúziós

e

és a beavatkozással reakció

kapcsolatos

szövődmények

a lásd c. pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd c. pont) c Beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás d A posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción vagy PBPC mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek e Filgrasztimmal kezelt betegekben tapasztalt nemkívánatos események magasabb incidenciával a placebóhoz viszonyítva, az alapbetegség vagy a citotoxikus kemoterápia következményeként

1. Kiválasztott mellékhatások ismertetése

GvHD Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél GvHD és végzetes kimenetel eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont). Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma előfordulását jelentették granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont).

Sweet-szindróma Sweet-szindróma (akut lázas neutrofíliás dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be filgrasztimmal kezelt betegek esetében. Tüdőt érintő mellékhatások Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően néhány esetben a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedémáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lépruptura A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütésről, angiooedemáról, dyspnoéról, illetve hypotoniáról számoltak be a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a készítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni. Cutan vasculitis Cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről. Pseudo-köszvény (chondrocalcinosis pyrophosphat) Filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél pseudo-köszvényről (chondrocalcinosis pyrophosphate) számoltak be. Leukocytosis A filgrasztim alkalmazását követően a normál donorok 41%-ánál leukocytosist (fehérvérsejtszám 9 9 > 50 × 10 /l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) figyeltek meg és leukapheresist a donorok 35%-ánál figyeltek meg (lásd 4.4 pont).

1. Gyermekek

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában nincsenek életkori különbségek. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculoskeletalis fájdalom volt, ami nem különbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Gyermekek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a filgrasztim alkalmazásának további értékeléséhez.

1. Egyéb különleges betegcsoportok

Geriátriai alkalmazás Összességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a citotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a klinikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között. Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat az Accofil geriátriai betegeknél történő alkalmazása értékelésére az Accofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében. Gyermekgyógyászati SCN betegek

Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél csontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Accofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 Az Accofil hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely funkcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Accofil 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációhoz képest. A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai

vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás. Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást. Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény A vizsgálat N Akut, II-IV-es Krónikus TRM

időtartama súlyosságú GvHD

GvHD

a Metaanalízis 1198 1,08 1,02 0,70 1986 - 2001 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) b Európai 1789 1,33 1,29 1,73 1992 - 2002 retrospektív (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) vizsgálat (2004) b Nemzetközi 2110 1,11 1,10 1,26 1995 - 2000 retrospektív (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) vizsgálat (2006) a Az elemzés az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak b Az elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült A filgrasztim alkalmazása normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt. Normál donorok esetében a 4-5 egymást követő napon keresztül, subcutan alkalmazott 10 µg/ttkg/nap 6 + dózis a donorok többségénél két leukoapheresis után legalább 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő betegeknél, gyermekeknél és felnőtteknél, az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra utaló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV replikációja. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a G-CSF in vitro stimulálja a humán endothel sejteket.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül. Eloszlás A megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/ttkg. Elimináció

A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, mind intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül 0,6 ml/perc/ttkg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos Accofil infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Linearitás A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot legfeljebb egy évig ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, amelyek során a várt farmakológiai hatásnak tulajdonítható változásokat tapasztaltak, többek közt az alábbiakat: megnőtt leukocytaszám, a csontvelő myeloid hyperplasiája, extramedullaris granulopoesis és lépmegnagyobbodás. Ezek az elváltozások a kezelés leállítását követően mind reverzíbilisek voltak. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon végzett kísérletek során tanulmányozták. Nyulak esetében az organogenezis idején intravénásan alkalmazott (80 µg/ttkg/nap) filgrasztim anyai toxicitást okozott, növelte a spontán abortuszok számát, a beágyazódás utáni veszteséget, emellett az átlag alomszám és a magzatok testtömegének csökkenése volt megfigyelhető. Az Accofil-hez hasonló, más, filgrasztim-tartalmú készítmény esetében jelentett adatok alapján hasonló eredmények, illetve a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett száma volt megfigyelhető 100 µg/ttkg/nap anyai toxikus dózis esetén, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely az 5 µg/ttkg/nap klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 50–90-szerese. A legnagyobb dózis, amely még nem okozott megfigyelhető embrionális-magzati toxicitást, ebben a vizsgálatban 10 µg/ttkg/nap dózis volt, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 3–5-szöröse. Vemhes patkányok esetében nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást a legfeljebb 575 µg/ttkg/nap adagoknál. A perinatalis és laktációs időszak alatt filgrasztimmel kezelt vemhes patkányok utódainál elhúzódó külső differenciálódás és a növekedés retardációja (≥ 20 µg/ttkg/nap), illetve enyhén csökkent túlélési arány (100 µg/ttkg/nap) volt megfigyelhető. A filgrasztim nem volt megfigyelhető hatással a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az Accofil nem hígítható sóoldatokkal. A hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Nem gyakorol káros hatást az Accofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 48 órát, vagy egynél több alkalommal fordult elő fagyás, akkor az Accofil-t NEM szabad felhasználni. A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25 °C-on) tarthatja egyszer, egy maximum 15 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg. A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában. Elkészítése után a hígított oldatos infúzió 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten 30 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten nem haladhatja meg a 30 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő véglegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtatott térfogatbeosztással a hengeres részen. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatot tartalmaz. Csomagonként 1, 3, 5, 7 vagy 10 db előretöltött fecskendőt tartalmaz, biztonsági tűvédővel vagy anélkül, és alkoholos törlőkendővel/törlőkendőkkel. A buborékcsomagolás nélküli csomagokat biztonsági tűvédőt nem tartalmazó fecskendőknél alkalmazzák. A buborékcsomagolásokat egyesével csomagolt, előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott fecskendőknél alkalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Szükség esetén az Accofil 5%-os glükóz-oldatban hígítható. Semmi esetre sem javasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani. Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad felhasználni. Felrázni tilos! Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél (15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció eléréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Az Accofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges kockázatára, az Accofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való. 5%-os glükóz-oldatban hígítva az Accofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal.

Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő normál használatát. Nyomja a dugattyút, és fejtsen ki határozott nyomást az injekció beadásának végén, hogy biztosítsa a fecskendő teljes kiürítését. Az injekció befejezéséig tartsa biztosan a bőrt. Tartsa mozdulatlanul a fecskendőt, és lassan emelje fel a hüvelykujját a dugattyúrúd fejéről. A dugattyúrúd a hüvelykujjával együtt felfelé mozdul, és a rugó visszahúzza a tűt a beadás helyéről a biztonsági tűvédőbe. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül A dózist a szokásos módon adja be.

Ne használja az előretöltött fecskendőt, ha kemény felületre esett.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/946/001 EU/1/14/946/002 EU/1/14/946/005 EU/1/14/946/006 EU/1/14/946/007 EU/1/14/946/008 EU/1/14/946/009 EU/1/14/946/010 EU/1/14/946/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Accofil 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben

Minden egyes előretöltött fecskendő 48 millió egység (ME)/480 mikrogramm (µg) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml (0,96 mg/ml) oldatos injekcióban vagy infúzióban.

Ismert hatású segédanyagok

betegeknél, akiknél vélhetően fokozott a hosszan tartó, súlyos neutropenia kockázata. Az Accofil biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél.

9

9

megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF-fel) végzett

Adagolás Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap. Az Accofil első dózisa a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 óra elteltével adható. A randomizált klinikai vizsgálatok során 2 230 µg/m /nap (4,0–8,4 µg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak subcutan. A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értékén túljutva vissza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek a teljesüléséhez szükséges kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és adagolási rendjétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztim javasolt kezdő dózisa 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap. Az első adag filgrasztimet legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápiát követően, és legalább 24 órával a csontvelő-infúzió után kell beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Neutrofilszám Filgrasztim dózis módosítása

9 > 1,0 × 10 /l három egymást követő napon Az adag 0,5 millió E (5 μg)/ttkg/nap dózisra keresztül csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l marad A filgrasztim-kezelést abba kell hagyni. további három egymást követő napon át 9 Amennyiben az abszolút neutrofilszám < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrofilszám A PBPC mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél Az önmagában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E (10 μg)/ttkg/nap 5-7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5 millió E (5 μg)/ttkg/nap a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám vissza nem tér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám

9 9 < 0,5 × 10 /l-ről > 5,0 × 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt. PBPC-mobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt Normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E (10 μg)/ttkg/nap dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig 6 + kell folytatni, a 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis neutropenia Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E (12 μg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E (5 μg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás A filgrasztimot naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám 9 tartósan 1,5 × 10 /l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis megduplázható vagy felezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy 9 9 fenntartható legyen az 1,5 × 10 /l és 10 × 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 24 μg/ttkg/nap dózis adagolása esetén. A 24 μg/ttkg/nap adagnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. HIV-fertőzött betegeknél Neutropenia megszüntetésére A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E (1 μg)/ttkg/nap naponta alkalmazva maximum 0,4 millió E (4 μg)/ttkg/nap adagig titrálva, amíg a normális neutrofilszámot elérik, és ez fenntartható 9 (ANC> 2,0 × 10 /l). A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. Kis számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E (10 μg)/ttkg/napig terjedő adagokra volt szükség a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartására Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E (300 μg)/nap ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség 9 annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E (300 μg)/nap dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám 9 > 2,0 × 10 /l értékének fenntartására. A medián adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút 9 neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. Különleges betegcsoportok Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok.

Vesekárosodásban szenvedő betegek Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. Ebben a korcsoportban a kezelés hatásossága egyértelmű volt, a bevont betegek nagy része pedig congenitalis neutropeniában szenvedett. A biztonságossági profilt illetően nem volt különbség az SCN miatt kezelt gyermekek és serdülők esetében. Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló. Gyermekkorú betegeknél az adagolási ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekre vonatkozó ajánlásokkal. Az alkalmazás módja Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta beadott intravénás infúzió formájában 5% glükóz-oldattal hígítva 30 perc alatt beadva alkalmazható (lásd 6.6 pont). A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztimot 30 perces vagy 24 órás intravénás infúzióban vagy 24 órás folyamatos subcutan infúzióban adható be. A filgrasztim 20 ml (5%) koncentrációjú glükóz-oldattal hígítandó (lásd 6.6 pont). PBPC-k mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél PBPC‑mobilizáció céljából önmagában alkalmazott filgrasztim: A filgrasztimot 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban kell beadni. Az infúzióhoz a filgrasztimot 20 ml 5%-os glükóz-oldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). PBPC‑mobilizáció céljából alkalmazott filgrasztim mieloszuppresszív kemoterápiát követően: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. PBPC-mobilizálásra normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. Súlyos krónikus neutropéniában (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropeniában a filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél A neutropenia megszüntetésre és a normál neutrofilszám fenntartására: a filgrasztimot subcutan injekció formájában kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések minden javallat esetében Túlérzékenység A kezdeti vagy a későbbi kezelés során túlérzékenység, többek közt anaphylaxiás reakciók előfordulását is jelentették a filgrasztimmel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lépett fel, a filgrasztim alkalmazását végleg le kell állítani. Tilos a filgrasztim alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében filgrasztimra vagy pegfilgrasztimra való túlérzékenység szerepel. Tüdőt érintő nemkívánatos hatások G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. A filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Glomerulonephritis Filgrasztimmel és pegfilgrasztimmel kezelt betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a filgrasztim és a pegfilgrasztim adagjának csökkentése vagy megvonása után rendszerint megszűntek. A vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt. Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezéséről, amely késői kezelés esetén életveszélyes lehet, számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypoalbuminemia, oedema és haemoconcentratio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura Betegeknél és normál donoroknál a filgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt. A lép méretét ezért gondosan monitorozni kell (pl. klinikai vizsgálat, ultrahang). A has bal felső részén jelentkező vagy vállcsúcsi fájdalomra panaszkodó donorok és/vagy betegek esetében a lépruptura diagnózisa megfontolandó. A filgrasztim dózisának csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. Malignus sejtnövekedés A granulocyta-kolónia stimuláló faktor elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyes nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között. Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében nem igazolták. A filgrasztim ilyen betegségek esetén nem javallt. Fokozott körültekintéssel kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos

transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között. Akut myeloid leukaemia Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimot ilyen esetekben óvatosan kell adni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 éves és fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták. Thrombocytopenia Filgrasztimot kapó betegek esetében thrombocytopeniát jelentettek. A vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-terápia első néhány hetében. Megfontolandó a filgrasztimterápia ideiglenes felfüggesztése vagy a dózis csökkentése olyan súlyos krónikus neutropéniában 9 szenvedő betegek esetében, akiknél thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) alakult ki. Leukocytosis A 0,3 millió E/ttkg/nap (3 mikrogramm/ttkg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó daganatos 9 betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 × 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt 9 legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 10 /l értéket, a filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. Ha PBPC mobilizálásra alkalmazzák, a filgrasztim-kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek 9 száma > 70 × 10 /l-re emelkedik. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztim elleni antitestek termelődésének sebessége általában alacsony. Minden biológiai szer esetében – a várakozásoknak megfelelően – előfordulnak kötődő antitestek, ugyanakkor ezeket eddig még nem hozták összefüggésbe semlegesítő hatással. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és az emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még: 4.8 pont. Társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában Sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatossággal kell eljárniuk, amikor felírják a filgrasztimot sarlósejtes jellegű vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek. Osteoporosis A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. Daganatos betegekkel kapcsolatos különleges óvintézkedések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére. Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel

nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A kemoterápia hatása a vörösvértest- és a thrombocytaszámra A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek önmagukban és kombinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatok szerint, a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) összefüggést mutatott egy alternatív G-CSF gyógyszer, a pegfilgrasztim és a kemoterápia és/vagy a radioterápia együttes alkalmazásával mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt megfigyelhető. A mellrákban és a tüdőrákban szenvedő betegeknél mindazonáltal monitorozni kell az MDS/AML jeleit és tüneteit. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések PBPC mobilizálásán áteső betegek esetében Mobilizálás A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált + vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34 sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen összehasonlítás. Ennélfogva nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizációs módszer kiválasztását az egyes betegek kezelésének általános célkitűzéseihez viszonyítva kell mérlegelni. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív mieloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor 6 + sejtszámot (≥ 2,0 × 10 CD34 /ttkg) vagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt

mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, karboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálásában. PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös + figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, és más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. + A vissza-infundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. 6 + Az ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 × 10 CD34 sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések PBPC mobilizálásán áteső normál donoroknál A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös figyelemmel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 × 10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 10 /l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt. Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utaló jelek állnak fenn.

Vérsejtszámok Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem bizonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A haematuria gyakori volt, néhány betegnél pedig proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E (300 μg)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Mieloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában.

Minden beteg Az Accofil szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Az Accofil kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely súlyos allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a lítium a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak. Nyulaknál a klinikai expozíció sokszorosánál fokozott mértékű embrióvesztést figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Az irodalomban megtalálhatók olyan jelentések, amelyek terhes nők esetében igazolják a filgrasztim placentán való átjutását. A filgrasztim alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a filgrasztim/a filgrasztim metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A filgrasztim nem volt hatással a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre hím és nőstény

patkányok esetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Accofil kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Accofil alkalmazását követően szédülés fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb mellékhatások, amelyek a filgrasztim-kezelés során előfordulhatnak: anaphylaxiás reakció, súlyos, tüdőt érintő nemkívánatos események (beleértve az interstitialis pneumoniát és ARDS-t), kapillárisszivárgás-szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, myelodysplasiás szindrómába vagy leukaemiába történő átmenet SCN-betegeknél, allogén csontvelő-transzplantáción, vagy perifériás vér progenitor sejtek transzplantációján átesett betegek esetén graft-versus-host betegség (GvHD), sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél sarlósejtes krízis. Az alábbi, leggyakrabban előforduló mellékhatásokról számoltak be: láz, musculoskeletalis fájdalom (beleértve a csontfájdalmat, hátfájást, arthralgiát, myalgiát, végtagfájdalmat, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalmat, nyakfájást), anaemia, hányás és hányinger. Klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a daganatos betegek 10%-ánál enyhe vagy közepesen erős, 3%-ánál pedig erős volt.

1. A mellékhatások táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - < (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) 1/1000)

Fertőző	Sepsis
betegségek és	Bronchitis
parazitafertőzések	Felső légúti

fertőzés Húgyúti fertőzés a a Vérképzőszervi és Thrombocy Splenomegalia Leukocytosis Lépruptura a

nyirokrendszeri topenia

betegségek és Sarlósejtes

e tünetek Anaemia Csökkent anaemia e a haemoglobin krízissel Extramedullaris haemopoiesis

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - < (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) 1/1000) Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás betegségek és Gyógyszer- reakció a tünetek túlérzékenység Graft versus b host betegség Anyagcsere- és Csökkent Hyperuricaemia Csökkent a táplálkozási étvágy Emelkedett vércukorszint betegségek és Emelkedett húgysavszint a tünetek laktát- vérben Pseudodehidrogenáz b köszvény szint a vérben (chondrocalcin osis pyrophosphat) A folyadékterek térfogatának zavarai

Pszichiátriai Insomnia

kórképek

a Idegrendszeri Fejfájás Szédülés, betegségek és hypoaesthesia, tünetek paraesthesia Érbetegségek és Hypotonia Veno-occlusiv Kapillárisszivá d tünetek betegség rgás-

a Hypertonia szindróma , Aortitis e Légzőrendszeri, Haemoptoe Akut respirációs

mellkasi és distress

a mediastinalis Dyspnoe szindróma

betegségek és Légzési

a a tünetek Köhögés elégtelenség a Tüdőoedema Oropharyngeal Interstitialis a a is fájdalom tüdőbetegség Tüdőa Epistaxis infiltrátumok Tüdővérzés Hypoxia a,e e Emésztőrendszeri Hasmenés Obstipatio a,e betegségek és Hányás Fájdalom a a tünetek Hányinger szájban

Máj- és	Emelkedett	Emelkedett
epebetegségek,	alkalikus	gamma-
illetve tünetek	foszfatáz-szint	glutamil-

a vérben transzferáz-szint Hepatomegalia Emelkedett aszpartátaminotranszferá z-szint

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - < (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) 1/1000) a a A bőr és a bőr Alopecia Bőrkiütés Maculopapulosu Sweetalatti szövet Erythema s kiütés szindróma

betegségei és (akut lázas

tünetei neutrophil dermatosis) Cutan a vasculitis A csont- és Musculo- Izomgörcsök Osteoporosis Csökkent izomrendszer, skeletalis csontsűrűség c

valamint a fájdalom

kötőszövet	Rheumatoid
betegségei és	arthritis
tünetei	exacerbatiója

Vese- és húgyúti Dysuria Proteinuria Vizeletürítési betegségek és Haematuria rendellenesség

tünetek ek

Glomerulonep hritis Általános tünetek, Fáradékony Mellkasi Reakció az a a az alkalmazás ság fájdalom injekció helyén a helyén fellépő Nyálkahárt Asthenia a reakciók ya- Fájdalom a gyulladás Rossz közérzet Láz Perifériás e oedema

Sérülés, mérgezés Transzfúziós

e és a reakció

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

a lásd c. pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd c. pont) c Beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás d A posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción vagy PBPC mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek e Filgrasztimmal kezelt betegekben tapasztalt nemkívánatos események magasabb incidenciával a placebóhoz viszonyítva, az alapbetegség vagy a citotoxikus kemoterápia következményeként

1. Kiválasztott mellékhatások ismertetése

GvHD Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél GvHD és végzetes kimenetel eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont). Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma előfordulását jelentették granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont).

Sweet-szindróma Sweet-szindróma (akut lázas neutrofíliás dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be filgrasztimmal kezelt betegek esetében. Tüdőt érintő mellékhatások Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően néhány esetben a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedémáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lépruptura A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütésről, angiooedemáról, dyspnoéról, illetve hypotoniáról számoltak be a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a készítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni. Cutan vasculitis Cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről. Pseudo-köszvény (chondrocalcinosis pyrophosphat) Filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél pseudo-köszvényről (chondrocalcinosis pyrophosphate) számoltak be. Leukocytosis A filgrasztim alkalmazását követően a normál donorok 41%-ánál leukocytosist (fehérvérsejtszám 9 9 > 50 × 10 /l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) figyeltek meg és leukapheresist a donorok 35%-ánál figyeltek meg (lásd 4.4 pont).

1. Gyermekek

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában nincsenek életkori különbségek. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculoskeletalis fájdalom volt, ami nem különbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Gyermekek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a filgrasztim alkalmazásának további értékeléséhez.

1. Egyéb különleges betegcsoportok

Geriátriai alkalmazás Összességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a citotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a klinikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között. Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat az Accofil geriátriai betegeknél történő alkalmazása értékelésére az Accofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében.

Gyermekgyógyászati SCN betegek Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél csontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Accofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 Az Accofil hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely funkcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Accofil 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő- transzplantációhoz képest.

A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás. Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást.Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény A vizsgálat N Akut, II-IV-es Krónikus TRM

időtartama súlyosságú GvHD

GvHD

a Metaanalízis 1198 1,08 1,02 0,70 1986 - 2001 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) b Európai 1789 1,33 1,29 1,73 1992 - 2002 retrospektív (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) vizsgálat (2004) b Nemzetközi 2110 1,11 1,10 1,26 1995 - 2000 retrospektív (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) vizsgálat (2006) a Az elemzés az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak b Az elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült A filgrasztim alkalmazása normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt. Normál donorok esetében a 4-5 egymást követő napon keresztül, subcutan alkalmazott 10 µg/ttkg/nap 6 + dózis a donorok többségénél két leukoapheresis után legalább 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő betegeknél, gyermekeknél és felnőtteknél, az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra utaló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV replikációja. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a G-CSF in vitro stimulálja a humán endothel sejteket.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül. Eloszlás A megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/ttkg.

Elimináció A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan és intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül 0,6 ml/perc/ttkg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos Accofil infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Linearitás A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot legfeljebb egy évig ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, amelyek során a várt farmakológiai hatásnak tulajdonítható változásokat tapasztaltak, többek közt az alábbiakat: megnőtt leukocytaszám, a csontvelő myeloid hyperplasiája, extramedullaris granulopoesis és lépmegnagyobbodás. Ezek az elváltozások a kezelés leállítását követően mind reverzíbilisek voltak. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon végzett kísérletek során tanulmányozták. Nyulak esetében az organogenezis idején intravénásan alkalmazott (80 µg/ttkg/nap) filgrasztim anyai toxicitást okozott, növelte a spontán abortuszok számát, a beágyazódás utáni veszteséget, emellett az átlag alomszám és a magzatok testtömegének csökkenése volt megfigyelhető. Az Accofil-hez hasonló, más, filgrasztim-tartalmú készítmény esetében jelentett adatok alapján hasonló eredmények, illetve a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett száma volt megfigyelhető 100 µg/ttkg/nap anyai toxikus dózis esetén, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely az 5 µg/ttkg/nap klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 50–90-szerese. A legnagyobb dózis, amely még nem okozott megfigyelhető embrionális-magzati toxicitást, ebben a vizsgálatban 10 µg/ttkg/nap dózis volt, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 3–5-szöröse. Vemhes patkányok esetében nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást a legfeljebb 575 µg/ttkg/nap adagoknál. A perinatalis és laktációs időszak alatt filgrasztimmel kezelt vemhes patkányok utódainál elhúzódó külső differenciálódás és a növekedés retardációja (≥ 20 µg/ttkg/nap), illetve enyhén csökkent túlélési arány (100 µg/ttkg/nap) volt megfigyelhető. A filgrasztim nem volt megfigyelhető hatással a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az Accofil nem hígítható sóoldatokkal. A hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Nem gyakorol káros hatást az Accofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 48 órát, vagy egynél több alkalommal fordult elő fagyás, akkor az Accofil-t NEM szabad felhasználni. A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25 °C-on) tarthatja egyszer, egy maximum 15 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg. A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában. Elkészítése után a hígított oldatos infúzió 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten 30 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten nem haladhatja meg a 30 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő véglegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtatott térfogatbeosztással a hengeres részen. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatot tartalmaz. Csomagonként 1, 3, 5, 7 vagy 10 db előretöltött fecskendőt tartalmaz, biztonsági tűvédővel vagy anélkül, és alkoholos törlőkendővel/törlőkendőkkel. A buborékcsomagolás nélküli csomagokat biztonsági tűvédőt nem tartalmazó fecskendőknél alkalmazzák. A buborékcsomagolásokat egyesével csomagolt, előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott fecskendőknél alkalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Szükség esetén az Accofil 5%-os glükóz-oldatban hígítható. Semmi esetre sem javasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani. Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad felhasználni. Felrázni tilos! Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél (15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció eléréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Az Accofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges kockázatára, az Accofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való.

5%-os glükóz-oldatban hígítva az Accofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő normál használatát. Nyomja a dugattyút, és fejtsen ki határozott nyomást az injekció beadásának végén, hogy biztosítsa a fecskendő teljes kiürítését. Az injekció befejezéséig tartsa biztosan a bőrt. Tartsa mozdulatlanul a fecskendőt, és lassan emelje fel a hüvelykujját a dugattyúrúd fejéről. A dugattyúrúd a hüvelykujjával együtt felfelé mozdul, és a rugó visszahúzza a tűt a beadás helyéről a biztonsági tűvédőbe. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül A dózist a szokásos módon adja be.

Ne használja az előretöltött fecskendőt, ha kemény felületre esett.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/946/003 EU/1/14/946/004 EU/1/14/946/011 EU/1/14/946/012 EU/1/14/946/013 EU/1/14/946/014 EU/1/14/946/015 EU/1/14/946/016 EU/1/14/946/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Accofil 12 millió E/0,2 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben

Minden egyes előretöltött fecskendő 12 millió egység (ME)/ 120 mikrogramm (µg) filgrasztimot tartalmaz 0,2 ml (0,6 mg/ml) oldatos injekcióban vagy infúzióban.

9

9

megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF-fel) végzett

Az Accofil 12 ME/0,2 ml előretöltött fecskendő kifejezetten 12 ME vagy annál kisebb adagok beadásának lehetővé tételére szolgál gyermekeknél és serdülőknél. A fecskendőn beosztásjelek vannak (nagyobb jelek 0,1 ml-enként és kisebbek 0,025 ml-enként, 1,0 ml-ig), amelyek az Accofil 12 ME-nyi vagy annál kisebb adagjának pontos méréséhez szükségesek, ezzel biztosítva a gyermekek és serdülők egyéni adagolási követelményeinek való megfelelést. Adagolás Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap. Az Accofil első dózisa a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 óra elteltével adható. A randomizált klinikai vizsgálatok során 2 230 µg/m /nap (4,0–8,4 µg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak subcutan. A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értékén túljutva vissza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek a teljesüléséhez szükséges kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és adagolási rendjétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztim javasolt kezdő dózisa 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap. Az első adag filgrasztimet legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápiát követően, és legalább 24 órával a csontvelő-infúzió után kell beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Neutrofilszám Filgrasztim dózis módosítása

9 > 1,0 × 10 /l három egymást követő napon Az adag 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap dózisra keresztül csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l marad A filgrasztim-kezelést abba kell hagyni. további három egymást követő napon át 9 Amennyiben az abszolút neutrofilszám < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrofilszám A PBPC mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél Az önmagában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap 5-7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat

szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám vissza nem tér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám 9 9 < 0,5 × 10 /l-ről > 5,0 × 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt. PBPC-mobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt Normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig 6 + kell folytatni, a 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis neutropenia Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E (12 µg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás A filgrasztimot naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám 9 tartósan 1,5 × 10 /l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis megduplázható vagy felezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy 9 9 fenntartható legyen az 1,5 × 10 /l és 10 × 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 24 μg/ttkg/nap dózis adagolása esetén. A 24 μg/ttkg/nap adagnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. HIV-fertőzött betegeknél Neutropenia megszüntetésére A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E (1 µg)/ttkg/nap maximum 0,4 millió E (4 µg)/ttkg/nap 9 adagig titrálva, amíg a normális neutrofilszámot elérik, és ez fenntartható (ANC> 2,0 × 10 /l). A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. Kis számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/napig terjedő adagokra volt szükség a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartására Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E (300 µg)/nap ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség 9 annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E (300 µg)/nap dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám 9 > 2,0 × 10 /l értékének fenntartására. A medián adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút 9 neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség.

Különleges betegcsoportok Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok. Vesekárosodásban szenvedő betegek Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. Ebben a korcsoportban a kezelés hatásossága egyértelmű volt, a bevont betegek nagy része pedig congenitalis neutropeniában szenvedett. A biztonságossági profilt illetően nem volt különbség az SCN miatt kezelt gyermekek és serdülők esetében. Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló. Gyermekkorú betegeknél az adagolási ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekre vonatkozó ajánlásokkal. Az alkalmazás módja Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta beadott intravénás infúzió formájában, 5%-os glükóz-oldattal hígítva 30 perc alatt beadva alkalmazható (lásd 6.6 pont). A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztimot 30 perces vagy 24 órás intravénás infúzióban vagy 24 órás folyamatos subcutan infúzióban adható be. A filgrasztim 20 ml 5%-os koncentrációjú glükóz-oldattal hígítandó (lásd 6.6 pont). PBPC-k mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél PBPC-mobilizáció céljából önmagában alkalmazott filgrasztim: A filgrasztimot 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban kell beadni. Az infúzióhoz a filgrasztimot 20 ml 5%-os glükóz-oldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). PBPC-mobilizáció céljából alkalmazott filgrasztim myelosuppressiv kemoterápiát követően: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. PBPC-mobilizálásra normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

Súlyos krónikus neutropéniában (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropeniában a filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél A neutropenia megszüntetésre és a normál neutrofilszám fenntartására: a filgrasztimot subcutan injekció formájában kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések minden javallat esetében Túlérzékenység A kezdeti vagy a későbbi kezelés során túlérzékenység, többek közt anaphylaxiás reakciók előfordulását is jelentették a filgrasztimmel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lépett fel, a filgrasztim alkalmazását végleg le kell állítani. Tilos a filgrasztim alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében filgrasztimra vagy pegfilgrasztimra való túlérzékenység szerepel. Tüdőt érintő nemkívánatos hatások G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. A filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Glomerulonephritis Filgrasztimmel és pegfilgrasztimmel kezelt betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a filgrasztim és a pegfilgrasztim adagjának csökkentése vagy megvonása után rendszerint megszűntek. A vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt. Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezéséről, amely késői kezelés esetén életveszélyes lehet, számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypoalbuminemia, oedema és haemoconcentratio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura Betegeknél és normál donoroknál a filgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt. A lép méretét ezért gondosan monitorozni kell (pl. klinikai vizsgálat, ultrahang). A has bal felső részén jelentkező vagy vállcsúcsi fájdalomra panaszkodó donorok és/vagy betegek esetében a lépruptura diagnózisa megfontolandó. A filgrasztim dózisának csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség.

Malignus sejtnövekedés A granulocyta-kolónia stimuláló faktor elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyes nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között. Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében nem igazolták. A filgrasztim ilyen betegségek esetén nem javallt. Fokozott körültekintéssel kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között. Akut myeloid leukaemia Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimot ilyen esetekben óvatosan kell adni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 éves és fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták. Thrombocytopenia Filgrasztimot kapó betegek esetében thrombocytopeniát jelentettek. A vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-terápia első néhány hetében. Megfontolandó a filgrasztimterápia ideiglenes felfüggesztése vagy a dózis csökkentése olyan súlyos krónikus neutropéniában 9 szenvedő betegek esetében, akiknél thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) alakult ki. Leukocytosis A 0,3 millió E/ttkg/nap (3 mikrogramm/ttkg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó daganatos 9 betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 × 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt 9 legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 10 /l értéket, a filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. Ha PBPC mobilizálásra alkalmazzák, a filgrasztim-kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek 9 száma > 70 × 10 /l-re emelkedik. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztim elleni antitestek termelődésének sebessége általában alacsony. Minden biológiai szer esetében – a várakozásoknak megfelelően – előfordulnak kötődő antitestek, ugyanakkor ezeket eddig még nem hozták összefüggésbe semlegesítő hatással. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és az emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még 4.8 pont. Társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában Sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatossággal kell eljárniuk, amikor felírják a filgrasztimot sarlósejtes jellegű vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek. Osteoporosis A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is

szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. Daganatos betegekkel kapcsolatos különleges óvintézkedések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére. Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A kemoterápia hatása a vörösvértest- és a thrombocytaszámra A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek önmagukban és kombinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatok szerint, a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) összefüggést mutatott egy alternatív G-CSF gyógyszer, a pegfilgrasztim és a kemoterápia és/vagy a radioterápia együttes alkalmazásával mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt megfigyelhető. A mellrákban és a tüdőrákban szenvedő betegeknél mindazonáltal monitorozni kell az MDS/AML jeleit és tüneteit. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejtjeinek mobilizálásán áteső betegek esetében Mobilizálás A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált + vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34 sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen összehasonlítás. Ennélfogva nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizációs módszer kiválasztását

az egyes betegek kezelésének általános célkitűzéseihez viszonyítva kell mérlegelni. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív mieloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor 6 + sejtszámot (≥ 2,0 × 10 CD34 /ttkg) vagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, karboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálásában. PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös + figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. + A vissza-infundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. 6 + Az ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 × 10 CD34 sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések PBPC mobilizálásán áteső normál donoroknál A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös figyelemmel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 × 10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 10 /l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának

fokozott kockázatával járhat együtt. Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utaló jelek állnak fenn. Vérsejtszámok Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem bizonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A haematuria gyakori volt, néhány betegnél pedig proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E (300 µg)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent).

Mieloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Minden beteg Az Accofil szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Az Accofil kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely súlyos allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a lítium a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak. Nyulaknál a klinikai expozíció sokszorosánál fokozott mértékű embrióvesztést figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Az irodalomban megtalálhatók olyan jelentések, amelyek terhes nők esetében igazolják a filgrasztim placentán való átjutását. A filgrasztim alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a filgrasztim/a filgrasztim metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim alkalmazása előtt el

kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A filgrasztim nem volt hatással a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Accofil kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Accofil alkalmazását követően szédülés fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb mellékhatások, amelyek a filgrasztim-kezelés során előfordulhatnak: anaphylaxiás reakció, súlyos, tüdőt érintő nemkívánatos események (beleértve az interstitialis pneumoniát és ARDS-t), kapillárisszivárgás-szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, myelodysplasiás szindrómába vagy leukaemiába történő átmenet SCN-betegeknél, allogén csontvelő-transzplantáción, vagy perifériás vér progenitor sejtek transzplantációján átesett betegek esetén graft-versus-host betegség (GvHD), sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél sarlósejtes krízis. Az alábbi, leggyakrabban előforduló mellékhatásokról számoltak be: láz, musculoskeletalis fájdalom (beleértve a csontfájdalmat, hátfájást, arthralgiát, myalgiát, végtagfájdalmat, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalmat, nyakfájást), anaemia, hányás és hányinger. Klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a daganatos betegek 10%-ánál enyhe vagy közepesen erős, 3%-ánál pedig erős volt.

1. A mellékhatások táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000)

Fertőző betegségek Sepsis

és

parazitafertőzések Bronchitis

Felső légúti fertőzés Húgyúti fertőzés

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000) a a a Vérképzőszervi és Thrombocyt Splenomegalia Leukocytosis Lépruptura

nyirokrendszeri openia

betegségek és Csökkent Sarlósejtes

e e tünetek Anaemia haemoglobin anaemia a krízissel Extramedullaris haemopoiesis Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás betegségek és Gyógyszer- reakció a tünetek túlérzékenység Graft versus host b betegség Anyagcsere- és Csökkent Hyperuricaemia Csökkent a táplálkozási étvágy vércukorszint

betegségek és Emelkedett

tünetek Emelkedett húgysavszint a Pseudolaktát- vérben b köszvény dehidrogenáz (chondrocalci szint a vérben nosis pyrophosphat ) A folyadékterek térfogatának zavarai

Pszichiátriai Insomnia

kórképek

a Idegrendszeri Fejfájás Szédülés, betegségek és hypoaesthesia, tünetek paraesthesia Érbetegségek és Hypotonia Veno-occlusiv Kapillárissziv d tünetek betegség árgás-

a Hypertonia szindróma . Aortitis e Légzőrendszeri, Haemoptoe Akut respirációs

mellkasi és distress

a mediastinalis Dyspnoe szindróma

betegségek és Légzési

a a tünetek Köhögés elégtelenség a Tüdőoedema Oropharyngeali Interstitialis a a s fájdalom tüdőbetegség Tüdőa Epistaxis infiltrátumok Tüdővérzés Hypoxia a,e e Emésztőrendszeri Hasmenés Obstipatio a,e betegségek és Hányás Fájdalom a a tünetek Hányinger szájban

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000) Máj- és Emelkedett Emelkedett epebetegségek, alkalikus gamma-glutamililletve tünetek foszfatáz-szint a transzferáz-szint vérben Emelkedett Hepatomegalia aszpartátaminotranszferáz -szint a a A bőr és a bőr Alopecia Bőrkiütés Maculopapulosus Sweetalatti szövet Erythema kiütés szindróma

betegségei és (akut lázas

tünetei neutrophil dermatosis) Cutan a vasculitis A csont- és Musculo- Izomgörcsök Osteoporosis Csökkent izomrendszer, skeletalis csontsűrűség c

valamint a fájdalom

kötőszövet	Rheumatoid
betegségei és	arthritis
tünetei	exacerbatiója

Vese- és húgyúti Dysuria Proteinuria Vizeletürítési betegségek és Haematuria rendellenessé

tünetek gek

Glomerulone phritis Általános tünetek, Fáradékonys Mellkasi Reakció az a a az alkalmazás ág fájdalom injekció helyén a helyén fellépő Nyálkahárty Asthenia a a reakciók a-gyulladás Fájdalom Láz Rossz közérzet Perifériás e oedema

Sérülés, mérgezés Transzfúziós

e

és a beavatkozással reakció

kapcsolatos

szövődmények

a lásd c. pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd c. pont) c Beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás d A posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción vagy PBPC mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek e Filgrasztimmal kezelt betegekben tapasztalt nemkívánatos események magasabb incidenciával a placebóhoz viszonyítva, az alapbetegség vagy a citotoxikus kemoterápia következményeként

1. Kiválasztott mellékhatások ismertetése

GvHD Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél GvHD és

végzetes kimenetel eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont). Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma előfordulását jelentették granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont). Sweet-szindróma Sweet-szindróma (akut lázas neutrofíliás dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be filgrasztimmal kezelt betegek esetében. Tüdőt érintő mellékhatások Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően néhány esetben a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedémáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lépruptura A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütésről, angiooedemáról, dyspnoéról, illetve hypotoniáról számoltak be a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a készítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni. Cutan vasculitis Cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről. Pseudo-köszvény (chondrocalcinosis pyrophosphat) Filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél pseudo-köszvényről (chondrocalcinosis pyrophosphate) számoltak be. Leukocytosis A filgrasztim alkalmazását követően a normál donorok 41%-ánál leukocytosist (fehérvérsejtszám 9 9 > 50 × 10 /l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) figyeltek meg és leukapheresist a donorok 35%-ánál figyeltek meg (lásd 4.4 pont).

1. Gyermekek

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában nincsenek életkori különbségek. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculoskeletalis fájdalom volt, ami nem különbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Gyermekek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a filgrasztim alkalmazásának további értékeléséhez.

1. Egyéb különleges betegcsoportok

Geriátriai alkalmazás

Összességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a citotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a klinikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között. Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat az Accofil geriátriai betegeknél történő alkalmazása értékelésére az Accofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében. Gyermekgyógyászati SCN betegek Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél csontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Accofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 Az Accofil hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely funkcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Accofil 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve

a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációhoz képest. A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás. Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást. Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény A vizsgálat N Akut, II-IV-es Krónikus TRM

időtartama súlyosságú GvHD

GvHD

a Metaanalízis 1198 1,08 1,02 0,70 1986 - 2001 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) b Európai 1789 1,33 1,29 1,73 1992 - 2002 retrospektív (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) vizsgálat (2004) b Nemzetközi 2110 1,11 1,10 1,26 1995 - 2000 retrospektív (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) vizsgálat (2006) a Az elemzés az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak b Az elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült A filgrasztim alkalmazása normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt. Normál donorok esetében a 4-5 egymást követő napon keresztül, subcutan alkalmazott 10 µg/ttkg/nap 6 + dózis a donorok többségénél két leukoapheresis után legalább 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő betegeknél, gyermekeknél és felnőtteknél, az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra utaló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV replikációja. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a G-CSF in vitro stimulálja a humán endothel sejteket.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt

8-16 órán keresztül. Eloszlás A megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/ttkg. Elimináció A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, és intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül 0,6 ml/perc/ttkg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos Accofil infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Linearitás A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot legfeljebb egy évig ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, amelyek során a várt farmakológiai hatásnak tulajdonítható változásokat tapasztaltak, többek közt az alábbiakat: megnőtt leukocytaszám, a csontvelő myeloid hyperplasiája, extramedullaris granulopoesis és lépmegnagyobbodás. Ezek az elváltozások a kezelés leállítását követően mind reverzíbilisek voltak. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon végzett kísérletek során tanulmányozták. Nyulak esetében az organogenezis idején intravénásan alkalmazott (80 µg/ttkg/nap) filgrasztim anyai toxicitást okozott, növelte a spontán abortuszok számát, a beágyazódás utáni veszteséget, emellett az átlag alomszám és a magzatok testtömegének csökkenése volt megfigyelhető. Az Accofil-hez hasonló, más, filgrasztim-tartalmú készítmény esetében jelentett adatok alapján hasonló eredmények, illetve a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett száma volt megfigyelhető 100 µg/ttkg/nap anyai toxikus dózis esetén, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely az 5 µg/ttkg/nap klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 50–90-szerese. A legnagyobb dózis, amely még nem okozott megfigyelhető embrionális-magzati toxicitást, ebben a vizsgálatban 10 µg/ttkg/nap dózis volt, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 3–5-szöröse. Vemhes patkányok esetében nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást a legfeljebb 575 µg/ttkg/nap adagoknál. A perinatalis és laktációs időszak alatt filgrasztimmel kezelt vemhes patkányok utódainál elhúzódó külső differenciálódás és a növekedés retardációja (≥ 20 µg/ttkg/nap), illetve enyhén csökkent túlélési arány (100 µg/ttkg/nap) volt megfigyelhető. A filgrasztim nem volt megfigyelhető hatással a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az Accofil nem hígítható sóoldatokkal.

A hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Nem gyakorol káros hatást az Accofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 48 órát, vagy egynél több alkalommal fordult elő fagyás, akkor az Accofil-t NEM szabad felhasználni. A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25 °C-on) tarthatja egyszer, egy maximum 15 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg. A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában. Elkészítése után a hígított oldatos infúzió 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten 30 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten nem haladhatja meg a 30 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő véglegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtatott térfogatbeosztással a hengeres részen. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött fecskendő 0,2 ml oldatot tartalmaz. Csomagonként 1, 3, 5, 7 vagy 10 db előretöltött fecskendőt tartalmaz, biztonsági tűvédővel vagy anélkül, és alkoholos törlőkendővel/törlőkendőkkel. A buborékcsomagolás nélküli csomagokat biztonsági tűvédőt nem tartalmazó fecskendőknél alkalmazzák. A buborékcsomagolásokat egyesével csomagolt, előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott fecskendőknél alkalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Szükség esetén az Accofil 5%-os glükóz-oldatban hígítható. Semmi esetre sem javasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani. Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad felhasználni. Felrázni tilos! Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél (15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció eléréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml

200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Az Accofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges kockázatára, az Accofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való. 5%-os glükóz-oldatban hígítva az Accofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő normál használatát. Nyomja a dugattyút, és fejtsen ki határozott nyomást az injekció beadásának végén, hogy biztosítsa a fecskendő teljes kiürítését. Az injekció befejezéséig tartsa biztosan a bőrt. Tartsa mozdulatlanul a fecskendőt, és lassan emelje fel a hüvelykujját a dugattyúrúd fejéről. A dugattyúrúd a hüvelykujjával együtt felfelé mozdul, és a rugó visszahúzza a tűt a beadás helyéről a biztonsági tűvédőbe. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül A dózist a szokásos módon adja be.

Ne használja az előretöltött fecskendőt, ha kemény felületre esett.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/946/019 EU/1/14/946/020 EU/1/14/946/021 EU/1/14/946/022 EU/1/14/946/023 EU/1/14/946/024 EU/1/14/946/025 EU/1/14/946/026 EU/1/14/946/027

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Accofil 70 millió E/0,73 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben

Minden egyes előretöltött fecskendő 70 millió egység (ME)/ 700 mikrogramm (µg) filgrasztimot tartalmaz 0,73 ml (0,96 mg/ml) oldatos injekcióban vagy infúzióban.

9

9

megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF-fel) végzett

Az Accofil 70 ME/0,73 ml előretöltött fecskendőt kifejezetten úgy tervezték, hogy lehetővé tegye 10 mikrogramm/kg/nap filgrasztim-adagok beadását felnőtt betegeknek, ezáltal minimalizálva a több, 30 ME/0,5 ml-es és 48 ME/0,5 ml-es előretöltött fecskendővel való kezelés szükségességét az alábbi helyzetekben:  perifériás vér progenitor sejtek (PBPC) nem kemoterápiával kapcsolatos mobilizálása autológ PBPC-transzplantációhoz,

	PBPC-mobilizáció mieloszuppresszív kemoterápiát követően,
	PBPC-mobilizálásra egészséges önkénteseknél allogén PBPC-transzplantációhoz,
	a neutropenia időtartamának csökkentésére myeloablativ terápiát követően csontvelő-

átültetésben részesülő betegeknél. Adagolás Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap. Az Accofil első dózisa a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 óra elteltével adható. A randomizált klinikai vizsgálatok során 2 230 µg/m /nap (4,0–8,4 µg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak subcutan. A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értékén túljutva vissza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek a teljesüléséhez szükséges kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és adagolási rendjétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztim javasolt kezdő dózisa 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap. Az első adag filgrasztimet legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápiát követően, és legalább 24 órával a csontvelő-infúzió után kell beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Neutrofilszám Filgrasztim dózis módosítása

9 > 1,0 × 10 /l három egymást követő napon Az adag 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap dózisra keresztül csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l marad A filgrasztim-kezelést abba kell hagyni. további három egymást követő napon át 9 Amennyiben az abszolút neutrofilszám < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrofilszám

PBPC mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél Az önmagában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap 5-7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám vissza nem tér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám 9 9 < 0,5 × 10 /l-ről > 5,0 × 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt. PBPC-mobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt Normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/nap dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig 6 + kell folytatni, a 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis neutropenia Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E (12 µg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E (5 µg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás A filgrasztimot naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám 9 tartósan 1,5 × 10 /l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis megduplázható vagy felezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy 9 9 fenntartható legyen az 1,5 × 10 /l és 10 × 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 24 μg/ttkg/nap dózis adagolása esetén. A 24 μg/ttkg/nap adagnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. HIV-fertőzött betegeknél Neutropenia megszüntetésére A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E (1 µg)/ttkg/nap naponta alkalmazva maximum 0,4 millió E (4 µg)/ttkg/nap adagig titrálva, amíg a normális neutrofilszámot elérik, és ez fenntartható 9 (ANC> 2,0 × 10 /l). A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. Kis számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E (10 µg)/ttkg/napig terjedő adagokra volt szükség a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartására Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel

a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E (300 µg)/nap ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség 9 annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E (300 µg)/nap dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám 9 > 2,0 × 10 /l értékének fenntartására. A medián adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút 9 neutrofilszám > 2,0 × 10 /l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. Különleges betegcsoportok Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok. Vesekárosodásban szenvedő betegek Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. Ebben a korcsoportban a kezelés hatásossága egyértelmű volt, a bevont betegek nagy része pedig congenitalis neutropeniában szenvedett. A biztonságossági profilt illetően nem volt különbség az SCN miatt kezelt gyermekek és serdülők esetében. Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló. Gyermekkorú betegeknél az adagolási ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekre vonatkozó ajánlásokkal. Az alkalmazás módja Szokásos citotoxikus kemoterápia A filgrasztim naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta beadott intravénás infúzió formájában, 5%-os glükóz-oldattal hígítva 30 perc alatt beadva alkalmazható (lásd 6.6 pont). A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél A filgrasztimot 30 perces vagy 24 órás intravénás folyamatos infúzióban vagy 24 órás folyamatos subcutan infúzióban adható be. A filgrasztim 20 ml (5%) glükóz-oldattal hígítandó (lásd 6.6 pont). PBPC-k mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél PBPC‑mobilizáció céljából önmagában alkalmazott filgrasztim: A filgrasztimot 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban kell beadni. Az infúzióhoz a filgrasztimot 20 ml 5%-os glükóz-oldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). PBPC‑mobilizáció céljából alkalmazott filgrasztim mieloszuppresszív kemoterápiát követően: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

PBPC-mobilizálásra normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. Súlyos krónikus neutropénia (SCN) szenvedő betegeknél Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropeniában a filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél A neutropenia megszüntetésre és a normál neutrofilszám fenntartására a filgrasztimot subcutan injekció formájában kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések minden javallat esetében Túlérzékenység A kezdeti vagy a későbbi kezelés során túlérzékenység, többek közt anaphylaxiás reakciók előfordulását is jelentették a filgrasztimmel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lépett fel, a filgrasztim alkalmazását végleg le kell állítani. Tilos a filgrasztim alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében filgrasztimra vagy pegfilgrasztimra való túlérzékenység szerepel. Tüdőt érintő nemkívánatos hatások G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. A filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Glomerulonephritis Filgrasztimmel és pegfilgrasztimmel kezelt betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a filgrasztim és a pegfilgrasztim adagjának csökkentése vagy megvonása után rendszerint megszűntek. A vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt. Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezéséről, amely késői kezelés esetén életveszélyes lehet, számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypoalbuminemia, oedema és haemoconcentratio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura Betegeknél és normál donoroknál a filgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt. A

lép méretét ezért gondosan monitorozni kell (pl. klinikai vizsgálat, ultrahang). A has bal felső részén jelentkező vagy vállcsúcsi fájdalomra panaszkodó donorok és/vagy betegek esetében a lépruptura diagnózisa megfontolandó. A filgrasztim dózisának csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, és a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. Malignus sejtnövekedés A granulocyta-kolónia stimuláló faktor elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyes nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között. Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében nem igazolták. A filgrasztim ilyen betegségek esetén nem javallt. Fokozott körültekintéssel kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között. Akut myeloid leukaemia Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimot ilyen esetekben óvatosan kell adni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 éves és fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták. Thrombocytopenia Filgrasztimot kapó betegek esetében thrombocytopeniát jelentettek. A vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-terápia első néhány hetében. Megfontolandó a filgrasztimterápia ideiglenes felfüggesztése vagy a dózis csökkentése olyan súlyos krónikus neutropéniában 9 szenvedő betegek esetében, akiknél thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) alakult ki. Leukocytosis A 0,3 millió E/ttkg/nap (3 mikrogramm/ttkg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó daganatos 9 betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 × 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt 9 legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 10 /l értéket, a filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. Ha PBPC mobilizálásra alkalmazzák, a filgrasztim-kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek 9 száma > 70 × 10 /l-re emelkedik. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztim elleni antitestek termelődésének sebessége általában alacsony. Minden biológiai szer esetében – a várakozásoknak megfelelően – előfordulnak kötődő antitestek, ugyanakkor ezeket eddig még nem hozták összefüggésbe semlegesítő hatással. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és az emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még: 4.8 pont. Társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában Sarlósejtes jellegű és sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak

óvatossággal kell eljárniuk, amikor felírják a filgrasztimot sarlósejtes jellegű vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek. Osteoporosis A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése. Daganatos betegekkel kapcsolatos különleges óvintézkedések A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére. Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A kemoterápia hatása a vörösvértest- és a thrombocytaszámra A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek önmagukban és kombinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatok szerint, a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) összefüggést mutatott egy alternatív G-CSF gyógyszer, a pegfilgrasztim és a kemoterápia és/vagy a radioterápia együttes alkalmazásával mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt megfigyelhető. A mellrákban és a tüdőrákban szenvedő betegeknél mindazonáltal monitorozni kell az MDS/AML jeleit és tüneteit. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejtjeinek mobilizálásán áteső betegek esetében Mobilizálás

A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált + vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34 sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen összehasonlítás. Ennélfogva nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizációs módszer kiválasztását az egyes betegek kezelésének általános célkitűzéseihez viszonyítva kell mérlegelni. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív mieloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor 6 + sejtszámot (≥ 2,0 × 10 CD34 /ttkg) vagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, karboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálásában. PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös + figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. + A vissza-infundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. 6 + Az ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 × 10 CD34 sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések PBPC mobilizálásán áteső normál donoroknál A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös figyelemmel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 × 10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 10 /l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig.

Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt. Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utaló jelek állnak fenn. Vérsejtszámok Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem bizonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. A haematuria gyakori volt, néhány betegnél pedig proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E (300 µg)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a

lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Mieloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Minden beteg Az Accofil szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Az Accofil kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely súlyos allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a lítium a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak. Nyulaknál a klinikai expozíció sokszorosánál fokozott mértékű embrióvesztést figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Az irodalomban megtalálhatók olyan jelentések, amelyek terhes nők esetében igazolják a filgrasztim placentán való átjutását. A filgrasztim alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.

Szoptatás Nem ismert, hogy a filgrasztim/a filgrasztim metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttek/csecsemők vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A filgrasztim nem volt hatással a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Accofil kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Accofil alkalmazását követően szédülés fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb mellékhatások, amelyek a filgrasztim-kezelés során előfordulhatnak: anaphylaxiás reakció, súlyos, tüdőt érintő nemkívánatos események (beleértve az interstitialis pneumoniát és ARDS-t), kapillárisszivárgás-szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, myelodysplasiás szindrómába vagy leukaemiába történő átmenet SCN-betegeknél, allogén csontvelő-transzplantáción, vagy perifériás vér progenitor sejtek transzplantációján átesett betegek esetén graft-versus-host betegség (GvHD), sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél sarlósejtes krízis. Az alábbi, leggyakrabban előforduló mellékhatásokról számoltak be: láz, musculoskeletalis fájdalom (beleértve a csontfájdalmat, hátfájást, arthralgiát, myalgiát, végtagfájdalmat, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalmat, nyakfájást), anaemia, hányás és hányinger. Klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a daganatos betegek 10%-ánál enyhe vagy közepesen erős, 3%-ánál pedig erős volt.

1. A mellékhatások táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000)

Fertőző betegségek	Sepsis
és	Bronchitis
parazitafertőzések	Felső légúti

fertőzés Húgyúti fertőzés

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000) a a Vérképzőszervi és Thrombocyto Splenomegalia Leukocytosis Lépruptura a

nyirokrendszeri penia

betegségek és Sarlósejtes

e tünetek Anaemia Csökkent anaemia e a haemoglobin krízissel Extramedullaris haemopoiesis Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás betegségek és Gyógyszer- reakció a tünetek túlérzékenység Graft versus host b betegség Anyagcsere- és Csökkent Hyperuricaemia Csökkent a táplálkozási étvágy Emelkedett vércukorszint betegségek és Emelkedett húgysavszint a tünetek laktát- vérben Pseudodehidrogenáz b köszvény szint a vérben (chondrocalcinos is pyrophosphat) A folyadékterek térfogatának zavarai

Pszichiátriai Insomnia

kórképek

a Idegrendszeri Fejfájás Szédülés, betegségek és hypoaesthesia, tünetek paraesthesia Érbetegségek és Hypotonia Veno-occlusiv Kapillárisszivárg d a tünetek betegség ás-szindróma Hypertonia , Aortitis

e Légzőrendszeri, Haemoptoe Akut respirációs

mellkasi és distress

a mediastinalis Dyspnoe szindróma

betegségek és Légzési

a a tünetek Köhögés elégtelenség a Tüdőoedema Oropharyngeal Interstitialis a a is fájdalom tüdőbetegség Tüdőa Epistaxis infiltrátumok Tüdővérzés Hypoxia a,e e Emésztőrendszeri Hasmenés Obstipatio a,e betegségek és Hányás Fájdalom a a tünetek Hányinger szájban

MedDRA Mellékhatások

szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória gyakori (≥ 1/100 - (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1000)

Máj- és	Emelkedett	Emelkedett
epebetegségek,	alkalikus	gamma-glutamil-
illetve tünetek	foszfatáz-szint	transzferáz-szint

a vérben	Emelkedett
Hepatomegali	aszpartát-
a	aminotranszferáz

-szint a a A bőr és a bőr alatti Alopecia Bőrkiütés Maculopapulosu Sweet-szindróma szövet betegségei és Erythema s kiütés (akut lázas tünetei neutrophil dermatosis) a Cutan vasculitis A csont- és Musculo- Izomgörcsök Osteoporosis Csökkent izomrendszer, skeletalis csontsűrűség c

valamint a fájdalom

kötőszövet	Rheumatoid
betegségei és	arthritis
tünetei	exacerbatiója

Vese- és húgyúti Dysuria Proteinuria Vizeletürítési betegségek és Haematuria rendellenességek

tünetek

Glomerulonephri tis Általános tünetek, Fáradékonysá Mellkasi Reakció az a a az alkalmazás g fájdalom injekció helyén a helyén fellépő Nyálkahártya- Asthenia a a reakciók gyulladás Fájdalom Láz Rossz közérzet Perifériás e oedema

Sérülés, mérgezés Transzfúziós

e

és a beavatkozással reakció

kapcsolatos

szövődmények

a lásd c. pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd c. pont) c Beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás d A posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción vagy PBPC mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek e Filgrasztimmal kezelt betegekben tapasztalt nemkívánatos események magasabb incidenciával a placebóhoz viszonyítva, az alapbetegség vagy a citotoxikus kemoterápia következményeként

1. Kiválasztott mellékhatások ismertetése

GvHD Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél GvHD és végzetes kimenetel eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont). Kapillárisszivárgás-szindróma

Kapillárisszivárgás-szindróma előfordulását jelentették granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont). Sweet-szindróma Sweet-szindróma (akut lázas neutrofíliás dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be filgrasztimmal kezelt betegek esetében. Tüdőt érintő mellékhatások Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően néhány esetben a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedémáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lépruptura A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütésről, angiooedemáról, dyspnoéról, illetve hypotoniáról számoltak be a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a készítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni. Cutan vasculitis Cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről. Pseudo-köszvény (chondrocalcinosis pyrophosphat) Filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél pseudo-köszvényről (chondrocalcinosis pyrophosphate) számoltak be. Leukocytosis A filgrasztim alkalmazását követően a normál donorok 41%-ánál leukocytosist (fehérvérsejtszám 9 9 > 50 × 10 /l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) figyeltek meg és leukapheresist a donorok 35%-ánál figyeltek meg (lásd 4.4 pont).

1. Gyermekek

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában nincsenek életkori különbségek. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculoskeletalis fájdalom volt, ami nem különbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Gyermekek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a filgrasztim alkalmazásának további értékeléséhez.

1. Egyéb különleges betegcsoportok

Geriátriai alkalmazás Összességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a citotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a klinikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között.

Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat az Accofil geriátriai betegeknél történő alkalmazása értékelésére az Accofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében. Gyermekgyógyászati SCN betegek Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél csontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Accofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 Az Accofil hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely funkcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Accofil 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a

haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő- transzplantációhoz képest. A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás. Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást.Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény A vizsgálat N Akut, II-IV-es Krónikus TRM

időtartama súlyosságú GvHD

GvHD

a Metaanalízis 1198 1,08 1,02 0,70 1986 - 2001 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) b Európai 1789 1,33 1,29 1,73 1992 - 2002 retrospektív (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) vizsgálat (2004) b Nemzetközi 2110 1,11 1,10 1,26 1995 - 2000 retrospektív (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) vizsgálat (2006) a Az elemzés az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak b Az elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült A filgrasztim alkalmazása normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt. Normál donorok esetében a 4-5 egymást követő napon keresztül, subcutan alkalmazott 10 µg/ttkg/nap 6 + dózis a donorok többségénél két leukoapheresis után legalább 4 × 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő betegeknél, gyermekeknél és felnőtteknél, az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra utaló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV replikációja. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a G-CSF in vitro stimulálja a humán endothel sejteket.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül.

Eloszlás A megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/ttkg. Elimináció A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan és intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül 0,6 ml/perc/ttkg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos Accofil infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Linearitás A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot legfeljebb egy évig ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, amelyek során a várt farmakológiai hatásnak tulajdonítható változásokat tapasztaltak, többek közt az alábbiakat: megnőtt leukocytaszám, a csontvelő myeloid hyperplasiája, extramedullaris granulopoesis és lépmegnagyobbodás. Ezek az elváltozások a kezelés leállítását követően mind reverzíbilisek voltak. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon végzett kísérletek során tanulmányozták. Nyulak esetében az organogenezis idején intravénásan alkalmazott (80 µg/ttkg/nap) filgrasztim anyai toxicitást okozott, növelte a spontán abortuszok számát, a beágyazódás utáni veszteséget, emellett az átlag alomszám és a magzatok testtömegének csökkenése volt megfigyelhető. Az Accofil-hez hasonló, más, filgrasztim-tartalmú készítmény esetében jelentett adatok alapján hasonló eredmények, illetve a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett száma volt megfigyelhető 100 µg/ttkg/nap anyai toxikus dózis esetén, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely az 5 µg/ttkg/nap klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 50–90-szerese. A legnagyobb dózis, amely még nem okozott megfigyelhető embrionális-magzati toxicitást, ebben a vizsgálatban 10 µg/ttkg/nap dózis volt, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 3–5-szöröse. Vemhes patkányok esetében nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást a legfeljebb 575 µg/ttkg/nap adagoknál. A perinatalis és laktációs időszak alatt filgrasztimmel kezelt vemhes patkányok utódainál elhúzódó külső differenciálódás és a növekedés retardációja (≥ 20 µg/ttkg/nap), illetve enyhén csökkent túlélési arány (100 µg/ttkg/nap) volt megfigyelhető. A filgrasztim nem volt megfigyelhető hatással a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az Accofil nem hígítható sóoldatokkal. A hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Nem gyakorol káros hatást az Accofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 48 órát, vagy egynél több alkalommal fordult elő fagyás, akkor az Accofil-t NEM szabad felhasználni. A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25 °C-on) tarthatja egyszer, egy maximum 15 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg. A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában. Elkészítése után a hígított oldatos infúzió 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten 30 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben 25 °C ± 2 °C hőmérsékleten nem haladhatja meg a 30 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő véglegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtatott térfogatbeosztással a hengeres részen. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött fecskendő 0,73 ml oldatot tartalmaz. Csomagonként 1, 3, 5, 7 vagy 10 db előretöltött fecskendőt tartalmaz, biztonsági tűvédővel vagy anélkül, és alkoholos törlőkendővel/törlőkendőkkel. A buborékcsomagolás nélküli csomagokat biztonsági tűvédőt nem tartalmazó fecskendőknél alkalmazzák. A buborékcsomagolásokat egyesével csomagolt, előre rögzített biztonsági tűvédővel ellátott fecskendőknél alkalmazzák. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Szükség esetén az Accofil 5%-os glükóz-oldatban hígítható. Semmi esetre sem javasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani. Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad felhasználni. Felrázni tilos! Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél (15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció eléréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni.

Az Accofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges kockázatára, az Accofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való. 5%-os glükóz-oldatban hígítva az Accofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal.

Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel

A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő normál használatát. Nyomja a dugattyút, és fejtsen ki határozott nyomást az injekció beadásának végén, hogy biztosítsa a fecskendő teljes kiürítését. Az injekció befejezéséig tartsa biztosan a bőrt. Tartsa mozdulatlanul a fecskendőt, és lassan emelje fel a hüvelykujját a dugattyúrúd fejéről. A dugattyúrúd a hüvelykujjával együtt felfelé mozdul, és a rugó visszahúzza a tűt a beadás helyéről a biztonsági tűvédőbe.

Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül

A dózist a szokásos módon adja be.

Ne használja az előretöltött fecskendőt, ha kemény felületre esett.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/946/028 EU/1/14/946/029 EU/1/14/946/030 EU/1/14/946/031 EU/1/14/946/032 EU/1/14/946/033 EU/1/14/946/034 EU/1/14/946/035 EU/1/14/946/036

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.