Ez a gyógyAszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak

t ó

ovábbi tájékoztatást. g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

A é

dakveo 10 mg/ml koncentrátum oldatos insfúzióhoz

zí

tm

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

y

10 mg krizanlizumabot tartalmaz milliliterenként a koncentrátufm oldatos infúzióhoz.

o

1 rg

00 mg krizanlizumabot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. a

A krizanlizumab monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-petefészek- (chminese hamster ovary, CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. b

a

A h

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. o

z

a

3. GYÓGYSZERFORMA l

i

K e

oncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) n

g

S e

zíntelentől enyhén barnássárgáig terjedő színű folyadék, pH-ja 6, ozmolalitása pedig 300 mOsm/kg. d

é

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK m

e

4.1 Terápiás javallatok g

sz

A ű

z Adakveo recidiváló vazookkluzív krízisek (VOC) megelőzésére javallott sarlósejtes betegségben n szenvedő, 16 éves vagy idősebb betegek számára. A gyógyszer alkalmazható hidroxi-karbamid t melletti kiegészítő kezelésként, illetve monoterápiában olyan betegeknél, akik számára a hidroxi-karbamiddal történő kezelés nem megfelelő vagy nem elégséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sarlósejtes betegség kezelésében jártas orvosoknak kell megkezdeniük. Adagolás Javasolt dózis A krizanlizumab javasolt dózisa 5 mg/ttkg 30 perces intravénás infúzióban beadva a 0. héten, a

1. héten, utána pedig 4 hetenként.

A krizanlizumab önmagában vagy hidroxi-karbamiddal együtt is alkalmazható. Késve beadott vagy kimaradt dózisok Ha egy adag kimaradt, amilyen hamar csak lehet, be kell adni a kezelést.

• Ha a krizanlizumab beadását a kimaradt adag utáni 2 héten belül pótolják, az adagolás az adott

beteg eredeti kezelési ütemterve szerint folytatható.

• Ha a krizanlizumab beadását csak több mint 2 héttel a kimaradt adag után pótolják, a további

adagokat a pótlástól számított 4 hetenként kell beadni.

A A

z infúzióval össz efüggő reakciók kezelése Az 1. táblázat foglaljay össze az infúzióval összefüggő reakciók kezelésére vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 és 4.8 pont). ó

g

y

1. táblázat Ajánlások az infúszizóval összefüggő reakciók kezelésére

e

A r

mellékhatás súlyossága k Kezelési ajánlás

I é

nfúzióval összefüggő enyhe (1. fokú) vagys Átmenetileg meg kell szakítani vagy lassítani kell az közepesen súlyos (2. fokú) reakciók zíinfúzió beadását. tTmüneti kezelést* kell indítani. A késéőbbi infúziók esetében fontolóra kell venni premedinkáció és/vagy lassabb beadási sebesség

a y

lkalmazását .

I fo

nfúzióval összefüggő súlyos (≥ 3. fokú) Abba kell hagyni az Adakveo-kezelést.

r r

eakciók Tüneti kezelést* kegll indítani.

* a

Pl. lázcsillapító, fájdalomcsillapító és/vagy antihisztamin. Kortikoszteroidokalt elővigyázatossággal lehet

a o

lkalmazni a sarlósejtes betegségben szenvedőknél, leszámítva a klinikailag indokomlt eseteket (például anaphylaxia kezelése). b

a

Különleges betegcsoportok h Idősek o

A z

krizanlizumabot nem vizsgálták időseknél. A dózis módosítása nem szükséges, ugyanis a

k t

rizanlizumab farmakokinetikáját felnőtteknél nem befolyásolja az életkor. a

V e

esekárosodás n Populációs farmakokinetikai (PK) eredmények alapján nincs szükség az adag módosítására g

e e

nyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). d Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy é

k l

övetkeztetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan. y

e

m

Májkárosodás

A e

krizanlizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem g igazolták. A krizanlizumab monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (vagyis peptidekre és sz aminosavakra bomlik), és várhatóan nem szükséges megváltoztatni a dózisát májkárosodásban ű szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). n

Gyermekek és serdülők A krizanlizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A krizanlizumabnak nincs releváns felhasználása 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a recidiváló vazookkluzív krízisek megelőzésének javallatában. Az alkalmazás módja Beadás előtt az Adakveo-t 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz-oldattal kell hígítani. A hígított oldatot steril, pirogénmentes 0,2 mikronos beépített szűrőn keresztül kell beadni intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt. Nem szabad intravénás injekció vagy bolus formájában beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A

g

A készítmény hatóanyyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. ó

K g

ínaihörcsög-petefészek- (CyHO) sejtekből előállított készítményekkel szembeni túlérzékenység.

sz

4.4 Különleges figyelmeztetéseke és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség é

sz

biológiai készítmények nyomonkövethetőségénemk javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntéetni.

n

A y

z infúzióval összefüggő reakciók

Klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő (az infúzió közberng vagy az infúzió után 24 órán belül kialakuló) reakciókat figyeltek meg 3 olyan betegnél (2,7%), akikaet 5 mg/ttkg krizanlizumabbal

k lo

ezeltek (lásd 4.8 pont). m

A forgalomba hozatalt követően beszámoltak az infúzióval összefüggő reakciók eseateiről, köztük súlyos fájdalom eseteiről, amelyek a beteg kiindulási állapotához képest máshol, eltér őh súlyossággal és/vagy másféle jelleggel léptek fel és több esetben kórházi felvételt is szükségessé tetteko. Ezen

i z

nfúzióval összefüggő reakciók többsége az infúzió beadása alatt, illetve az első vagy a másodaik

i t

nfúzió befejezése utáni órák során lépett fel. Súlyos fájdalom eseteinek későbbi kialakulásáról is a beszámoltak olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a kapott infúziókat. Néhány betegnél li további szövődmények is felléptek, például akut mellkasi szindróma és zsírembólia. Ezek különösen e

a n

zokat érintették, akiket szteroidokkal kezeltek. g

e

A d

betegeket monitorozni és tájékoztatni kell az infúzióval összefüggő reakció jeleivel és tüneteivel é

k l

apcsolatban, amelyek magukban foglalhatják a különböző testtájakon jelentkező fájdalmat, a y

f e

ejfájást, a lázat, a hidegrázást, a hányingert, a hányást, a hasmenést, a fáradtságérzést, a szédülést, a

v m

iszketést, a csalánkiütést, az izzadást, a nehézlégzést és a zihálást (lásd 4.8 pont).

e

g

Infúzióval összefüggő súlyos reakció esetén abba kell hagyni a krizanlizumab alkalmazását és sz megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). ű

n

A t

z infúzióval összefüggő enyhe vagy közepesen súlyos reakciók kezelésére vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. Kortikoszteroidokat csak elővigyázatossággal szabad alkalmazni a sarlósejtes betegségben szenvedőknél, leszámítva a klinikailag indokolt eseteket (például anaphylaxia kezelése). Laborvizsgálatra kifejtett zavaró hatás: automatizált vérlemezkeszám-meghatározás Klinikai vizsgálatokban az automatizált vérlemezkeszám-meghatározásra kifejtett zavaró hatást (a vérlemezkék aggregációját) figyeltek meg krizanlizumabbal kezelt betegeknél, különösen akkor, ha EDTA-t (etilén-diamin-tetraecetsavat) tartalmazó kémcsöveket alkalmaztak. Ennek következtében a vérlemezkeszám értékelhetetlenné válhat vagy a vizsgálat valótlanul alacsony értéket mutathat. Nincsen arra utaló bizonyíték, miszerint a krizanlizumab in vivo csökkentené a vérlemezkék számát a keringésben vagy az aggregációt elősegítő hatást fejtene ki. A laborvizsgálatra kifejtett zavaró hatás mérséklése érdekében javasolt a vizsgálat minél hamarabbi (a vérvétel után 4 órán belüli) elvégzése, vagy citrátos kémcső használata. Szükség esetén perifériás vérkenetből is megbecsülhető a vérlemezkeszám.

Ismert hatású segédanyagok

A

g

A készítmény kevesebyb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummóentes”.

g

y

4.5 Gyógyszerkölcsönhatássokz és egyéb interakciók

e

A r

krizanlizumab és más gyógyszerek inkterakcióit nem vizsgálták célzott vizsgálatokban.

é

A s

monoklonális antitestek nem a citokróm P4z50 (CYP450) enzimek útján metabolizálódnak. Ezért a

C ít

YP450-szubsztrát, -inhibitor vagy -induktor gyógmyszerek várhatóan nem befolyásolják a krizanlizumab farmakokinetikáját. Klinikai vizsgálatokéban a betegeknél a hidroxi-karbamid nem befolyásolta a krizanlizumab farmakokinetikáját. n

y

f

A monoklonális antitestek metabolikus útvonalainak ismeretébeno nem várható, hogy ez a gyógyszer

b r

efolyásolná az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek expozícióját. g

a

4 lo

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás m

Terhesség a

h

Az Adakveo terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű inforomáció áll

r z

endelkezésre. Állatkísérletes adatok alapján a terhes nőknél alkalmazott krizanlizumab vetéléast

o t

kozhat (lásd 5.3 pont). Az Adakveo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatta és

o li

lyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

e

n

A terhes nőkre kifejtett hatások meghatározásának elősegítése céljából arra kérjük az egészségügyi g

s e

zakembereket, hogy jelentsenek be minden terhességi esetet és a terhesség során bekövetkezett d szövődményt (az utolsó menstruációs ciklus előtti 105. naptól kezdődően) a forgalombahozatali é

e ly

ngedély jogosultjának helyi képviseletéhez (lásd a betegtájékoztatóban), így ugyanis ezek a betegek e figyelemmel kísérhetőek a terhesség kimenetelét intenzíven monitorozó PRIM (PRegnancy outcomes m Intensive Monitoring) program keretein belül. Továbbá a terhességgel kapcsolatos összes e nemkívánatos eseményt be kell jelenteni az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén g keresztül. sz

S n

zoptatás t Nem ismert, hogy a krizanlizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe az Adakveo alkalmazását követően. Nincsenek adatok a krizanlizumab anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. Számos gyógyszer, köztük antitestek is kiválasztódhatnak az anyatejbe, ezért az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Adakveo-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek adatok az Adakveo emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. A rendelkezésre álló nem klinikai adatok nem utalnak arra, hogy a krizanlizumab-kezelés hatással lenne a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A

g

Az Adakveo kismértéykben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Krizanlizóumab alkalmazását követően szédülés, kimerültség és aluszékonyság fordulhat

e g

lő. y

sz

4.8 Nemkívánatos hatások, meellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása é

sz

leggyakrabban (a betegek ≥ 10%-ánál) jelentett mnemkívánatos gyógyszerhatások az Adakveo 5 mg/ttkg csoportban az arthralgia, a hányingéer, a hátfájás, a láz és a hasi fájdalom voltak. Ezek a mellékhatások, valamint a myalgia, a musculoskenletalis mellkasi fájdalom és a hasmenés

i y

nfúzióval összefüggő reakció jelei vagy tünetei lehetnek, ha a z infúzió beadása közben vagy az

i f

nfúzió után 24 órán belül lépnek fel (lásd 4.4 pont). A pyrexia éos az arthralgia esetében figyeltek meg

s r

úlyos eseményeket (mindkettőnél 0,9%-ban). Súlyos fájdalomról isg beszámoltak az infúzióval összefüggő reakciók részeként, a forgalomba hozatalt követően. a

A m

mellékhatások táblázatos felsorolása b

a

A

1. táblázat két vizsgálat: a SUSTAIN nevű kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat, valahmint egy

egykaros, nyílt elrendezésű farmakokinetikai/farmakodinámiás és biztonságossági vizsgáolat összesített dataiból származó mellékhatásokat mutatja be. A krizanlizumab hidroxi-karbamiddal kombinaációban

t t

örténő alkalmazása nem eredményezte a biztonságossági profil bármilyen lényeges megváltozásáat. A

f l

orgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a 2. táblázatban is megtalálhatók. i

e

n

Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a g

l e

eggyakoribb reakciókkal kezdve. Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő d súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági é

k ly

ategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori ( ≥ 1/100 – < 1/10); e nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem m ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

e

g

sz

n

2. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során

mA

e gfigyelt mellékhatások

g

y

Szervrendszer ó Gyakoriság Mellékhatás

L g

égzőrendszeri, mellkasi ésy Gyakori Oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tüsneztek Emésztőrendszeri betegségek és e Nagyon gyakori Hányinger, hasi fájdalom*

t r

ünetek k Gyakori Hasmenés, hányás

A é

bőr és a bőr alatti szövet betegségei Gsyakori Viszketés*

é z

s tünetei í

A t

csont- és izomrendszer, valamint a Nagyonm gyakori Arthralgia, hátfájás kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori é Myalgia, musculoskeletalis mellkasi

n f

y ájdalom Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Pfyrexia

h o

elyén fellépő reakciók Gyakori Reakrció az infúzió beadásának

h g

elyén* a # Nem ismert Fájdalom lo Sérülés, mérgezés és a beavatkozással Gyakori Infúzióval összmefüggő reakció kapcsolatos szövődmények b *A következő gyűjtőfogalmakba a felsorolt MedDRA preferált kifejezések tartoznak:

- h

Hasi fájdalom: hasi fájdalom, felhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi kellemetlen érzéos, valamint hasi érzékenység z

• Viszketés: viszketés és vulvovaginalis viszketés a

- ta

Reakció az infúzió beadásának helyén: extravasatio az infúzió beadásának helyén, fájdalom az infúziól beadásának helyén, valamint duzzanat az infúzió beadásának helyén i # e Különböző testtájakon jelentkező fájdalom az infúzió beadása közben, vagy az infúzió beadását követő n 24 órán belül (például potenciálisan az infúzióval összefüggő reakció). Ebbe beletartozik többek között a hasi g fájdalom, az ízületi fájdalom, a hátfájás, a csontfájdalom, a mellkasi fájdalom, az általános testi fájdalom, a e

f d

ejfájás, az izomgörcsök, a musculoskeletalis fájdalom, a myalgia és a végtagfájdalom. Lásd 4.4 pont. é

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése e

m

Immunogenitás e

A g

klinikai vizsgálatokban átmenetileg a kezelés indukálta krizanlizumab-ellenes antitesteket mutattak s

k z

i 1 betegnél (0,9%) abból a 111 betegből, akik 5 mg/ttkg Adakveo-t kaptak. ű

n

N t

em találtak arra utaló bizonyítékot, hogy a krizanlizumab-ellenes antitestek kialakulása miatt megváltozott volna a gyógyszer farmakokinetikája vagy módosult volna a biztonságossági profilja. Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, jellege és súlyossága 16 és 17 éves betegeknél várhatóan megegyezik a felnőtteknél megfigyeltekkel. A krizanlizumab biztonságosságát 3 olyan betegnél értékelték, akik 18 évesnél fiatalabbak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A

g

A klinikai vizsgálatokyban nem számoltak be túladagolás eseteiről.

ó

F g

eltételezett túladagolás esetyén támogató intézkedéseket kell tenni és tüneti kezelést kell nyújtani.

sz

e

5 r

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDkONSÁGOK

é

5 s

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok z

ít

m

Farmakoterápiás csoport: Egyéb haematologiai anyagoék, ATC kód: B06AX01

n

H y

atásmechanizmus

A r

krizanlizumab szelektív IgG2-kappa humanizált monoklonális antgitest (monoclonal antibody, mAb), amely nagy affinitással kapcsolódik a P-szelektinhez és megakadályozzaa, hogy interakcióba lépjen a

l lo

igandumaival, köztük a P-szelektin glikoprotein ligand-1-gyel (PSGL-1). Ezmen kívül a krizanlizumab képes szétválasztani a kialakult P-szelektin/PSGL-1 komplexet. A P-szelektin azb aktivált endothelsejteken és vérlemezkéken expresszált adhéziós molekula. A gyulladás során alapvaető szerepet tölt be

a

leukocyták kezdeti toborzásában és a vérlemezkék aggregációjában az ér sérülésénekh helyén. A sarlósejtes betegséggel járó krónikus proinflammatorikus állapotban túlzott mértékben exopresszálódik P-szelektin, a keringő vérsejtek és az endothelium aktiválódnak, valamint hiperadhezívvé váalnak. A

P t

-szelektin mediálta multicelluláris adhézió kulcsfontosságú tényező az érelzáródás és a vazookklauzív

k l

rízisek (VOC) patogenezisében. Sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél a P-szelektin i

e e

melkedett szintje mutatható ki. n

g

A e

z aktivált endothelium és vérlemezkék felületén lévő P-szelektin megkötésével bizonyítottan d hatásosan gátolhatók az endothel-sejtek, vérlemezkék, vörösvértestek és leukocyták közötti é

i ly

nterakciók, és ez megakadályozza az érelzáródás kialakulását. e

m

Farmakodinámiás hatások

e

g

A klinikai vizsgálatokban a krizanlizumab 5 mg/ttkg adagjával végzett kezelés a P-szelektin sz dózisfüggő, azonnali és tartós gátlását eredményezte (ex vivo mérés alapján) sarlósejtes betegségben ű

s n

zenvedő betegeknél. t Klinikai hatásosság és biztonságosság A hidroxi-karbamiddal együtt vagy anélkül alkalmazott krizanlizumab hatásosságát a SUSTAIN nevű, kulcsfontosságú (pivotális), 52 hetes, véletlenszerű besorolásos, placebokontrollos, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban tanulmányozták olyan sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél, akiknek a kórelőzményében vazookkluzív krízisek (VOC) szerepeltek. Ebben a vizsgálatban azokat az eseményeket tekintették VOC-nek, amelyek egészségügyi vizitet eredményeztek, vagyis közéjük tartozott minden akut fájdalomepizód, amelynek kizárólag vazookkluzív esemény volt az oka, egészségügyi vizitet tett szükségessé és per os vagy parenterális opioidokkal, vagy pedig parenterális nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-okkal) végzett kezelést igényelt. Definíció alapján az akut mellkasi szindrómát, a hepaticus sequestratiót, a splenicus sequestratiót és a priapismust is VOC-nek tekintették (amennyiben egészségügyi vizitet tett szükségessé).

Összesen 198 sarlósejtes betegségben szenvedő, 16–63 éves (a határértékeket is beleértve;

á A

tlagéletkor: 30,1 ±10,3 év), a sarlósejtes betegség bármilyen genotípusával (ezek a következők voltak:

H g

bSS [71,2%], HbSCy [16,2%], HbS-béta0-thalassaemia [6,1%], HbS-béta+-thalassaemia [5,1%] és egyebek [1,5%]) és az eólmúlt 12 hónapban 2–10 VOC kórelőzményével érintett (a betegek

6 g

2,6%-ának volt 2–4, míg 37y,4%-ának volt 5–10 VOC-je) beteg kapott 1:1:1 arányú véletlen besorolás alapján Adakveo 5 mg/ttkg-ot, sAzdakveo 2,5 mg/ttkg-ot vagy placebót. A betegek többsége (91,9%) fekete vagy afroamerikai volt. A beetegek Adakveo-t kaptak hidroxi-karbamiddal (62,1%) vagy anélkül

( r

37,9%). A randomizálás rétegzését annkak alapján végezték, hogy a betegek kaptak-e már hidroxikarbamidot (igen/nem), illetve hány VOCé következett be náluk az elmúlt 12 hónapban (2–4, 5–10). A

b s

etegek alkalmazhattak gyógyszert a fájdalomz csillapítására (azaz paracetamolt, NSAID-okat és

o ít

pioidokat), valamint időnként – szükség esetén – mkaphattak vérátömlesztést. Krónikus vérátömlesztési programban (profilaktikus célból végzéett, előre eltervezett vérátömlesztés-sorozat) részt vevő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. n

y

f

Az Adakveo 5 mg/ttkg dózisával végzett kezelés eredményekénto 45,3%-kal alacsonyabb lett a

v r

azookkluzív krízisek egy évre vetített medián száma, mint placebo galkalmazásakor (Hodges– Lehmann, a medián abszolút különbség -1,01 placebóval összehasonlítava, 95%-os CI [-2,00, 0,00]),

a l

mi statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p = 0,010). A szövődményekkeml nem járó vazookkluzív krízisek (bármely VOC a fenti definíció szerint, leszámítva az akut mellkasi szinbdrómát, a hepaticus sequestratiót, a splenicus sequestratiót vagy a priapismust) egy évre vetített mediána száma 62,9%-kal,

a

kórházban töltött napok egy évre vetített medián száma pedig 41,8%-kal volt kisebb ahz Adakveo 5 mg/ttkg csoportban, mint a placebocsoportban. A vizsgálatban bekövetkező vazookkluzoív kríziseket

e z

gy független felülvizsgáló testület értékelte. a

A l

kulcsfontosságú (pivotális) SUSTAIN vizsgálat fő hatásossági kimeneteleit a 3. és a 4. táblázat i

f e

oglalja össze. n

g

3. táblázat A sarlósejtes betegségben szenvedők bevonásával végzett SUSTAIN klinikai d

vizsgálat eredményei é

E e

semény Adakveo Placebo Változás a Hodges– p-érték m

5 mg/ttkg (N = 65) placebóhoz Lehmann (Wilcoxon-féle

( e

N = 67) (standard képest medián rangösszeg) g (standard medián) medián) különbség sz (95%-os CI) ű

E n

lsődleges 1,63 2,98 –45,3% –1,01 0,010 t végpont (–2,00, 0,00) VOC-k egy évre vetített medián száma

Másodlagos végpontok

Kórházban 4,00 6,87 –41,8% 0,00 0,450 töltött napok (–4,36, 0,00) egy évre vetített medián száma Szövődmény 1,08 2,91 –62,9% –1,00 nélküli VOC-k (–1,98, 0,00) egy évre vetített száma Kizárólag az elsődleges (egészségügyi vizitet eredményező VOC-k egy évre vetített száma) és a fő másodlagos (kórházban töltött napok egy évre vetített száma) végpont statisztikai szignifikanciáját tesztelték formálisan a vizsgálati terv szerint. Az elsődleges hatékonysági elemzésben igazolt klinikai hatást számos kiegészítő elemzés támasztotta alá, köztük a vizsgáló általi értékeléseken végzett negatív binomiális regresszió, amely a placebocsoport kimenetelein alapuló konzervatív módszerrel kezelte a kezelés korai abbahagyása miatt hiányzó adatokat (relatív kockázat [relative risk, RR]=0,74, 95%-os CI=0,52, 1,06).

A A

z Adakveo 5 mg /ttkg csoportban a vazookkluzív krízisek egy évre vetített számának klinikailag

s g

zignifikáns csökkenését figyelték meg fontos alcsoportokban (hidroxi-karbamid alkalmazása, 2-4 Ayz első VOC be nem vagy 5-10 VOCk öav metkeegzeéólsőénzeők 1v2al óhsózínnaűpsébgaen (,% v)a lamint HbSS vagy nem HbSS genotípus; lásd 4. táblázat).

g

y

4. táblázat VOC-k egy évre vseztített száma a betegeknél – alcsoportok elemzései

e

A r

lcsoport Adkakveo Placebo Változás a Hodges–Lehmann

5 mgé/ttkg (N = 65) placebóhoz medián különbség

( s

N = 67) zí (standard képest (95%-os CI)

(standard tmmedián) medián) é n=42 n=40n –32,1% –1,01 H Igen y idroxi-karbamid 2,43 3,58 (–2,44, 0,00)

a fo

lkalmazása n=25 n=25 –50,0% –1,02 Nem 1 r ,00 2,00 g (–2,00, 0,00)

n a

V =42 n=41 –43,0%l –0,05 OC-k száma az 2–4 VOC 1 o e ,14 2,00 m (–1,56, 0,01) lőző 1 n=25 n=24 –63,0% b–2,74 2 hónapban 5–10 VOC 1,97 5,32 (–a5,00, –0,83)

A

sarlósejtes H n=47 n=47 –34,6% –1,01h b bSS o etegség 1,97 3,01 (–2,18, 0,0z0) genotípusai, n=20 n=18 –50,5% –1,01 a

b ta

eleértve a Nem HbSS 0,99 2,00 (–2,01, 0,00)

H li

bSC-t e

n

Megállapították, hogy a vizsgálatot teljesítő és VOC nélküli betegek aránya az Adakveo 5 mg/ttkg g

c e

soportban kétszeresére nőtt a placebocsoporthoz képest (22% ill. 8%; esélyhányados [95%-os CI]: d 3,57 [1,20, 10,63]). Hasonló különbséget figyeltek meg a fontos alcsoportokban (hidroxi-karbamid é

a ly

lkalmazása, genotípus). e

m

Ezen kívül az Adakveo 5 mg/ttkg-mal végzett kezelés mellett az első VOC-ig eltelt, Kaplan–Meier- e becslés szerinti medián időtartam háromszor hosszabb volt, mint placebóval (4,07 ill. 1,38 hónap; g

r s

elatív hazárd (hazard ratio, HR) = 0,495, 95%-os CI: 0,331, 0,741) (1. ábra), a randomizálástól a z második VOC-ig eltelt időtartam mediánja pedig kétszer hosszabb volt, mint placebóval (10,32 ill. ű 5,09 hónap; HR = 0,534, 95%-os CI: 0,329, 0,866). t

1. ábra Az első VOC-ig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

	Adakveo 5 mg/ttkg
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Idő (hónap) A veszélyeztetett betegek száma	Placebo 12 13
67 49 41 35 30 26 24 20 18 17 16 15 65 37 23 21 17 13 12 9 8 6 5 4	7 0 1 0

Gyermekek és serdülők

A

g

A krizanlizumab hatáysossága 16 és 17 éves betegeknél várhatóan megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel. A 18 évesónél fiatalabb betegek közül három főt (2,7%) kezeltek 5 mg/ttkg

k g

rizanlizumabbal klinikai vizysgálatokban.

sz

Az Európai Gyógyszerügynökség ae gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást

e r

ngedélyez az Adakveo vizsgálati eredmkényeinek benyújtási kötelezettségét illetően sarlósejtes betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógéyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

sz

F ít

eltételes jóváhagyás m

é

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezténk, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre

v y

onatkozóan további adatokat kell benyújtani.

A r

z Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az egrre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. a

5 m

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok b

a

F

elszívódás h

o

A z

krizanlizumab maximális szérumkoncentrációjának kialakulásához szükséges idő (tmax) medaiánja

1 t

,92 óra volt dinamikus egyensúlyi állapotban, miután 5 mg/ttkg dózist adtak be intravénásan 30 paerc

a l

latt sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknek. i

e

n

Eloszlás g

e

d

A krizanlizumab az endogén humán antitestekére jellemző módon oszlik el a vascularis és é

e ly

xtracellularis terekben. Az eloszlási térfogat (Vz) 4,26 liter volt a krizanlizumab egyszeri 5 mg/ttkg e intravénás infúzióját követően egészséges önkénteseknél. m

B e

iotranszformáció g

sz

Az antitesteket elsősorban proteolysis útján eliminálják a májban található lizoszomális enzimek, ű

m n

elyek kis peptidekre és aminosavakra bontják azokat. t Elimináció Egészséges önkénteseknél a terminális eliminációs felezési idő (t½) mediánja 10,6 nap volt, az átlagos clearance 11,7 ml/óra volt a krizanlizumab 5 mg/ttkg adagolási szintje mellett. Sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél az eliminációs t½ átlaga az adagolási intervallumban 11,2 nap volt. Linearitás/nem-linearitás A krizanlizumab-expozíció (átlag Cmax, AUClast vagy AUCinf) nem lineárisan nőtt a 0,2–8 mg/ttkg dózistartományban egészséges önkénteseknél. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 2 Egy populációs farmakokinetikai elemzésben, amelyet 35 és 202 ml/perc/1,73 m közötti eGFR-értékű betegek bevonásával végeztek, nem észleltek klinikailag jelentős eltéréseket a krizanlizumab farmakokinetikájában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normális veseműködésű betegekhez képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).

M A

ájkárosodás

A g

krizanlizumab biztoynságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. A krizanlizumóab monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (vagyis peptidekre és

a g

minosavakra bomlik), és váyrhatóan nem szükséges megváltoztatni a dózisát májkárosodásban szenvedő betegeknél. sz

e

G r

yermekek és serdülők k A farmakokinetikát nem vizsgálták 16 éveésnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében.

sz

5 ít

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok meredményei

é

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, szövetni keresztreaktivitási és ismételt adagolású

d y

ózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény

a f

lkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nemo várható.

rg

A 26 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban jávai makákókl jól tolerálták a 4 hetenként

e o

gyszeri 50 mg/ttkg dózisig terjedő adagolási szinteken alkalmazott krizanlizmumabot (ez legalább 13,5-szerese a humán klinikai expozíciónak a sarlósejtes betegségben szenvedő bbetegeknél négyhetente egyszeri 5 mg/ttkg dózis után kialakuló AUC alapján). Egyetlen vizsgáalt végpontban sem

é

szleltek a krizanlizumabbal összefüggő elsődleges jelenséget. 50 mg/ttkg alkalmazásahkor minimálistól közepesen súlyosig terjedő érgyulladást észleltek több szövetben is a 10 állaot közül 2-nél, melyet antigén-antitest-komplex reakciónak (főemlős anti-humán antitest) véltek. Egy haláleaset

k t

övetkezett be annak tulajdoníthatóan, hogy a kísérleti állat gyomortartalmat aspirált egy hatóanyaag

e l

lleni antitesttől függő túlérzékenység mediálta reakciót követően, amely az infúzió beadása során i

l e

épett fel. n

g

A e

krizanlizumab jávai makákók hemodinamikai és elektrokardiográfiás paramétereire kifejtett d farmakológiai hatásait egy 26 hetes ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatban tanulmányozták. A é

l ly

égzésszámot és neurológiai paramétereket is értékeltek. Nem figyeltek meg a krizanlizumabbal e összefüggő hatásokat az artériás vérnyomást vagy a szívfrekvenciát, a PR-, RR-, QRS-, QT- és m szívfrekvenciával korrigált QT- (QTc) intervallumokat illetően az elektrokardiogramokon (EKG). A

k e

valitatív EKG-vizsgálat során nem észleltek sem szívritmuseltéréseket, sem kvalitatív elváltozásokat. g Nem fordultak elő a krizanlizumabbal összefüggő hatások sem a légzésszámot, sem bármely vizsgált sz neurológiai paramétert illetően. ű

n

A krizanlizumabbal nem végeztek formális karcinogenitási, genotoxicitási és fiatalkori toxicitási vizsgálatokat. Egy 26 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban jávai makákóknak adtak be krizanlizumabot 4 hetenként 50 mg/ttkg dózisig terjedő adagokban (ez legalább 13,5-szerese a humán klinikai expozíciónak a sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél négyhetente egyszeri 5 mg/ttkg dózis után kialakuló AUC alapján). A krizanlizumab nem fejtett ki nemkívánatos hatásokat a hím és a nőstény szaporítószervekre sem. Egy jávai makákókkal végzett kiterjesztett, a pre- és postnatalis fejlődést értékelő vizsgálatban vemhes állatok intravénás krizanlizumabot kaptak két hetente egy alkalommal az organogenesis időszakában, 10 és 50 mg/ttkg adagokban (ezek körülbelül 2,8-, illetve 16-szorosai a humán klinikai expozíciónak a sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél négyhetente egyszeri 5 mg/ttkg dózis után kialakuló AUC alapján). Nem figyeltek meg anyai toxicitást. A magzati veszteség (vetélés vagy halva születés) mindkét dózis mellett megemelkedett, és ez magasabb volt a harmadik trimeszterben. A majmoknál bekövetkezett magzati veszteségek oka nem ismert, azonban lehetséges, hogy a krizanlizumab elleni antitestek kialakulása idézi elő. A szülés utáni 6 hónap során nem mutatkozott olyan, az utód növekedését és fejlődését érintő hatás, amelyet a krizanlizumabnak lehetne tulajdonítani.

A krizanlizumab mérhető szérumkoncentrációját mutatták ki újszülött majmoknál a születés utáni

2 A

1. napon, ami me gerősítette, hogy a krizanlizumab – az egyéb IgG antitestekhez hasonlóan – átjut a

m g

éhlepényen. y

ó

g

y

6. GYÓGYSZERÉSZETIs JzELLEMZŐK

e

6 r

.1 Segédanyagok felsorolása k

é

s s

zacharóz z

n ít

átrium-citrát (E331) m citromsav (E330) é poliszorbát 80 (E433) n

i y

njekcióhoz való víz

6 r

.2 Inkompatibilitások g

a

E lo

z a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. m

6.3 Felhasználhatósági időtartam a

h

Bontatlan injekciós üveg o

za

2 t

év a

H e

ígított oldat n

g

A e

készítmény felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitása (a hígított oldatos infúzió készítésének d megkezdésétől az infúzió beadásának végéig) szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb é

8 ly

óráig, 2 °C – 8 °C-on pedig legfeljebb 24 óráig igazolt. e

m

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Ha nem használják

f e

el azonnal a készítményt, a felbontás és a beadás közötti tárolás időtartamáért és körülményeiért a g felhasználó felelős. Ez az időtartam normál esetben nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C – 8 °C-on, sz beleértve 4,5 órát szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) az infúzió készítésének megkezdésétől a ű

b n

eadás végéig, kivéve ha a hígítás kontrollált, validáltan aszeptikus körülmények között történt. t

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz I-es típusú üvegből készült, 100 ml krizanlizumabot tartalmazó injekciós üvegben, bevonattal ellátott klórbutil gumidugóval, amelyet műanyag lepattintható lemezzel ellátott alumínium kupak zár le. A csomag 1 db injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

k A

ezelésével kapcsolatos információk

g

A y

z Adakveo injekciós üóvegek kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgálnak.

g

y

Az infúzió elkészítése sz

e

A r

hígított oldatos infúziót egészségügyki szakembernek kell elkészítenie aszeptikus technikák alkalmazásával. é

sz

z Adakveo összdózisa és szükséges térfogata a bemteg testtömegétől függ; 5 mg krizanlizumabot kell beadni testtömegkilogrammonként. é

n

A y

z infúzió elkészítéséhez szükséges térfogat a következő egye nlettel számolható ki:

A r

T beteg testtömege (kg) × rendelt dgózis [5 mg/ttkg] érfogat (ml) = Az Adakveo koncentrációja l [10 mg/ml]

o

m

1. Szerezze be az előírt dózis beadásához szükséges számú injekciós üveget, bmajd hagyja, hogy szobahőmérsékletre melegedjenek (legfeljebb 4 óra alatt). Az Adakveo mindaen 10 ml-éhez egy

i

njekciós üvegre van szükség. h

o

za

Testtömeg Dózis (mg) Térfogat (ml) Injekciós

( t

kg) üvegek (n) a

4 li

0 200 20 2

6 e

0 300 30 3 n 80 400 40 4 g

1 e

00 500 50 5 d 120 600 60 6 é

2 e

. Szemrevételezéssel ellenőrizze az injekciós üvegeket. m

• Az injekciós üvegekben tiszta vagy opálos oldatnak kell lennie. Ne használja fel az e

oldatot, ha szemcsék vannak benne. g

- s

Az oldatnak színtelennek, esetleg enyhén barnássárga árnyalatúnak kell lennie. z

3 n

. Vegyen ki az Adakveo szükséges térfogatával megegyező térfogatot egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) t nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 5%-os glükóz-oldatot tartalmazó 100 ml-es infúziós zsákból, majd dobja ki a kivett mennyiséget.

• Nem észleltek inkompatibilitásokat a hígított Adakveo oldat és polivinil-klorid (PVC),

polietilén (PE) vagy polipropilén (PP) anyagú infúziós zsákok között. 4. Vegye ki az Adakveo szükséges mennyiségét az injekciós üvegekből, majd lassan fecskendezze be az előkészített infúziós zsákba.

• Az oldat nem keverhető és nem adható be más gyógyszerekkel egyidejűleg ugyanazon az

intravénás szereléken.

• Az infúziós zsákhoz hozzáadott Adakveo térfogata a 10 ml és 96 ml közötti tartományban

legyen, hogy az infúziós zsákban lévő oldat végleges koncentrációja 1 mg/ml és 9,6 mg/ml közé essen. 5. Keverje össze a hígított oldatot úgy, hogy óvatosan megfordítja az infúziós zsákot. NE RÁZZA FEL!

Alkalmazás

A

g

Az Adakveo hígított oyldatát steril, pirogénmentes 0,2 mikronos beépített szűrőn keresztül kell beadni intravénás infúzió formáójában, 30 perc alatt. Nem észleltek inkompatibilitást az Adakveo és a PVC,

P g

E-bevonatos PVC vagy polyiuretán anyagú infúziós szerelékek, valamint a poliéter-szulfon (PES), poliamid (PA) vagy poliszulfons (zPSU) beépített szűrőmembránok között.

e

A r

z Adakveo beadása után öblítse át a skzereléket legalább 25 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz-olédattal.

sz

M ít

egsemmisítés m

é

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékannyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v y

onatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

rg

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJaA

N m

ovartis Europharm Limited b Vista Building a

E

lm Park, Merrion Road h Dublin 4 o

Í z

rország a

8 e

. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) n

g

E e

U/1/20/1476/001 d

é

9 e

. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ m

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

e

g

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. október 28. sz A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. augusztus 12. ű

n

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.