Adcetris 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADCETRIS 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg brentuximab-vedotint tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően (lásd 6.6 pont) az oldat 5 mg brentuximab-vedotint tartalmaz milliliterenként. Az ADCETRIS egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely egy CD30-ellenes monoklonális antitest (kínai hörcsög ováriumsejtjeiben rekombináns DNS technológiával termelt rekombináns, kimérikus G1 immunglobulin [IgG1]) és ahhoz kovalens kötéssel kapcsolódó mikrotubulus-gátló szer, a monometil-aurisztatin E (MMAE) kombinációjából áll. Ismert hatású segédanyagok Körülbelül 13,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Körülbelül 2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér por vagy pogácsává összetapadt por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hodgkin-lymphoma Az ADCETRIS korábban nem kezelt, CD30+ III. vagy IV. stádiumú Hodgkin-lymphomában (HL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott doxorubicinnel, vinblasztinnal és dakarbazinnal (AVD) kombinálva (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az ADCETRIS, korábban nem kezelt, CD30+ IIB. stádiumú rizikótényezőkkel járó, III. vagy IV. stádiumú Hodgkin-lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott etopoziddal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, dakarbazinnal, dexametazonnal (BrECADD) kombinálva (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az ADCETRIS CD30+ HL-ben szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az autológ őssejttranszplantációt (autologous stem cell transplant [ASCT]) követően fokozott a kiújulás vagy a progresszió kockázata (lásd 5.1 pont). Az ADCETRIS kiújuló vagy terápiarezisztens CD30+ Hodgkin-lymphomában (HL) szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott: 1. ASCT-t követően vagy

legalább két korábbi kezelést követően, amennyiben az ASCT vagy a kombinációs

kemoterápia nem kezelési lehetőség.

Szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphoma Az ADCETRIS korábban nem kezelt szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphomában (sALCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (CHP) kombinálva (lásd 5.1 pont). Az ADCETRIS kiújuló vagy terápiarezisztens sALCL-ben szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott. Cutan T-sejtes lymphoma Az ADCETRIS CD30+ cutan T-sejtes lymphomában (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott legalább 1 előzetesen végzett, szisztémás terápiát követően (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ADCETRIS daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában megfelelő tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett adagolandó. Adagolás Korábban nem kezelt HL ADCETRIS + AVD Az ajánlott dózis kemoterápiával (doxorubicin [A], vinblasztin [V] és dakarbazin [D] [AVD]) kombinálva 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt, a 28 napos ciklusok

és 15. napján beadva, 6 cikluson át (lásd 5.1 pont).

Granulocyta-kolónia-stimuláló növekedési faktor adásával (G-CSF) primer profilaxis javasolt az első dózistól kezdődően minden korábban nem kezelt HL-ben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő felnőtt beteg esetében (lásd 4.4 pont). Olvassa el a korábban nem kezelt HL-ben szenvedő betegek kezelésére az ADCETRIS-sel kombinációban adott kemoterápiás szerek alkalmazási előírását. BrECADD Az ajánlott dózis kemoterápiával kombinálva (etopozid (E), ciklofoszfamid (C), doxorubicin (A), dakarbazin (D), dexametazon (D) [BrECADD]) 1,8 mg/ttkg intravénás infúzióban 30 perc alatt, 3 hetes időközönként legfeljebb 6 kemoterápiás ciklusban (lásd 5.1 pont). Primer profilaxist kell alkalmazni granulocyta-kolónia-stimuláló növekedési faktor (G-CSF) adásával minden egyes kemoterápiás ciklus 5. napjától, minden korábban nem kezelt HL-ben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő felnőtt betegnél (lásd 4.4 pont). Az első kemoterápiás ciklus előtt 4 napos dexametazonnal végzett előzetes kezelés javallott a 40 év feletti betegeknél, illetve a kezelőorvos megítélése alapján. Antibiotikumos profilaxis alkalmazandó hetente háromszor a kemoterápiás kezelés teljes ideje alatt. Az ADCETRIS-szel kombinációban adott kemoterápiás szerek korábban nem kezelt HL-ben szenvedő betegek számára ajánlott dózisait lásd a 4. táblázatban. Relapszus vagy progresszió fokozott kockázatát mutató HL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva.

Az ADCETRIS-kezelést az ASCT-ből való felépülést követően klinikai megítélés alapján kell megkezdeni. Ezeknek a betegeknek legfeljebb 16 ciklust (lásd 5.1 pont) kell kapniuk. Kiújuló vagy terápiarezisztens HL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva. Az ajánlott kezdő adag olyan betegek esetén, akik korábban már reagáltak ADCETRIS-kezelésre, 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, 30 perc alatt, intravénás infúzióként beadva. Alternatívaként a kezelés megindítható az utolsó tolerált dózisban (lásd 5.1 pont). A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatandó (lásd 4.4 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a betegsége stabilizálódik vagy javul, legalább 8 ciklust, de legfeljebb 16 ciklust (körülbelül 1 év) kell kapniuk (lásd 5.1 pont). Korábban nem kezelt sALCL Az ajánlott dózis kemoterápiával (ciklofoszfamid [C], doxorubicin [H] és prednizon [P]; [CHP]) kombinálva 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt, 3 hetente beadva, 6–8 cikluson át (lásd 5.1 pont). G-CSF adásával primer profilaxis javasolt az első dózistól kezdődően minden korábban nem kezelt sALCL-ben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő felnőtt beteg esetében (lásd 4.4 pont). Olvassa el a korábban nem kezelt sALCL-ben szenvedő betegek kezelésére az ADCETRIS-szel kombinációban adott kemoterápiás szerek alkalmazási előírását. Kiújuló vagy terápiarezisztens sALCL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzó formájában, 30 perc alatt beadva. Az ajánlott kezdő adag olyan betegek esetén, akik korábban már reagáltak ADCETRIS-kezelésre, 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, 30 perc alatt, intravénás infúzióként beadva. Alternatívaként a kezelés megindítható az utolsó tolerált dózisban (lásd 5.1 pont). A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatandó (lásd 4.4 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a betegsége stabilizálódik vagy javul, legalább 8 ciklust, de legfeljebb 16 ciklust (körülbelül 1 év) kell kapniuk (lásd 5.1 pont). CTCL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzó formájában, 30 perc alatt beadva. A CTCL-ben szenvedő betegeknek legfeljebb 16 ciklust kell kapniuk (lásd 5.1 pont). Általános információk Amennyiben a beteg testtömege meghaladja a 100 kg-ot, a gyógyszer dózisát 100 kg-ra kell kiszámolni (lásd 6.6 pont). A kezelés minden egyes dózisának beadását megelőzően szükséges a vérkép ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

A betegeket az infúzió beadása alatt és azt követően megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). Dózismódosítások Neutropenia Amennyiben a kezelés során neutropenia alakul ki, azt a dózis elhalasztásával vagy a következő ciklusok dózisainak módosításával kell kezelni. Az 1. táblázat, a 2. táblázat, a 3. táblázat és a

táblázat bemutatja a megfelelő adagolási javaslatokat monoterápia, illetve kombinációs terápia

alkalmazásakor (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat: Adagolási javaslatok neutropenia esetén, monoterápia alkalmazásakor

A neutropenia súlyossági foka Az adagolási rend módosítása

(tünetek és vizsgálati eredmények [a

a CTCAE rövidített leírása])

súlyossági fokozat Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint

3 (< a normál érték alsó határa–1500/mm folytatandó. < a normál érték alsó határa– 9 1,5 × 10 /l) vagy

súlyossági fokozat

3 (< 1500–1000/mm 9 < 1,5–1,0 × 10 /l)

súlyossági fokozat A dózis addig halasztandó, amíg a toxicitás

3 (< 1000–500/mm visszatér a legfeljebb 2. súlyossági fokozatra 9 < 1,0–0,5 × 10 /l) vagy vagy a kiindulási szintre, majd a kezelés

súlyossági fokozat ugyanolyan dózisban és adagolási rend

3 b (< 500/mm szerint folytatandó . A rákövetkező ciklusok 9 < 0,5 × 10 /l) során megfontolandó a G-CSF-fel vagy GM-CSF-fel végzett kiegészítő kezelés azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropenia jelentkezik. a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI – National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 3.0 változata alapján került megállapításra; lásd neutrophilek/granulocyták. b. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú lymphopenia alakul ki, a kezelés megszakítás nélkül folytatható.

2. táblázat: Adagolási javaslatok neutropenia esetén, AVD/CHP kombinációs terápia

alkalmazásakor

A neutropenia súlyossági foka Az adagolási rend módosítása

(tünetek és vizsgálati eredmények [a

a CTCAE rövidített leírása])

súlyossági fokozat G-CSF adásával primer profilaxis javasolt az

3 (< a normál érték alsó határa-1500/mm első dózistól kezdődően minden kombinációs 9 < a normál érték alsó határa-1,5 × 10 /l) kezelésben részesülő felnőtt beteg esetében. vagy Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint

súlyossági fokozat folytatandó.

3 (< 1500-1000/mm 9 < 1,5- 1,0 × 10 /l) vagy

súlyossági fokozat

3 (< 1000-500/mm 9 < 1,0-0,5 × 10 /l) vagy

súlyossági fokozat

3 (< 500/mm 9 < 0,5 × 10 /l) a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI – National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 4.03 változata alapján került megállapításra; lásd neutrophilek/granulocyták.

3. táblázat: Adagolási javaslatok a BrECADD kombinációs kezelés alatt jelentkező

hematotoxicitások kezelésére alkalmazott brentuximab-vedotinra vonatkozóan

Súlyossági fok Az adagolási rend módosítása

(tünetek és vizsgálati eredmények [a

a CTCAE rövidített leírása]) 3 Leukociták ≥ 2500/mm Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint 9 ≥ 2,5 x 10 /l VAGY folytatandó. 3 Neutrofilek ≥ 1500/mm 9 ≥ 1,5 x 10 /l ÉS 3 Trombociták ≥ 80 000/mm 9 ≥ 80x10 /l 3 Leukociták < 2000-1000/mm A kezelés addig halasztandó, amíg a toxicitás visszatér 9 < 2,0-1,0 x 10 /l VAGY a kiindulási szintre; amennyiben a tünetek a ciklus 3 Neutrofilek < 1000-500/mm 28. napjáig nem javulnak, meg kell fontolni a 9 < 1,0-0,5 x 10 /l brentuximab-vedotin dózisának csökkentését ÉS 1,2 mg/ttkg dózisra, 3 hetenként legfeljebb 120 mg-ra. 3 Trombociták < 50 000-25 000/mm 9 < 50,0-25,0 x 10 /l 3 Leukociták < 1000/mm A kezelés addig halasztandó, amíg a toxicitás visszatér 9 < 1.0 x 10 /l VAGY a kiindulási szintre, ezt követően a brentuximab- 3 Neutrofilek < 500/mm vedotin kezelés 1,2 mg/ttkg-os, csökkentett dózissal 9 < 0,5 x 10 /l folytatandó 3 hetenként legfeljebb 120 mg-os ÉS dózisban. 3 Trombociták < 25 000/mm 9 < 25,0 x 10 /l) a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI – National Cancer Institute) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 4.0 változata alapján került megállapításra; lásd neutrophilek/granulocyták; LLN = lower limit of normal (a normál érték alsó határa). A BrECADD adagolási rend szerint kezelt betegeknél, amennyiben egy adott ciklusban egy vagy több mellékhatás jelentkezik, a dózist csökkenteni kell az eggyel alacsonyabb dózisszintre, majd a csökkentett dózissal kell folytatni a következő ciklusokban.

Amennyiben a mellékhatások két egymást követő ciklusban jelentkeznek, a dózist a kiindulási dózisra kell csökkenteni (lásd 4. táblázat). Ilyen mellékhatás többek között a 4 napnál hosszabb ideig fennálló leukopénia, az egy vagy több napig fennálló trombocitopénia, IV. fokú CTCAE-fertőzés, egyéb CTCAE IV. fokozatú toxicitások, továbbá a kezelés késleltetése több mint 2 hétig a vérkép értékek javulásának elmaradása miatt.

4. táblázat: A BrECADD kezelési rend kezdő dózisa és dóziscsökkentési szintjei

Dózisszint ciklofoszfamid doxorubicin etopozid (E) dakarbazin dexametazon (C) (A) (D) (D) 2 2 2 2 4 (kezdő dózis) 1250 mg/m 40 mg/m 150 mg/m 250 mg/m 40 mg

2 2 2 2 3 1100 mg/m 40 mg/m 125 mg/m 250 mg/m 40 mg

2 2 2 2 2 950 mg/m 40 mg/m 100 mg/m 250 mg/m 40 mg

2 2 2 2 1 800 mg/m 40 mg/m 100 mg/m 250 mg/m 40 mg

2 2 2 2 Kiinduláskor 650 mg/m 35 mg/m 100 mg/m 250 mg/m 40 mg (legalacsonyabb dózis) Perifériás neuropathia Ha a kezelés ideje alatt szenzoros vagy motoros neuropathia alakul ki, vagy súlyosbodik, az 5., illetve

táblázatban bemutatott megfelelő adagolási javaslatok követendők monoterápia, illetve kombinációs

terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

5. táblázat: Adagolási javaslatok új vagy súlyosbodó szenzoros vagy motoros perifériás

neuropathia esetén, monoterápia alkalmazásakor

A szenzoros vagy motoros A dózis és az adagolási rend módosítása

perifériás neuropathia súlyossága

(tünetek és vizsgálati eredmények

a [a CTCAE rövidített leírása])

súlyossági fokozat (paraesthesia Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint

és/vagy reflexkiesés, folytatandó. funkcióvesztés nélkül)

súlyossági fokozat (a funkciókat A dózis addig halasztandó, amíg a toxicitás

rontja, de nem akadályozza a	visszatér a legfeljebb 1. súlyossági fokozatra vagy a
szokásos napi	kiindulási szintre, majd a kezelés háromhetente
tevékenységeket)	1,2 mg/ttkg-os, csökkentett és legfeljebb 120 mg-os

dózisban újrakezdendő.

súlyossági fokozat (a szokásos napi A dózis addig halasztandó, amíg a toxicitás

tevékenységeket is visszatér a legfeljebb 1. súlyossági fokozatra vagy a akadályozza) kiindulási szintre, majd a kezelés háromhetente 1,2 mg/ttkg-os, csökkentett és legfeljebb 120 mg-os dózisban újrakezdendő.

súlyossági fokozat A kezelés befejezendő.

(mozgáskorlátozottságot okozó szenzoros neuropathia, illetve életveszélyes vagy paralysist okozó motoros neuropathia) a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI – National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 3.0 változata alapján került megállapításra; lásd Neuropathy motor; neuropathy: sensory; and neuropathic pain.

6. táblázat: Adagolási javaslatok új vagy súlyosbodó szenzoros vagy motoros perifériás

neuropathia esetén, kombinációs terápia alkalmazásakor

Kombinációs Kombinációs Kombinációs

terápia terápia terápia

ADCETRIS + AVD ADCETRIS + BrECADD

CHP

A szenzoros vagy motoros A dózis és az A dózis és az A dózis és az

perifériás neuropathia adagolási rend adagolási rend adagolási rend

súlyossága módosítása módosítása módosítása

(tünetek és vizsgálati

eredmények [a CTCAE

rövidített leírása])

súlyossági fokozat Ugyanolyan dózissal Ugyanolyan Ugyanolyan

(paraesthesia és/vagy és adagolási rend dózissal és dózissal és reflexkiesés, szerint folytatandó. adagolási rend adagolási rend funkcióvesztés nélkül) szerint folytatandó. szerint folytatandó.

súlyossági fokozat (a Csökkentse a dózist Szenzoros Függessze fel a

funkciókat rontja, de	2 hetente	neuropathia: A	kezelést, amíg a
nem akadályozza a	0,9 mg/ttkg-ra,	kezelés ugyanolyan	tünetek
szokásos napi	illetve legfeljebb	dózissal	súlyossága
tevékenységeket)	90 mg-ra.	folytatandó.	1. fokúra vagy

Motoros annál enyhébbre, neuropathia: illetve a Csökkentse a dózist kiindulási szintre

3 hetente	nem javul, majd
1,2 mg/ttkg-ra,	kezdje újra a
illetve legfeljebb	brentuximab-
120 mg-ra.	vedotin kezelést

1,2 mg/ttkg-os

súlyossági fokozat (a szokásos Az Szenzoros

csökkentett napi tevékenységeket is ADCETRIS-kezelés neuropathia: dózissal, akadályozza) addig halasztandó, Csökkentse a dózist 3 hetenként amíg a toxicitás 3 hetente legfeljebb120 mgvisszatér a 1,2 mg/ttkg-ra, mal. legfeljebb illetve legfeljebb

súlyossági 120 mg-ra.

fokozatra, majd a Motoros kezelés 2 hetente neuropathia: A 0,9 mg/ttkg-os, kezelés csökkentett és befejezendő. legfeljebb 90 mg-os dózisban újrakezdendő.

súlyossági fokozat A kezelés A kezelés A kezelés

(mozgáskorlátozottságot befejezendő. befejezendő. befejezendő. okozó szenzoros neuropathia, illetve életveszélyes vagy paralysist okozó motoros neuropathia) a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI – National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 4.03 változata alapján került megállapításra; lásd Neuropathy motor; neuropathy: sensory; and neuropathic pain.

Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Kombinációs terápia A vesekárosodásban szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalatok az ADCETRIS kemoterápiával kombinációban való alkalmazására vonatkozóan olyan, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kreatinin ≥ 2,0 mg/dl és/vagy a kreatinin-clearance, illetve a számított kreatinin-clearance ≤ 40 ml/perc. Az ADCETRIS kemoterápiával kombinációs terápiában való alkalmazását súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél kerülni kell. A májkárosodásban szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő, az ADCETRIS-t AVD-vel kombinációban kapó betegeknél a javasolt kezdő dózis 2 hetenként 0,9 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő, az ADCETRIS-t CHP-vel kombinációban kapó betegeknél a javasolt kezdő dózis 3 hetenként 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva. Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalatok az ADCETRIS kemoterápiával kombinációban való alkalmazására vonatkozóan olyan, májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5-szer nagyobb volt a normál érték felső határánál (upper limit of normal, röv. ULN) (kivéve, ha azt Gilbert-szindróma okozza), GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz, angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]), illetve az GPT (glutamát-piruvát-transzamináz, angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz [ALAT]) szintje > 3-szor nagyobb az ULN-nél, illetve > 5-ször nagyobb az ULN-nél, amennyiben ezen szintek emelkedése a HL májban való jelenlétének tulajdonítható. Az ADCETRIS kemoterápiával kombinációs terápiában való alkalmazása kerülendő olyan betegeknél, akik mérsékelt vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvednek. Monoterápia Az ajánlott kezdő dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 3 hetenként 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzióként, 30 perc alatt beadva. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a nemkívánatos eseményeket szorosan monitorozni kell (lásd 5.2 pont). Az ajánlott kezdő dózis májkárosodásban szenvedő betegeknél 3 hetenként 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzióként, 30 perc alatt beadva. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a nemkívánatos eseményeket szorosan monitorozni kell (lásd 5.2 pont). Idősek Az adagolási javaslat ≥ 65 éves betegeknél megegyezik a felnőtt betegek adagolási javaslatával. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az ADCETRIS biztonságosságát és hatásosságát a BrECADD adagolási rend részeként 60 éves vagy annál idősebb betegeknél nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az ADCETRIS biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Az ADCETRIS ajánlott dózisát 30 perc alatt kell infúzióként beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az ADCETRIS nem adható be intravénás injekció vagy bólus formájában. Az ADCETRIS-t egy külön, erre a célra fenntartott intravénás kanülön keresztül kell beadni, és nem keverhető más gyógyszerekkel (lásd 6.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bleomicin és az ADCETRIS együttes alkalmazása pulmonalis toxicitást okoz (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia Az ADCETRIS-kezelés alatt álló betegeknél a John Cunningham-vírus (JCV) reaktivációja következtében progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) és halál következhet be. PML-ről olyan betegek körében számoltak be, akik több korábbi kemoterápiás kezelést követően részesültek ADCETRIS-terápiában. A PML a központi idegrendszer ritka, demielinizációval járó betegsége, ami a látens JCV-fertőzés reaktivációjának következménye, és gyakran halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan monitorozni kell a PML-re utaló, új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedési tüneteket. Az ADCETRIS-t PML gyanúja esetén szüneteltetni kell. A PML kivizsgálása során javasolt neurológiai konzíliumot, gadolínium-kontrasztanyagos agyi mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatot, liquor JCV-DNS polimeráz láncreakciós vizsgálatot vagy JCV vírus jelenlétére utaló bizonyíték esetén agybiopsziát végezni. A negatív JCV-PCR lelet nem zárja ki a PML-t. Ha nem állítható fel egyéb diagnózis, további ellenőrzésre és kivizsgálásra lehet szükség. A PML diagnózisának igazolása esetén az ADCETRIS adagolását végleg abba kell hagyni. Az orvosnak különösen oda kell figyelnie a PML-re utaló olyan tünetekre, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (például kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). Pancreatitis Acut pancreatitist figyeltek meg ADCETRIS-szel kezelt betegeknél. Jelentettek halálos kimenetelű eseteket is. A betegeknél gondosan monitorozni kell az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó hasi fájdalmat, mely acut pancreatitisre utalhat. A beteg vizsgálatába bele tartozhat a fizikális vizsgálat, a szérumamiláz- és szérumlipázszint laboratóriumi vizsgálata, hasi képalkotó eljárások, például az ultrahang vagy más alkalmas diagnosztikai módszer. Az ADCETRIS-t acut pancreatitis bármilyen gyanúja esetén fel kell függeszteni. Az ADCETRIS-t abba kell hagyni, ha az acut pancreatitis diagnózisa igazolódik. Pulmonalis toxicitás ADCETRIS-t kapó betegeknél pulmonalis toxicitás, köztük pneumonitis, interstitialis tüdőbetegség és akut respirációs distressz szindróma (ARDS) eseteit jelentették, néhányat halálos kimenetellel. Bár az ADCETRIS-szel ok-okozati összefüggést nem igazoltak, a pulmonalis toxicitás kockázatát nem lehet kizárni. Újonnan jelentkező vagy súlyosbodó pulmonalis tünetek (például köhögés, dyspnoe) esetén

azonnali diagnosztikus vizsgálatot kell végezni, és a betegeket megfelelően kezelni kell. Megfontolandó az ADCETRIS-kezelés felfüggesztése a kivizsgálás idejére és a tüneti javulásig. Súlyos fertőzések és opportunista fertőzések Az ADCETRIS-szel kezelt betegek körében súlyos fertőzéseket, például tüdőgyulladást, Staphylococcus okozta bacteraemiát, sepsist/septicus shockot (beleértve halálos kimenetelűeket is) és herpes zostert (övsömör), citomegalovírus (CMV) reaktivációt és opportunista fertőzéseket, például Pneumocystis jiroveci által okozott tüdőgyulladást és szájüregi candidiasist jelentettek. A betegeket körültekintően kell monitorozni a kezelés alatt a súlyos és opportunista fertőzések lehetséges jelentkezése miatt. Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók Azonnali és késői infúziós reakciókat, valamint anaphylaxiás reakciókat jelentettek. Az infúzió beadása közben és azt követően a betegek állapotát szorosan monitorozni kell. Ha anaphylaxiás reakció alakul ki, az ADCETRIS adagolását azonnal és végleg be kell fejezni, valamint megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Amennyiben az infúzió beadásával kapcsolatos reakció jelentkezik, az infúzió adagolását meg kell szakítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. A tünetek megszűnését követően az infúziót alacsonyabb sebességgel újra lehet indítani. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban az infúzió beadásával kapcsolatos reakció jelentkezett, a következő infúziók beadása előtt premedikáció alkalmazása szükséges. A premedikáció paracetamolból, egy antihisztaminból és egy kortikoszteroidból állhat. Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók gyakoribbak és súlyosabbak azoknál a betegeknél, akiknél brentuximab-vedotin-ellenes antitestek mutathatók ki (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Az ADCETRIS-kezelés során tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be. Gyorsan proliferáló daganatban szenvedő betegeknél és nagy tumortömeg esetén áll fenn a tumorlízis-szindróma kockázata. Ezeket a betegeket a legjobb orvosi gyakorlatnak megfelelően szorosan monitorozni és kezelni kell. A TLS kezelési módszerei közé tartozik az agresszív folyadékpótlás, a vesefunkció ellenőrzése, az elektrolitszint-eltérések kezelése, a húgysavszintcsökkentő kezelés és a szupportív ellátás. Perifériás neuropathia Az ADCETRIS okozhat mind szenzoros, mind motoros perifériás neuropathiát. Az ADCETRIS által kiváltott perifériás neuropathia jellemzően a gyógyszer kumulatív expozíciójának hatására jelentkezik, és a legtöbb esetben reverzíbilis. Klinikai vizsgálatokban a betegek többségének tünetei megszűntek vagy javultak (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a neuropathiás tüneteket, például a hypaesthesiát, hyperaesthesiát, paraesthesiát, diszkomfortot, égő érzést, neuropathiás fájdalmat vagy gyengeséget. Az új vagy súlyosbodó perifériás neuropathia a gyógyszer beadásának késleltetését és az ADCETRIS adagjának csökkentését, illetve a kezelés leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Hematológiai toxicitások Az ADCETRIS okozhat 3. vagy 4. súlyossági fokozatú anaemiát, thrombocytopeniát és elhúzódó (≥ 1 hét) 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropeniát. Minden egyes gyógyszerdózis beadását megelőzően teljes vérképvizsgálat elvégzése szükséges. 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropenia kialakulása esetén, lásd még a 4.2 pontot.

Lázas neutropenia 9 Az ADCETRIS-kezelés kapcsán leírták lázas neutropenia (< 1,0 × 10 /l abszolút neutrophil-szám melletti, klinikailag vagy mikrobiológiailag dokumentált fertőzés nélküli, ismeretlen eredetű, ≥ 38,5 °C-os láz, a CTCAE 3. változata szerint) jelentkezését. A kezelés során minden egyes gyógyszerdózis beadását megelőzően teljes vérképvizsgálat elvégzése szükséges. Lázas neutropenia kialakulása esetén a betegeket a legjobb orvosi gyakorlatnak megfelelően szorosan monitorozni és kezelni kell. AVD-vel, CHP-vel való kombinációs vagy a BrECADD adagolási rend szerinti terápiában az előrehaladott életkor a lázas neutropenia egyik kockázati tényezője volt. Az ADCETRIS AVD-vel vagy CHP-vel való kombinációs terápiában való alkalmazása esetén az első dózistól kezdődően G-CSF-fel végzett primer profilaxis javasolt, minden egyes felnőtt beteg esetében, életkortól függetlenül. Amennyiben az ADCETRIS-t a BrECADD adagolási rend szerint alkalmazzák, a felnőtt betegeknél életkortól függetlenül primer profilaxist kell alkalmazni granulocyta-kolónia-stimuláló növekedési faktor (G-CSF) adásával minden egyes kemoterápiás ciklus 5. napjától. Bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) Az ADCETRIS-kezelés során bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR-ok) – beleértve a Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), illetve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) – eseteinek kialakulását jelentették. Halálos kimenetelű eseteket jelentettek az SJS és a TEN esetében. Ha SJS, TEN vagy DRESS alakul ki, az ADCETRIS-kezelést le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Gastrointestinális komplikációk ADCETRIS-szel kezelt betegeknél gastrointestinalis (GI) komplikációkat, köztük intestinalis obstructiót, ileust, enterolitist, neutropeniás colitist, eróziót, fekélyt, átfúródást és vérzést jelentettek, néhányat halálos kimentellel. Új vagy súlyosbodó GI tünetek esetén azonnali diagnosztikus értékelést és megfelelő kezelést kell végezni. Hepatotoxicitás A glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintjének emelkedését jelentették ADCETRIS-szel. Hepatotoxicitás súlyos esetei, köztük halálos kimenetelűek, szintén előfordultak. Fennálló májbetegség, komorbiditás és egyidejű gyógyszeradás szintén fokozhatják a kockázatot. Az ADCETRIS-t kapó betegek májműködését a kezelés megkezdése előtt tesztelni és rendszeresen ellenőrizni kell. Hepatotoxicitást tapasztaló betegeknél a dózis késleltetésére, módosítására vagy az ADCETRIS-kezelés abbahagyására lehet szükség. Hyperglykaemia Emelkedett testtömegindexű, diabetes mellitusban szenvedő és nem szenvedő betegeknél hyperglykaemia jelentkezését jelentették. Azonban, bármely hyperglykaemiás tünetet tapasztaló betegnél szorosan monitorozni kell a vér glükózszintjét. Szükség esetén vércukorszint-csökkentő kezelést kell adni.

Extravasatio az infúzió beadásának helyén Az intravénás infúziók beadása során extravasatio fordult elő. Tekintettel az extravasatio lehetőségére, a gyógyszer alkalmazása során tanácsos az infúzió beadási helyének szoros monitorozása a lehetséges infiltráció kialakulása tekintetében. Vese- és májkárosodás A vese- és májkárosodásban szenvedő betegek kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a súlyos vesekárosodás, a májkárosodás és az alacsony szérum-albuminkoncentráció befolyásolhatják az MMAE clearance-ét (lásd 5.2 pont). CD30+ CTCL A kezelés hatásának erőssége a CD30+ CTCL-altípusok esetében, a mycosis fungoides (MF) és a primer cutan anaplasztikus nagysejtes lymphoma (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL) kivételével, kiterjedt bizonyító adatok hiányában nem egyértelmű. Két, egykaros, II. fázisú, ADCETRIS-szel végzett vizsgálatban a betegség aktivitását mutatták ki a Sézary-szindróma (SS), a lymphomatoid papulosis (lymphomatoid papulosis, LyP) és kevert sejtes CTCL hisztológiájú altípusokban. A kapott adatok alapján a hatásosság és a biztonságosság más CD30+ CTCL-altípusokra is extrapolálható. Ennek ellenére egyéb CD30+ altípusú CTCL-ben szenvedő betegeknél az ADCETRIS elővigyázatossággal, a lehetséges előnyöket és kockázatokat egyedileg mérlegelve alkalmazandó (lásd 5.1 pont). A segédanyagok nátriumtartalma Ez a gyógyszer 13,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,7%-ának felnőtteknél. A segédanyagok poliszorbát tartalma Ez a gyógyszer 2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 0,2 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A CYP3A4-en metabolizálódó gyógyszerekkel (CYP3A4-inhibitorok/-induktorok) kialakuló gyógyszerkölcsönhatás A brentuximab-vedotin és a ketokonazol (egy erős CYP3A4- és P-gp-gátló) együttes alkalmazása körülbelül 73%-kal emelte a mikrotubulus-gátló MMAE expozícióját, de nem befolyásolta a brentuximab-vedotin plazmaexpozícióját. Ennek megfelelően a brentuximab-vedotin erős CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása emelheti a neutropenia előfordulási gyakoriságát. Neutropenia kialakulása esetén lásd az 1. és a 2. táblázatot: Adagolási javaslatok neutropenia esetén (lásd 4.2 pont). Brentuximab-vedotin és rifampicin, egy erős CYP3A4-enzim-induktor együttes alkalmazása nem befolyásolta a brentuximab-vedotin plazmaexpozícióját. Bár a farmakokinetikai adatok korlátozottak, rifampicin egyidejű adása, úgy tűnik, csökkentette a kimutatott MMAE-metabolitok plazmakoncentrációját. A midazolám, a CYP3A4 egyik szubsztrátja, és a brentuximab-vedotin együttes alkalmazása során nem változott a midazolám metabolizmusa, így a brentuximab-vedotin várhatóan nem befolyásolja a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek expozícióját.

Doxorubicin, vinblasztin és dakarbazin (AVD) Az antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) és az MMAE szérum és plazma farmakokinetikai jellemzői a brentuximab-vedotin AVD-vel való együtt adását követően megegyeztek a brentuximab-vedotin monoterápiában való alkalmazásának farmakokinetikai jellemzőivel. A brentuximab-vedotin együtt adása nem befolyásolta az AVD plazmaexpozícióját. Ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon (CHP) Az ADC és az MMAE szérum és plazma farmakokinetikai jellemzői a brentuximab-vedotin CHP-vel való együtt adását követően megegyeztek a brentuximab-vedotin monoterápiában való alkalmazásának farmakokinetikai jellemzőivel. A brentuximab-vedotin együtt adása várhatóan nem befolyásolja a CHP expozícióját. Bleomicin A brentuximab-vedotinnel és a bleomicinnel (B) hivatalos gyógyszerinterakciós vizsgálatot nem végeztek. Egy I. fázisú, dóziskereső és biztonságossági vizsgálatban (SGN35-009) elfogadhatatlan pulmonális toxicitást (2 halálos kimenetelű eseményt is ideértve) figyeltek meg a brentuximab-vedotinnel és ABVD-vel (AVD + bleomicin) kezelt 25 beteg közül 11-nél (44%). Pulmonális toxicitásról, illetve halálos kimenetelű eseményekről nem számoltak be brentuximab-vedotin és AVD együttadása esetén. Ezért az ADCETRIS együttadása bleomicinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Etopozid, ciklofoszfamid, doxorubicin, dakarbazin, dexametazon (BrECADD adagolási rend) Az ADC és az MMAE farmakokinetikáját a BrECADD esetében nem karakterizálták. A brentuximab-vedotin és az egyidejű kemoterápia expozícióját a BrECADD adagolási rendje várhatóan nem befolyásolja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes korú nőknek két hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az ADCETRIS-kezelés ideje alatt és a kezelést követő 6 hónapban. Terhesség Az ADCETRIS terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). ADCETRIS a terhesség ideje alatt csak abban az esetben alkalmazható, amennyiben az anyával kapcsolatos előnyök meghaladják a magzatot érintő esetleges kockázatokat. Ha terhes nőnél válik szükségessé a brentuximab-vedotin-kezelés, a beteget pontosan tájékoztatni kell a magzattal kapcsolatos lehetséges kockázatokról. Azon nőkre vonatkozóan, akiknek férfipartnere részesül ADCETRIS-kezelésben, lásd a Termékenység című szakaszt. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a brentuximab-vedotin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

Az anyatejjel táplált újszülöttre, illetve csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az ADCETRIS alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem klinikai vizsgálatokban a brentuximab-vedotin testicularis toxicitást okozott, és befolyásolhatja a férfiak termékenységét. Az MMAE igazolt kromoszómaszám-beli eltéréseket okozó hatással rendelkezik (lásd 5.3 pont). Ezért az ezzel a gyógyszerrel kezelt férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a kezelést megelőzően fagyasztassanak le és tároltassanak spermiummintákat. Az ezzel a gyógyszerrel kezelt férfiaknak javasolt, hogy a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis beadását követő legfeljebb 6 hónapig ne nemzzenek gyermeket.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADCETRIS mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (pl. szédülés), lásd 4.8 pont.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ADCETRIS biztonságossági profilja a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokon, az egyedi betegprogramon (named patient program, NPP) és a jelenleg rendelkezésre álló, forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Az alább leírt és a 7. táblázatban foglalt mellékhatások gyakoriságát klinikai vizsgálatokból nyert adatok alapján határozták meg. Monoterápia A monoterápiában alkalmazott ADCETRIS a HL-, sALCL- és CTCL-vizsgálatok (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 és C25007, lásd 5.1 pont) egyesített adatbázisában a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a különböző fertőzések, a perifériás szenzoros neuropathia, a hányinger, a kimerültség, a hasmenés, a láz, a neutropenia, a felső légúti fertőzés, az arthralgia, a kiütés, a köhögés, a hányás, a viszketés, a perifériás motoros neuropathia, az infúzióval összefüggő reakciók, az obstipatio, a nehézlégzés, a myalgia, a testtömegcsökkenés és a hasi fájdalom voltak. Súlyos gyógyszermellékhatások a betegek 12%-ánál jelentkeztek. Az egyedi súlyos gyógyszermellékhatások gyakorisága ≤ 1% volt. Az előforduló nemkívánatos események az ADCETRIS-kezelésben részesülő betegek 24%-ánál vezettek a kezelés leállításához. A biztonságossági adatok az ADCETRIS-szel (SGN35-006, lásd 5.1 pont) ismételten kezelt betegeknél megfeleltek a kombinált, kulcsfontosságú (pivotális) II. fázisú vizsgálatokban jelentett biztonságossági adatoknak, a perifériás motoros neuropathia kivételével, melynek incidenciája gyakoribb volt (28%, ellentétben a pivotális II. fázisú vizsgálatokban előforduló 9%-os gyakorisággal) és elsősorban 2. súlyossági fokozatú volt. A betegeknél szintén gyakoribb volt az arthralgia, a

súlyossági fokozatú anaemia és a hátfájdalom, a kombinált pivotális II. fázisú vizsgálatokban

megfigyelt betegekhez képest. Az I. fázisú, dózisemelést célzó és klinikai farmakológiai vizsgálatokban (n = 15 beteg) valamint az NPP-ben (n = 26 beteg) a korábban autológ őssejt-transzplantációban nem részesülő, kiújuló vagy terápiarezisztens HL-ben szenvedő (lásd 5.1 pont), és egy egykaros, IV. fázisú vizsgálatban (n = 60)

három hetente az ajánlott 1,8 mg/ttkg-os dózissal kezelt betegeknél jelentett biztonságossági adatok a pivotális klinikai vizsgálatok biztonságossági profiljának megfeleltek. Kombinációs terápia (AVD/CHP) Az ADCETRIS-szel kombinációban alkalmazott kemoterápiás gyógyszerekre (doxorubicin, vinblasztin és dakarbazin (AVD), vagy pedig ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon (CHP)) vonatkozó biztonságossági információkat lásd az alkalmazási előírásukban. Az ADCETRIS 662, korábban nem kezelt, előrehaladott HL-ben (C25003) szenvedő betegnél, illetve 223, korábban nem kezelt, CD30+ perifériás T-sejtes lymphomában (PTCL) (SGN35-014) szenvedő betegnél kombinációs terápiában végzett vizsgálataiban a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fertőzések, neutropenia, perifériás szenzoros neuropathia, hányinger, obstipatio, hányás, hasmenés, kimerültség, láz, hajhullás, anaemia, testtömegcsökkenés, száj- és ajakgyulladás, lázas neutropenia, hasi fájdalom, étvágycsökkenés, insomnia, csontfájdalom, kiütés, köhögés, dyspnoe, arthralgia, myalgia, hátfájás, perifériás motoros neuropathia, felső légúti fertőzés, valamint szédülés. Az ADCETRIS-t kombinációs terápiában kapó betegeknél súlyos mellékhatások jelentkeztek a betegek 34%-ánál. A betegek ≥ 3%-ánál jelentkező súlyos mellékhatások között szerepelt a lázas neutropenia (15%), a láz (5%) és a neutropenia (3%). A mellékhatások miatt a betegek 10%-ánál kellett a kezelést felfüggeszteni. A betegek ≥ 2%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatások többek között a perifériás szenzoros neuropathia és a perifériás neuropathia voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ADCETRIS mellékhatásait a MedDRA szervrendszeri kategóriák és preferált kifejezés szerint kerültek felsorolásra (lásd 7. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatásokat a nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

7. táblázat: Az ADCETRIS mellékhatásai

Szervrendszer Mellékhatások Mellékhatások

(monoterápia) (kombinációs terápia)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a a Nagyon gyakori: Fertőzés , felső légúti fertőzés Fertőzés , felsőlégúti fertőzés Gyakori: Herpes zoster, pneumonia, Pneumonia, szájüregi herpes simplex, szájüregi candidiasis, sepsis/septicus candidiasis shock, herpes zoster Nem gyakori: Pneumocystis Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci-pneumonia, jiroveci-pneumonia Staphylococcus-bacteriaemia, cytomegalovírus-fertőzés vagy –reaktiváció, sepsis/septicus shock Nem ismert: Progresszív multifokális leukoencephalopathia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

a Nagyon gyakori: Neutropenia Neutropenia , anaemia, lázas neutropenia

Szervrendszer Mellékhatások Mellékhatások

(monoterápia) (kombinációs terápia)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: Anaemia, thrombocytopenia Thrombocytopenia Nem gyakori: Lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Anaphylaxiás reakció Anaphylaxiás reakció

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Étvágycsökkenés Gyakori: Hyperglykaemia Hyperglykaemia Nem gyakori: Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindróma

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori: Álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Perifériás szenzoros Perifériás szenzoros a neuropathia, perifériás neuropathia , perifériás a motoros neuropathia motoros neuropathia , szédülés Gyakori: Szédülés Nem gyakori: Demielinizációs polyneuropathia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Köhögés, dyspnoe Köhögés, dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, Hányinger, obstipatio, hányás, obstipatio, hasi fájdalom hasmenés, hasi fájdalom, száj és ajkak gyulladása Nem gyakori Acut pancreatitis Acut pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori Emelkedett glutamát-piruvát- Emelkedett glutamát-piruvát-

transzamináz-/glutamát-	transzamináz-/glutamát-
oxálacetát-transzamináz-szint	oxálacetát-transzamináz-szint
(GPT/GOT)	(GPT/GOT)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

a a Nagyon gyakori: Bőrkiütés , viszketés Hajhullás, bőrkiütés Gyakori: Hajhullás Viszketés b Nem gyakori: Stevens–Johnson-szindróma/ Stevens–Johnson-szindróma toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Eeozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, Csontfájdalom, arthralgia, myalgia, hátfájás Gyakori: Hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Kimerültség, pyrexia, Kimerültség, pyrexia infúzióval kapcsolatos a reakciók Gyakori: Hidegrázás Infúzió beadásával a kapcsolatos reakciók , hidegrázás Nem ismert: Extravasatio az infúzió c beadásának helyén

Szervrendszer Mellékhatások Mellékhatások

(monoterápia) (kombinációs terápia)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Testtömegcsökkenés Testtömegcsökkenés a. Az összesített preferált kifejezéseket jelöli. b. A kombinációs terápiában toxicus epidermalis necrolysisről nem számoltak be. c. Az extravasatió bőrpírt, fájdalmat, duzzanatot, hólyagosodást, bőr exfoliatiót, illetve cellulitist okozhat az infúzió beadásának helyén, illetve annak környékén. Kombinációs terápia (BrECADD adagolási rend) Az ADCETRIS-szel (etopozid, ciklofoszfamid, doxorubicin, dakarbazin, dexametazon [BrECADD]) kombinációs kezelésben alkalmazott kemoterápiás szerek biztonságosságára vonatkozó információkért olvassa el azok alkalmazási előírását. A HD21 vizsgálatban 747 beteg kapott BrECADD-ot, 741 beteg pedig eBEACOPP-ot (fokozatosan emelkedő dózisú bleomicin [B], etopozid [E], doxorubicin [A], ciklofoszfamid [C], vinkrisztin [O], prokarbazin [P] és prednizon [P]). Az ADCETRIS biztonságossági profilja a BrECADD-ot kapó betegeknél továbbra is összhangban van az egyéb kombinációs kezelésekkel (AVD/CHP). Súlyos mellékhatások a BrECADD-kezelést kapó betegek 39,4%-ánál fordultak elő, az eBEACOPP-kezelést kapó betegek esetében ez 36,4% volt. A BrECADD-t (> 3%) kapó betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a lázas neutropenia (19,3%), a láz (3,9%) és a neutropenia (3,2%) volt. Súlyos kardiális mellékhatások a BrECADD-ot kapó betegek 2,7%-ánál, illetve az eBEACOPP-t kapó betegek 1,1%-ánál jelentkeztek. A BrECADD-ot (> 0,5%) kapó betegeknél előforduló leggyakoribb súlyos kardiális mellékhatás a tachycardia (0,9%) volt. A súlyos mellékhatások a BrECADD és az eBEACOPP karon is a betegek 2%-ánál vezetett a kezelés leállításához. A BrECADD karon a kezelés leállításához vezető leggyakoribb súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (0,3%) és a szívelégtelenség (0,3%) voltak. Kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia és lázas neutropenia Monoterápia A klinikai vizsgálatokban a neutropenia a betegek 13%-ánál a dózis elhalasztásához vezetett.

súlyossági fokozatú neutropeniáról a betegek 13%-ánál, 4. súlyossági fokozatú neutropeniáról a

betegek 5%-ánál számoltak be. A neutropenia miatt 1 betegnél volt szükség a dózis csökkentésére, illetve 1 betegnél a kezelés megszakítására. A kezelés kapcsán jelentkezhet súlyos és elhúzódó (≥ 1 hét) neutropenia, ami fokozhatja a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát a betegeknél. Lázas neutropeniáról a betegek < 1%-ánál számoltak be (lásd 4.2 pont). A II. fázisú pivotális vizsgálat betegcsoportjában (SG035-0003 és SG035-0004) a 3. vagy

súlyossági fokozatú neutropenia medián időtartama rövid volt (1 hét); a betegek 2%-ának volt

≥ 7 napon át tartó, 4. súlyossági fokozatú neutropeniája. A pivotális II. fázisú vizsgálatok 3. vagy

súlyossági fokozatú neutropeniában szenvedő résztvevőinek kevesebb mint felében lépett fel

átmeneti társult fertőzés, és az átmeneti társult fertőzések többsége 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt.

Kombinációs terápia Azokban a klinikai vizsgálatokban [C25003 (ADCETRIS + AVD) és SGN35-014 (ADCETRIS + CHP)], amelyekben az ADCETRIS-t kombinációs terápiában adták, a neutropenia a betegek 19%-ánál vezetett dóziskésleltetéshez. 3. fokozatú neutropeniáról számoltak be a betegek 17, illetve 4. fokozatú neutropeniáról számoltak be a betegek 41%-ánál. A betegek 2%-ának volt szüksége dóziscsökkentésre, és a betegek < 1%-a függesztett fel a vizsgálati gyógyszerek közül egyet a neutropenia miatt. Lázas neutropeniáról a betegek 20%-ánál számoltak be azoknál a betegeknél, akik nem részesültek primer profilaxisban G-CSF-fel (lásd 4.2 pont). A lázas neutropenia gyakorisága 13% volt a G-CSF-fel végzett primer profilaxisban részesülő betegeknél. Abban a klinikai vizsgálatban [HD21 (BrECADD)], amelyben az ADCETRIS-t kombinációs terápiában adták, a neutropenia a betegek 0,5%-ánál vezetett a kezelés késleltetéséhez. 3. fokozatú neutropeniáról a betegek 0,5%-ánál, 4. fokozatú neutropeniáról pedig a betegek 9%-ánál számoltak be. A dózis csökkentésére a betegek 1,1%-ánál volt szükség, és súlyos neutropenia miatt a kezelést nem kellett felfüggeszteni. Minden beteg primer G-CSF profilaxisban részesült (lásd 4.2 pont). A lázas neutropenia gyakorisága 26,5% volt a BrECADD-ot kapó betegeknél. Súlyos fertőzések és opportunista fertőzések Monoterápia A klinikai vizsgálatokban súlyos és opportunista fertőzések a betegek 10%-ánál, sepsis és septicus shock a betegek < 1%-ánál fordult elő. A leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések a herpes zoster és a herpes simplex voltak. Kombinációs terápia Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben az ADCETRIS-t kombinációs terápiában adták (C25003 [ADCETRIS + AVD] és SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) súlyos fertőzések, többek között oppurtunista fertőzések jelentek meg a betegek 15%-ánál; sepsis, neutropeniás sepsis, septicus shock és bacteraemia a betegek 4%-ánál fordult elő. A leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések herpeszvírus által okozott fertőzések voltak. Abban a klinikai vizsgálatban (HD21 [BrECADD]), amelyben az ADCETRIS-t kombinációs terápiában adták, a betegek 14,3%-ánál jelentkeztek súlyos fertőzések és infesztációk. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzés (2%), a pneumonia (1,7%) és a neutropeniás fertőzés (1,2%) voltak. Perifériás neuropathia Monoterápia Klinikai vizsgálatokban a kezelés során kialakuló neuropathia a populáció 57%-ánál jelentkezett, perifériás motoros neuropathia pedig a betegek 13%-ánál. A perifériás neuropathia a betegek 15%-ánál a kezelés megszakításához, a betegek 15%-ánál a dózis csökkentéséhez, a betegek 16%-ánál pedig a dózis késleltetéséhez vezetett. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegek esetében a perifériás neuropathia megjelenéséig eltelt medián időtartam 12 hét volt. A kezelés medián időtartama azon betegek esetében, akik a kezelést a perifériás neuropathia miatt megszakították, 11 ciklus volt. A II. fázisú. pivotális vizsgálatokban (SG035-0003 és SG035-0004), valamint a III. fázisú, randomizált monoterápiás vizsgálatokban (SGN35-005 és C25001) a perifériás neuropathiában szenvedő betegeknél a medián követési idő a kezelés végétől az utolsó kivizsgálásig 48,9–98 hét volt. Az utolsó kivizsgálás időpontjában a legtöbb, perifériás neuropathiában szenvedő betegnél (82-85%) javultak vagy megszűntek a perifériás neuropathia tünetei. A tünetek megjelenésétől azok

megszűnéséig vagy javulásáig eltelt medián időtartam az összes esemény esetében 16 és 23,4 hét között volt. Relabált vagy refrakter Hodgkin-lymphomában vagy sALCL-ben szenvedő betegek esetében, akiket ismételten ADCETRIS-szel kezeltek (SGN35-006), a betegek nagy részénél (80%) a perifériás neuropathia tünetei is javultak, illetve megszűntek az utolsó kivizsgálás idejére. Kombinációs terápia Az ADCETRIS + AVD kombinációs terápiában végzett vizsgálatban a populáció 67%-ánál jeletkezett a kezelés során kialakuló neuropathia; perifériás motoros neuropathia a betegek 11%-ánál fordult elő. A perifériás neuropathia a betegek 7%-ánál vezetett a kezelés megszakításához, a betegek 21%-ánál a dózis csökkentéséhez és a betegek 1%-ánál a dózis késleltetéséhez. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegek esetében a perifériás neuropathia megjelenéséig eltelt medián idő 8 hét volt. Azoknál a betegeknél, akik a perifériás neuropathia miatt függesztették fel a kezelést, az egy vagy több gyógyszer alkalmazásának megszakítása előtt kapott ADCETRIS + AVD dózisok számának mediánja 8 dózis volt. Azoknál a betegeknél, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a kezelés végétől az utolsó vizsgálatig eltelt utánkövetési idő mediánja kb. 286 hét volt. Az utolsó vizsgálat időpontjában azoknak a betegeknek, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a perifériás neuropathia tünetei a betegek nagy részénél (86%) megszűntek vagy javulást mutattak. A perifériás neuropathia tüneteinek megjelenésétől a tünetek megszűnéséig, illetve enyhüléséig eltelt medián idő 17 hét volt (0 és 283 hét közötti tartományban). Az ADCETRIS + CHP kombinációs terápiában végzett vizsgálatban a populáció 52%-ánál jelentkezett a kezelés során kialakuló neuropathia; perifériás motoros neuropathia a betegek 9%-ánál fordult elő. A perifériás neuropathia a betegek 1%-ánál vezetett a kezelés megszakításához, a betegek 7%-ánál a dózis csökkentéséhez és a betegek < 1%-ánál a dózis késleltetéséhez. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegek esetében a perifériás neuropathia megjelenéséig eltelt medián idő 9,1 hét volt. Azoknál a betegeknél, akik a perifériás neuropathia miatt függesztették fel a kezelést, az egy vagy több gyógyszer alkalmazásának megszakítása előtt kapott ADCETRIS + CHP- (A + CHP) dózisok számának mediánja 5 dózis volt. Azoknál a betegeknél, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a kezelés végétől az utolsó vizsgálatig eltelt utánkövetési idő mediánja kb. 177 hét volt. Az utolsó vizsgálat időpontjában azoknak a betegeknek, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a perifériás neuropathia tünetei a betegek 64%-ánál megszűntek vagy javulást mutattak. A perifériás neuropathia tüneteinek megjelenésétől a tünetek megszűnéséig, illetve enyhüléséig eltelt medián idő 19,0 hét volt (0 és 205 hét közötti tartományban). Abban a klinikai vizsgálatban (HD21 [BrECADD]), amelyben az ADCETRIS-t kombinációs kezelésben adták, kezeléssel összefüggő perifériás szenzoros neuropathia jelentkezett a populáció 38,8%-ánál és perifériás motoros neuropathia a betegek 3,6%-ánál. A perifériás szenzoros neuropathia súlyos mellékhatásként egyik betegnél sem vezetett a kezelés megszakításához, dóziscsökkentéshez vezetett a betegek 4,7%-ánál, illetve a kezelés késleltetéséhez a betegek 1,5%-ánál. A perifériás motoros neuropathia súlyos mellékhatásként egyik betegnél sem vezetett a kezelés megszakításához, a betegek 0,7%-ánál vezetett a dózis csökkentéséhez és 0,1%-ánál a dózis késleltetéséhez. Infúzió beadásával kapcsolatos reakciók Monoterápia A betegek 12%-ánál jelentettek az infúzió beadásával kapcsolatos reakciókat, mint például fejfájást, bőrkiütést, hátfájást, hányást, hidegrázást, hányingert, nehézlégzést, viszketést és köhögést. Jelentettek anaphylaxiás reakciókat (lásd 4.4 pont). Az anaphylaxiás reakció tünetei többek között, de nem kizárólag a következők lehetnek: csalánkiütés, angiooedema, hypotensio és bronchospasmus.

Kombinációs terápia A (C25003 [ADCETRIS + AVD] és SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) klinikai vizsgálatokban olyan, infúzióval kapcsolatos reakciókról számoltak be, mint a fejfájás, kiütés, hátfájás, hányás, hidegrázás, hányinger, nehézlégzés, bőrviszketés, köhögés, fájdalom az infúzió helyén és pyrexia, a betegek 8%-ánál. Anaphylaxiás reakciókról is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Az anaphylaxiás reakció tünetei többek között, de nem kizárólag a következők lehetnek: csalánkiütés, angiooedema, hypotensio és bronchospasmus. Immunogenitás Klinikai vizsgálatokban egy érzékeny, elektro-kemilumineszcens immunoassay módszerrel rendszeresen vizsgálták a brentuximab-vedotin-ellenes antitestek jelenlétét. Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók előfordulása gyakoribb volt a brentuximab-vedotin-ellenes antitestekkel rendelkező betegeknél az átmenetileg pozitív vagy negatív betegekhez képest. A brentuximab-vedotin-ellenes antitestek jelenléte nem mutatott összefüggést a szérum brentuximab-vedotin-szintek klinikailag jelentős csökkenésével, és nem járt a brentuximab-vedotin hatásosságának csökkenésével. Bár a brentuximab-vedotin-ellenes antitestek jelenléte nem feltétlenül jelzi előre egy infúzióval kapcsolatos reakció kialakulását, a gyógyszerellenes antitestekre (anti-drug antibodies, ADA) tartósan pozitív betegek körében magasabb volt az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakorisága, mint az átmenetileg ADA-pozitív betegeknél vagy az ADA-pozitivitást soha nem mutató betegeknél. Monoterápiás vizsgálat (C25002 vizsgálat) A brentuximab-vedotin-clearence fokozódásának tendenciáját figyelték meg ADA-pozitív gyermekeknél. Egyetlen 12 év alatti beteg sem (a 11-ből 0) vált tartósan pozitívvá, és a 12 éves vagy annál idősebb betegek közül 2 (a 23-ból 2) vált tartósan ADA-pozitívvá. A kombinációs alkalmazás vizsgálata (C25004 vizsgálat) A C25004 számú vizsgálatban ritkán fordult elő ADA-pozitivitás; 59 betegből (≥ 12 évesek) 4 vált átmenetileg ADA-pozitívvá, és egyetlen beteg sem vált tartósan ADA-pozitívvá. Az átmenetileg ADA-pozitív betegek kis száma miatt nem egyértelmű, hogy az ADA befolyásolja-e a hatásosságot. Gyermekek és serdülők Monoterápiás vizsgálat (C25002 vizsgálat) A brentuximab-vedotin biztonságosságát egy összevont, I./II. fázisú vizsgálatban mérték fel relabált vagy refrakter (r/r) HL-ben, illetve sALCL-ben szenvedő 7-17 éves gyermekeknél és serdülőknél (n = 36) (lásd 5.1 pont). A 36 beteg bevonásával végzett vizsgálat kapcsán új biztonsági kockázatokról nem számoltak be. A kombinációs alkalmazás vizsgálata (C25004 vizsgálat) A biztonságosságot egy nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték 59, 6 és 17 év közötti, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, klasszikus CD30+ HL-ben szenvedő gyermeknél és serdülőnél, kemoterápiával kombinációban (lásd 5.1 pont). Ebben a vizsgálatban nem számoltak be új biztonsági aggályokról. A leggyakoribb súlyos mellékhatás, amelyről a vizsgálat során beszámoltak, a lázas neutropenia (17%) volt. A G-CSF-profilaxist a kezelőorvos saját belátása szerint mérlegelte. Perifériás neuropathiával kapcsolatos eseményekről (a szabványosított MedDRA lekérdezés szerint) a gyermekek és serdülők 24%-ánál számoltak be ebben a vizsgálatban.

Idősek Monoterápia A biztonságossági profil idősek esetében általánosságban összhangban volt a felnőtt betegek biztonságossági profiljával. Az idősek azonban hajlamosabbak lehetnek az olyan események kialakulására, mint a tüdőgyulladás, a neutropénia és a lázas neutropénia. Kombinációs terápia A C25003 (ADCETRIS + AVD) és SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) klinikai vizsgálatokban részt vevő idősebb betegeknél (≥ 60 év, n = 186 [21%]) a mellékhatások előfordulási gyakorisága az egyes kezelési karokon hasonló volt. A teljes vizsgálati populációhoz képest súlyosabb mellékhatásokról és dózismódosításokról (beleértve a dózis késleltetését, csökkentését és a kezelés megszakítását is) számoltak be idős betegeknél. Az előrehaladott életkor mindkét karon a lázas neutropenia kockázati tényezője volt. Azoknál az idős betegeknél, akik primer G-CSF-profilaxisban részesültek, ritkábban fordult elő neutropenia és lázas neutropenia, mint azoknál, akik nem részesültek elsődleges G-CSF-profilaxisban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ADCETRIS túladagolásának nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani az mellékhatások, főként a neutropenia észlelése céljából, és szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok; ATC kód: L01FX05. Hatásmechanizmus A brentuximab-vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), amely apoptotikus sejthalált okozó daganatellenes szert juttat el szelektíven a CD30-pozitív daganatsejtekhez. Nem klinikai adatok arra utalnak, hogy a brentuximab-vedotin biológiai hatása egy többlépcsős folyamat során jön létre. Az antitest-gyógyszer konjugátum sejtfelszínen lévő CD30 molekulához való kötődése elindítja az antitest-gyógyszer konjugátum-CD30 komplexum internalizálódását, majd az eljut a lizoszómális kompartmentbe. A sejten belül a gyógyszer egyetlen aktív része, az MMAE proteolízis segítségével szabadul fel. Az MMAE a tubulinhoz kötődve szétszakítja a sejten belüli mikrotubuláris hálózatot, leállítja a sejtciklust, és a CD30-pozitív daganatsejtek apoptotikus sejthalálához vezet. A klasszikus HL, az sALCL és a CTCL-altípusok (így az MF és a pcALCL) antigénként CD30-at expresszálnak a malignus sejtek felszínén. Ez az expresszió független a betegség stádiumától, a terápia típusától vagy a transzplantációs státusztól. Ezek a jellemzők teszik a CD30-at a terápiás beavatkozás célpontjává. A brentuximab-vedotin CD30-at célzó hatásmechanizmusa képes megakadályozni a kemorezisztenciát, mivel a CD30 a korábbi transzplantáció státuszától függetlenül folyamatosan expresszálódik az olyan betegekben, akik rezisztensek a kombinációs kemoterápiára. A

brentuximab-vedotin kiújuló és terápiarezisztens klasszikus HL-ben és sALCL-ben szenvedő, korábban ASCT-ben részesült vagy nem részesült, valamint CD30+ CTCL-ben szenvedő, legalább egy korábbi szisztémás kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásának biológiai alapját annak CD30-at megcélzó hatásmechanizmusa, a klasszikus HL, az sALCL és a CD30+ CTCL betegség során a CD30 folyamatos expressziója, terápiás spektruma, továbbá a CD30-pozitív tumorok esetében a többféle alternatív terápiát követő klinikai eredmény képezi. Nem zárható ki, hogy a gyógyszer hatásmechanizmusához az antitestek egyéb funkciói is hozzájárulnak. Farmakodinámiás hatások A szív ingerületvezető rendszere Egy I. fázisú, egy kezelési karon zajló, nyílt elrendezésű, multicentrikus, kardiológiai biztonságossági vizsgálat keretében a háromhetente 1,8 mg/ttkg brentuximab-vedotinnel kezelt 52 beteg közül negyvenhat (46), CD30-pozitív, malignus hematológiai kórképben szenvedő beteg bizonyult értékelhetőnek. Az elsődleges cél az volt, hogy megvizsgálják a brentuximab-vedotinnek a kamrai repolarizációra gyakorolt hatását, és az előre meghatározott elsődleges elemzés a QTc-nek a kiindulási érték és az 1. ciklus több időpontja között bekövetkezett változása volt. Az 1. és a 3. ciklus összes kiindulás utáni időpontjában < 10 ms volt a QTc-re gyakorolt átlagos hatás 90%-os konfidencia-intervallumának felső értéke. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a brentuximab-vedotin háromhetente 1,8 mg/ttkg-os dózisban adagolva nem okoz klinikailag jelentős QT-megnyúlást a CD30-pozitív rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek körében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hodgkin-lymphoma C25003 számú vizsgálat Az ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, multicentrikus vizsgálatban értékelték 1334, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú Hodgkin-lymphomában szenvedő betegnél kemoterápiával (doxorubicin [A], vinblasztin [V] és dakarbazin [D] [AVD]) kombinációban. A nodularis lymphocyta predomináns HL-ben (NLPHL) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Minden beteg szövettanilag igazolt CD30 antigént expresszáló betegségben szenvedett. A betegek 62%-ánál volt megfigyelhető extranodális érintettség. A 1334 betegből, 664 beteget randomizáltak az ADCETRIS + AVD (A+AVD)-karra, illetve 670 beteget az ABVD- (doxorubicin [A], bleomicin [B], vinblasztin [V] és dakarbazin [D]) karra, majd az International Prognostic Factor Project (Nemzetközi Prognózis Faktor project, röv. IPFP) kockázati tényezői és régiók alapján osztályozták. A betegek minden egyes 28 napos ciklus

és 15. napján 1,2 mg/ttkg ADCETRIS-t kaptak intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva,

2 2 2 illetve 25 mg/m doxorubicint, 6 mg/m vinblasztint és 375 mg/m dakarbazint. Az alkalmazott ciklusok számának mediánja 6 volt (1-től 6 ciklusig terjedően). A 8. táblázat a betegek és betegségük kiindulási jellemzőit összegzi. A két csoportnál a betegek és a betegség jellemzői között nem volt szignifikáns különbség.

8. táblázat: A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összegzése a III. fázisú, korábban

nem kezelt HL vizsgálatban

Betegek jellemzői ADCETRIS + AVD ABVD

n = 664 n = 670

Medián életkor (tartomány)	35 év (18 - 82)	37 év (18 - 83)
≥ 65 éves n (%)	60 (9)	62 (9)
Nem, n (%)	378 férfi (57)	398 férfi (59)

286 nő (43) 272 nő (41) ECOG-státusz, n (%)

0	376 (57)	378 (57)
1	260 (39)	263 (39)
2	28 (4)	27 (4)
Hiányzik	0	2

Betegek jellemzői ADCETRIS + AVD ABVD

n = 664 n = 670

Betegség jellemzői

A HL diagnosztizálásától az első dózisig eltelt medián 0,92 hónap (0,1 - 21,4) 0,89 hónap idő (tartomány) (0,0 - 81,4) a Betegség stádiuma a HL kezdeti diagnózisakor, n (%) III 237 (36) 246 (37) IV 425 (64) 421 (63)

Nem értelmezhető 1 (< 1) 1 (< 1) Hiányzik 0 2 (< 1) Extranodalis érintettség a diagnózis felállításakor, n 411 (62) 416 (62) (%)

b IPFP kockázati tényezők, n (%)

0-1	141 (21)	141 (21)
2-3	354 (53)	351 (52)
4-7	169 (25)	178 (27)

Csontvelő-érintettség a diagnózis felállításakor, illetve 147(22) 151 (23) a vizsgálatba való belépéskor, n (%)

a B-tünetek n (%) 400 (60) 381 (57)

a Az Ann Arbor-beosztás szerint. b. IPFP = International Prognostic Factor Project. A C25003 számú vizsgálatban az elsődleges végpont a független értékelő intézmény (independent review facility, röv. IRF) szerint a módosított PFS (mPFS), amelyet az első elsővonalbeli kezelés befejezése után a randomizációtól a betegség progressziójáig, a beteg haláláig, illetve a nem teljes válaszig (non-complete response, röv. non-CR) eltelt időként határozott meg az IRF, amit egy daganatellenes terápia követett. A módosított esemény időzítése a teljes válasz (CR) hiányát igazoló elsővonalbeli terápia befejezését követő első PET-CT-vizsgálat volt, a Deauville-pontrendszer alapján ≥ 3. A medián módosított PFS-t az IRF értékelése alapján egyik karon sem érték el. Az eredmény a beválasztás szerinti (intent-to-treat, röv. ITT) populációban a módosított PFS statisztikailag jelentős javulását mutatta az ADCETRIS és az AVD együttadása esetében, a rétegzett relatív hazárd (HR) 0,770 (95%-os CI, 0,603; 0,983, p = 0.035) volt, ami a módosított PFS események kockázatának 23%-os csökkenését mutatta az ADCETRIS és az AVD együttadása estében az ABVD-kezeléshez képest. A 9. táblázat a hatásossági eredményeket szemlélteti a módosított PFS és a teljes túlélés (overall survival, röv. OS) tekintetében az ITT populációban.

9. táblázat: A korábban nem kezelt HL-ben szenvedő betegek 1,2 mg/ttkg ADCETRIS és AVD

együttadásával történő kezelésének hatásossági eredményei a 28 napos ciklusok 1. és 15. napján

(ITT populáció)

Beválasztás szerinti (ITT) populáció

ADCETRIS + AVD ABVD Rétegzett relatív hazárd és

n = 664 n = 670 p-érték

Esetek száma (%) 117 (18) 146 (22) 0,77 (95%-os CI [0,60, 0,98])

IRF által becsült 77,2

p-érték = 0,035 a 82,1

mPFS a 2. évben

(95%-os CI (%) (95%-os CI [78,8, 85,0]) [73,7, 80,4]) b 0,73

Teljes túlélés

Halálesetek száma (95%-os CI [0,45, 1,18]) 28 (4) 39 (6) (%) p-érték = 0,199

a. Az analízis időpontjában a módosított PFS medián utánkövetési ideje mindkét kar esetében 24,6 hónap volt. b. Teljes túlélés (OS) időközi analíziséből származó adatok.

1. ábra: Módosított progressziómentes túlélés az IRF szerint az ITT populációban

(ADCETRIS + AVD és ABVD összehasonlítása)

A további másodlagos végpontok, ideértve a CR-arányt és az ORR-t a randomizálási rend végén, a CR-arányt az elsővonalbeli terápia végén, illetve a negatív PET-vizsgálatok arányát a 2. ciklus végén, a válasz időtartamát (duration of response, röv. DOR), a teljes remisszió időtartamát (duration of complete remission, röv. DOCR), a betegségmentes túlélést (disease-free survival, röv. DFS) és az eseménymentes túlélést (EFS) is, az ADCETRIS + AVD javára szóló tendenciát mutattak az ITT populációban.

Az előre meghatározott módosított PFS alcsoportok IRF általi analízise nem mutatott klinikailag jelentős különbséget a két kezelési kar között időseknél (60 éves és idősebb beteTgeeljkesn téúll é[léns = 186]

valószínűsge

[HR (relatív hazárd) = 1,00, 95%-os CI (0,58, 1,72)], ≥ 65 éves és idősebb betegeknél [n = 122] [HR = 1,01, 95%-os CI (0,53, 1,94)]), és extranodális érintettséget nem mutató betegeknél (n = 445) (HR = 1,04, 95%-os CI [0,67, 1,62]). A teljes túlélés végső elemzését 7 éves medián utánkövetéssel nyert adatok felhasználásával végezték. Az ITT-populációban az ADCETRIS + AVD-re randomizált betegek kisebb hányada halt meg (46 haláleset, 7%), mint az ABVD-re randomizált betegeké (69 haláleset, 10%; HR = 0,62, 95%-os CI [0,423, 0,899]), lásd 2. ábra. Hasonló arányban haltak meg az ADCETRIS + AVD-re (20 haláleset, 8%) és ABVD-re (20 haláleset, 8%) randomizált III. stádiumú betegek (HR = 1,01, 95%-os CI [0,542, 1,874]). Az A + AVD-re randomizált IV. stádiumú betegek (26 haláleset, 6%) kisebb hányada halt meg, mint az ABVD-re randomizált betegeké (48 haláleset, 11%; HR = 0,49, 95%-os CI [0,303, 0,790]). A teljes túlélés (OS) alcsoportanalízise nem mutatott klinikailag jelentős különbséget a két kezelési karon az extranodális érintettséget nem mutató betegek esetében (n = 445) (HR = 1,28, 95%os CI [0,710, 2,303]).

2. ábra: A teljes túlélés végső elemzése (ADCETRIS + AVD és ABVD összehasonlítása) (ITT,

legalább 7 éves utánkövetéssel)

1,0

0,8

0,6

0,4

Relatív hazárd (95% CI): 0,617 ( 0,423, 0,899) 0,2 Esetek száma A+AVD: 46 Esetek száma ABVD 69

A+AVD Cenzorált ABVD Cenzorált 0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Randomizáció óta eltelt idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek száma

A+AVD – 664 638 626 612 598 584 572 557 538 517 494 472 443 416 378 310 200 117

ABVD – 670 634 614 604 587 567 545 527 505 479 455 426 398 372 340 268 178 97

Az elsődleges elemzés során, az ITT populációban 33%-kal kevesebb, ADCETRIS + AVD kezelésben részesülő beteg kapott ezt követően kezelésmentő (salvage) kemoterápiát (n = 66), nagy dózisú kemoterápiát és transzplantációt (n = 36) az ABVD-vel kezelt betegekhez képest (n = 99, ill. n = 54). A IV. stádiumban lévő populációban 35%-kal kevesebb, ADCETRIS + AVD kezelésben részesülő beteg kapott ezt követően kezelésmentő (salvage) kemoterápiát (n = 45) az ABVD-vel (n = 69) kezelt betegekhez képest, és 22%-kal kevesebb, ADCETRIS + AVD kezelésben részesülő beteg kapott nagy dózisú kemoterápiát és transzplantációt (n = 29) az ABVD-vel (n = 37) kezelt betegekhez képest. A HD21. számú vizsgálat Az ADCETRIS (brentuximab-vedotin [Br]) biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, proskpektív, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték 1500, korábban nem kezelt, IIB. stádiumú HL-ben szenvedő, nagy kiterjedésű, mediastinalis térfoglaló folyamattal és/vagy extranodalis léziókkal rendelkező, vagy III. vagy IV. stádiumú Hodgkin-limfómában szenvedő betegnél kemoterápiával kombinálva (etopozid [E], ciklofoszfamid [C], doxorubicin [A], dakarbazin [D], dexametazon [D] [BrECADD]). Az 1500 beteg közül 751 beteget randomizáltak a BrECADD karra, 749 beteget pedig az eBEACOPP (fokozatosan emelkedő dózisú bleomicin [B], etopozid [E], doxorubicin [A], ciklofoszfamid [C], vinkrisztin [O], prokarbazin [P] és prednizon [P]) karra, akiket a

bevonás helye, az életkor, a nem és a Nemzetközi Prognosztikai Index (IPI) pontszám szerint értékeltek. A BrECADD karon lévő betegeket minden 21 napos ciklus 1. napján 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel kezelték, amelyet intravénás infúzióban adtak be, 30 perc alatt. A betegek 2 2 2 kemoterápiaként 1250 mg/m ciklofoszfamidot, 40 mg/m doxorubicint, 150 mg/m etopozidot vagy 2 etopozid-foszfátot, 250 mg/m dakarbazint és 40 mg dexametazont is kaptak (lásd 4.2 pont). Minden kezelt beteg granulocyta-kolónia-stimuláló növekedési faktor (G-CSF) adásával primer profilaxisban részesült (lásd 4.2 pont). A nyomonkövetést 2 kezelési ciklust követően PET-vizsgálattal végezték, ennek eredménye alapján a PET-negatív betegek összesen 4 terápiás ciklust, PET-pozitív betegek összesen 6 terápiás ciklust kaptak. A ciklusok medián száma mindkét karon 4 (1 és 6 ciklus között) volt. A 10. táblázat a beteg és a betegség kiindulási jellemzőiről ad összefoglalást. A két karon a betegek és a betegség jellemzőiben lényegi különbség nem volt.

10. táblázat: A III. fázisú, korábban nem kezelt Hodgkin-limfómában végzett vizsgálat

betegekre és betegségre vonatkozó kiindulási jellemzőinek összegzése

A betegek jellemzői BrECADD eBEACOPP

n = 751 n = 749

Medián életkor (tartomány)	31 év (18-60)	31 év (18-60)
45 évesnél fiatalabb betegek, n (%)	590 (79)	5 84 (78)
45 és 60 év közötti betegek, n (%)	161 (21)	165 (22)
Nem, n (%)	419 férfi (56)	419 férfi (56)

332 nő (44) 330 nő (44) ECOG-státusz, n (%)

0	514 (68)	521 (70)
1	223 (30)	205 (27)
2	11 (1)	18 (2)
Hiányzik	3 (< 1)	5 (< 1)

A betegség jellemzői

A HL diagnosztizálásától a randomizálásig eltelt 0,6 hó (0,12) 0,6 hó (0,10) medián idő (tartomány) a A betegség stádiuma a HL diagnosztizálásakor, n (%)

II	118 (16)	117 (16)
III	298 (40)	293 (39)
IV	332 (44)	334 (45)
Hiányzik	3 (< 1)	5 (< 1)

b IPS csoportok, n (%) 0-2 394 (52) 403 (54) 3-7 357 (48) 346 (46)

a B tünetek n (%) 517 (69) 501 (67)

a. Az Ann Arbor-beosztás szerint. b. IPS = International Prognostic Score A HD21 vizsgálatot 2 együttes elsődleges végpontra tervezték (kezeléssel összefüggő morbiditás [TRMB-Treatment Related Morbidity] és a vizsgáló által központi megerősítéssel [PFS - per investigator with central confirmation]). A vizsgálat elsődleges társuló célkitűzése volt demonstrálni, hogy a BrECADD toxicitása alacsonyabb az eBEACOPP toxicitásához képest a TRMB mérése alapján. Amennyiben a szuperioritási próba csökkent toxicitást igazolt, a második társuló célkitűzés az

volt, hogy részletesebben bizonyítsák, a BrECADD hatékonysága nem alacsonyabb az eBEACOPP hatékonyságánál a PFS tekintetében. A TRMB-t a nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok (CTCAE) szerinti 3. vagy 4. fokú szervi toxicitásként, illetve 4. fokú hematológiai toxicitásként határozták meg az elsődleges kemoterápia során, az utolsó kemoterápiás dózis után eltelt legfeljebb 30 napos időszakot is beleértve. Az elsődleges elemzés időpontjában a szuperioritás teljesült a TRMB esetében a BrECADD-vel -16,7 százalékpontos abszolút kockázatcsökkenéssel és a relatív kockázat statisztikailag jelentős mértékű csökkenésével. Az együttes elsődleges PFS-végpont a kihagyott vizitektől függetlenül és az új rákellenes kezelés megkezdésétől függetlenül nem volt kevésbé hatékony, és a kockázat statisztikai szempontból lényegesen csökkent a BrECADD kezelési karon az eBEACOPP-hoz képest (nem stratifikált HR = 0,62 [korrigált multiplicitású 95%-os CI, 0,369, 1,040]) (adatok lekérdezve – 2022. december 31-én). A TRMB előfordulása csökkent a BrECADD karon (42%) az eBEACOPP-hez képest (58,7%). Ez nagyrészt a 4. fokú hematologiai toxicitások csökkenésének volt betudható (31,2% a BrECADD karon és 52,1% az eBEACOPP karon). A kezelési karonkénti TRMB-t a 11. táblázat összegzi. A frissített PFS és az átlagos túlélés (OS) elemzése alapján kapott hatásossági eredményeket a 12. táblázat foglalja össze (adatok lekérdezve – 2023. október 31-én).

11. táblázat: Kezeléssel összefüggő morbiditás (TRMB) kezelési karonként (biztonságossági

populáció)

BrECADD eBEACOPP n = 747 n = 741 TRMB-s betegek száma 314 (42) 435 (59)

fokú, akut hematologiai 233 (31) 386 (52)

toxicitás

Anaemia	3 (< 1)	3 (< 1)
Thrombocytopenia	227 (30)	383 (52)
Fertőzés	13 (2)	10 (1)

fokú vagy 4. fokú, akut 139 (19) 129 (17)

célszervi toxicitás Szívbetegségek 18 (2) 10 (1) Gyomor-bélrendszeri 58 (8) 32 (4) betegségek (kivéve hányás, hányinger, mucositis)

Hepatobiliáris betegségek	37 (5)	22 (3)
Idegrendszeri betegségek	20 (3)	40 (5)
Perifériás szenzoros	9 (1)	17 (2)

neuropathia Perifériás motoros 2 (< 1) 1 (< 1) neuropathia Idegrendszeri betegség, 11 (2) 24 (3) kivéve neuropathia Vesebetegség vagy 7 (< 1) 10 (1) húgyúti betegségek Respiratorikus, mellkasi és 25 (3) 35 (5) mediastinalis betegségek %-os különbség (BrECADD- -16,7 eBEACOPP) Pontosan 95%-os CI -21,7 -11,5

12. táblázat: Hatásossági eredmények a korábban nem kezelt, 1,8 mg/ttkg BrECADD-dal

a

21 napos ciklusban kezelt HL betegeknél (frissített PFS elemzési adatok lekérdezése – 2023.

október 31-én)

Beválasztás szerinti (ITT) populáció

BrECADD eBEACOPP

n = 751 n = 749

PFS

események 44 (5,9) 65 (8,7)

száma (%)

PFS relatív

hazárd (95%-

0,664 (0,453; 0,973)

os CI)

b,c

Becsült PFS

(95%-os CI)

3 év 95,2 92,4 elteltével (93,4, 96,6) (90,2, 94,1)

5 év 92,8 90,2 elteltével (90,0; 94,9) (87,5; 92,3)

d

Teljes túlélés

Halálesetek 12 (1,6) 13 (1,7)

száma (%)

TT relatív

0,919

hazárd (95%-

(0,419; 2,015)

os CI)

Becsült TT

arány (95%-os

CI)

3 év 98,9 98,9 elteltével (97,8; 99,4) (97,8; 99,4)

5 év 98,1 97,9 elteltével (96,5; 98,9) (96,4; 98,8)

a. A PFS elemzés nem vette figyelembe az olyan egyidejű eseményeket, mint a kihagyott vizitek és az új rákellenes terápiák megkezdését. b. A PFS vizsgálónkénti központi jóváhagyással mért arányának becslésére a Kaplan-Meier módszert alkalmazták. c. Az elemzés időpontjában az átlagos PFS nyomon követési idő az ITT esetében 50,8 hónap volt. d. A leíró elemzésből származó adatok. A CR időtartama klinikailag jelentős előnyt mutatott a BrECADD kar esetében az eBEACOPP karhoz képest az ITT populációban, míg egyéb másodlagos hatásossági végpontok, a kemoterápia végén az ORR és a CR arányt is beleértve, mindkét karon hasonlatos előnyöket mutattak. Az SGN35-005 számú vizsgálat Az ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, két kezelési karon zajló, multicentrikus vizsgálatban értékelték 329, HL-ben szenvedő betegnél, akiknél ASCT-t követően fokozott volt a kiújulás vagy a progresszió kockázata. Kizárták azokat a betegeket, akik ismert agyi/meningealis betegségben szenvedtek, beleértve a kórtörténetben szereplő PML-t is. A betegek jellemzőit lásd a 13. táblázatban. A 329 betegből 165-öt randomizáltak a kezelési karra, és 164-et a placebokarra. A vizsgálatban az első dózist az ASCT-ből való felépülés után (30–45. nappal

az ASCT-t követően) kapták meg a betegek. A betegeket 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel vagy ennek megfelelő placebóval kezelték 3 hetente intravénásan, 30 perc alatt, legfeljebb 16 cikluson keresztül. Az alkalmas betegeknek legalább az egyik alábbi kockázati tényezővel kellett rendelkezniük:

•	terápiarezisztens HL az elsőként választott kezeléssel szemben,
•	az elsőként választott kezelés befejeződése után < 12 hónappal kiújuló vagy progrediáló HL,
•	extranodális érintettség az ASCT előtti kiújuláskor, beleértve a nyirokcsomót érintő terime

kiterjedése a nyirokcsomón kívüli, érintkező létfontosságú szervekre.

13. táblázat: A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összefoglalása a III. fázisú, ASCT-t

követő HL-vizsgálatban

A betegek jellemzői ADCETRIS Placebo

n = 165 n = 164

Medián életkor, év (tartomány) 33 év (18–71) 32 év (18–76) Nem 76 férfi (46%) / 97 férfi (59%) / 89 nő (54%) 67 nő (41%) ECOG-státusz 0 87 (53%) 97 (59%) 1 77 (47%) 67 (41%) 2 1 (1%) 0

A betegség jellemzői

A korábbi kemoterápiás protokollok 2 (2–8) 2 (2–7) számának mediánja (tartomány) A HL diagnózistól az első dózisig eltelt idő 18,7 hónap (6,1– 18,8 hónap (7,4–180,8) mediánja (tartomány) 204,0) A betegség stádiuma a HL első diagnózisakor

stádium 1 (1%) 5 (3%)

II. stádium	73 (44%)	61 (37%)
III. stádium	48 (29%)	45 (27%)
IV. stádium	43 (26%)	51 (31%)

Nem ismert 0 2 (1%) PET vizsgálati státusz az ASCT előtt

FDG-DÚSULÁS	64 (39%)	51 (31%)
FDG-NEGATÍV	56 (34%)	57 (35%)
NEM VÉGEZTEK	45 (27%)	56 (34%)

Extranodális érintettség az ASCT előtti 54 (33%) 53 (32%) kiújuláskor a B tünetek 47 (28%) 40 (24%) A mentő terápiára adott legjobb válasz az b ASCT előtt

Teljes válasz	61 (37%)	62 (38%)
Részleges válasz	57 (35%)	56 (34%)
Stabil betegség	47 (28%)	46 (28%)

HL státusz az elsőként választott, standard b kemoterápia befejeződése után

Terápiarezisztens	99 (60%)	97 (59%)
Kiújulás időpontja < 12 hónap	53 (32%)	54 (33%)
Kiújulás időpontja ≥ 12 hónap	13 (8%)	13 (8%)

a. Terápiarezisztens betegségre vonatkozóan, illetve az elsőként választott kezelés utáni progresszió vagy kiújulás esetén. b. Stratifikációs tényezők randomizáláskor.

A hatásossági eredményeket az elsődleges végpont elsődleges elemzésekor a 14. táblázat mutatja be. A független értékelő intézmény szerinti PFS, mint elsődleges végpont, elérésre került, és 18,8 hónapos különbséget mutatott a PFS mediánjában a kezelési kar javára.

14. táblázat: Hatásossági eredmények háromhetente 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel kezelt, HL-ben

szenvedő betegeknél, akiknél ASCT-t követően fokozott volt a kiújulás vagy a progresszió

kockázata (ITT, elsődleges elemzés)

ADCETRIS Placebo

Stratifikált relatív

hazárd

n = 165 n = 164

Medián a független vizsgáló szervezet szerint

0,57

42,9 hónap 24,1 hónap (95%-os CI [0,40, 0,81]) Progressziómentes (95%-os CI [30,4, 42,9]) (95%-os CI [11,5, -]) a Stratifikált lograng

túlélés

próba; P = 0,001

Medián a vizsgáló szerint

0,5 Nem érték el 15,8 hónap (95%-os CI [0,36, (95%-os CI [26,4, -]) (95%-os CI [8,5, -]) b 0,70])

Halálozások száma (%)

1,15

Teljes túlélés

28 (17) 25 (15) (95%-os CI [0,67, 1,97])

a. Az elsődleges elemzéskor a követési idő mediánja mindkét karnál 30 hónap volt (tartomány: 0–50). b. Stratifikált lograng próbát nem végzett a progressziómentes túlélésre a vizsgáló. Az IRF a PFS előre meghatározott alcsoportelemzéseit a betegek legjobb válasza az ASCT előtti mentő terápiára, az elsőként választott kezelés utáni HL-státusz, az életkor, a nem, a vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg, az ECOG-státusz a vizsgálat megkezdésekor, az ASCT előtti kezelések száma, a földrajzi régió, az ASCT előtti PET-státusz, az elsőként választott kezelés sikertelensége utáni B tünet-státusz, valamint az ASCT előtti extranodális betegségstátusz szerint végezte el. Az elemzések következetes trendet mutattak az ADCETRIS-kezelést kapó betegeknél megmutatkozó előnyben, szemben a placebót kapó betegekkel, kivéve a ≥ 65 éves betegeknél (n = 8). Nem figyeltek meg különbséget az életminőségben a kezelt és a placebót kapó karnál. A HL kiújulásának fokozott kockázatával élő betegeken végzett, a gyógyászati erőforrások felhasználására vonatkozó elemzés azt mutatta, hogy az ADCETRIS-t kapó betegeknél kevesebb kórházi és járóbeteg-ellátásra volt szükség, valamint kevesebb munkanapot/egyéb tevékenységet mulasztottak a betegek és gondozóik a placebót kapókhoz képest. Frissített elemzést végeztek 3 évnyi követés után, mely tartós javulást mutatott a PFS-ben a független vizsgáló szervezet szerint (relatív hazárd = 0,58 [95%-os CI (0,41, 0,81)]). A vizsgálat lezárásakor, körülbelül 10 évvel az után, hogy az első beteget a vizsgálatba bevonták, a vizsgáló szerinti PFS továbbra is előnyösnek bizonyult (relatív hazárd = 0,51 [95%-os CI (0,37,

0,71)]). A teljes túlélési eredmények összhangban voltak az elsődleges elemzések idején jelentettekkel (relatív hazárd = 1,11 [95%-os CI (0,72, 1,70)]). A 3. ábra a vizsgáló szerinti PFS-t mutatja az ITT populációban a vizsgálat lezárásakor.

3. ábra: A vizsgáló szerinti PFS Kaplan–Meier-diagramja (ITT, vizsgálat lezárásakor)

Post hoc kockázatitényező-elemzés Post hoc elemzéseket végeztek az elsődleges végpontok elsődleges elemzésére a fokozott kockázat (a kockázati tényezők száma) klinikai előnyre gyakorolt hatásának értékelésére (15. táblázat). Az elemzésekben a jellemző kockázati tényezők voltak:

a < 12 hónapja bekövetkezett vagy az elsőként választott kezeléssel szemben rezisztens HL,
a CT-vel és/vagy PET-vizsgálattal igazolt legjobb válaszként PR vagy stabil betegség legutolsó

mentő terápiára,

•	az extranodális érintettség az ASCT előtti kiújuláskor,
•	a B tünetek az ASCT előtti kiújuláskor,
•	a két vagy több korábbi mentő terápia.

Ezen post hoc elemzések eredményei arra utalnak, hogy a két vagy több kockázati tényezővel rendelkező betegeknél nagyobb a klinikai előny, de önmagában egyik kockázati tényező sem mutatott különbséget. A PFS vagy a teljes túlélés tekintetében nem figyeltek meg előnyt a kiújulás vagy progresszió egyetlen kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél.

15. táblázat: A független vizsgáló szervezet által megállapított PFS és OS összefoglalása

kockázati tényezők szerint a III. fázisú ASCT utáni HL vizsgálatban (elsődleges elemzés)

Az IRF szerinti progressziómentes túlélés

Kockázati tényezők Kockázati tényezők Kockázati tényezők

száma = 1 száma ≥ 2 száma ≥ 3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

n = 21 n = 28 n = 144 n = 136 n = 82 n = 84

Betegek, 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58) akiknél a betegség progresszióját észlelték vagy a elhaláloztak (%) Stratifikált 1,65 0,49 0,43 relatív b hazárd (95%-os CI [0,60, 4,55]) (95%-os CI [0,34, 0,71]) (95%-os CI [0,27, 0,68])

Teljes túlélés

Kockázati tényezők Kockázati tényezők száma Kockázati tényezők

száma = 1 ≥ 2 száma ≥ 3

ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

n = 21 n = 28 n = 144 n = 136 n = 82 n = 84

Halálozások 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15 (18) 16 (19) c száma (%) Stratifikált 7,94 0,94 0,92 relatív b hazárd (95%-os CI [0,93, 68,06]) (95%-os CI [0,53, 1,67]) (95%-os CI [0,45, 1,88]) a. Halálozás korábbi progresszió vagy egynél több értékelő vizit kihagyása nélkül. b. Nem stratifikált elemzésből származó eredményeket jelöl. c. Bármely okból bekövetkezett halálozási események. A 2 vagy több kockázati tényezővel rendelkező betegeknél végzett frissített elemzés idején (3 évnyi követés) a PFS IRF szerinti relatív hazárdja 0,49 volt (95%-os CI [0,34, 0,71]), és a vizsgáló szerinti PFS relatív hazárdja 0,41 volt (95%-os CI [0,29, 0,58]) (lásd 4. és 5. ábra).

4. ábra: Az IRF szerinti PFS Kaplan-Meier-diagramja a ≥ 2 kockázati tényezővel rendelkező

betegeknél (3 éves utánkövetés)

5. ábra: A vizsgáló szerinti PFS Kaplan–Meier-diagramja a ≥ 2 kockázati tényezővel rendelkező

betegeknél (3 éves utánkövetés)

A vizsgálat lezárásakor, körülbelül 10 évvel az után, hogy az első beteget a vizsgálatba bevonták, a vizsgáló szerinti PFS relatív hazárdja a 2 vagy annál több kockázati tényezőjű betegeknél 0,41 (95%-os CI [0,29, 0,58]) volt. A vizsgáló szerinti PFS relatív hazárdja a 3 vagy annál több kockázati tényezőjű betegeknél 0,38 (95%-os CI [0,25, 0,59]) volt. A teljes túlélési eredmények összhangban voltak az elsődleges elemzésben megfigyeltekkel.

Az SG035-0003 számú vizsgálat A monoterápiában alkalmazott ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát, egy kezelési karon zajló nyílt elrendezésű, multicentrikus, pivotális vizsgálatban értékelték 102, kiújuló vagy terápiarezisztens HL-ben szenvedő betegnél. A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összegzését lásd az alábbi, 16. táblázatban.

16. táblázat: A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összefoglalása a II. fázisú, kiújuló

vagy terápiarezisztens HL-vizsgálatban

A betegek jellemzői n = 102

Medián életkor, év (tartomány) 31 év (15-77) Nem 48 férfi (47%)/54 nő (53%) ECOG-státusz 0 42 (41%) 1 60 (59%) Korábbi ASCT 102 (100%) Korábbi kemoterápiás protokollok 3,5 (1–13) Az ASCT és a transzplantáció utáni első relapszus között eltelt 6,7 hónap (0–131) idő Szövettanilag igazolt CD30-pozitív betegség 102 (100%)

A betegség jellemzői

Elsődleges terápiarezisztencia az elsőként választott kezeléssel 72 (71%) a szemben

Terápiarezisztencia a legutóbbi kezeléssel szemben	43 (42%)
B tünetek a kiinduláskor	35 (33%)
III stádiumú betegség az első diagnózis felállításakor	27 (26%)
IV. stádiumú betegség az első diagnózis felállításakor	20 (20%)

a. Elsődlegesen terápiarezisztens HL meghatározás szerint az, amikor nem sikerült teljes remissziót elérni, vagy a betegség az elsődlegesen választott kezelés befejezését követő 3 hónapon belül progrediált. Tizennyolc (18) beteg (18%) kapott 16 ciklusnyi ADCETRIS-kezelést, a kapott kezelési ciklusok számának mediánja 9 (1 és 16 ciklus között) volt. Az ADCETRIS-kezelésre adott terápiás választ a Malignus lymphomák terápiás válaszának átdolgozott kritériumai (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, Cheson, 2007) alapján egy független vizsgáló szervezet határozta meg. A terápiás választ mellkasi, nyaki, hasi és kismedencei spirál CT, PET-vizsgálat és a klinikai adatok alapján határozták meg. A 2., 4., 7., 10., 13. és 16. ciklusban került sor a terápiás válasz értékelésére, PET-vizsgálatot a 4. és a 7. ciklusban végeztek. Az objektív terápiás válaszarány (ORR – objective response rate) a független vizsgáló szervezet értékelésekor 75% volt (a beválasztás szerinti csoport 102 betege közül 76), a tumortömeg-csökkenés pedig 94%-ban volt elérhető. Teljes remisszió (CR – complete remission) a betegek 33%-ánál jelentkezett (a beválasztás szerinti csoport 102 betege közül 34-nél). A teljes túlélés (OS – overall survival) mediánja 40,5 hónap volt (a megfigyelés medián időtartama (a halálozásig vagy az utolsó kapcsolatfelvételig eltelt idő) a gyógyszer első adagjának beadásától számítva 35,1 hónap (1,8-72,9+ hónap tartományban) volt). A becsült 5 éves teljes túlélés 41% (95%-os konfidencia-intervallum [31%, 51%]) volt. A vizsgálók értékelése általában megegyezett a felvételek független értékelésével. A kezelt betegek közül 8, terápiás választ mutató beteg esett át később allogén őssejttranszplantáción. A további hatásossági eredményeket lásd a 17. táblázatban.

17. táblázat: Hatásossági eredmények a kiújuló vagy terápiarezisztens Hodgkin-lymphomában

szenvedő, háromhetente 1,8 mg/ttkg dózisú ADCETRIS-szel kezelt betegek körében

Legjobb klinikai válasz(n = 102) Független vizsgáló 95%-os

szervezet, n (%) konfidencia-intervallu

m

Objektív terápiás válaszarány (CR + PR) 76 (75) 64,9, 82,6 Teljes remisszió (CR) 34 (33) 24,3, 43,4 Részleges remisszió (PR) 42 (41) Nem értelmezhető Daganatellenes hatékonysági arány 98 (96) 90,3, 98,9 (CR + PR + stabil betegség)

A terápiás válasz időtartama Medián a független 95%-os konfidencia-

vizsgáló szervezet intervallum

értékelése szerint

a

Objektív terápiás válaszarány (CR + PR) 6,7 hónap 3,6, 14,8 b Teljes remisszió (CR) 27,9 hónap 10,8, n.b.

Teljes túlélés 95%-os konfidencia-

intervallum

Medián 40,5 hónap 28,7, 61,9 Becsült 5 éves teljes túlélési arány 41% 31%, 51% a. A terápiás válasz időtartama 1,2+ hónap és 43+ hónap között változott, a független vizsgáló szervezet értékelése szerint objektív terápiás választ (OR) elérő betegek esetében a medián követési idő pedig 9,0 hónap volt az első gyógyszerdózis beadásától. b. Nem becsülhető. Egy feltáró jellegű, betegenkénti elemzés azt mutatta, hogy az SG035-0003 jelű klinikai vizsgálatban ADCETRIS-szel kezelt, HL-ben szenvedő betegek 64%-a a hosszabb progressziómentes túléléssel (PFS, progression free survival) mérve javuló klinikai hatást tapasztalt az utolsó kezelési módjukhoz képest. A kiinduláskor B tüneteket mutató 35 beteg (33%) közül 27 beteg (77%) észlelte az összes B tünet megszűnését az ADCETRIS-kezelés megkezdése után medián értékben 0,7 hónappal. Őssejt-transzplantációra (SCT) nem jelölt, HL-ben szenvedő betegektől származó adatok C25007 számú vizsgálat Egy IV. fázisú, egykaros vizsgálatot végeztek olyan relabált vagy refrakter HL-ben szenvedő betegeknél (n = 60), akiket korábban legalább egy kemoterápiás protokollal kezeltek, és az ADCETRIS-kezelés elkezdésekor nem minősültek jelöltnek sem SCT-re, sem kombinációs kemoterápiára. A vizsgálatba bevont betegek előzőleg nem részesültek SCT-ben. A ciklusok számának medián értéke 7 volt (tartomány: 1-16 ciklus). A betegek háromhetente kaptak 1,8 mg/ttkg dózisú ADCETRIS-kezelést. Az elsődleges végpont elsődleges elemzésekor a független vizsgáló szervezet szerint az ITT populáció objektív terápiás válaszaránya (Objective Response Rate – ORR) 50% (95%-os CI, 37; 63%) volt. A legjobb terápiás választ (teljes remisszió, CR) 7 betegnél jelentették (12%). PR-t 23 betegnél jelentettek (38%). Ezen 30 beteg közül a válaszig eltelt idő mediánja (meghatározása: az első dózistól a hamarabb bekövetkező PR-ig vagy CR-ig eltelt idő) 6 hét volt (tartomány: 5-39 hét). A legjobb teljes válaszig eltelt medián idő (meghatározása: az első dózistól a CR vagy PR legjobb klinikai válaszáig eltelt idő) 11 hét volt (tartomány: 5-60 hét). Huszonnyolc beteg (47%) SCT-ben részesült a medián értékben 7 ciklusig (tartomány: 4-16 ciklus) tartó ADCETRIS-kezelés után. Az a 32 beteg (53%), aki nem részesült későbbi SCT-ben, szintén ADCETRIS-t kapott medián értékben 7 ciklusig (tartomány: 1-16 ciklus). A vizsgálatban részt vevő 60 beteg közül 49 beteg (82%) kapott > 1 korábbi daganatellenes kezelést, valamint 11 beteg (18%) kapott 1 korábbi daganatellenes kezelést. A független vizsgáló szervezet

értékelése szerint az ORR 51% volt (95%-os CI [36%, 66%]) minden olyan betegnél, aki > 1 korábbi daganatellenes kezelésben részesült, illetve 45% (95%-os CI [17%, 77%]) volt azoknál, akik 1 korábbi daganatellenes kezelést kaptak. Azoknál a betegeknél, akik > 1 korábbi daganatellenes kezelést kaptak, 6 betegnél (12%) számoltak be legjobb általános válaszként CR-ről; 19 betegnél (39%) jelentettek PR-t. Azoknál a betegeknél, akik 1 korábbi daganatellenes kezelésben részesültek, 1 betegnél (9%) számoltak be CR-ről, PR-t pedig 4 betegnél (36%) jelentettek. A > 1 korábbi kezelést kapott 49 beteg közül 22 beteg (45%) részesült később SCT-ben; az 1 korábbi kezelést kapott betegek közül 22 fő (45%) részesült később SCT-ben; az 1 korábbi kezelést kapott 11 beteg közül 6 fő (55%) részesült később SCT-ben. Korábban autológ őssejttranszplantációban nem részesülő, háromhetente 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel kezelt, kiújuló vagy terápiarezisztens HL-ben szenvedő betegeknél is gyűjtöttek adatokat I. fázisú, dózisemelést célzó és klinikai farmakológiai vizsgálatokban (n = 15 beteg) és az NPP-ben (n = 26 beteg). A kiindulási betegjellemzők a korábbi, kombinációs kemoterápiás sémák (medián értékben 3, 1-7 tartományban) sikertelenségét mutatták az ADCETRIS első alkalmazása előtt. A betegek 59%-ának volt előrehaladott stádiumú (III. vagy IV. stádium) betegsége a kezdeti diagnózis felállításakor. Ezen I. fázisú vizsgálatok eredményei és az NPP tapasztalata azt jelezte, hogy korábban autológ őssejttranszplantációban nem részesülő, kiújuló vagy terápiarezisztens HL-ben szenvedő betegeknél klinikailag jelentős választ lehetett elérni medián értékben 5 ciklusnyi ADCETRIS után, melyet a vizsgálók által értékelt 54%-os objektív terápiás válaszarány és a 22%-os teljes remissziós ráta jelzett. Az SGN35-006 számú vizsgálat (ismételt kezelés) Az ismételt kezelés hatásosságát értékelték egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban olyan betegek körében, akik korábban reagáltak (CR vagy PR) ADCETRIS-kezelésre. A kiújuló vagy terápiarezisztens HL-ben szenvedő betegek közül húsz kapott 1,8 mg/ttkg-os és egy kapott 1,2 mg/ttkg-os kezdő ADCETRIS-dózist intravénásan 30 perc alatt beadva 3 hetenként. A ciklusok számának mediánja 7 (2-37 ciklus között) volt. Az értékelhető 20, HL-ben szenvedő beteg közül 6 (30%) ért el CR-t és szintén 6 (30%) ért el PR-t az ismételt ADCETRIS-kezeléssel (60%-os ORR). A választartam mediánja sorrendben 9,2 és 9,4 hónap volt az OR-t (CR+PR) illetve a CR-t elérő betegeknél. Szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphoma Az SGN35 014 számú vizsgálat Az ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, dupla placebós és aktív kontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték 452, korábban nem kezelt CD30+ PTCL-ben szenvedő beteg részvételével, ciklofoszfamiddal (C), doxorubicinnel (H) és prednizonnal (P) (CHP) való kombinációban. A beválogatás követelménye az immunhisztokémiai vizsgálattal megállapított legalább 10%-os CD30-expresszió volt. Csak olyan, CD30+ PTCL-ben szenvedő betegeket válogattak be, akik alkalmasak voltak ciklofoszfamid (C), doxorubicin (H), vinkrisztin (O) és prednizon (P) (CHOP) alapú kezelésre. Az ADCETRIS + CHP kombinációt nem vizsgálták minden PTCL-altípusnál. A beválogatott PTCL-altípusokat lásd a 18. táblázatban. A 452 betegből 226-ot randomizáltak ADCETRIS + CHP kezelésre, és 226-ot CHOP-kezelésre. A randomizálást az ALK-pozitív sALCL vs. minden más altípus, valamint a Nemzetközi Prognosztikai Index (IPI) pontszám szerint rétegezték. A betegek az ADCETRIS-t 1,8 mg/ttkg adagban adott intravénás infúzió formájában kapták, 30 perc alatt beadva minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, ezen felül 2 2 CHP-kezelésben (3 hetente 750 mg/m ciklofoszfamid intravénás infúzióban; 3 hetente 50 mg/m doxorubicin intravénás infúzióban; és a 3 hetes ciklusok 1. és 5. napja között 100 mg prednizolon per os) részesültek 6-8 ciklusban. A kapott ciklusok számának medián értéke 6 volt (tartomány: 1-8 ciklus); a betegek 70%-a kapott 6 ciklusnyi kezelést, 18%-uk pedig 8 ciklusnyit. A 18. táblázat a betegek és betegségük kiindulási jellemzőit összegzi.

18. táblázat: A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összegzése a III. fázisú, korábban

nem kezelt PTCL-vizsgálatban (ITT és sALCL)

b

ITT populáció sALCL populáció

Beteg jellemzői ADCETRIS ADCETRIS +

+ CHP CHOP CHP CHOP

n = 226 n = 226 n = 162 n = 154

Medián életkor, év (tartomány) 58,0 (18-85) 58,0 (18-83) 55,0 (18-85) 54,0 (18-83) ≥ 65 éves n (%) 69 (31) 70 (31) 38 (23) 36 (23) Férfi, n (%) 133 (59) 151 (67) 95 (59) 110 (71) ECOG státus, n (%)

0	84 (37)	93 (41)	58 (36)	53 (34)
1	90 (40)	86 (38)	62 (38)	61 (40)
2	51 (23)	47 (21)	41 (25)	40 (26)

Betegség jellemzői

Diagnózis, helyi kiértékelés szerint, a n (%) sALCL 162 (72) 154 (68) 162 (100) 154 (100) ALK-pozitív 49 (22) 49 (22) 49 (30) 49 (32) ALK-negatív 113 (50) 105 (46) 113 (70) 105 (68) Perifériás T-sejtes lymphoma 29 (13) 43 (19) Nem Nem (PTCL-NOS) értelmezhető értelmezhető Angioimmunoblastos T-sejtes 30 (13) 24 (11) Nem Nem lymphoma (AITL) értelmezhető értelmezhető Felnőttkori T-sejtes 4 (2) 3 (1) Nem Nem leukemia/lymphoma (ATLL) értelmezhető értelmezhető Enteropathiához társuló T-sejtes 1 (0) 2 (1) Nem Nem lymphoma (EATL) értelmezhető értelmezhető A diagnózistól az első dózisig eltelt 0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10) 0,8 (0, 19) 0,9 (0, 10) idő mediánja, hónap (tartomány) A betegség stádiuma a PTCL diagnózisakor, n (%)

stádium 12 (5) 9 (4) 12 (7) 7 (5)

II. stádium	30 (13)	37 (16)	22 (14)	27 (18)
III. stádium	57 (25)	67 (30)	29 (18)	46 (30)
IV. stádium	127 (56)	113 (50)	99 (61)	74 (48)

IPI-pontszám 0 8 (4) 16 (7) 7 (4) 14 (9)

1	45 (20)	32 (14)	34 (21)	18 (12)
2	74 (33)	78 (35)	58 (36)	60 (39)
3	66 (29)	66 (29)	37 (23)	40 (26)
4	29 (13)	25 (11)	22 (14)	16 (10)

5 4 (2) 9 (4) 4 (2) 6 (4) Extranodalis érintettség a diagnózis felállításakor, n (%) ≤ 1 hely 142 (63) 146 (65) 94 (58) 95 (62) > 1 hely 84 (37) 80 (35) 68 (42) 59 (38) A csontvelő lymphoma általi kiinduláskori érintettsége csontvelő-biopszia alapján, n (%) Igen 30 (13) 34 (15) 15 (9) 13 (8) Nem 196 (87) 192 (85) 147 (91) 141 (92) a A 2008-as WHO osztályozás szerint. b Helyileg diagnosztizált sALCL-betegek.

Az SGN35 014 számú vizsgálatban az elsődleges végpont az IRF szerinti PFS volt, melynek meghatározása: a randomizálás dátumától eltelő időtartam a következők közül a legkorábbi bekövetkezéséig: a betegség progressziójának első dokumentálása, a beteg bármilyen okú halálozása, új daganatellenes kemoterápia megkezdése a fennmaradó vagy progresszív betegség kezelése céljából. Nem tekintették a betegség progressziójának vagy új daganatellenes terápia megkezdésének a következőket: kezelés utáni konszolidációs sugárterápia, kezelés utáni kemoterápia a perifériás vérképző őssejtek mobilizálása céljából, illetve konszolidációs autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció. A fő másodlagos végpontok közé tartozott: IRF szerinti PFS a központilag igazolt sALCL-ben szenvedő betegeknél, IRF szerinti CR-arány a vizsgálati kezelés befejezése után, IRF szerinti OS és ORR a vizsgálati kezelés befejezése után, amiket rögzített sorrendű tesztelési eljárással teszteltek az IRF szerinti PFS statisztikai szignifikanciájának elérése után. Sikerült elérni az elsődleges végpontot és az alfa-védett, fő másodlagos végpontokat, amelyeket hierarchikusan értékeltek ki. Az ITT populációban az IRF szerinti PFS mediánja 48,2 hónap volt az ADCETRIS + CHP kezelési karon, és 20,8 hónap a CHOP kezelési karon. A rétegzett relatív hazárd 0,71 volt (95%-os CI: 0,54; 0,93, p = 0,011), ami 29%-os csökkenést mutat a PFS események kockázatában az ADCETRIS+CHP esetében a CHOP-hez viszonyítva. A teljes túlélést tekintve, a rétegzett relatív hazárd 0,66 volt (95%-os CI: 0,46; 0,95, p = 0,024), ami 34%-os csökkenés az OS események kockázatában az ADCETRIS + CHP esetében a CHOP-hez viszonyítva. A központilag igazolt sALCL-ben szenvedő betegeknél az IRF szerinti PFS egy előre meghatározott fő másodlagos végpont volt. Az IRF szerinti PFS mediánja 55,7 hónap volt az ADCETRIS + CHP kezelési karon, és 54,2 hónap a CHOP kezelési karon. A rétegzett relatív hazárd 0,59 volt (95%-os CI, 0,42; 0,84), ami kompatibilis a PFS események statisztikailag szignifikáns 41%-os csökkenésével az ADCETRIS + CHP esetében a CHOP-hez viszonyítva (p-érték = 0,003), lásd 6. ábra és 19. táblázat. Alcsoportelemzéseket végeztek a helyileg diagnosztizált sALCL-betegeken. A teljes túlélést tekintve a rétegzett relatív hazárd 0,54 volt (95%-os CI: 0,34, 0,87), ami 46%‑os csökkenés az OS események kockázatában az ADCETRIS + CHP esetében a CHOP-hez viszonyítva, lásd 7. ábra. A kezelés végén az IRF szerinti CR-arány 71,0% volt az ADCETRIS + CHP kezelési karon és 53,2% volt a CHOP kezelési karon, 17,7%-os különbséggel (95%-os CI: 7,2%; 28,3%). A kezelés végén az IRF szerinti ORR arány 87,7% volt az ADCETRIS + CHP kezelési karon és 70,8% volt a CHOP kezelési karon, 16,9%-os különbséggel (95%-os CI: 8,1%; 25,7%). Az ALK+ sALCL-betegek alcsoportjában az IRF szerinti PFS rétegzett relatív hazárd 0,29 (95%-os CI: 0,11; 0,79) volt, míg az ALK- sALCL-betegek alcsoportjában 0,65 (95%-os CI: 0,44; 0,95) volt.

19. táblázat: Hatásossági eredmények a korábban nem kezelt sALCL-ben szenvedő, a 3 hetes

ciklus 1. napján 1,8 mg/ttkg dózisú ADCETRIS-szel kezelt betegek körében (elsődleges elemzés)

ADCETRIS + CHOP

a

CHP n = 154

a

n = 162

IRF szerinti PFS

PFS eseményt tapasztaló betegek száma, 56 (34) 73 (48) n (%)

Medián PFS, hónap (95%-os CI) 55,66 (48,20, n.b.) 54,18 (13,44, n.b.)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,42, 0,84)

c p-érték 0,0031

Becsült PFS (95%-os CI) ekkor:

6 hónap 88,0% 68,4% (81,8%, 92,2%) (60,3%, 75,2%)

12 hónap 78,7% 60,3% (71,4%, 84,4%) (51,9%, 67,6%) 24 hónap 68,4% 53,9% (60,4%, 75,2%) (45,5%, 61,5%) 36 hónap 65,5% 50,2% (57,1%, 72,7%) (41,6%, 58,1%)

OS

Halálesetek száma (%) 29 (18) 44 (29) Medián OS, hónap (95%-os CI) n.b. (n.b., n.b.) n.b. (n.b., n.b.)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,54 (0,34, 0,87)

c,f p-érték 0,0096

CR arány

% (95%-os CI) 71% (63,3%, 77,8%) 53% (45,0%, 61,3%)

,h p-érték 0,0004

ORR

% (95%-os CI) 88% (81,6%, 92,3%) 71% (62,9%, 77,8%)

f,h p-érték < 0.0001 CR = complete remission (teljes remisszió); IRF = independent review facility (független értékelő intézmény); n.b.: nem becsülhető; ORR = objective response rate (objektív válaszarány); PFS = progression-free survival (progressziómentes túlélés).

Az IRF szerinti PFS számításához a központilag igazolt sALCL-ben szenvedő betegeket vették figyelembe,

n = 163 beteg volt az A + CHP kezelési karon, és n = 151 beteg volt a CHOP kezelési karon. Az OS, a CR és az ORR számításához a helyileg diagnosztizált sALCL-es betegeket vették figyelembe.

A relatív hazárd (A + CHP/CHOP) és a 95%-os konfidencia-intervallumok rétegzett Cox-féle arányos kockázati

regressziós modellen alapulnak, ahol a rétegezési tényezők a következők voltak: ALK-pozitív sALCL vs. minden egyéb, valamint Nemzetközi Prognózis Index [IPI] pontszám kiinduláskor. Az 1-nél kisebb relatív hazárd az A + CHP kezelési kar előnyét mutatja.

A p-értéket rétegzett lograng próba használatával számították ki.
A PFS-arányt Kaplan–Meier-féle módszerekkel becsülték, a 95%-os konfidencia-intervallumot pedig kiegészítő log-log

transzformációs módszerrel számították ki.

Az OS-utánkövetés mediánja az ADCETRIS + CHP kezelési karon 38,5 hónap volt, míg a CHOP kezelési karon

41,0 hónap.

f.	A p-értéket nem korrigálták multiplicitásra.
g.	Válasz a kezelés végén a Nemzetközi Munkacsoport 2007-es kritériumrendszere alapján.
h.	A p-értéket rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba használatával számították ki.

6. ábra: IRF szerinti progressziómentes túlélés az sALCL-populációban (ADCETRIS + CHP vs.

CHOP) (elsődleges elemzés)

7. ábra: Teljes túlélés az sALCL-populációban (ADCETRIS + CHP vs. CHOP) (elsődleges

elemzés)

*A teljes túlélés p-értékét nem korrigálták multiplicitásra.

A vizsgálat befejezésekor, több mint 7 évvel azután, hogy a vizsgálatba bevonták az első beteget, a beválasztás szerinti (ITT) populációban a vizsgáló szerinti PFS eredményei alapján 30%-os csökkenés volt megfigyelhető a PFS esemény kockázatát illetően az ADCETRIS + CHP karon a CHOP-pal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd = 0,70 [95%-os CI (0,53, 0,91)]). Az sALCL populációban a vizsgáló szerinti PFS eredményei alapján 45%-os csökkenés volt megfigyelhető a PFS esemény kockázatát illetően az ADCETRIS + CHP karon a CHOP-pal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd = 0,55 [95%-os CI (0,39, 0,79)]). A vizsgálat befejezésekor az teljes túlélési eredmények továbbra is előnyt mutattak, és összhangban voltak azokkal, amelyekről az elsődleges elemzés idején számoltak be. A beválasztás szerinti (ITT) populációban a teljes túlélési eredmények alapján 28%-os csökkenés volt megfigyelhető az elhalálozás kockázatát illetően az ADCETRIS + CHP karon a CHOP-pal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd = 0,72 [95%-os CI (0,53 és 0,99 között)]). Az sALCL populációban a teljes túlélési eredmények alapján 34%-os csökkenést volt megfigyelhető az elhalálozás kockázatát illetően az ADCETRIS + CHP karon a CHOP-pal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd = 0,66 [95%-os CI (0,43, 1,01)]), lásd 8. ábra.

8. ábra: Teljes túlélés az sALCL populációban (ADCETRIS + CHP, illetve CHOP) (vizsgálat

befejezése)

Az SG035-0004 számú vizsgálat Az egymagában alkalmazott ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, egy kezelési karon zajló, multicentrikus vizsgálatban értékelték 58, kiújuló vagy terápiarezisztens sALCL-ben szenvedő betegnél. Lásd alább a betegek és betegségük kiindulási jellemzőit a

táblázatban.

20. táblázat: A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összefoglalása a II. fázisú, kiújuló

vagy terápiarezisztens sALCL–vizsgálatban

A betegek jellemzői n = 58

Medián életkor, év (tartomány) 52 év (14-76) Nem 33 férfi (57%)/25 nő (43%)

a ECOG-státusz 0 19 (33%) 1 38 (66%) Korábbi autológ őssejttranszplantáció 15 (26%) Korábbi kemoterápiás protokollok (tartomány) 2 (1-6) Szövettanilag igazolt CD30-pozitív betegség 57 (98%) Anaplasztikus lymphoma-kináz (ALK)-negatív betegség 42 (72%)

A betegség jellemzői

Elsődleges terápiarezisztencia az elsőként választott 36 (62%) b kezeléssel szemben

Terápiarezisztencia a legutóbbi kezeléssel szemben	29 (50%)
Relapszus a legutóbbi kezelést követően	29 (50%)
B tünetek a kiinduláskor	17 (29%)
III. stádiumú betegség az első diagnózis felállításakor	8 (14%)
IV. stádiumú betegség az első diagnózis felállításakor	21 (36%)

a. Egy beteg kiindulási ECOG-státusza 2-es volt, ami a protokoll szerint tiltott és a „Beválasztási kritériumok nem teljesülnek” kitételnek felel meg. b. Elsődlegesen terápiarezisztens sALCL meghatározása az, amikor nem sikerült teljes remissziót elérni, vagy a betegség az elsődlegesen választott kezelés befejezését követő 3 hónapon belül progrediált. Az sALCL diagnózisának felállítása és az ADCETRIS első adagjának beadása között eltelt időtartam mediánja 16,8 hónap volt. Tíz (10) beteg (17%) kapott 16 ciklusnyi ADCETRIS-kezelést, a beadott ciklusok számának mediánja 7 (1 és 16 ciklus között) volt. Az ADCETRIS-kezelésre adott terápiás választ a Malignus lymphomák terápiás válaszának átdolgozott kritériumai (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, Cheson, 2007) alapján egy független vizsgáló szervezet határozta meg. A terápiás választ mellkasi, nyaki, hasi és kismedencei spirál CT, PET-vizsgálat és a klinikai adatok alapján határozták meg. A 2., 4., 7., 10., 13. és 16. ciklusban került sor a terápiás válasz értékelésére, PET-vizsgálatot a 4. és a 7. ciklusban végeztek. Objektív terápiás válasz (ORR – objective response rate) a független vizsgáló szervezet megítélése szerint a betegek 86%-ánál jelentkezett (az 58 fős, beválasztás szerinti betegcsoportban 50). A teljes remisszió (CR – teljes remisszió) aránya 59% volt (az 58 fős, beválasztás szerinti betegcsoportban 34), tumortömeg-csökkenést (bármilyen fokút) a betegek 97%-a ért el. A becsült 5 éves teljes túlélés 60% (95%-os konfidencia-intervallum [47%, 73%]) volt. A megfigyelési idő (a halálozásig vagy az utolsó kapcsolatfelvételig eltelt idő) mediánja a gyógyszer első dózisának beadásától számítva 71,4 hónap volt. A vizsgálók értékelése általában megegyezett a felvételek független értékelésével. A kezelt betegek közül később 9 terápiás választ mutató beteg esett át allogén őssejttranszplantáción, és 9 terápiás választ mutató beteg esett át autológ őssejttranszplantáción. A további hatásossági eredményeket lásd a 21. táblázatban és a 9. ábrán.

21. táblázat: Hatásossági eredmények kiújuló vagy terápiarezisztens sALCL-ben szenvedő,

háromhetente 1,8 mg/ttkg dózisú ADCETRIS-szel kezelt betegek körében

Legjobb klinikai válasz(n = 58) Független vizsgáló 95%-os konfidencia-

szervezet, n (%) intervallum

Objektív terápiás válaszarány (teljes 50 (86) 74,6, 93,9 remisszió + részleges remisszió) Teljes remisszió (CR, complete 34 (59) 44,9, 71,4 remission) Részleges remisszió (PR, partial 16 (28) Nem értelmezhető remission) Daganatellenes hatékonysági arány 52 (90) 78,8, 96,1 (teljes remisszió + részleges remisszió + stabil betegség)

A terápiás válasz időtartama Medián érték a független 95%-os konfidencia-

vizsgáló szervezet intervallum

értékelése szerint

Objektív terápiás válasz (teljes 13,2 5,7, 26,3

a

remisszió + részleges remisszió) b Teljes remisszió (CR, complete 26,3 13,2, n.b. remission)

Progressziómentes túlélés Medián érték a független 95%-os konfidencia-

vizsgáló szervezet intervallum

értékelése szerint

Medián 14,6 6,9, 20,6

Teljes túlélés Medián 95%-os konfidencia-

intervallum

b Medián Nem érték el 21,3, n.b.

a. A terápiás válasz időtartama 0,1 hónap és 39,1+ hónap között változott, a független vizsgáló szervezet értékelése szerint objektív terápiás választ (OR, objective response) elérő betegek esetében a követési idő mediánja pedig 15,5 hónap volt az első gyógyszerdózis beadásához képest. b. Nem becsülhető.

9. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-diagramja

Egy feltáró jellegű, betegenkénti elemzés azt mutatta, hogy az SG035–0004 jelű klinikai vizsgálatban az ADCETRIS-szel kezelt, sALCL-ben szenvedő betegek 69%-a a hosszabb progressziómentes túléléssel (PFS, progression free survival) mérve javuló klinikai hatást tapasztalt az utolsó kezelési módjukhoz képest.

A kiinduláskor B tüneteket mutató 17 beteg (29%) közül 14 (82%) észlelte az összes B tünet megszűnését az ADCETRIS-kezelés megkezdése után medián értékben 0,7 hónappal. A C25006 számú vizsgálat A monoterápiában alkalmazott ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát egy IV. fázisú, nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus vizsgálatban is értékelték 50, kiújuló vagy terápiarezisztens sALCL-ben szenvedő betegnél. Az IRF szerinti objektív terápiás válasz aránya 64% volt (az 50 fős ITT populációban 32 főnél). Az IRF szerinti DOR nem érte el a mediánt (95%-os CI 19,71 hónap; n.b.). A CR-arány 30% volt (az 50 fős ITT populációban 15 fő), és (bármilyen fokú) tumortömeg-csökkenést az értékelhető betegek 93%-ánál sikerült elérni. Az IRF szerinti DOCR nem érte el a mediánt (95%-os CI 10,61 hónap; n.b.). A terápiás válasz IRF, illetve vizsgáló általi értékelése általánosságban összhangban volt. A kezelt betegek közül 13 beteg részesült vérképzőőssejt-transzplantációs kezelésben. A C25006 és SG035-0004 (n = 108) számú vizsgálatok összesített adatai alapján az IRF szerinti ORR 76% (a 108 fős ITT populációban 82 fő). Az IRF szerinti DOR mediánja 17,0 hónap volt (95%-os CI 12,62; 32,46). A CR-arány 45% volt (a 108 fős ITT populációban 49 fő), és (bármilyen fokú) tumortömeg-csökkenést az értékelhető betegek 96%-ánál sikerült elérni. Az IRF szerinti DOCR mediánja 26,3 hónap volt (95%-os CI 16,16; n.b.). A terápiás válasz IRF, illetve vizsgáló általi értékelése általánosságban összhangban volt. Az SGN35–006 számú vizsgálat (ismételt kezelés) Az ismételt kezelés hatásosságát értékelték egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban olyan betegek körében, akik korábban reagáltak (CR vagy PR) ADCETRIS-kezelésre. A kiújuló sALCL-ben szenvedő betegek közül hét kapott 1,8 mg/ttkg-os és egy kapott 1,2 mg/ttkg-os kezdő ADCETRIS-dózist intravénásan 30 perc alatt beadva 3 hetenként. A ciklusok számának mediánja 8,5 (2-30 ciklus között) volt. Az értékelhető 8 sALCL-ben szenvedő beteg közül 3-at kétszer kezeltek ismételten, így a teljes ismételt kezelési tapasztalat 11 volt. Az ismételt ADCETRIS-kezelés 6 CR-t (55%) és 4 PR-t eredményezett 91%-os ORR mellett. A választartam mediánja az OR-t (CR+PR) elérő betegeknél 8,8 hónap, a CR-t elérő betegeknél 12,3 hónap volt. Cutan T-sejtes lymphoma C25001 számú vizsgálat A monoterápiában alkalmazott ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát, egy pivotális, III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték 128, szövettanilag igazolt CD30+ CTCL-ben szenvedő betegnél. A CD30-pozitivitást egy immunhisztokémiai vizsgálatban a membrán, a citoplazma és/vagy a Golgi-készülék festődését mutató lymphoid célsejtek ≥ 10%-os arányaként határozták meg (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). A mycosis fungoidesszel (MF) és a primaer cutan anaplasztikus nagysejtes lymphomával (pcALCL) diagnosztizált betegek a vizsgálatban való részvételre alkalmasnak minősültek. A betegeket ezen betegségtípusok alapján stratifikálták, és 1:1 arányban ADCETRIS-t, illetve a kezelőorvos választása alapján metotrexátot vagy bexarotént kapó csoportokba randomizálták. A pcALCL-ben szenvedő betegek korábban vagy sugárkezelésben, vagy legalább 1 szisztémás kezelésben, az MF-ben szenvedő betegek pedig legalább 1 szisztémás kezelésben részesültek. Az egyidejűleg szisztémás ALCL-ben, Sézary-syndromában és egyéb non-Hodgkin lymphomában (a lymphomatoid papulosis [LyP] kivételével) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel kezelték intravénásan, 30 perc alatt, 3 hetente beadva, legfeljebb 16 cikluson vagy a kezelőorvos megítélése alapján 48 héten keresztül. A ciklusok számának mediánja körülbelül 12 ciklus volt az ADCETRIS karon. A kezelőorvos által választott kezelési karon a kezelés medián időtartama (ciklusok száma) a bexarotént kapó betegeknél körülbelül 16 hét (5,5 ciklus), a metotrexátot kapó betegeknél pedig 11 hét (3 ciklus) volt. A

táblázat a betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összegzését tartalmazza.

22. táblázat: A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összefoglalása a III. fázisú

CTCL-vizsgálatban (ITT populáció)

A betegek jellemzői ADCETRIS Kezelőorvos által

n = 64 választott kezelés

(metotrexát vagy

bexarotén)

n = 64

Medián életkor (tartomány) 62 év (22–83) 58,5 év (22–83) 65 éves vagy idősebb betegek n (%) 28 (44%) 24 (38%) Nem n (%) 33 férfi (52%)/31 nő (48%) 37 férfi (58%)/27 nő (42%) ECOG státusz n (%) 0 43 (67) 46 (72) 1 18 (28) 16 (25) 2 3 (5) 2 (3)

A betegség jellemzői

Korábbi kezelések számának 4 (0–13) 3,5 (1–15) mediánja (tartomány) Bőrre irányuló kezelések számának 1 (0–6) 1 (0–9) mediánja (tartomány) Szisztémás kezelések számának 2 (0–11) 2 (1–8) mediánja (tartomány) MF, n (%) 48 (75) 49 (77) Korai (IA-IIA) 15 (31) 18 (37) a Előrehaladott (IIB-IVB ) 32 (67) 30 (61) pcALCL, n (%) 16 (25) 15 (23) Csak bőrérintettség 9 (56) 11 (73) Extracutan érintettség 7 (44) 4 (27) a Mindkét karon volt egy beteg, akinek a betegség stádiumának meghatározásához használt adatai hiányosak voltak, ezért azok nem szerepelnek a táblázatban. A leggyakoribb, korábban alkalmazott bőrterápia az ITT populációban a sugárterápia (64%), a fényterápia (48%) és a lokálisan alkalmazott szteroidok (17%) voltak. A leggyakoribb, korábban alkalmazott szisztémás terápia az ITT populációban a kemoterápia (71%), az immunterápia (43%) és a bexarotén (38%) volt. Az elsődleges végpont egy olyan objektív terápiás válaszarány volt, ami legalább 4 hónapig tartott (ORR4) (az első választól az utolsó válaszig eltelt időtartam ≥ 4 hónap), amint azt a bőr (a vizsgáló által a módosított, súlyosság szerint súlyozott értékelő eszköz segítségével [modified severity weighted assessment tool, mSWAT] végzett) értékelését, a nyirokcsomók és a belszervek radiográfiás értékelését, valamint a keringő Sézary-sejtek (Olsen 2011) kimutatását magában foglaló Globális válaszadási skála (Global response score, GRS) független felülvizsgálata megállapította. A 23. táblázat az ORR4 eredményeit és az egyéb fontos másodlagos végpontokat foglalja magában.

23. táblázat: 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel 3 hetente kezelt CTCL-betegek hatásossági

eredményei (ITT populáció)

ADCETRIS A kezelőorvos

(n = 64) választása

(metotrexát vagy

bexarotén)

n = 64

Legalább 4 hónapig tartó, objektív terápiás válaszarány (ORR4) – független vizsgáló

szervezet által értékelve

n (%) 36 (56,3) 8 (12,5) Százalékos különbség (95%-os 43,8 (29,1, 58,4) CI) p-érték < 0,001

Teljes válasz (CR) – független vizsgáló szervezet által értékelve

n (%) 10 (15,6) 1 (1,6) Százalékos különbség (95%-os 14,1 (-4,0, 31,5) CI) a Korrigált p-érték 0,0046

Progressziómentes túlélés (progression free survival, röv. PFS) – független vizsgáló szervezet

által értékelve

Medián (hónapok) 16,7 3,5 Relatív hazárd 0,270 95%-os CI (0,17, 0,43) a Korrigált p-érték < 0,001 a. Súlyozott Holm-féle eljárással kiszámítva. Az ORR4 előre meghatározott alcsoportelemzéseit a beteg CTCL altípusa, a kezelőorvos által választott kezelés, a kiinduló ECOG státusz, a beteg életkora, neme és földrajzi régió szerint végezte el a független vizsgáló szervezet. Az elemzések az ADCETRIS-t kapó betegek javára mutató következetes tendenciát fedtek fel, a kezelőorvos által választott kezelésben részesülő betegekhez képest. Az ORR4 az MF esetében 50% és a pcALCL esetében 75% volt az ADCETRIS-karon, ellentétben a kezelőorvos által választott kezelési karon az MF esetében megfigyelt 10,2%-kal, illetve a pcALCL esetében megfigyelt 20%-kal. Az életminőséget illetően nem volt megfigyelhető jelentős különbség a kezelési karok között (az EuroQol ötdimenziós kérdőíve [EQ-5D] és a Rákterápia funkcionális értékelésének általános része [Functional Assessment of Cancer Therapy-General, FACT-G] alapján). Az ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát két további, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték 108, CD30+ CTCL-relapszust mutató (beleértve MF-ben és pcALCL-ben, valamint Sézary-syndromában, lymphomatoid papulosisban szenvedő és kevert sejtes CTCL-hisztológiájú) betegek bevonásával, a CD30-expresszió mértékétől függetlenül. A betegeket 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel kezelték intravénásan, 30 perc alatt, 3 hetente beadva, legfeljebb 16 cikluson keresztül. A vizsgálatok biztonságossági és hatásossági eredményei megfeleltek a C25001 számú vizsgálat eredményeinek. A teljes terápiás válaszarány MF esetében 54-66%, pcALCL esetében 67%, SS esetében 50%, LyP esetében 92% és kevert CTCL-hisztológia esetén 82-85% volt. Gyermekek és serdülők Kombinációs kezelés C25004 Az ADCETRIS biztonságosságát és daganatellenes aktivitását egy nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték 59 (6 és 17 év közötti), korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, klasszikus CD30+ HL-ben szenvedő gyermeknél és serdülőnél, kemoterápiával (doxorubicin [A], vinblasztin [V] és dakarbazin [D] [AVD]) kombinációban. Minden beteg szövettanilag igazoltan

CD30 antigént expresszáló betegségben szenvedett. A betegek 59%-ánál (n = 35) volt megfigyelhető extranodális érintettség. Mind az 59 gyermeket és serdülőt a 28 napos kezelési ciklusok 1. és 2

napján kezelték 30 perces intravénás infúzióként beadott 48 mg/m ADCETRIS-szel, valamint

2 2 2 25 mg/m doxorubicinnel, 6 mg/m vinblasztinnel, és 375 mg/m dakarbazinnal. Az ADCETRIS testfelület alapján számított dózisát úgy választották ki, hogy megfeleljen a C25003 számú vizsgálatban felnőtteknél megfigyelt farmakokinetikai expozícióknak. A gyermekek és serdülők által maximálisan tolerált dózist (maximum tolerated dose, MTD) nem érték el. A betegek többségénél (88%) objektív választ értek el az IRF értékelés szerint a kezelés befejezésekor, míg a betegek 76%-a ért el teljes remissziót. Egyetlen beteg sem halt meg. A biztonságossági populációban összesen 13 beteg (22%) kapott sugárkezelést a 6. ciklus után. Monoterápia C25002 Az ADCETRIS biztonságosságát, farmakokinetikáját és daganatellenes aktivitását egy összevont, I./II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, monoterápiás, dóziseszkalációs vizsgálatban (C25002) értékelték 36 (7 és 17 év közötti) relabált vagy refrakter HL-ben, illetve sALCL-ben szenvedő (7 és 11 év közötti, n = 12, illetve 12 és 17 év közötti, n = 24) gyermeknél és serdülőnél. A vizsgálat

fázisa értékelte a biztonságossági profilt (lásd 4.8 pont), meghatározta a gyermekek és serdülők által

maximálisan tolerált dózist (MTD) és/vagy a II. fázis ajánlott dózisát (recommended phase 2 dose, RP2D), továbbá értékelte az ADCETRIS farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). Az I. fázisba 3 relabált, illetve refrakter HL-ben szenvedő, 1,4 mg/ttkg-os és 9 (7 relabált, illetve refrakter HL-ben szenvedő és 2 sALCL-ben szenvedő) 1,8 mg/ttkg-os dózissal kezelt beteget vontak be. A maximálisan tolerált dózist (MTD) nem érték el. Az RP2D-t 1,8 mg/ttkg-ban határozták meg. A vizsgálat során összesen 16 relabált, illetve refrakter HL-ben és 17 relabált, illetve refrakter sALCL-ben szenvedő beteget (akik közül 10 beteg mutatott első relapszust) vontak be és kezeltek 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel. A teljes terápiás válaszarányt (overall response rate, ORR) egy független értékelő intézmény (independent review facility, IRF) elemezte a vizsgálat mindkét fázisa során az RP2D dózisban. Az RP2D-t kapó 33 beteg közül 32 betegnél volt értékelhető a válaszreakció. Az értékelhető válaszreakciót mutató, relabált vagy refrakter HL-ben szenvedő betegeknél az objektív terápiás válaszarány 47%, a relabált vagy refrakter sALCL-ben szenvedő betegeknél 53%, az sALCL-ben szenvedő betegeknél első relapszus esetén pedig 60% volt. 8 HL-ben és 9 sALCL-ben szenvedő beteg esett át őssejttranszplantáción az ADCETRIS-kezelést követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Monoterápia A brentuximab-vedotin farmakokinetikai tulajdonságait I. fázisú vizsgálatokban és egy 314 beteg adatait felhasználó populációs farmakokinetikai elemzésben tanulmányozták. A brentuximab-vedotint az összes klinikai vizsgálat során intravénás infúzió formájában adagolták. A brentuximab-vedotin antitest-gyógyszer konjugátum maximális koncentrációja jellemzően az infúzió végén vagy az infúzió befejezéséhez legközelebb eső mintavételi időpontban volt megfigyelhető. Az antitest-gyógyszer konjugátum szérumkoncentrációjának multiexponenciális csökkenését figyelték meg körülbelül 4-6 napos terminális felezési idővel. Az expozíciók nagyjából arányosak voltak a dózissal. A becsült terminális felezési időnek megfelelően a háromhetente alkalmazott adagolási rend szerint beadott többszöri gyógyszerdózist követően az antitest-gyógyszer konjugátum minimálisan vagy egyáltalán nem halmozódott fel. Egy I. fázisú vizsgálatban az egyszeri 1,8 mg/ttkg dózisú antitest-gyógyszer konjugátum jellemző Cmax-értéke körülbelül 31,98 mikrogramm/ml, AUC-értéke pedig 79,41 mikrogramm/ml×nap volt. A brentuximab-vedotin legfontosabb metabolitja az MMAE. Egy I. fázisú vizsgálatban az egyszeri 1,8 mg/ttkg dózisú antitest-gyógyszer konjugátum beadását követően az MMAE medián Cmax-értéke körülbelül 4,97 ng/ml, AUC-értéke körülbelül 37,03 ng/ml×nap és tmax-értéke körülbelül 2,09 nap volt. Az MMAE-expozíció a brentuximab-vedotin többszöri dózisának beadását követően csökkent: a következő dózisok beadásakor az első adag expozíciójának körülbelül 50-80%-át mérték. Az MMAE

tovább metabolizálódik főként egy hasonlóan hatékony metabolittá; ennek expozíciója azonban egy nagyságrenddel kisebb, mint az MMAE-é, így várhatóan nem járul hozzá jelentős mértékben az MMAE szisztémás hatásaihoz. Az első ciklusban a nagyobb MMAE-expozíció a neutrophilek abszolút számának csökkenésével volt összefüggésben. Kombinációs terápia Az ADCETRIS AVD-vel való együttadásának farmakokinetikáját egy különálló, III. fázisú vizsgálatban értékelték, 661 betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis eredményei arra utalnak, hogy az ADCETRIS AVD-vel való együttadásának farmakokinetikája megegyezett a monoterápiában alkalmazott ADCETRIS farmakokinetikájával. Az 1,2 mg/ttkg-os dózisú brentuximab-vedotin intravénás infúzió kéthetenkénti, többszöri beadását követően az ADC maximális szérumkoncentrációját az infúzió beadásának végén mérték, és multiexponenciális eliminációs kinetikát mutatott, hozzávetőlegesen 4-5 napos t1/2z-értékkel. Az MMAE maximális plazmakoncentrációit az infúzió beadásának vége után körülbelül 2 nappal mérték, és monoexponenciális eliminációs kinetikát mutatott, hozzávetőlegesen 3-4 napos t1/2z-értékkel. Az 1,2 mg/ttkg-os dózisú brentuximab-vedotin intravénás infúzió kéthetenkénti, többszöri beadását követően az ADC és az MMAE dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációit a

ciklusban érték el. A dinamikus egyensúlyi állapot elérését követően az ADC farmakokinetikája

idővel nem változott. Az ADC akkumulációja (az AUC14D alapján az 1. és 3. ciklusok között értékelve) 1,27-szoros volt. Az MMAE-expozíció (az AUC14D alapján az 1. és 3. ciklusok között értékelve) idővel körülbelül 50%-kal csökkent. Az ADCETRIS CHP-vel való együttadásának farmakokinetikáját egy különálló, III. fázisú vizsgálatban értékelték, 223 betegnél (SGN35-014). Az 1,8 mg/ttkg ADCETRIS intravénás infúzióban való 3 hetenkénti, többszöri beadását követően az ADC és az MMAE farmakokinetikája hasonló volt a monoterápiáéhoz. Az ADCETRIS farmakokinetikáját a BrECADD adagolási rendben nem vizsgálták. Eloszlás Az MMAE in vitro 68-82%-ban kötődött az emberi szérum plazmafehérjékhez. Az MMAE feltételezhetően nem szorítja ki a fehérjékhez erősen kötődő gyógyszereket a kötésükből, illetve a fehérjékhez erősen kötődő gyógyszerek nem szorítják ki az MMAE-t a kötésből. Az MMAE in vitro a P-gp szubsztrátja volt, és a klinikai koncentrációkban nem gátolta a P-gp működését. Embernél az antitest-gyógyszer konjugátum átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 6-10 l volt. Az MMAE jellemző látszólagos centrális elosztási térfogata a populációs farmakokinetikai számítások alapján 35,5 l volt. Biotranszformáció Az antitest-gyógyszer konjugátum várhatóan fehérjeként katabolizálódik, és az alkotó aminosavak újrahasznosulnak, vagy kiválasztásra kerülnek. Állatokra és emberekre vonatkozó in vivo adatok arra utalnak, hogy a brentuximab-vedotinból felszabaduló MMAE-nak csak kis hányada metabolizálódik. Az MMAE metabolitjainak szintjét még nem mérték az emberi plazmában. Az MMAE legalább egy metabolitja aktívnak bizonyult in vitro. Az MMAE a CYP3A4, és lehetséges, hogy a CYP2D6 szubsztrátja. In vitro adatok arra utalnak, hogy az MMAE metabolizmusa elsősorban a CYP3A4/5 által végzett oxidáció útján történik. Emberi májból származó mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint az MMAE csak a klinikai

gyakorlatban elért koncentrációnál jelentősen magasabb koncentrációban gátolja a CYP3A4-et. Az MMAE nem gátolja a többi izoenzimet. Az emberi májsejtekből készült elsődleges tenyészetekben az MMAE nem indukált egyetlen jelentősebb CYP450 enzimet sem. Elimináció Az antitest-gyógyszer konjugátum katabolizmus útján választódik ki jellemzően 1,5 l/napos becsült clearance-szel és 4-6 napos felezési idővel. Az MMAE kiválasztódásának fő sebességmeghatározó tényezője az antitest-gyógyszer konjugátumból történő felszabadulása, jellemző látszólagos clearance-e 19,99 l/nap, felezési ideje 3-4 nap volt. Egy exkrécióvizsgálatot végeztek olyan betegek bevonásával, akik 1,8 mg/ttkg-os dózisban kaptak egy adag brentuximab-vedotint. A brentuximab-vedotin-infúzió során az antitest-gyógyszer konjugátum formájában beadott összes MMAE körülbelül 24%-a egy hét alatt visszanyerhető volt a vizeletből és a székletből. A visszanyert MMAE körülbelül 72%-a a székletben volt megtalálható. Az MMAE kisebb hányada (28%) a vizelettel ürült. Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a kiindulási szérum-albuminkoncentráció az MMAE-clearance jelentős kovariánsa. Az elemzés azt mutatta, hogy az MMAE-clearance kétszer alacsonyabb volt az alacsonyabb, < 3,0 g/dl-es szérum-albuminkoncentrációjúbetegeknél, mint azoknál, akik szérum-albuminkoncentrációja a normális tartományban volt. Májkárosodás A brentuximab-vedotin és az MMAE farmakokinetikáját egy vizsgálat értékelte 1,2 mg/ttkg ADCETRIS alkalmazása után, enyhe (Child–Pugh A; n = 1), közepesen súlyos (Child–Pugh B; n = 5) és súlyos (Child–Pugh C; n = 1) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Normál májfunkciójú betegekkel összehasonlítva az MMAE-expozíció körülbelül 2-3-szorosára emelkedett (90%-os CI 1,27-4,12-szoros) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás A brentuximab-vedotin és az MMAE farmakokinetikáját egy vizsgálat értékelte 1,2 mg/ttkg ADCETRIS alkalmazása után, enyhe (n = 4), közepesen súlyos (n = 3) és súlyos (n = 3) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Normál vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva az MMAE-expozíció körülbelül 1,9-szeresére emelkedett (90%-os CI 0,85-4,21-szoros) súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg változást. Idősek A brentuximab-vedotin populációs farmakokinetikai analízisét több vizsgálat, így 380, legfeljebb 87 éves beteg (34, ≥ 65–< 75 éves és 17, ≥ 75 éves beteg) adatai alapján végezték el. Ezenkívül az AVD-vel együtt adott brentuximab-vedotin populációs farmakokinetikáját vizsgálták 661, legfeljebb 82 éves beteg (42 ≥ 65-< 75 éves és 17 ≥ 75 éves beteg) adatai alapján. Mindegyik analízisben megvizsgálták az életkor farmakokinetikára gyakorolt hatását, ami azonban nem bizonyult jelentős kovariánsnak.

Gyermekek és serdülők Monoterápia C25002 A brentuximab-vedotin antitest-gyógyszer konjugátum és az MMAE farmakokinetikáját egy összevont I./II. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték 36 (7 és 17 év közötti), relabált, illetve refrakter HL-ben és sALCL-ben szenvedő gyermeknél és serdülőnél (7 és 11 év közötti gyermekeknél, n = 12, illetve 12 és 17 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, n = 24) (lásd 5.1 pont) 3 hetes időközönként egy 30 perces 1,4 mg/ttkg-os, illetve 1,8 mg/ttkg-os intravénás brentuximab-vedotin infúzió beadását követően. Az antitest-gyógyszer konjugátum Cmax-értékét jellemzően az infúzió beadásának végén, illetve az ahhoz legközelebb eső mintavételi időpontban mérték. Az antitest-gyógyszer konjugátum szérumkoncentrációjának multiexponenciális, 4-5 napos terminális felezési idejű csökkenését figyelték meg. A vizsgálati alanyok expozíciója nagyjából arányos volt a dózissal, a fiatalabb és alacsonyabb testtömegű betegeknél pedig az antitest-gyógyszer konjugátum alacsonyabb expozíciója volt megfigyelhető. Az antitest-gyógyszer konjugátum medián AUC-értéke a vizsgálatban részt vevő gyermekeknél kb. 14%-kal, a serdülőknél pedig 3%-kal volt alacsonyabb a felnőtt betegek értékeinél, míg az MMAE-expozíció 53%-kal alacsonyabb, illetve 13%-kal magasabb volt, mint a felnőtt betegeknél. Egyszeri 1,8 mg/ttkg-os dózist követően az antitest-gyógyszer konjugátum medián Cmax- és AUC-értéke 29,8 mikrogramm/ml, illetve 67,9 mikrogramm×nap/ml volt 12 évesnél fiatalabb betegeknél, és 34,4 mikrogramm/ml, illetve 77,8 mikrogramm×nap/ml volt a 12 éves vagy annál idősebb betegeknél. Egyszeri 1,8 mg/ttkg-os dózist követően az MMAE Cmax-, AUC- és tmax-értéke 3,73 ng/ml, 17,3 ng×nap/ml, illetve 1,92 nap volt a 12 évesnél fiatalabb betegeknél, és 6,33 ng/ml, 42,3 ng×nap/ml, illetve 1,82 nap volt a 12 éves vagy annál idősebb betegeknél. Az ADA-pozitív gyermekeknél a brentuximab-vedotin-clearence fokozódását figyelték meg. Egyetlen 12 év alatti beteg sem (a 11-ből 0) vált tartósan pozitívvá, a 12 éves vagy annál idősebb betegek közül pedig 2 (a 23-ból

vált tartósan ADA-pozitívvá.

Kombinációs kezelés C25004 A brentuximab-vedotin ADC és az MMAE farmakokinetikáját egy összevont I./II. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték 59 (6 és 17 év közötti), előrehaladott stádiumú, újonnan diagnosztizált CD30+ klasszikus Hodgkin-lymphomában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 és 11 év közötti gyermekek [n = 11], illetve 12 és 17 év közötti gyermekek és serdülők [n = 48]) 2 hetes időközönként egy 2 30 perces, 48 mg/m dózisú intravénás brentixumab-vedotin-infúzió beadását követően, doxorubicinnel, vinblasztinnel és dakarbazinnal (AVD) kombinációban. Az ADC Cmax-értéke a szérumban hozzávetőlegesen az infúzió végén volt megfigyelhető, és multiexponenciálisan csökkent, körülbelül 4 napos terminális felezési idővel. Az MMAE Cmax-értéke a plazmában hozzávetőlegesen 2 nappal a brentixumab-vedotin beadása után volt megfigyelhető, körülbelül 2 napos felezési idővel. A 2 brentuximab-vedotin 48 mg/m -es dózisának egyszeri alkalmazását követően az ADC Cmax-ának 2 geometriai átlaga 22,5 µg/ml, AUC-értéke 46,7 µg×nap/ml volt. A brentuximab-vedotin 48 mg/m -es dózisának egyszeri alkalmazását követően az MMAE Cmax-ának geometriai átlaga 4,9 ng/ml, AUC-értéke 27,2 ng×nap/ml volt. Hasonló ADC-expozíciókat értek el a brentixumab-vedotin 2 testfelszín alapján számított 48 mg/m dózisú adagolását követően AVD-vel kombinálva gyermekeknél és serdülőknél (12 éves kor alatt, 12 és 16 éves kor között, és 16 éves kor fölött).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az MMAE aneugén (kromoszómaszám-beli rendellenességeket okozó) tulajdonságait egy patkány-csontvelősejtekkel végzett in vivo mikronukleusz-vizsgálat során mutatták ki. Ezek az eredmények összhangban voltak az MMAE-nek a sejtek mitotikus apparátusára gyakorolt farmakológiai hatásával (a mikrotubuláris hálózat szétszakítása). Még nem vizsgálták a brentuximab-vedotinnek a férfiak és a nők termékenységére gyakorolt hatását. Mindemellett a patkányokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a brentuximab-vedotin károsíthatja a férfiak reproduktív működését és termékenységét. A

hereatrófia és -degeneráció részlegesen reverzíbilisnek bizonyult a 16 hetes kezelési szünet időszakában. Vemhes nőstény patkányoknál a brentuximab-vedotin embrió- és magzatelhalást okozott. Nem klinikai vizsgálatokban lymphocyta-depléciót és a thymus tömegének csökkenését figyelték meg, ami összhangban volt azzal, hogy a brentuximab-vedotinból származó MMAE a mikrotubulusok farmakológiai szétszakítását okozza.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

citromsav-monohidrát (pH-érték beállításához) (E330) nátrium-citrát-dihidrát (pH-érték beállításához) (E331) alfa,alfa-trehalóz-dihidrát poliszorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év Mikrobiológiai szempontból feloldás/hígítás után a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban a felhasználás közben kémiai és fizikai stabilitását 2 °C-8 °C-on, 24 órán át igazoltan megőrzi.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti dobozban tartandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 mg port tartalmazó, I-es típusú injekciós üveg, butil gumidugóval és lepattintható alumínium/műanyag kupakkal. 1 db injekciós üveget tartalmazó doboz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A daganatellenes gyógyszerek megfelelő kezelésével és megsemmisítésével kapcsolatos előírásokat be kell tartani. A gyógyszer kezelése során mindvégig be kell tartani a megfelelő aszeptikus technikát.

A feloldásra vonatkozó utasítások Minden egyszer használatos injekciós üveg tartalmát 10,5 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani az 5 mg/ml-es végső koncentráció eléréséhez. Minden injekciós üveg 10% rátöltést tartalmaz, mely injekciós üvegenként 55 mg ADCETRIS-t és 11 ml-es teljes elkészített térfogatot ad. 1. A sugarat az injekciós üveg falára és ne közvetlenül a porra vagy a pogácsává összetapadt porra irányítsa. 2. Az oldódás elősegítésére finoman forgassa az injekciós üveget. NE RÁZZA FEL! 3. Az injekciós üvegben az elkészített oldat tiszta vagy enyhén opaleszkáló, színtelen oldat, melynek végső pH-ja 6,6. 4. Meg kell nézni, hogy a feloldott oldat tartalmaz-e részecskéket és/vagy elszíneződést. Ha bármelyik észlelhető, a gyógyszert meg kell semmisíteni. Az infúziós oldat elkészítése A feloldott ADCETRIS-ből a megfelelő mennyiséget ki kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, és a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatot tartalmazó infúziós zsákba kell fecskendezni az ADCETRIS 0,4-1,2 mg/ml-es végső koncentrációjának elérésére. Az oldószer ajánlott térfogata 150 ml. A már feloldott ADCETRIS 5%-os glükóz-oldattal vagy Ringer-laktát-oldattal is hígítható. Óvatosan forgassa a zsákot, hogy az ADCETRIS-t tartalmazó oldat összekeveredjen. NE RÁZZA FEL! A hígítandó térfogat kivétele után az injekciós üvegben maradt oldatot a helyi követelmények szerint kell megsemmisíteni. Az elkészített ADCETRIS infúziós oldatba vagy az intravénás infúzióhoz használt szerelékbe ne tegyen más gyógyszereket. A gyógyszer beadását követően az infúziós szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal, 5%-os glükóz-oldattal vagy Ringer-laktát-oldattal át kell mosni. A hígítást követően az ADCETRIS-oldat az ajánlott infúziós sebességgel azonnal beadandó. Az oldat feloldástól az infúzió beadásáig számított teljes tárolási ideje nem haladhatja meg a 24 órát. A gyógyszerdózis meghatározása: A tovább hígítandó teljes ADCETRIS-dózis (ml) meghatározásához szükséges számítás (lásd 4.2 pont): ADCETRIS-dózis (mg/ttkg) × beteg testtömege (kg) = Teljes ADCETRIS-dózis (tovább hígítandó Az injekciós üvegben található elkészített oldat mennyiség ml-ben) koncentrációja (5 mg/ml) Megjegyzés: Amennyiben a beteg testtömege meghaladja a 100 kg-ot, a gyógyszer adagját 100 kg-ra kell kiszámolni. Az ajánlott maximális dózis 180 mg. A szükséges ADCETRIS injekciós üvegek teljes számának meghatározásához szükséges számítás: A beadandó teljes ADCETRIS-dózis (ml) = A szükséges ADCETRIS injekciós Teljes térfogat injekciós üvegenként (10 ml/injekciós üvegek száma üveg)

24. táblázat: Mintaszámítások a javasolt 1,8 mg/ttkg-os, 1,2 mg/ttkg-os, ill. 0,9 mg/ttkg-os

a, b

ADCETRIS dózissal kezelt 60 kg és 120 kg közötti testtömegű betegek esetében

Javasolt Beteg Teljes Teljes hígítandó Szükséges injekciós

c

dózis testtömege dózis = mennyiség = teljes üvegek száma =

(kg) beteg dózis, osztva az teljes hígítandó

testtömege,	injekciós üvegben	mennyiség, osztva az egy
szorozva az	található, elkészített	injekciós üvegben
ajánlott	oldat	található oldat teljes
dózissal	koncentrációjával	térfogatával

(5 mg/ml) (10 ml/injekciós üveg)

1,8 mg/ttkg	60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 injekciós üveg
(legfeljebb	80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 injekciós üveg
180 mg)	100 kg	180 mg	36 ml	3,6 injekciós üveg

d 120 kg 180 mg 36 ml 3,6 injekciós üveg

1,2 mg/ttkg	60 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 injekciós üveg
(legfeljebb	80 kg	96 mg	19,2 ml	1,92 injekciós üveg
120 mg)	100 kg	120 mg	24 ml	2,4 injekciós üveg

d 120 kg 120 mg 24 ml 2,4 injekciós üveg

0,9 mg/ttkg	60 kg	54 mg	10,8 ml	1,08 injekciós üveg
(legfeljebb	80 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 injekciós üveg
90 mg)	100 kg	90 mg	18 ml	1,8 injekciós üveg

d 120 kg 90 mg 18 ml 1,8 injekciós üveg a. Ez a táblázat a felnőtt betegekre vonatkozó mintaszámításokat tartalmaz. b. A klinikai vizsgálatokban vizsgált gyermek és serdülő (6-17 éves) betegeknél a testfelszín alapú adagolást kéthetente 2 2 48 mg/m dózisban határozták meg 28 napos ciklusban AVD-vel kombinálva, illetve háromhetente 72 mg/m dózisban monoterápiában alkalmazva. (Lásd 5.1 és 5.2 pont a gyermek és serdülő betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos információkért.) c. 150 ml oldószerrel kell hígítani, majd 30 perces intravénás infúzióban kell beadni. d. Amennyiben a beteg testtömege meghaladja a 100 kg-ot, a gyógyszer dózisát 100 kg-ra kell kiszámítani. Megsemmisítés Az ADCETRIS kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia medinfoEMEA@takeda.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/12/794/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. október 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.