Adempas 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Adempas 0,5 mg filmtabletta Adempas 1 mg filmtabletta Adempas 1,5 mg filmtabletta Adempas 2 mg filmtabletta Adempas 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Adempas 0,5 mg filmtabletta 0,5 mg riociguátot tartalmaz filmtablettánként. Adempas 1 mg filmtabletta 1 mg riociguátot tartalmaz filmtablettánként. Adempas 1,5 mg filmtabletta Adempas 1,5 mg: 1,5 mg riociguát filmtablettánként. Adempas 2 mg filmtabletta 2 mg riociguátot tartalmaz filmtablettánként. Adempas 2,5 mg filmtabletta 2,5 mg riociguátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Adempas 0,5 mg filmtabletta 37,8 mg laktózt (monohidrátként) tartalmaz filmtablettánként. Adempas 1 mg filmtabletta 37,2 mg laktózt (monohidrátként) tartalmaz filmtablettánként. Adempas 1,5 mg filmtabletta 36,8 mg laktózt (monohidrátként) tartalmaz filmtablettánként. Adempas 2 mg filmtabletta 36,3 mg laktózt (monohidrátként) tartalmaz filmtablettánként. Adempas 2,5 mg filmtabletta 35,8 mg laktózt (monohidrátként) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Adempas 0,5 mg filmtabletta: fehér, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű

tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 0,5 és “R” jelzésekkel.

Adempas 1 mg filmtabletta: halványsárga, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm

átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 1 és “R” jelzésekkel.

Adempas 1,5 mg filmtabletta: sárgás narancssárga, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm

átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 1,5 és “R” jelzésekkel.

Adempas 2 mg filmtabletta: halványnarancssárga, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm

átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 2 és “R” jelzésekkel.

Adempas 2,5 mg filmtabletta: vöröses narancssárga, lekerekített, mindkét oldalán domború,

6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 2,5 és “R” jelzésekkel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertensio (CTEPH) Az Adempas a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó felnőtt betegek kezelésére javallt

inoperábilis CTEPH-ban,
műtéti kezelés után persistens vagy recurrens CTEPH-ban,

a fizikai terhelhetőség javítására (lásd 5.1 pont). Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) Felnőttek Az Adempas - monoterápiában vagy endotelinreceptor-antagonistákkal együttesen adva – a WHO szerinti II -III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó, pulmonalis arteriás hypertoniában (PAH) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt a fizikai terhelhetőség javítására (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Adempas a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó, 6. életévet betöltött, de 18 év alatti PAH-ban szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére javallt endotelin-receptorantagonistákkal kombinációban (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag a CTEPH vagy a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. Adagolás Kezdő-dózis Az ajánlott kezdődózis napi 3-szor 1 mg, 2 héten keresztül. A tablettát napi 3-szor, körülbelül 6-8 órás időközökkel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Dózisbeállítás Felnőtt betegek A dózist napi 3-szor 0,5 mg-mal kell növelni 2 hetes időközönként, a maximális, napi 3-szor 2,5 mg-os dózisig, ha a szisztolés vérnyomás ≥95 Hgmm, és a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló jelek. Egyes, PAH-ban szenvedő betegeknél, napi 3-szor 1,5 mg-os dózis mellett megfelelő javulás érhető el a 6 perces sétatesztben (6-minute walk distance, 6MWD) (lásd 5.1 pont). Ha a szisztolés vérnyomás 95 Hgmm alá csökken, akkor a dózis csak akkor tartható fenn, ha a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló jelek vagy tünetek. Ha a dózis növelése során a szisztolés vérnyomás bármikor 95 Hgmm alá csökken, és a betegnél megjelennek az alacsony vérnyomás jelei vagy tünetei, akkor az aktuális dózist csökkenteni kell napi 3-szor 0,5 mg-mal.

PAH-ban szenvedő 6. életévet betöltött, de 18 év alatti gyermekek és serdülők, legalább 50 kg-os testtömeggel Az Adempas gyermekgyógyászati felhasználásra tabletta formájában az ≥50 kg testtömegű betegek részére érhető el. A riociguát dózisának beállítását a beteg szisztolés vérnyomása és a kezelőorvos/egészségügyi szakember megítélése szerinti általános tolerálhatóság alapján kell elvégezni. Ha a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló jelek vagy tünetek, és a szisztolés vérnyomás a 6. életévet betöltött, de 12 év alatti korosztályban ≥90 Hgmm, illetve a 12. életévet betöltött, de 18 év alatti korosztályban ≥95 Hgmm, akkor a dózist napi 3-szor 0,5 mg-mal kell növelni 2 hetes időközönként, a maximális napi 3-szor 2,5 mg-os dózisig. Ha a szisztolés vérnyomás ezen meghatározott szintek alá csökken, akkor ugyanezt a dózist mindaddig alkalmazni, amíg a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló jelek vagy tünetek. Ha a dózis növelése során a szisztolés vérnyomás bármikor ezen meghatározott szintek alá csökken, és a betegnél megjelennek az alacsony vérnyomás jelei vagy tünetei, akkor az aktuális dózist csökkenteni kell napi 3-szor 0,5 mg-mal. Fenntartó dózis Az egyénileg megállapított dózist kell folyamatosan alkalamzni, hacsak nem jelentkeznek alacsony vérnyomásra utaló jelek vagy tünetek. A felnőttek, valamint a legalább 50 kg testtömegű gyermekek és serdülők maximális napi dózisa 7,5 mg (azaz napi 3-szor 2,5 mg). Ha egy dózis kimarad, akkor a kezelést a terv szerinti, soron következő dózissal kell folytatni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, akkor minden esetben megfontolandó a dózis csökkentése. PAH-ban szenvedő gyermekek és serdülők 50 kg-nál kisebb testtömeggel Az Adempas gyermekgyógyászati felhasználására a 6. életévét betöltött, 50 kg-nál kisebb testtömegű, PAH-ben szenvedő betegeknek elérhető belsőleges szuszpenzióhoz való granulátum gyógyszerformában is – további útmutatásért lásd az Adempas granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását. A betegek a kezelés során a testtömegükben bekövetkező változások esetén válthatnak a tabletta és belsőleges szuszpenzió között. A kezelés megszakítása Ha a kezelést 3 napra vagy annál hosszabb időre fel kell függeszteni, akkor 2 héten keresztül, napi 3 szor 1 mg-os dózissal kell újrakezdeni a kezelést, és a fent leírt dózisnövelési rend szerint kell folytatni. Váltás foszfodieszteráz-5-(PDE 5) inhibitorok és a riociguát között Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetében a szildenafil szedését legalább 24 órával a riociguát bevétele előtt le kell állítani. A tadalafil szedését felnőttek esetében legalább 48 órával, gyermekek és serdülők esetében legalább 72 órával a riociguát bevétele előtt meg kell szakítani. Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetében a riociguát szedését legalább 24 órával a PDE-5inhibitor bevétele előtt meg kell szakítani. Javasolt a beteg állapotának megfigyelése a vérnyomáscsökkenés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében bármely átállást követően (lásd 4.3, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok A kezelés kezdetekor az egyéni dózis beállítás lehetővé teszi, hogy a dózist a beteg igényeihez igazítsák.

Idősek Idős (65 éves vagy idősebb) betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyéni dózis beállítás során (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért a riociguát alkalmazása ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél a gyógyszer magasabb expozícióját észlelték (lásd 5.2 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az egyéni dózisbeállítás során. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok májkárosodásban szenvedő 18. életévüket még be nem töltött gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (<30 ml/perces kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok. Ezért a riociguát alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: <80 - 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a gyógyszer magasabb expozícióját észlelték (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyéni dózisbeállítás során. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok vesekárosodásban szenvedő 18. életévüket még be nem töltött gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Beállított dózisú, több CYP-útvonalat / P-glycoproteint (P-gp) és emlőrák rezisztencia proteint (BCRP - breast cancer resistance protein) erősen gátló gyógyszerekkel történő kezelés alatt álló betegek A riociguát egyidejű alkalmazása több CYP-útvonalat és P-gp-t / BCRP-t erősen gátló szerekkel, úgymint a gombaellenes azolokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol) vagy a HIV-proteáz-gátlókkal (pl. ritonavir), emelik a riociguát expozícióját (lásd 4.5 pont). Amikor a riociguát-kezelést olyan betegeknél kezdik el, akik beállított dózisú, több CYP-útvonalat és P-gp / BCRP-t erősen gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt állnak, javasolt a napi 3-szori 0,5 mg kezdődózis alkalmazása, hogy mérsékelni lehessen hypotonia kockázatát. Figyelemmel kell kísérni a beteget a kezelés kezdeténél és a kezelés folyamán a hypotonia jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Javasolt a dózis csökkentése olyan betegek esetében, akik 1,0 mg vagy ennél nagyobb dózisban kapják a riociguátot, ha a betegnél kialakulnak a hypotonia jelei vagy tünetei (lásd 4.4 és 4.5 pont). Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok 18. életévüket még be nem töltött gyermekek és serdülők CYP-útvonalat / P-gp-t és BCRP-t erősen gátló szerekkel történő együttes szisztémás kezelésére vonatkozóan. Gyermekek és serdülők A riociguát biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél az alábbi populációiban nem igazolták:

6 év alatti gyermekek (lásd 4.1 pont) biztonsági aggályok miatt. A nem klinikai adatok a csont

növekedésére gyakorolt nemkívánatos hatásokat mutatnak (lásd 5.3 pont).

PAH-ban szenvedő, 6. életévét betöltött, de 12 év alatti gyermekek, akiknél a kezelés kezdetekor a

szisztolés vérnyomás <90 Hgmm volt (lásd 4.3 pont),

PAH-ban szenvedő, 12. életévét betöltött, de 18 év alatti gyermekek és serdülők, akiknél a kezelés

kezdetekor a szisztolés vérnyomás <95 Hgmm volt (lásd 4.3 pont),

CTEPH-ban szenvedő, 18 év alatti gyermekek és serdülők (lásd 4.1 pont).

Klinikai vizsgálati adatok nem állnak rendelkezésre, ezért nem javasolt a riociguát ezekben a populációkban.

Dohányzók Az aktuálisan dohányzóknak a dohányzás abbahagyását kell javasolni a kezelésre adott mérsékeltebb terápiás válasz kockázata miatt. A riociguát plazmakoncentrációja dohányzóknál alacsonyabb a nem dohányzókhoz képest. Dohányzóknál, illetve a kezelés ideje alatt dohányozni kezdőknél szükséges lehet a dózis növelése a maximális napi dózisra, azaz napi 3-szor 2,5 mg-ra (lásd 4.5 és 5.2 pont). A dohányzást abbahagyó betegeknél a dózis csökkentésére lehet szükség. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Étel A riociguát általában étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A hipotenzióra hajlamos betegeknél elővigyázatosságból, nem javasolt a riociguát éhomi vagy étkezés utáni bevételi módját váltogatni, mert a riociguát plazma-csúcskoncentrációja az éhgyomri állapotaban magasabb lehet, mint az étkezés utániban (lásd 5.2 pont). A tabletták összetört formában történő alkalmazása A tabletta egészben történő lenyelésére képtelen betegek számára az Adempas tabletta közvetlenül az alkalmazást megelőzően összetörhető, és vízzel vagy pépes étellel elkeverhető, és szájon át beadható (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Egyidejű alkalmazás PDE-5-gátlókkal (mint például szildenafil, tadalafil, vardenafil)

(lásd 4.2 és 4.5 pont).

Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).
Egyidejű alkalmazás bármilyen gyógyszerformájú nitráttal vagy nitrogén-monoxid-donor

vegyületekkel (mint például amil-nitrit), beleértve a „poppers”-nek nevezett partidrogokat is (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás más szolubilis guanilát-cikláz-stimulátorokkal.
A kezelés megkezdése
6. életévét betöltött, de 12 év alatti gyermekek esetében <90 Hgmm-es szisztolés

vérnyomás fennállása mellett,

12. életévét betöltött betegeknél <95 Hgmm-es szisztolés vérnyomás mellett.
Idiopathiás interstitialis pneumonitisszel társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő

betegek (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pulmonalis arteriás hypertoniában a riociguáttal végzett vizsgálatok főleg idiopathiás vagy örökletes PAH és kötőszöveti betegséghez társuló PAH formákkal történtek. A riociguát alkalmazása egyéb, nem vizsgált PAH-formáknál nem javasolt (lásd 5.1 pont). Chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertoniában a választandó kezelés a pulmonalis endarterectomia, mivel ez potenciálisan kuratív megoldás lehet. A riociguát-kezelés előtt, az elfogadott klinikai gyakorlatnak megfelelően, szakértőnek kell elbírálni, hogy operálható-e az elváltozás. Pulmonalis venoocclusiv betegség A pulmonalis értágítók szignifikánsan ronthatják a pulmonalis venooclusiv betegségben (PVOD)

szenvedők cardiovascularis állapotát. Ezért a riociguát alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt. Amennyiben pulmonalis oedema jelei lépnek fel, akkor meg kell fontolni a társuló PVOD lehetőségét, és a riociguát-kezelést abba kell hagyni. Légúti vérzés Pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél megnő a légúti vérzés valószínűsége, különösen a véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek körében. A véralvadásgátlókat szedő betegeknek a mindennapos orvosi gyakorlatnak megfelelő, körültekintő ellenőrzése javasolt. A súlyos és halálos légúti vérzés kockázata tovább emelkedhet riociguát-kezelés során, különösen olyan rizikófaktorok fennállása esetén, mint például a közelmúltban előforduló súlyos, haemoptoés epizódok, amelyekbe az arteria bronchialis embolisatióval kezelt esetek is beletartoznak. A riociguát alkalmazása kerülendő olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos haemoptoe szerepel, vagy akiknél korábban arteria bronchialis embolisatiót végeztek. Légúti vérzés esetén a gyógyszert felíró orvosnak rendszeresen értékelni kell a kezelés folytatásának előnyét és kockázatát. A riociguátot szedő betegek között súlyos vérzés 2,4%-ban (12/490) lépett fel, szemben a placebót kapott betegek 0/214-es arányával. Súlyos haemoptoe a riociguátot szedő betegek 1%-ánál (5/490) – ideértve egy végzetes eseményt is –, míg a placebót kapóknál 0/214 arányban fordult elő. A súlyos vérzéses események között 2 betegnél vaginalis vérzés, 2 esetén a katéter bevezetésnek a helyén fellépő haemorrhagia és 1-1 esetben subduralis haematoma, haematemesis és intraabdominalis vérzés jelentkezett. Alacsony vérnyomás A riociguát értágító tulajdonsággal rendelkezik, ami vérnyomáscsökkenéshez vezethet. A riociguát felírása előtt az orvosnak alaposan meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségek fennállása esetén a betegnek káros lehet-e az értágító hatás (pl. vérnyomáscsökkentő kezelésben részesül vagy alacsony a nyugalmi vérnyomása, hypovolaemiában, súlyos balkamrai kiáramlási akadály vagy autonóm funkciózavar esetén). A riociguát nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása 95 Hgmm alatt van (lásd 4.3 pont). A 65 évesnél idősebb betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért a riociguát elővigyázatossággal alkalmazandó ezeknél a betegeknél. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok, ezért a riociguát alkalmazása nem javasolt e betegek körében. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket bevontak a pivotális vizsgálatokba. Ezeknél a betegeknél a riociguát expozíciója emelkedik (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyedi dózisbeállítás során. Májkárosodás Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő felnőtt betegekkel nincs tapasztalat; a riociguát alkalmazása ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedőknél emelkedett a riociguát-expozíció (lásd 5.2 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az egyéni dózisbeállítás során. Nincs klinikai tapasztalat a riociguáttal olyan betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtt emelkedett volt a máj aminotranszferázok (>a normáltartomány felső határértékének (ULN)

3-szorosa), vagy a direkt bilirubin (>2 × ULN) szintje. Ezeknél a betegeknél a riociguát alkalmazása nem javasolt. Terhesség/fogamzásgátlás A riociguát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ezért azon nőknek, akiknél fennáll a teherbe esés lehetősége, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Minden hónapban javasolt a terhességi teszt elvégzése. Dohányzók A riociguát plazmakoncentrációja dohányzóknál alacsonyabb a nem dohányzókhoz képest. A riociguát-kezelés ideje alatt dohányozni kezdőknél, illetve a dohányzást abbahagyóknál szükséges lehet a dózis módosítása (lásd 4.5 és 5.2 pont). Ismert hatású segédanyagok Az Adempas laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Adempas nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

arányban történő megszakításához vezetett, elsősorban alacsony vérnyomás miatt. A vizsgált populációban nem volt bizonyíték a kombináció kedvező klinikai hatására. A riociguát és a PDE-5-gátlók egyidejű alkalmazása (mint például szildenafil, tadalafil, vardenafil) ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A RESPITE egy 24 hetes, nem kontrollos vizsgálat volt, melyben 61, stabil PDE-5 inhibitorokkal kezelt PAH betegnél vizsgálták a PDE-5-inhibitorokról riociguátra való átállást. Mindegyik beteg WHO funkcionális beosztás szerinti III. stádiumú volt, és 82%-uk háttérterápiaként endothelinreceptor-antagonista (ERA) terápiában részesült. A PDE-5-inhibitorokról riociguátra való átmenet terápiamentes medián ideje szildenafil esetében 1 nap, tadalafil esetében pedig 3 nap volt. Összességében a vizsgálat során megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a pivotális vizsgálatok során figyeltek meg, és az átállási időszakban semmilyen súlyos mellékhatást nem jelentettek. 6 beteg (10%) legalább egy klinikai állapot romlását tapasztalta, beleértve kettő, nem a vizsgálati gyógyszerhez kapcsolódó halálesetet. A kiindulási értékekhez viszonított változások kedvező hatásokat mutattak bizonyos betegeknél, pl. a 6MWD (+31m), az agy nátriureticus peptidjének N-terminális prohormon (NT-proBNP) szintjének (-347 pg/ml), valamint a 2 WHO FC I/II/III/IV (2%/52%/46%/0%) százalékos eloszlásának és a szívindex (+0,3 l/perc/m ) javulása. Szolubilis guanilát-cikláz stimulátorok Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt más szolubilis guanilát-cikláz stimulátorokkal (lásd 4.3 pont). Warfarin/fenprokumon A riociguáttal és warfarinnal történő egyidejű kezelés nem változtatta meg a protrombinidő véralvadásgátló által kiváltott megnyúlását. A riociguát egyidejű alkalmazása más kumarinszármazékokkal (pl. fenprokumon) várhatóan nem változtatja meg a protrombin időt. In vivo körülmények között a farmakokinetikai interakció hiányát igazolták a riociguát és a CYP2C9 szubsztrát warfarin között. Acetilszalicilsav Embernél a riociguát nem fokozta a vérzési idő acetilszalicilsav által kiváltott megnyúlását, illetve nem befolyásolta a thrombocytaaggregációt. Más anyagok hatása a riociguátra A riociguát főleg a citokróm P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) által mediált oxidatív metabolizmuson keresztül ürül, a riociguát változatlan formában, közvetlenül az epével/széklettel, illetve glomeruláris filtráció útján, a vesében választódik ki. Több CYP-útvonalat vagy P-gp/BCRP-t erősen gátló gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás A riociguát és erős, több útvonalon ható CYP- és P-gp/BCRP-gátlók, például azol-típusúa gombaellenes szerek (pl. ketokonazol, pozakonazol, itrakonazol) vagy HIV-proteázgátlók (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása a riociguát expozíciójának jelentős növekedését eredményezi: HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) kombinációk egyidejű alkalmazása a riociguát átlagos AUC-értékének akár 160 %-os növekedéséhez és az átlagos Cmax-érték körülbelül 30 %-os növekedéséhez vezetett. A 0,5 mg riociguát egyszeri dózisát HAART-ban alkalmazott különböző HIV-gyógyszerkombinációkkal együtt bevevő HIV-fertőzött betegeknél megfigyelt biztonságossági profil általában hasonló volt más betegpopulációkéval. Napi egyszer 400 mg ketokonazol egyidejű alkalmazása a riociguát átlagos AUC-értékének 150%-os (akár 370%-os), míg az átlagos Cmax-értékének 46%-os növekedéséhez vezetett. A terminális felezési idő 7,3 óráról 9,2 órára nőtt, míg a teljestest-clearance 6,1 l/óráról 2,4 l/órára csökkent. A riociguat felírása előtt minden beteg esetében egyedileg kell értékelni az előny-kockázat arányt azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú, erős, több útvonalon ható CYP- és P-gp/BCRP-gátlókat szednek. A riociguát-kezelés megkezdésekor a hypotensio kockázatának csökkentése érdekében azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú, erős, több útvonalon ható CYP- (különösen CYP1A1 és CYP3A4) és P-

gp/BCRP-gátlókat szednek, fontolóra kell venni a kezdődózis csökkentését. Ezeknél a betegeknél ajánlott az állapotuk figyelemmel kísérése a hypotensio tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében (lásd 4.2. pont). Riociguátot stabil dózisban szedő betegeknél erős, több úton ható CYP- és P-gp/BCRP-gátlók alkalmazásának a megkezdése nem ajánlott, mivel a korlátozott adatok miatt adagolási ajánlás nem adható. Másik kezelési módokat kell mérlegelni. Egyidejű alkalmazás CYP1A1, UGT1A1 és UGT1A9-inhibitorokkal Az in vitro vizsgált rekombináns CYP izoformák közül a CYP1A1 katalizálta leghatékonyabban a riociguát átalakulását a fő metabolittá. A tirozinkináz-gátlók osztályát a CYP1A1 erős gátlóiként azonosították, és ezek közül, in vitro körülmények között, az erlotinib és gefitinib mutatta a legnagyobb gátló hatást. Ezért a gyógyszer-gyógyszer közötti interakciók a CYP1A1 gátlásán keresztül, a riociguát-expozíció emelkedését eredményezhetik, különösen dohányzóknál (lásd 5.2 pont). Az erős CYP1A1-gátlók elővigyázatossággal alkalmazandók (lásd 4.4 pont). Az UDPglikoziltranszferáz (UGT) 1A1- és 1A9-inhibitorok potenciálisan megnövelhetik a riociguát farmakológiailag aktív (farmakológiai aktivitás: a riociguáténak hatásának 1/10-e – 1/3-a) M1 metabolitjának az expozícióját. Ezekkel a hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazás esetén kövesse a javasolt dózisbeállítást (lásd 4.2 pont). Egyéb CYP és P-gp/BCRP-gátlókkal való együttes alkalmazása A P-gp/BCRP-t erősen gátló gyógyszerek, mint például az immunszuppresszív ciklosporin A, elővigyázatossággal alkalmazandók (lásd 5.2 pont). A gyomor pH-értékét növelő készítményekkel való együttes alkalmazása Savas közeggel összevetve a riociguát csökkent oldhatóságot mutat semleges pH-értéken. A gyomor-bél rendszer felső szakaszán a pH-t növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazása alacsonyabb orális biológiai hasznosuláshoz vezethet. Az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid antacidok egyidejű alkalmazása 34%-kal csökkentette a riociguát átlagos AUC-értékét, míg 56%-kal az átlagos Cmax-értékét (lásd 4.2 pont). Az antacidokat a riociguát alkalmazása előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 1 órával kell bevenni. CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás Bozentán – amely beszámolók alapján a CYP3A4 közepesen erős induktora – hatására PAH-ban szenvedő betegeknél a riociguát dinamikus egyensúlyi koncentrációja 27%-al csökkent (lásd 4.1 és 5.1 pont). Bozentánnal való egyidejű alkalmazás esetén kövesse a javasolt dózis beállítást (lásd 4.2 pont). A riociguát egyidejű alkalmazása a CYP3A4 erős induktoraival (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű) szintén a riociguát plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén kövesse a javasolt dózisbeállítást (lásd 4.2 pont). Dohányzás Cigarettázóknál a riociguát-expozíció 50-60%-kal csökken (lásd 5.2 pont). Ezért a dohányzás abbahagyása javasolt a betegeknek (lásd 4.2 pont). A riociguát hatása más anyagokra A riociguát és a fő metabolitja a CYP1A1 erős gátlószerei in vitro körülmények között. Ezért a jelentős mértékben a CYP1A1 által mediált biotranszformáció útján eltávolított gyógyszerek, mint például az erlotinib vagy a graniszetron és a riociguát közötti klinikailag releváns interakció nem zárható ki.

Terápiás plazmakoncentrációk esetén, in vitro körülmények között a riociguát és a fő metabolitja nem gátolja és nem is indukálja a CYP főbb izomformáit (ideértve a CYP3A4-et) vagy transzportereket (pl. P-gp/BCRP).

A betegeknek tilos teherbe esniük a riociguáttal történő kezelés alatt (lásd 4.3 pont). A riociguátnak (napi 3-szor 2,5 mg) nem volt klinikailag jelentős hatása az önkéntes egészséges nők által egyidejűleg szedett levonorgesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmaszintjére. Ezen a vizsgálaton alapulva, és mivel a riociguát nem indukálja egyik releváns metabolikus enzimet sem, más hormonális fogamzásgátlóval sem lehet farmakokinetikai interakcióra számítani.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás Fogamzóképes felnőtt és serdülőkorú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a riociguátkezelés alatt. Terhesség A riociguát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást és placentán történő átjutást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a riociguát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Havonta javasolt terhességi tesztet végezni. Szoptatás .A riociguát szoptató nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a riociguát kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott csecsemőkre kifejtett potenciálisan súlyos mellékhatások miatt a riociguát nem alkalmazható a szoptatás alatt. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszer alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A termékenységre kifejtett hatások értékelésére embereknél nem végeztek a riociguáttal kapcsolatos, specifikus vizsgálatokat. Egy patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálat során, a here tömegének csökkenését észlelték, de termékenységre kifejtett hatás nem volt (lásd 5.3 pont). Ennek a felismerésnek az emberekre vonatkozó klinikai jelentősége nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A riociguát közepes mértékben befolyásolja a kerékpározáshoz, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülésről számoltak be, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Kerékpározás, gépjárművezetés vagy gépek üzemeltetése előtt a betegnek tisztában kell lenni azzal, hogy ő hogyan reagál erre a gyógyszerre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

kontrollos, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatokban végzett hosszabb megfigyelés során a biztonságossági profil hasonló volt a placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatokban megfigyelthez. A legtöbb mellékhatást az érrendszerben vagy a gyomor-bél rendszerben található simaizomsejtek elernyedése okozza. A leggyakrabban jelentett mellékhatás, amely a riociguát-kezelésben (legfeljebb napi háromszor 2,5 mg) részesülő betegek ≥10%-ánál fordul elő, a fejfájás, szédülés, emésztési zavar, perifériás ödéma, hányinger, hasmenés és hányás volt. A riociguát-kezelésben részesülő, CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő betegeknél megfigyeltek súlyos haemoptoét és tüdővérzést, köztük végzetes kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont). A riociguát biztonságossági profilja CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő betegeknél hasonlónak mutatkozott, ezért a 12 és 16 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján azonosított mellékhatások az alábbi táblázatban, összevont előfordulási gyakoriság szerint kerültek feltüntetésre (lásd 1. táblázat). A mellékhatások táblázatos felsorolása A riociguáttal kapcsolatban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000– < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésekre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

táblázat: A riociguát alkalmazása mellett felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások a III. fázisú

vizsgálatok során (egyesített CHEST 1 és PATENT 1 adatok) MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori szervrendszeri kategória Fertőző betegségek Gastroenteritis és parazitafertőzések

Vérképzőszervi és	Anaemia (beleértve a
nyirokrendszeri	vonatkozó
betegségek és	laboratóriumi
tünetek	paramétereket)

Idegrendszeri Szédülés, betegségek és Fejfájás tünetek Szívbetegségek és a Palpitatio szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Alacsony vérnyomás tünetek Légzőrendszeri, Haemoptoe, Tüdővérzés* mellkasi és Epistaxis, mediastinalis Orrdugulás betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri	Emésztési zavar,	Gastritis,
betegségek és	Hasmenés,	Gastrooesophagealis
tünetek	Hányinger,	reflux betegség,

Hányás Dysphagia, Gyomor-bél rendszeri és hasi fájdalom, Székrekedés, Hasfeszülés Általános tünetek, Perifériás ödéma az alkalmazás helyén fellépő reakciók

végzetes tüdővérzést a nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatokban jelentettek

Gyermekek és serdülők A riociguát biztonságosságát 24, 6. életévét betöltött, de 18 év alatti gyermek és serdülő beteg bevonásával vizsgálták 24 héten keresztül egy nyílt, nem kontrollos vizsgálatban (PATENT-CHILD), amely egy 8 hétig tartó, 1 mg-mal (testtömegre igazítottan) kezdett egyéni dózisbeállítási fázisból, egy 16 hétig tartó fenntartó fázisból (lásd 4.2 pont) és az azt követő opcionális hosszú távú kiterjesztett fázisból áll. A leggyakoribb mellékhatások, a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatot is ide számítva, a 24 betegből 4-nél jelentkező alacsony vérnyomás, és a 24 betegből 2-nél előforduló fejfájás voltak. A biztonságossági adatok összességében megegyeznek a felnőttek esetén megfigyelt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Felnőtteknél véletlen túladagolásról számoltak be, amely 2-32 napig, napi 9-25 mg-os riociguát összdózisokkal történt. A mellékhatások hasonlóak voltak a kisebb dózisoknál megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont). Túladagolás esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni, szükség szerint. Jelentősen alacsony vérnyomás esetén aktív cardiovascularis támogatás válhat szükségessé. A riociguát magas plazmafehérje-kötődése alapján várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihypertensivumok (antihypertensivumok pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére), ATC kód: C02KX05 Hatásmechanizmus A riociguát a cardiopulmonalis rendszerben található enzim és nitrogén-monoxid (NO) receptor, a szolubilis guanilát-cikláz (sGC) stimulátora. Amikor a NO kötődik az sGC-hez, az enzim a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvivő molekula szintézisét katalizálja. Az intracelluláris cGMP fontos szerepet játszik az értónust, proliferációt, fibrózist és gyulladást befolyásoló folyamatok szabályozásában. A pulmonalis hypertonia endothel dysfunctióval, a NO csökkent szintézisével és a NO-sGC-cGMP útvonal elégtelen stimulálásával jár. A riociguát kettős hatásmechanizmussal rendelkezik. A NO-sGC kötés stabilizálásával érzékenyíti az sGC-t az endogén NO-ra. A riociguát továbbá a NO-tól függetlenül, közvetlenül is stimulálja az sGC-t. A riociguát helyreállítja a NO-sGC-cGMP útvonalat, és fokozott cGMP termelődéséhez vezet. Farmakodinámiás hatások A NO-sGC-cGMP útvonal helyreállításával a riociguát jelentős javulást eredményez a pulmonalis vascularis hemodinamikában, és fokozza a fizikai teljesítőképességet. Közvetlen összefüggés van a riociguát plazmakoncentrációja és az olyan hemodinamikai paraméterek között, mint például a systemás és pulmonalis vascularis resistencia, szisztolés vérnyomás és perctérfogat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Hatásosság CTEPH-ben szenvedő felnőtt betegeknél Egy randomizált, kettős vak, nemzetközi, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatot (CHEST-1) végeztek 261 felnőtt beteg bevonásával, akik inoperábilis chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertoniában (CTEPH) (72%), illetve pulmonalis endarterectomia (PEA) után persistens vagy recurrens CTEPH-ben (28%) szenvedtek. Az első 8 hét során a riociguát dózisát 2 hetente, a beteg szisztolés vérnyomása, illetve az alacsony vérnyomás tünetei alapján állították be az optimális egyéni dózisig (tartomány: napi 3-szor 0,5 - 2,5 mg), amelyet azután változtatás nélkül adgoltak további 8 hétig. A vizsgálat elsődleges végpontja a 6 perces sétateszt során megtett távolság (6-minute walk distance, 6MWD) placebóval korrigált változása volt, a kiindulás és az utolsó vizit (16. hét) között. Az utolsó vizit alkalmával a riociguáttal kezelt betegeknél a 6MWD növekedése 46 m volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 25 m - 67 m; p<0,0001) a placebóhoz képest. Az eredmények az értékelt fő alcsoportokban megegyeztek (ITT elemzés, lásd 2. táblázat).

táblázat: A riociguát hatása a 6MWD-re a CHEST-1 utolsó vizitje során vizsgálva

Teljes betegpopuláció Riociguát Placebo

(n=173) (n=88)

Kiindulás (m)	342	356
[SD]	[82]	[75]
Átlagos változás a kiinduláshoz	39	-6
képest (m)	[79]	[84]

[SD] Placebóval korrigált különbség (m) 46 95%-os CI, [p-érték] 25 – 67 [<0,0001]

FC III betegpopuláció Riociguát Placebo

(n=107) (n=60)

Kiindulás (m)	326	345
[SD]	[81]	[73]
Átlagos változás a kiinduláshoz	38	-17
képest (m)	[75]	[95]

[SD] Placebóval korrigált különbség (m) 56 95%-os CI 29 - 83

FC II betegpopuláció Riociguát Placebo

(n=55) (n=25)

Kiindulás (m)	387	386
[SD]	[59]	[64]
Átlagos változás a kiinduláshoz	45	20
képest (m)	[82]	[51]

[SD] Placebóval korrigált különbség (m) 25 95%-os CI -10 - 61

Inoperábilis betegpopuláció Riociguát Placebo

(n=121) (n=68)

Kiindulás (m)	335	351
[SD]	[83]	[75]
Átlagos változás a kiinduláshoz	44	-8
képest (m)	[84]	[88]

[SD] Placebóval korrigált különbség (m) 54 95%-os CI 29 - 79

PEA utáni CTEPH-ben szenvedő Riociguát Placebo

betegpopuláció (n=52) (n=20)

Kiindulás (m)	360	374
[SD]	[78]	[72]
Átlagos változás a kiinduláshoz	27	1,8
képest (m) [SD]	[68]	[73]

Placebóval korrigált különbség (m) 27 95%-os CI -10 - 63

A fizikai terhelhetőség javulásához több, klinikai szempontból releváns másodlagos végpont javulása is társult. Ezek a felismerések összhangban voltak más hemodinamikai paraméterek javulásával.

táblázat: A riociguát CHEST-1 során észlelt hatásai a PVR, NT-proBNP és WHO funkcionális

osztály tekintetében, az utolsó vizit során értékelve

Riociguát Placebo

PVR (n=151) (n=82)

-5

Kiindulás (dyn s cm )	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Átlagos változás a kiinduláshoz képest	-225,7	23,1

-5 (dyn s cm ) [SD] [247,5] [273,5] Placebóval korrigált különbség -246,4 -5 (dyn·s·cm ) 95%-os CI, [p-érték] -303,3 - -189,5 [<0,0001]

NT-proBNP Riociguát Placebo

(n=150) (n=73)

Kiindulás (ng/l) 1508,3 1705,8 [SD] [2337,8] [2567,2] Átlagos változás a kiinduláshoz képest -290,7 76,4 (ng/l) [SD] [1716,9] [1446,6] Placebóval korrigált különbség (ng/l) -444,0 95%-os CI, [p-érték] -843,0 - -45,0 [<0,0001]

Változás a WHO funkcionális Riociguát Placebo

osztály tekintetében (n=173) (n=87)

Javult 57 (32,9%) 13 (14,9%) Stabil 107 (61,8%) 68 (78,2%) Rosszabbodott 9 (5,2%) 6 (6,9%) p-érték 0,0026 PVR = pulmonalis vascularis rezisztencia A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások hasonló gyakorisággal fordultak elő mindkét kezelési csoportban (riociguát egyéni dózisbeállítás (IDT): 1,0-2,5 mg: 2,9%; placebo: 2,3%). Hosszú távú kezelés a CTEPH-ben szenvedő betegeknél Egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (CHEST-2) 237 olyan felnőtt beteg vett részt, aki teljesítette a CHEST-1 vizsgálatot. A vizsgálat végén az átlagos (SD) kezelési időtartam a teljes csoportban 1285 (709) nap, a medián időtartam 1174 nap volt (15 és 3512 nap közötti tartományban). Összesen 221 beteg (93,2%) kezelésének időtartama körülbelül 1 év (de legalább 48 hét) volt; 205 betegé (86,5%) körülbelül 2 év (de legalább 96 hét) volt és 142 betegé (59,9%) körülbelül 3 év (de legalább 144 hét) volt. A kezelési expozíció összesen 834 személyév volt. A CHEST-2 vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a pivotális vizsgálatok során megfigyelthez. A riociguát-kezelést követően az átlagos 6MWD a teljes populációban 53 méterrel javult 12 hónap után (n=208), 48 m-rel 24 hónap után (n=182), és 49 m-rel 36 hónap után (n=117) a kiindulási értékhez képest. A 6MWD javulása a vizsgálat végéig fennmaradt.

A 4. táblázat azoknak a betegeknek* az arányát mutatja, akiknél a WHO szerinti funkcionális osztály megváltozott a riociguát-kezelés során a kiindulási állapothoz képest.

4. táblázat: CHEST-2: Változások a WHO szerinti funkcionális osztályban

Változások a WHO szerinti funkcionális osztályban (betegszám: n (%)) Kezelési időtartam a Javulás Stabil maradt Rosszabbodás CHEST-2 vizsgálat alatt

1 év (n=217)	100 (46%)	109 (50%)	6 (3%)
2 év (n=193)	76 (39%)	111 (58%)	5 (3%)
3 év (n=128)	48 (38%)	65 (51%)	14 (11%)

*A betegek addig vettek részt a vizsgálatban, amíg a gyógyszer engedélyezték, és forgalomba hozták az országaikban. A túlélés valószínűsége 97% volt 1 évvel, 93% 2 évvel, és 89% 3 évvel a riociguát-kezelés után. Hatásosság PAH-ban szenvedő felnőtt betegeknél Egy randomizált, kettős vak, nemzetközi, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatot (PATENT-1) végeztek 443, PAH-ban szenvedő felnőtt beteggel (a riociguát dózisát egyénileg állították be legfeljebb napi 3-szor 2,5 mg-ig: n=254, placebo: n=126, riociguát felső határértékes dózisbeállítás (CT) legfeljebb 1,5 mg-ig (feltáródóziskar, nem végeztek statisztikai próbát; n=63)). A betegek korábban vagy nem részesültek kezelésben (50%) vagy valamilyen ERA-val (43%), illetve prosztaciklin-analóggal (inhalációs (iloproszt), orális (beraproszt) vagy subcutan (treprosztinil); 7%) végzett előzetes kezelést kaptak, és idiopathiás vagy örökletes PAH-ot (63,4%), kötőszöveti betegséghez társuló PAH-ot (25,1%), és veleszületett szívbetegséget (7,9%) diagnosztizáltak náluk. Az első 8 hét során a riociguát dózisát 2 hetente, a beteg szisztolés vérnyomása, illetve az alacsony vérnyomás tünetei alapján állították be az optimális egyéni dózisig (tartomány: napi 3-szor 0,5 - 2,5 mg), amelynek adását további 4 hétig folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontja a 6MWD placebóval korrigált változása volt, a kiindulás és az utolsó vizit (12. hét) között. Az utolsó vizit alkalmával a 6MWD növekedése az egyéni dózis beállítást alkalmazó (IDT) riociguátcsoportban 36 m volt (95%-os CI: 20 m - 52 m; p0,0001) a placebóhoz képest. A korábban nem kezelt betegek (n=189) 38 m-t javultak, míg az előzetesen kezelt betegek (n=191) 36 m-t (ITT elemzés, lásd 5. táblázat). További feltáró alcsoportelemzés 26 m-es (95%-os CI: 5 - 46 m) kezelési hatást mutatott az ERA-kal előzetesen kezelt betegeknél (n=167), míg 101 m-es (95%-os CI: 27 - 176 m) kezelési hatást a prosztaciklin-analógokkal előzetesen kezelt betegeknél (n=27).

táblázat: A riociguát hatása a 6MWD-re, a PATENT-1 utolsó vizitje során vizsgálva

Teljes betegpopuláció Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=254) (n=126) (n=63)

Kiindulás (m)	361	368	363
[SD]	[68]	[75]	[67]
Átlagos változás a	30	-6	31

kiinduláshoz képest (m) [SD] [66] [86] [79] Placebóval korrigált 36 különbség (m) 95%-os CI, [p-érték] 20 - 52 [<0,0001]

Teljes betegpopuláció Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=254) (n=126) (n=63)

FC III betegek Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=140) (n=58) (n=39)

Kiindulás (m)	338	347	351
[SD]	[70]	[78]	[68]
Átlagos változás a	31	-27	29

kiinduláshoz képest (m) [SD] [64] [98] [94] Placebóval korrigált 58 különbség (m) 95%-os CI 35 - 81

FC II betegek Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=108) (n=60) (n=19)

Kiindulás (m)	392	393	378
[SD]	[51]	[61]	[64]
Átlagos változás a	29	19	43

kiinduláshoz képest (m) [SD] [69] [63] [50] Placebóval korrigált 10 különbség (m) 95%-os CI -11 - 31

Korábban nem kezelt Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

betegpopuláció (n=123) (n=66) (n=32)

Kiindulás (m)	370	360	347
[SD]	[66]	[80]	[72]
Átlagos változás a	32	-6	49

kiinduláshoz képest (m) [SD] [74] [88] [47] Placebóval korrigált 38 különbség (m) 95%-os CI 14 - 62

Előzetesen kezelt Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

betegpopuláció (n=131) (n=60) (n=31)

Kiindulás (m)	353	376	380
[SD]	[69]	[68]	[57]
Átlagos változás a	27	-5	12

kiinduláshoz képest (m) [SD] [58] [83] [100] Placebóval korrigált 36 különbség (m) 95%-os CI 15 - 56 A fizikai terhelhetőség javulásához több, klinikai szempontból releváns másodlagos végpont következetes javulása is társult. Ezek a változások összhangban voltak más hemodinamikai paraméterek javulásával (lásd 6. táblázat).

táblázat: A riociguát PVR-re és NT-proBNP-re kifejtett hatásai, a PATENT-1 vizsgálat utolsó

vizitjén vizsgálva

Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

PVR (n=232) (n=107) (n=58)

-5 Kiindulás (dyn s cm ) 791 834,1 847,8 [SD] [452,6] [476,7] [548,2] A PVR átlagos változása a -223 -8,9 -167,8 -5 kiinduláshoz képest (dyn s cm ) [SD] [260,1] [316,6] [320,2] Placebóval korrigált különbség -225,7 -5 (dyn s cm ) 95%-os CI, [p-érték] -281,4 - -170,1 [<0,0001]

NT-proBNP Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=228) (n=106) (n=54)

Kiindulás (ng/l)	1026,7	1228,1	1189,7
[SD]	[1799,2]	[1774,9]	[1404,7]
Átlagos változás a kiinduláshoz	-197,9	232,4	-471,5
képest (ng/l) [SD]	[1721,3]	[1011,1]	[913,0]

Placebóval korrigált különbség -431,8 (ng/l) 95%-os CI, [p-érték] -781,5 - -82,1 [<0,0001]

Változás a WHO funkcionális Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

osztály tekintetében (n=254) (n=125) (n=63)

Javult 53 (20,9%) 18 (14,4%) 15 (23,8%) Stabil 192 (75,6%) 89 (71,2%) 43 (68,3%) Rosszabbodott 9 (3,6%) 18 (14,4%) 5 (7,9%) p-érték 0,0033 A riociguáttal kezelt betegeknél szignifikánsan később lépett fel klinikai rosszabbodás a placebóval kezelt betegekhez képest (p=0,0046, rétegzett log-rank próba) (lásd 7. táblázat).

táblázat: A riociguát hatásai a klinikai rosszabbodásra utaló eseményekre a PATENT-1 során

Klinikai rosszabbodásra utaló Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

események (n=254) (n=126) (n=63)

Bármilyen klinikai rosszabbodást 3 (1,2%) 8 (6,3%) 2 (3,2%) mutató betegek Halálesetek száma 2 (0,8%) 3 (2,4%) 1 (1,6%) Kórházi felvétel PH miatt 1 (0,4%) 4 (3,2%) 0 A 6MWD csökkenése PH miatt 1 (0,4%) 2 (1,6%) 1 (1,6%) A funkcionális osztály tartós 0 1 (0,8%) 0 rosszabbodása PH miatti Új PH kezelés kezdése 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) A riociguáttal kezelt betegeknél szignifikánsan javult a Borg CR 10 dyspnoe pontérték (átlagos változás a kiinduláshoz képest (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022). A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások ritkábban fordultak elő a riociguát mindkét kezelési csoportjában, mint a placebocsoportban (riociguát IDT 1,0-2,5 mg: 3,1%; riociguát CT: 1,6%; placebo: 7,1%).

Hosszú távú kezelés a PAH-ban szenvedő betegeknél Egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (PATENT-2) 396 olyan felnőtt beteg vett részt, aki a záródátumkor teljesítette a PATENT-1 vizsgálatot. A PATENT-2 vizsgálat során az átlagos (SD) kezelés időtartama a teljes csoportban (a PATENT 1. expozíció nélkül) 1375 (772) nap volt, a medián időtartam pedig 1331 nap (1 és 3565 nap közötti tartományban). Összességében a kezelés expozíciója körülbelül 1 év (de legalább 48 hét) volt a betegek 90%-ánál, 2 év (de legalább 96 hét) volt a betegek 85%-ánál és 3 év (de legalább 144 hét) volt a betegek 70%-ánál. A kezelési expozíció összesen 1491 személyév volt. A PATENT-2 vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a pivotális vizsgálatok során megfigyelthez. A riociguát-kezelést követően az átlagos 6MWD a teljes populációban 50 méterrel javult 12 hónap után (n = 347), 46 méterrel 24 hónap után (n = 311) és 46 méterrel 36 hónap után (n = 238) a kiindulási értékhez képest. A 6MWD javulása a vizsgálat végéig fennmaradt. A 8. táblázat azoknak a betegeknek* az arányát mutatja, akiknél a WHO szerinti funkcionális osztály megváltozott a riociguát-kezelés során a kiindulási állapothoz képest.

8. táblázat: PATENT-2: Változások a WHO szerinti funkcionális osztályban

Változások a WHO szerinti funkcionális osztályban (betegszám: n (%)) Kezelési időtartam a Javulás Stabil maradt Rosszabbodás PATENT-2 vizsgálat alatt

1 év (n = 358)	116 (32%)	222 (62%)	20 (6%)
2 év (n = 321)	106 (33%)	189 (59%)	26 (8%)
3 év (n = 257)	88 (34%)	147 (57%)	22 (9%)

*A betegek addig vettek részt a vizsgálatban, amíg a klinikai gyógyszer engedélyezték és forgalomba hozták az országaikban. A túlélés valószínűsége 97% volt 1 évvel, 93% 2 évvel és 88% 3 évvel a riociguát-kezelés után. Hatásosság PAH-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél PATENT-CHILD A 24 hétig napi 3-szor alkalmazott riociguát biztonságosságát és tolerálhatóságát egy nyílt, nem kontrollos vizsgálatban értékelték 24 fő 6. életévét betöltött, de 18 év alatti (medián 9,5 életév) PAH-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. Azok a betegek kerültek csak beválasztásra, akik állandó dózis ERA-t (n = 15; 62,5%) vagy ERA-t + prosztaciklin-analógot (PCA) (n = 9; 37,5%) kaptak, és a vizsgálat során folytatták a PAH kezelésüket. A vizsgálat fő feltáró hatásossági végpontja a fizikai terhelhetőség (6MWD) volt. A PAH kóreredetei a következők voltak: idiopátiás (n = 18; 75,0%), a shunt zárása ellenére perzisztáló kongenitális PAH (n = 4; 16,7%), örökletes (n = 1; 4,2%) és fejlődési rendellenességgel összefüggő pulmonális hipertónia (n = 1; 4,2%). Két különböző korcsoport került bevonásra (≥ 6 év és < 12 év között [n = 6], valamint ≥ 12 év és < 18 év között [n = 18]). Kiinduláskor a betegek többsége a WHO szerinti II-es funkcionális osztályba (n = 18; 75%), egy beteg (4,2%) a WHO szerinti I-es funkcionális osztályba és öt beteg (20,8%) a WHO szerinti III-as funkcionális osztályba tartozott. Az átlag 6MWD a vizsgálat kezdetén 442,12 m volt.

A 24 hetes kezelési időszakot 21 beteg teljesítette, míg 3 beteg a mellékhatások miatt abbahagyta a vizsgálatot. Kiinduláskor és a 24. héten értékelt betegek esetében:

az átlagos 6MWD-változás a kiindulástól +23,01 m (SD 68,8) volt (n = 19),
a WHO szerinti funkcionális osztályba való besorolás a kiinduláshoz képest állandó maradt

(n = 21),

az NT-proBNP mediánjának változása -12,05 pg/ml volt (n = 14).

Két beteg kórházi kezelésre szorult a jobb szívfél elégtelensége miatt. A hosszú távú adatokat annak a 21 betegnek az adataiból gyűjtötték, akik teljesítették a PATENT- CHILD vizsgálatban az első 24 hetes kezelést. Minden betegnél folytatták a riociguát alkalmazását vagy ERA vagy ERA + PCA-k kombinációjával. A riociguát expozíció teljes időtartamának átlaga 109,79 ± 80,38 hét (legfeljebb 311,9 hét) volt úgy, hogy a betegek 37,5%-át (n = 9) legalább 104 hétig, 8,3%-át (n = 2) pedig legalább 208 hétig kezelték. A hosszú távú kiterjesztett (long-term extension; LTE) időszak során a 6MWD javulása vagy stabilizálódása fennmaradt a kezelést kapó betegek esetében a kiinduláshoz (a [PATENT-CHILD] kezelés megkezdése előtti állapothoz) képest megfigyelt alábbi átlagos változásokkal: 6 hónapnál +5,86 m; 12 hónapnál -3,43 m; 18 hónapnál +28,98 m és 24 hónapnál -11,80 m. A betegek többségének a kiindulás és a 24. hónap között állandó maradt a WHO szerinti II-es funkcionális osztályba való besorolása. Klinikai állapotromlást figyeltek meg összesen 8 betegnél (33,3%), beleértve a fő időszakot is. Jobbszívfél-elégtelenség miatti kórházi ellátást 5 beteg (20,8%) esetében jelentettek. A megfigyelési időszak alatt haláleset nem következett be. Idiopathiás interstitialis pneumonitisszel társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő betegek Egy, a riociguáttal végzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos II. fázisú vizsgálatot (RISE-IIP) a tervezettnél korábban kellett leállítani a riociguátot szedő felnőtt betegeknél a mortalitás és a súlyos mellékhatások kockázatának emelkedése és a hatásosság hiánya miatt. A vizsgálatban a riociguát hatásosságát és biztonságosságát értékelték idiopathiás interstitialis pneumoniákkal társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő betegek körében. A fő fázisban több riociguátot szedő beteg halt meg (11% a 4%-hoz képest) és több súlyos mellékhatás volt ebben a csoportban (37% a 23%-hoz képest). A hosszú távú kiterjesztés során, több beteg halt meg, akik a placebocsoportból a riociguát-kezelésre váltottak (21%), mint azok, akik folytatták a riociguát-csoportban (3%). Ezért a riociguát ellenjavallt idiopathiás interstitialis pneumonitisszel társuló pulmonális hypertoniában szenvedő betegek esetében (lásd. 4.3 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Felnőttek A riociguát abszolút biológiai hasznosulása magas (94%). A riociguát gyorsan felszívódik, és a maximális koncentráció (Cmax) a tabletta bevétele után 1-1,5 órával alakul ki. Az étkezés közben történő bevétel kismértékben csökkentette a riociguát AUC-értékét, a Cmax 35%-kal csökkent. Az orálisan alkalmazott riociguát biohasznosulása (AUC és Cmax) hasonló az összetört, majd vízben vagy pépes ételben szuszpendált tabletta, illetve az egészben lenyelt tabletta esetében (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekek a riociguát tablettát vagy belsőleges szuszpenziót étellel és attól függetlenül kapták. A populációs farmakokinetikai modell azt mutatta, hogy tabletta vagy belsőleges szuszpenzió orális

alkalmazást követően a riociguát könnyen felszívódik gyermekek esetében, akárcsak a felnőtteknél. A tabletta és a belsőleges szuszpenzió között sem a felszívódási sebességben, sem a felszívódás mértékében nem tapasztaltak különbséget. Eloszlás Felnőttek A plazmaprotein-kötődés felnőtteknél magas, körülbelül 95%-os, amiért a szérum albumin és az alfa-1 savas glikoprotein fő kötőfehérjék tehetők felelőssé. Az eloszlási térfogat közepes, a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat hozzávetőlegesen 30 l. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló, a riociguát plazmaprotein-kötődésére vonatkozó külön adatok gyermekek esetében. Gyermekek estében (6. életévét betöltött, de 18 év alatti életkor között) a populációs farmakokinetikai modell alapján becsült eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss) a riociguát orális adagolását követően átlagosan 26 l-nek adódik. Biotranszformáció Felnőttek A CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 és CYP2J2 által katalizált N-demetiláció a riociguát fő biotranszformációs útvonala, amelynek eredményeképpen létrejön az M-1, fő, keringő, aktív metabolit (farmakológiai aktivitás: a riociguát hatásának 1/10-e - 1/3-a), ami tovább metabolizálódik a farmakológiailag inaktív N-glükuroniddá. A CYP1A1 katalizálja a riociguát fő metabolitjának képződését a májban és a tüdőben, és ismeretes, hogy ez az enzim például a cigarettafüstben is megtalálható policiklusos aromás szénhidrogénekkel indukálható. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló, metabolizmusra vonatkozó külön adatok 18. életévüket még be nem töltött gyermekek és serdülők esetében. Elimináció Felnőttek A riociguát minden formája (az eredeti vegyület és a metabolitok) kiválasztódik a vesén keresztül (33-45%) és az epével/széklettel (48-59%) is. Az alkalmazott dózis hozzávetőlegesen 4-19%-a változatlan riociguátként, a vesén keresztül ürült ki. Az alkalmazott dózis körülbelül 9-44%-át változatlan riociguátként a székletben találták meg. In vitro adatok alapján a riociguát és a fő metabolitja a P-gp (P-glikoprotein) és a BCRP (emlőrák rezisztencia protein) transzportfehérjék szubsztrátjai. Mivel a szisztémás clearance-e nagyjából 3-6 l/óra, a riociguát alacsony clearance-ű gyógyszerként osztályozható. Az eliminációs felezési idő egészséges önkénteseknél nagyjából 7 óra, míg betegeknél hozzávetőlegesen 12 óra. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló, tömegegyensúly-vizsgálatra és metabolizmusra vonatkozó adatok

életévüket még be nem töltött gyermekek és serdülők esetében. Gyermekek esetében (6. életévét

Linearitás A riociguát farmakokinetikája 0,5-2,5 mg között lineáris. A riociguát-expozíció (AUC) egyének közötti variabilitása (CV) az összes dózis vonatkozásában hozzávetőlegesen 60%. A farmakokinetikai profil gyermekek esetében a felnőttekéhez hasonló. Különleges betegcsoportok Nem A farmakokinetikai adatok nem tártak fel releváns különbséget a riociguát-expozíció tekintetében az egyes nemek között. Idősek Idős (65 éves vagy idősebb) betegeknél magasabb plazmakoncentrációt észleltek, mint fiatalabb betegeknél, és az átlagos AUC-értékek hozzávetőlegesen 40%-kal voltak magasabbak az idősebbeknél, főleg a (látszólagos) csökkent össz- és vese-clearance miatt. Etnikumok közötti különbségek A farmakokinetikai adatok felnőtteknél nem tártak fel etnikumok közötti releváns különbséget. Különböző testtömeg-kategóriák A farmakokinetikai adatok felnőttekben nem tártak fel testtömeg miatti releváns különbséget a riociguát-expozíció tekintetében. Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban (Child-Pugh A-ként osztályozott) szenvedő, cirrhosisos felnőtt betegeknél (nem dohányzók) a riociguát átlagos AUC-értéke 35%-kal nőtt az egészséges kontrollokhoz képest, ami a személyek közötti variabilitás normál tartományába esik. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B-ként osztályozott) szenvedő, cirrhosisos betegeknél (nem dohányzók) a riociguát átlagos AUC-értéke 51%-kal nőtt az egészséges kontrollokhoz képest. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban (Child-Pugh C-ként osztályozott) nem áll rendelkezésre adat. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok májkárosodásban szenvedő 18. életévüket még be nem töltött gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. A GPT (ALAT)>3 × ULN és bilirubin>2 × ULN értékkel rendelkező betegeket nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Összességében, a dózisra és testtömegre normalizált átlagos riociguát-expozíciós értékek magasabbak voltak a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normális vesefunkcióval rendelkezőkhöz képest. A fő metabolit megfelelő értékei magasabbak voltak a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges önkénteseknél. A riociguát plazmakoncentrációja (AUC) nem dohányzó betegeknél, enyhe fokú (kreatinin‑clearance: 80‑50 ml/perc) vesekárosodás esetén 53%-kal, közepesen súlyos fokú (kreatinin‑clearance <50‑30 ml/perc) vesekárosodás esetén 139%-kal, súlyos fokú (kreatinin‑clearance: <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél pedig 54%‑kal emelkedett. A <30 ml/perces kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél korlátozott adatok állnak rendelkezésre, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok. A riociguát magas plazmafehérje-kötődése miatt várhatóan nem dializálható. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok vesekárosodásban szenvedő 18. életévüket még be nem töltött gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatások főleg a riociguát felfokozott farmakodinámiás aktivitásának (hemodinamikai és simaizom elernyesztő hatás) tulajdoníthatók. Növekedésben lévő, fiatal és serdülő patkányoknál a csontképződésre kifejtett hatást észleltek. Fiatal patkányoknál a változás a trabecularis csont vastagodásából, hyperostosisból és a metaphysis valamint a diaphysis csont átépüléséből állt, míg serdülő patkányoknál az összcsonttömeg növekedését észlelték a gyermekgyógyászati populációnál alkalmazott, a nem kötött AUC 10-szeresének megfelelő dózisok mellett. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg fiatal vagy felnőtt patkányoknál a gyermekgyógyászati populációnál alkalmazott, a nem kötött AUC ≤ 2-szeresének megfelelő vagy ennél kisebb dózisok mellett. Új célszerveket nem azonosítottak. Egy termékenységgel kapcsolatos vizsgálat során a patkányok mérhető heretömege csökkent, ha a humán expozíció 7-szeresének megfelelő szisztémás expozíciót alkalmaztak, ugyanakkor nem észleltek a termékenységre kifejtett hatást hím és nőstény patkányoknál. A méhlepény gáton a hatóanyag közepes mértékű átjutását figyelték meg. Patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok a riociguát reprodukciós toxicitását igazolták. Patkányoknál, az anyaállatot érintő, a humán expozíció 8-szorosának (napi 3-szor 2,5 mg) megfelelő, szisztémás expozíció esetében a szívvel kapcsolatos malformációk előfordulásának emelkedését, továbbá korai felszívódás miatt a vemhességi arány csökkenését észlelték. Nyulaknál a humán expozíció 4- szeresétől (napi 3-szor 2,5 mg) kezdve vetélést és foetalis toxicitást tapasztaltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: mikrokristályos cellulóz kroszpovidon (B típus) hipromellóz 5 cP laktóz-monohidrát magnézium-sztearát nátrium-laurilszulfát Tablettabevonat: hidroxipropil-cellulóz hipromellóz 3 cP propilén-glikol (E 1520) titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172) (csak az 1 mg-os, 1,5 mg-os, 2 mg-os és 2,5 mg-os tablettában) vörös vas-oxid (E 172) (csak a 2 mg-os és 2,5 mg-os tablettában).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PP/alumínium buborékcsomagolás. 42, 84, 90 vagy 294 filmtablettás kiszerelésben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Adempas 0,5 mg filmtabletta EU/1/13/907/001 EU/1/13/907/002 EU/1/13/907/003 EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg filmtabletta EU/1/13/907/004 EU/1/13/907/005 EU/1/13/907/006 EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg filmtabletta EU/1/13/907/007 EU/1/13/907/008 EU/1/13/907/009 EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg filmtabletta EU/1/13/907/010 EU/1/13/907/011 EU/1/13/907/012 EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg filmtabletta EU/1/13/907/013 EU/1/13/907/014 EU/1/13/907/015 EU/1/13/907/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. március 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. január 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Adempas 0,15 mg/ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,15 mg riociguátot tartalmaz milliliterenként a belsőleges szuszpenzió vízzel történő elkészítését követően . Ismert hatású segédanyag 1,8 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz milliliterenként a belsőleges szuszpenzió (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Fehér vagy törtfehér színű granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Adempas a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó, 6. életévet betöltött, de 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) kezelésére javallt endotelinreceptor-antagonistákkal kombinációban (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. Nyomon kell követni a gyermek testtömegét és szisztolés vérnyomását, és a dózist rendszeresen ellenőrizni kell. Adagolás PAH-ban szenvedő gyermekek és serdülők (6 életévet betöltött, de 18 év alatti, 50 kg-nál kisebb testtömegű betegek) Kezdő dózis A betegek kezdetben a testtömegükhöz igazított riociguát-dózist kapnak belsőleges szuszpenzió formájában (lásd 1. táblázat), hogy elérjék azt a szisztémás expozíciót, amely megegyezik a felnőtteknél alkalmazott kezdő dóziséval (napi 3-szor 1,0 mg felnőtteknél). A belsőleges szuszpenziót napi 3-szor, körülbelül 6-8 órás időközökkel kell bevenni. Dózisbeállítás Dózisbeállítási terv A riociguát dózisának beállítását a beteg szisztolés vérnyomása és az egészségügyi szakember megítélése szerinti általános tolerálhatóság alapján kell elvégezni.

A dózist 2 hetes időközönként a belsőleges szuszpenzió napi 3-szor 0,5 mg-os dózisának megfelelő, testtömeghez igazított dózissal kell növelni a maximális napi 3-szor 2,5 mg-nak megfelelő, testtömeghez igazított dózisig és ha a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló jelek vagy tünetek, vagy ha a szisztolés vérnyomás:

6 életévet betöltött, de 12 év alatti alatti korosztályban ≥90 Hgmm,
12 életévet betöltött, de 18 év alatti korosztályban ≥95 Hgmm.

Ha a szisztolés vérnyomás ezen meghatározott szintek alá csökken, akkor ugyanaz a dózis mindaddig adható, amíg a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló jelek vagy tünetek. Ha az dózis növelése során a szisztolés vérnyomás bármikor ezen meghatározott szintek alá csökken és a betegnél megjelennek az alacsony vérnyomás jelei vagy tünetei, akkor az aktuális dózist lépésenként csökkenteni kell napi 3-szor 0,5 mg-nak megfelelő, testtömeg alapján korrigált dózissal. Fenntartó dózis Az egyénileg megállapított dózist kell folyamatosan alkalmazni, hacsak nem jelentkeznek alacsony vérnyomásra utaló jelek vagy tünetek. A maximális napi dózis a testtömegtől függ, és az 1. táblázat tartalmazza. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, akkor minden esetben megfontolandó a dózis csökkentése.

1. táblázat: Az Adempas testtömeghez igazított adagolása 50 kg-nál kisebb testtömegű

gyermekek és serdülők esetében a felnőttekkel egyenértékű expozíció elérése érdekében.

Testtömeg (kg) 1,0 mg-nak 1,5 mg-nak 2,0 mg-nak 2,5 mg-nak

megfelelő* (ml) megfelelő* (ml) megfelelő* (ml) megfelelő* (ml)

12 kg – < 14 kg	1,8	2,6	3,4	4,2
14 kg – < 16 kg	1,8	2,8	3,8	4,6
16 kg – < 18 kg	2,0	3,2	4,2	5,0
18 kg – < 20 kg	2,2	3,4	4,4	5,5
20 kg – < 25 kg	2,6	3,8	5,0	6,5
25 kg – < 30 kg	3,0	4,4	6,0	7,5
30 kg – < 35 kg	3,4	5,0	6,5	8,5
35 kg – < 40 kg	3,8	5,5	7,5	9,5
40 kg – < 50 kg	4,4	6,5	9,0	11,0

az egyszeri dózis (ml), napi 3x-szor alkalmazva

Kihagyott dózis Ha egy dózis kimarad, akkor a kezelést a terv szerinti, soron következő dózissal kell folytatni. A kezelés megszakítása Ha a kezelést 3 napra vagy annál hosszabb időre fel kell függeszteni, akkor 2 héten keresztül, a napi 3 -szor 1 mg-os dózisnak megfelelő, testtömeghez igazított dózissal kell újrakezdeni a kezelést, és a fent leírt dózisbeállítás szerint kell folytatni.

Váltás foszfodieszteráz-5 (PDE-5) inhibitorok és a riociguát között A szildenafil szedését legalább 24 órával a riociguát bevétele előtt le kell állítani. A tadalafil szedését legalább 72 órával a riociguát bevétele előtt meg kell szakítani. A riociguát szedését legalább 24 órával a PDE-5-inhibitor bevétele előtt meg kell szakítani. Javasolt a beteg állapotának megfigyelése a vérnyomáscsökkenés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében bármely átállást követően (lásd 4.3, 4.5 és 5.1 pont). PAH-ban szenvedő, 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek Az Adempas gyermekgyógyászati felhasználásra az 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek részére elérhető tabletta gyógyszerformában is – további útmutatásért lásd az Adempas tabletta alkalmazási előírását. A betegek a kezelés során a testtömegükben bekövetkező változások esetén válthatnak a tabletta és belsőleges szuszpenzió között. Különleges betegcsoportok A kezelés kezdetekor az egyéni dózisbeállítás lehetővé teszi, hogy a dózist a beteg igényeihez igazítsák. Májkárosodás Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért a riociguát alkalmazása ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél a gyógyszer magasabb expozícióját észlelték (lásd 5.2 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az egyéni dózis beállítás során. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok májkárosodásban szenvedő 18. életévüket még be nem töltött gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (<30 ml/perces kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok. Ezért a riociguát alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: <80 - 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a gyógyszer magasabb expozícióját észlelték (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyéni dózis beállítás során. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és

életévüket még be nem töltött serdülőkre vonatkozóan.

Beállított dózisú, több CYP-útvonalat / P-glycoproteint (P-gp) és emlőrák rezisztencia proteint (BCRP - breast cancer resistance protein) erősen gátló gyógyszerekkel történő kezelés alatt álló betegek A riociguát egyidejű alkalmazása több CYP-útvonalat és P-gp-t / BCRP-t erősen gátló szerekkel, úgymint a gombaellenes azolokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol) vagy a HIV-proteáz-gátlókkal (pl. ritonavir), emelik a riociguát expozícióját (lásd 4.5 pont). Amikor a riociguát-kezelést olyan betegeknél kezdik el, akik beállított dózisú, több CYP-útvonalat és P-gp / BCRP-t erősen gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt állnak, javasolt a hipotenzió kockázatának csökkentése érdekében a napi 3-szor 0,5 mg belsőleges szuszpenziónak megfelelő, testtömeghez igazított kezdődózist (lásd a

táblázatot) alkalmazni. Figyelemmel kell kísérni a beteget a kezelés kezdeténél és a kezelés

folyamán a hypotonia jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Javasolt a dózis csökkentése olyan betegek esetében, akik a belsőleges szuszspenzió 1,0 mg vagy ennél nagyobb dózisának megfelelő,

testtömeghez igazított dózisban kapják a riociguátot (lásd 2. táblázat), ha a betegnél kialakulnak a hypotonia jelei vagy tünetei (lásd 4.5 pont). Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok 18. életévüket még be nem töltött gyermekek és serdülők CYP-útvonalat / P-gp-t és BCRP-t erősen gátló szerekkel történő együttes szisztémás kezelésére vonatkozóan.

2. táblázat: Testtömeggel korrigált Adempas dózis 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és

serdülők részére a felnőttek 0,5 mg-os expozíciójával egyenértékű expozíció elérése érdekében.

Testömeg 12 kg és 20 kg és 25 kg és 30 kg és 40 kg és 20 kg között 25 kg között 30 kg között 40 kg között 50 kg között 0,5 mg-gal 1,0 1,2 1,4 1,8 2,2

egyenértékű (ml)*

*egyszeri dózis (ml), napi 3-szor alkalmazva Dohányzók Az aktuálisan dohányzóknak a dohányzás abbahagyását kell javasolni a kezelésre adott mérsékeltebb terápiás válasz kockázata miatt. A riociguát plazmakoncentrációja dohányzóknál alacsonyabb a nem dohányzókhoz képest. A dózis emelése a maximális napi dózisig, a testtömeghez igazított, napi 3-szor 2,5 mg-nak megfelelő napi dózisig szükséges lehet azoknál a betegeknél, akik dohányoznak vagy a kezelés ideje alatt kezdik el a dohányzást (lásd 4.5 és 5.2 pont). A dohányzást abbahagyó betegeknél a dózis csökkentésére lehet szükség. Gyermekek és serdülők A riociguát biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél alábbi populációiban nem igazolták:

6 év alatti gyermekek (lásd 4.1 pont) biztonsági aggályok miatt. A nem klinikai adatok a csont

növekedésére gyakorolt nemkívánatos hatásokat mutatnak (lásd 5.3 pont).

PAH-ban szenvedő, 6. életévét betöltött, de 12 év alatti gyermekeknél, akiknél a kezelés

kezdetekor a szisztolés vérnyomás <90 Hgmm volt (lásd 4.3 pont),

PAH-ban szenvedő, 12. életévét betöltött, de 18 év alatti gyermekek és serdülők, akiknél a kezelés

kezdetekor a szisztolés vérnyomás <95 Hgmm volt (lásd 4.3 pont),

Chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertoniában (CTEPH) szenvedő, 18 év alatti gyermekek

és serdülők (lásd 4.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az egészségügyi szakembernek a dobozon az „Adagolás:” után fel kell tüntetnie az egyéni adagot mlben. A pontos adagolás biztosítása érdekében az egészségügyi szakembernek tanácsot kell adnia a betegnek vagy a gondozónak, hogy melyik kék fecskendőt (a nem luer-lock végű eszközt) kell használni:

Legfeljebb 5 ml-es adagokat az 5 ml-es fecskendővel kell beadni.
Az 5 ml-nél nagyobb adagokat a 10 ml-es fecskendővel kell beadni.
A 11 ml-es adagokat a 10 ml-es fecskendővel kell beadni (2 × 5,5 ml).

A beadás előtti előkészítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban. A betegeket, szülőket és/vagy gondozókat tájékoztatni kell, hogy az Adempas első alkalmazása és minden egyes adag beadása előtt figyelmesen olvassák el a Használati utasítást. A betegnek be kell vennie a teljes gyógyszeradagot. A részletes Használati utasítás a betegtájékoztató végén található.

Étel A riociguát általában étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A hipotenzióra hajlamos betegeknél elővigyázatosságból nem javasolt a riociguát éhomi vagy étkezés utáni bevételi módját váltogatni, mert a riociguát plazma-csúcskoncentrációja az éhomi állapotában magasabb lehet, mint az étkezés utániban (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Egyidejű alkalmazás PDE-5-gátlókkal (mint például szildenafil, tadalafil, vardenafil)

(lásd 4.2 és 4.5 pont).

Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).
Egyidejű alkalmazás bármilyen gyógyszerformájú nitráttal vagy nitrogén-monoxid-donor

vegyületekkel (mint például amil-nitrit), beleértve a „poppers”-nek nevezett partidrogokat is (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás más szolubilis guanilát-cikláz-stimulátorokkal.
A kezelés megkezdése

o 6. életévét betöltött, de 12 év alatti gyermekeknél <90 Hgmm-es szisztolés vérnyomás fennállása mellett, o 6. életévét betöltött, de18 év alatti betegeknél <95 Hgmm-es szisztolés vérnyomás mellett.

Idiopathiás interstitialis pneumonitisszel társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő

betegek (lásd 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pulmonalis arteriás hypertoniában a riociguáttal végzett vizsgálatok főleg idiopathias vagy örökletes PAH és kötőszöveti betegséghez társuló PAH-formákkal történtek. A riociguát alkalmazása egyéb, nem vizsgált PAH-formáknál nem javasolt (lásd 5.1 pont). Pulmonalis venoocclusiv betegség A pulmonalis értágítók szignifikánsan ronthatják a pulmonalis venooclusiv betegségben (PVOD) szenvedők cardiovascularis állapotát. Ezért a riociguát alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt. Amennyiben pulmonalis oedema jelei lépnek fel, akkor meg kell fontolni a társuló PVOD lehetőségét, és a riociguát-kezelést abba kell hagyni. Légúti vérzés Pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél megnő a légúti vérzés valószínűsége, különösen a véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek körében. A véralvadásgátlókat szedő betegeknek a mindennapos orvosi gyakorlatnak megfelelő, körültekintő ellenőrzése javasolt. A súlyos és halálos légúti vérzés kockázata tovább emelkedhet riociguát-kezelés során, különösen olyan rizikófaktorok fennállása esetén, mint például a közelmúltban előforduló súlyos, haemoptoés epizódok, amelyekbe az arteria bronchialis embolisatióval kezelt esetek is beletartoznak. A riociguát alkalmazása kerülendő olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos haemoptoe szerepel, vagy akiknél korábban arteria bronchialis embolisatiót végeztek. Légúti vérzés esetén a gyógyszert felíró orvosnak rendszeresen értékelni kell a kezelés folytatásának előnyét és kockázatát. A riociguátot szedő betegek között súlyos vérzés 2,4%-ban (12/490) lépett fel, szemben a placebót kapott betegek 0/214-es arányával. Súlyos haemoptoe a riociguátot szedő betegek 1%-ánál (5/490) – ideértve egy végzetes eseményt is -, míg a placebót kapóknál 0/214 arányban fordult elő. A súlyos vérzéses események között 2 betegnél vaginalis vérzés, 2 esetén a katéter bevezetésnek a helyén

fellépő haemorrhagia és 1-1 esetben subduralis haematoma, haematemesis és intraabdominalis vérzés jelentkezett. Alacsony vérnyomás A riociguát értágító tulajdonsággal rendelkezik, ami vérnyomáscsökkenéshez vezethet. A riociguát felírása előtt az orvosnak alaposan meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségek fennállása esetén a betegnek káros lehet-e az értágító hatás (pl. vérnyomáscsökkentő kezelésben részesül vagy alacsony a nyugalmi vérnyomása, hypovolaemiában, súlyos balkamrai kiáramlási akadály vagy vegetatív idegrendszeri funkciózavar esetén). A riociguát nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása 95 Hgmm alatt van (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok, ezért a riociguát alkalmazása nem javasolt e betegek körében. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket bevontak a pivotális vizsgálatokba. Ezeknél a betegeknél a riociguát expozíciója emelkedik (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyedi dózisbeállítás során. Májkárosodás Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegekkel nincs tapasztalat; a riociguát alkalmazása ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedőknél emelkedett a riociguát-expozíció (lásd 5.2 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az egyéni dózisbeállítás során. Nincs klinikai tapasztalat a riociguáttal olyan betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtt emelkedett volt a máj aminotranszferázok (a normáltartomány felső határértékének (ULN) >3-szorosa), vagy a direkt bilirubin (>2 × ULN) szintje. Ezeknél a betegeknél a riociguát alkalmazása nem javasolt. Terhesség/fogamzásgátlás Az Adempas ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ezért azon nőknek, akiknél fennáll a teherbe esés lehetősége, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Minden hónapban javasolt a terhességi teszt elvégzése. Dohányzók A riociguát plazmakoncentrációja dohányzóknál alacsonyabb a nem dohányzókhoz képest. A riociguát-kezelés ideje alatt dohányozni kezdőknél, illetve a dohányzást abbahagyóknál szükséges lehet a dózis módosítása (lásd 4.5 és 5.2 pont). Ismert hatású segédanyagok Az Adempas nátrium-benzoátot tartalmaz 1,8 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz milliliterenként a belsőleges szuszpenzió. Az Adempas nátriumot tartalmaz 0,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként a belsőleges szuszpenzió. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Ezért gyermekek és serdülők esetén az interakciók nem ismertek teljes mértékben. A felnőttek vizsgálatából származó interakciós vizsgálatok adatait, valamint a 4.4 pontban található figyelmeztetéseket figyelembe kell venni a gyermekgyógyászati populáció esetében. Farmakodinámiás interakciók Nitrátok Egy klinikai vizsgálatban a legnagyobb riociguát-dózis (napi 3-szor alkalmazott 2,5 mg-os tabletta) potencírozta a riociguát bevétele után 4 és 8 órával sublingualisan alkalmazott nitroglicerin (0,4 mg) vérnyomáscsökkentő hatását. Ezért a riociguát egyidejű alkalmazása ellenjavallt bármilyen gyógyszerformájú nitráttal vagy nitrogén-monoxid-képző vegyületekkel (mint például amil-nitrit), beleértve a „poppers”-nek nevezett partidrogokat is (lásd 4.3 pont). PDE-5-gátlók Állatmodellekkel végzett preklinikai vizsgálatok a riociguát szildenafillal vagy vardenafillal történő kombinációja esetén additív vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak. Egyes esetekben a dózis növelésével a szisztémás vérnyomásra kifejtett additív hatást meghaladó választ észleltek. Egy feltáró jellegű interakciós vizsgálatban 7, PAH-ban szenvedő, stabil szildenafil-kezelésben (napi 3-szor 20 mg) részesülő betegnél alkalmazott egyszeri riociguát-dózis (0,5 mg és 1 mg, egymás után) additív hemodinamikai hatást mutatott. Az 1 mg-ot meghaladó riociguát-dózisokat ebben a vizsgálatban nem tanulmányozták. Egy olyan, 12 hetes vizsgálatot végeztek, amelyben 18, PAH-ban szenvedő, stabil szildenafil-kezelésben (napi 3-szor 20 mg) részesülő és riociguátot (napi 3-szor 1,0-2,5 mg) kapó beteget hasonlítottak össze a csak szildenafilt szedő betegekkel. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú kiterjesztése során (nem kontrollos), a szildenafil és a riociguát egyidejű alkalmazása a kezelés nagy arányban történő megszakításához vezetett, elsősorban alacsony vérnyomás miatt. A vizsgált populációban nem volt bizonyíték a kombináció kedvező klinikai hatására. A riociguát és a PDE-5-gátlók egyidejű alkalmazása (mint például szildenafil, tadalafil, vardenafil) ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A RESPITE egy 24 hetes, nem kontrollos vizsgálat volt, melyben 61, stabil PDE-5-inhibitorokkal kezelt PAH betegnél vizsgálták a PDE-5 inhibitorokról riociguátra való átállást. Mindegyik beteg WHO funkcionális beosztás szerinti III. stádiumú volt, és 82%-uk háttérterápiaként endothelinreceptor-antagonista (ERA) terápiában részesült. A PDE-5 inhibitorokról riociguátra való átmenet terápiamentes medián ideje szildenafil esetében 1 nap, tadalafil esetében pedig 3 nap volt. Összességében a vizsgálat során megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a pivotális vizsgálatok során figyeltek meg, és az átállási időszakban semmilyen súlyos mellékhatást nem jelentettek. Hat betegnél tapasztaltak (10%) legalább egy olyan eseményt, amely rontotta a beteg klinikai állapotát, beleértve kettő, nem a vizsgálati gyógyszerhez kapcsolódó halálesetet. A kiindulási értékekhez viszonított változások kedvező hatásokat mutattak bizonyos betegeknél, pl. a 6MWD (+31m), az agy nátriureticus peptidjének N-terminális prohormon (NT-proBNP) szintjének (- 347 pg/ml), valamint a WHO FC I/II/III/IV (2%/52%/46%/0%) százalékos eloszlásának és a szívindex 2 (+0,3 l/perc/m ) javulása. Szolubilis guanilát-cikláz-stimulátorok Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt más szolubilis guanilát-cikláz-stimulátorokkal (lásd 4.3 pont). Warfarin/fenprokumon A riociguáttal és warfarinnal történő egyidejű kezelés nem változtatta meg a protrombinidő véralvadásgátló által kiváltott megnyúlását. A riociguát egyidejű alkalmazása más

kumarinszármazékokkal (pl. fenprokumon) várhatóan nem változtatja meg a protrombinidőt. In vivo körülmények között a farmakokinetikai interakció hiányát igazolták a riociguát és a CYP2C9 szubsztrát warfarin között. Acetilszalicilsav Embernél a riociguát nem fokozta a vérzési idő acetilszalicilsav által kiváltott megnyúlását, illetve nem befolyásolta a thrombocytaaggregációt. Más anyagok hatása a riociguátra A riociguát főleg a citokróm P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) által mediált oxidatív metabolizmuson keresztül ürül, a riociguát változatlan formában, közvetlenül az epével/széklettel, illetve glomerulusfiltráció útján, a vesében választódik ki. Több CYP-útvonalat vagy P-gp/BCRP-t erősen gátló gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás A riociguát és erős, több útvonalon ható CYP- és P-gp/BCRP-gátlók, például azol-típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol, pozakonazol, itrakonazol) vagy HIV-proteázgátlók (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása a riociguát expozíciójának jelentős növekedését eredményezi: HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) kombinációk egyidejű alkalmazása a riociguát átlagos AUC-értékének akár 160 %-os növekedéséhez és az átlagos Cmax-érték körülbelül 30%-os növekedéséhez vezetett. A 0,5 mg riociguát egyszeri dózisát a HAART-ban alkalmazott különböző HIV-gyógyszerkombinációkkal együtt bevevő HIV-fertőzött betegeknél megfigyelt biztonságossági profil általában hasonló volt más betegpopulációkéval. Napi egyszer 400 mg ketokonazol egyidejű alkalmazása a riociguát átlagos AUC-értékének 150%-os (akár 370%-os), míg az átlagos Cmax-értékének 46%-os növekedéséhez vezetett. A terminális felezési idő 7,3 óráról 9,2 órára nőtt, míg a teljestest-clearance 6,1 l/óráról 2,4 l/órára csökkent. A riociguat felírása előtt minden beteg esetében egyedileg kell értékelni az előny-kockázat arányt azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú, erős, több útvonalon ható CYP- és P-gp/BCRP-gátlókat szednek. A riociguát-kezelés megkezdésekor a hypotensio kockázatának csökkentése érdekében azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú, erős, több útvonalon ható CYP- (különösen CYP1A1 és CYP3A4) és Pgp/BCRP-gátlókat szednek, fontolóra kell venni a kezdődózis csökkentését. Ezeknél a betegeknél ajánlott állapotuk figyelemmel kísérése a hypotensio tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében (lásd 4.2. pont). Riociguátot stabil dózisban szedő betegeknél erős, több úton ható CYP- és P-gp/BCRP-gátlók alkalmazásának a megkezdése nem ajánlott, mivel a korlátozott adatok miatt adagolási ajánlás nem adható. Másik kezelést kell mérlegelni. Egyidejű alkalmazás CYP1A1, UGT1A1 és UGT1A9-inhibitorokkal Az in vitro vizsgált rekombináns CYP izoformák közül a CYP1A1 katalizálta leghatékonyabban a riociguát átalakulását a fő metabolittá. A tirozin-kináz gátlók osztályát a CYP1A1 erős gátlóiként azonosították, és ezek közül, in vitro körülmények között, az erlotinib és gefitinib mutatta a legnagyobb gátló hatást. Ezért a gyógyszer-gyógyszer közötti interakciók a CYP1A1 gátlásán keresztül, a riociguát-expozíció emelkedését eredményezhetik, különösen dohányzóknál (lásd 5.2 pont). Az erős CYP1A1 gátlók elővigyázatossággal alkalmazandók (lásd 4.4 pont). Az UDPglikoziltranszferáz (UGT) 1A1-és 1A9-inhibitorok potenciálisan megnövelhetik a riociguát farmakológiailag aktív (farmakológiai aktivitás: a riociguáténak 1/10-e – 1/3-a) M1 metabolitjának az expozícióját. Ezekkel a hatóanyagokkal történő egyidejű alkalmazás esetén kövesse a javasolt dózisbeállítást (lásd 4.2 pont). Egyéb CYP- és P-gp/BCRP-gátlókkal való együttes alkalmazás A P-gp/BCRP-t erősen gátló gyógyszerek, mint például az immunszuppresszív ciklosporin A, elővigyázatossággal alkalmazandók (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A gyomor pH-értékét növelő készítményekkel való együttes alkalmazása Savas közeggel összevetve a riociguát csökkent oldhatóságot mutat semleges pH-értéken. A gyomor-bél rendszer felső szakaszán a pH-t növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazása csökkent orális biológiai hasznosuláshoz vezethet. Az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid antacidok egyidejű alkalmazása 34%-kal csökkentette a riociguát átlagos AUC-értékét, míg 56%-kal az átlagos Cmax-értékét (lásd 4.2 pont). Az antacidokat a riociguát alkalmazása előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 1 órával kell bevenni. CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás Bozentán – amely beszámolók alapján a CYP3A4 közepesen erős induktora – hatására PAH-ban szenvedő betegeknél a riociguát dinamikus egyensúlyi koncentrációja 27%-al csökkent (lásd 4.1 és 5.1 pont). Bozentánnal való egyidejű alkalmazás esetén kövesse a javasolt dózis beállítást (lásd 4.2 pont). A riociguát egyidejű alkalmazása a CYP3A4 erős induktoraival (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű) szintén a riociguát plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén kövesse a javasolt dózisbeállítást (lásd 4.2 pont). Dohányzás Cigarettázóknál a riociguát-expozíció 50-60%-kal csökken (lásd 5.2 pont). Ezért a dohányzás abbahagyása javasolt a betegeknek (lásd 4.2 pont). A riociguát hatása más anyagokra A riociguát és a fő metabolitja a CYP1A1 erős gátlószerei in vitro körülmények között. Ezért a jelentős mértékben a CYP1A1 által mediált biotranszformáció útján eltávolított gyógyszerek, mint például az erlotinib vagy a graniszetron és a riociguát közötti klinikailag releváns interakció nem zárható ki. Terápiás plazmakoncentrációk esetén, in vitro körülmények között a riociguát és a fő metabolitja nem gátolja és nem is indukálja a CYP főbb izomformáit (ideértve a CYP3A4-et) vagy transzportereket (pl. P-gp/BCRP). A betegeknek tilos teherbe esniük a riociguáttal történő kezelés alatt (lásd 4.3 pont). A riociguátnak (napi 3-szor 2,5 mg) nem volt klinikailag jelentős hatása az önkéntes egészséges nők által egyidejűleg szedett levonorgesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmaszintjére. Ezen a vizsgálaton alapulva, és mivel a riociguát nem indukálja egyik releváns metabolikus enzimet sem, más hormonális fogamzásgátlóval sem lehet farmakokinetikai interakcióra számítani.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás Fogamzóképes felnőtt és serdülőkorú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a riociguát-kezelés alatt. Terhesség A riociguát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást és placentán történő átjutást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a riociguát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Havonta javasolt terhességi tesztet végezni.

Szoptatás A riociguát szoptató nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a riociguát kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott csecsemőkre kifejtett potenciálisan súlyos mellékhatások miatt a riociguát nem alkalmazható a szoptatás alatt. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszer alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A termékenységre kifejtett hatások értékelésére embereknél nem végeztek a riociguáttal kapcsolatos, specifikus vizsgálatokat. Egy patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálat során, a here tömegének csökkenését észlelték, de termékenységre kifejtett hatás nem volt (lásd 5.3 pont). Ennek a felismerésnek az emberekre vonatkozó klinikai jelentősége nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A riociguát biztonságosságát III. fázisú vizsgálatokban értékelték 650, CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő, legalább egy riociguát-dózist kapott felnőtt beteg részvételével (lásd 5.1 pont). A nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatokban végzett hosszabb megfigyelés során a biztonságossági profil hasonló volt a placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatokban megfigyelthez. A legtöbb mellékhatást az érrendszerben vagy a gyomor-bél rendszerben található simaizomsejtek elernyedése okozza. A leggyakrabban jelentett mellékhatás, amely a riociguát-kezelésben (legfeljebb napi háromszor 2,5 mg) részesülő betegek ≥10%-ánál fordul elő, a fejfájás, szédülés, emésztési zavar, perifériás ödéma, hányinger, hasmenés és hányás volt. A riociguát-kezelésben részesülő, CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő betegeknél megfigyeltek súlyos haemoptoét és tüdővérzést, köztük végzetes kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont). A riociguát biztonságossági profilja CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő betegeknél hasonlónak mutatkozott, ezért a 12 és 16 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján azonosított mellékhatások az alábbi táblázatban, összevont előfordulási gyakoriság szerint kerültek feltüntetésre (lásd 3. táblázat). A mellékhatások táblázatos felsorolása A riociguáttal kapcsolatban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000–

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésekre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

táblázat: A riociguát alkalmazása mellett felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások a III. fázisú

vizsgálatok során (egyesített CHEST 1 és PATENT 1 adatok) MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori szervrendszeri kategória Fertőző betegségek Gastroenteritis és parazitafertőzések

Vérképzőszervi és	Anaemia (beleértve a
nyirokrendszeri	vonatkozó
betegségek és	laboratóriumi
tünetek	paramétereket)

Emésztőrendszeri	Emésztési zavar,	Gastritis,
betegségek és	Hasmenés,	Gastrooesophagealis
tünetek	Hányinger,	reflux betegség,

Hányás Dysphagia, Gyomor-bél rendszeri és hasi fájdalom, Székrekedés, Hasfeszülés Általános tünetek, Perifériás ödéma az alkalmazás helyén fellépő reakciók

végzetes tüdővérzést a nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatokban jelentettek

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihypertensivumok (antihypertensivumok pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére) ATC kód: C02KX05 Hatásmechanizmus A riociguát a cardiopulmonalis rendszerben található enzim és nitrogén-monoxid (NO) receptor, a szolubilis guanilát-cikláz (sGC) stimulátora. Amikor a NO kötődik az sGC-hez, az enzim a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvivő molekula szintézisét katalizálja. Az intracelluláris cGMP fontos szerepet játszik az értónust, proliferációt, fibrózist és gyulladást befolyásoló folyamatok szabályozásában. A pulmonalis hypertonia endothel dysfunctióval, a NO csökkent szintézisével és a NO-sGC-cGMP útvonal elégtelen stimulálásával jár. A riociguát kettős hatásmechanizmussal rendelkezik. A NO-sGC kötés stabilizálásával érzékenyíti az sGC-t az endogén NO-ra. A riociguát továbbá a NO-tól függetlenül, közvetlenül is stimulálja az sGC-t. A riociguát helyreállítja a NO-sGC-cGMP útvonalat, és fokozott cGMP termelődéséhez vezet. Farmakodinámiás hatások A NO-sGC-cGMP útvonal helyreállításával a riociguát jelentős javulást eredményez a pulmonalis vascularis hemodinamikában, és fokozza a fizikai teljesítőképességet. Közvetlen összefüggés van a riociguát plazmakoncentrációja és az olyan hemodinamikai paraméterek között, mint például a systemás és pulmonalis vascularis resistencia, szisztolés vérnyomás és perctérfogat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Hatásosság PAH-ban szenvedő felnőtt betegeknél Egy randomizált, kettős vak, nemzetközi, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatot (PATENT-1) végeztek 443, PAH-ban szenvedő felnőtt beteggel (a riociguát dózisát egyénileg állították be legfeljebb napi 3-szor 2,5 mg-ig: n=254, placebo: n=126, riociguát felső határértékes dózisbeállítás (CT=“capped” dose titration) legfeljebb 1,5 mg-ig (feltáródóziskar, nem végeztek statisztikai próbát; n=63)). A betegek korábban vagy nem részesültek kezelésben (50%) vagy valamilyen ERA-val (43%), illetve prosztaciklin-analóggal (inhalációs (iloproszt), orális (beraproszt) vagy subcutan (treprosztinil); 7%) végzett előzetes kezelést kaptak, és idiopathiás vagy örökletes PAH-ot (63,4%), kötőszöveti betegséghez társuló PAH-ot (25,1%), és veleszületett szívbetegséget (7,9%) diagnosztizáltak náluk. Az első 8 hét során a riociguát dózisát 2 hetente, a beteg szisztolés vérnyomása, illetve az alacsony vérnyomás tünetei alapján állították be az optimális egyéni dózisig (tartomány: napi 3-szor 0,5 - 2,5 mg), ), amelynek adását további 4 hétig folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontja a 6MWD placebóval korrigált változása volt, a kiindulás és az utolsó vizit (12. hét) között. Az utolsó vizit alkalmával a 6MWD növekedése az egyéni dózisbeállítást alkalmazó (IDT) riociguátcsoportban 36 m volt (95%-os CI: 20 m - 52 m; p0,0001) a placebóhoz képest. A korábban nem kezelt betegek (n=189) 38 m-t javultak, míg az előzetesen kezelt betegek (n=191) 36 m-t (ITT elemzés, lásd 4. táblázat). További feltáró alcsoportelemzés 26 m-es (95%-os CI: 5 - 46 m) kezelési hatást mutatott az ERA-kal előzetesen kezelt betegeknél (n=167), míg 101 m-es (95%-os CI: 27 - 176 m) kezelési hatást a prosztaciklin-analógokkal előzetesen kezelt betegeknél (n=27).

táblázat: A riociguát hatása a 6MWD-re, a PATENT-1 utolsó vizitje során vizsgálva

Teljes betegpopuláció Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=254) (n=126) (n=63)

Kiindulás (m)	361	368	363
[SD]	[68]	[75]	[67]
Átlagos változás a	30	-6	31

kiinduláshoz képest (m) [SD] [66] [86] [79] Placebóval korrigált 36 különbség (m) 95%-os CI, [p-érték] 20 - 52 [<0,0001]

FC III betegek Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=140) (n=58) (n=39)

Kiindulás (m)	338	347	351
[SD]	[70]	[78]	[68]
Átlagos változás a	31	-27	29

kiinduláshoz képest (m) [SD] [64] [98] [94] Placebóval korrigált 58 különbség (m) 95%-os CI 35 - 81

Teljes betegpopuláció Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=254) (n=126) (n=63)

FC II betegek Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=108) (n=60) (n=19)

Kiindulás (m)	392	393	378
[SD]	[51]	[61]	[64]
Átlagos változás a	29	19	43

kiinduláshoz képest (m) [SD] [69] [63] [50] Placebóval korrigált 10 különbség (m) 95%-os CI -11 - 31

Korábban nem kezelt Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

betegpopuláció (n=123) (n=66) (n=32)

Kiindulás (m)	370	360	347
[SD]	[66]	[80]	[72]
Átlagos változás a	32	-6	49

kiinduláshoz képest (m) [SD] [74] [88] [47] Placebóval korrigált 38 különbség (m) 95%-os CI 14 - 62

Előkezelt betegpopuláció Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=131) (n=60) (n=31)

Kiindulás (m)	353	376	380
[SD]	[69]	[68]	[57]
Átlagos változás a	27	-5	12

táblázat: A riociguát PVR-re (pulmonalis vascularis rezisztencia) és NT-proBNP-re kifejtett

hatásai, a PATENT-1 vizsgálat utolsó vizitjén vizsgálva

Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

PVR (n=232) (n=107) (n=58)

NT-proBNP Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

(n=228) (n=106) (n=54)

Kiindulás (ng/l)	1026,7	1228,1	1189,7
[SD]	[1799,2]	[1774,9]	[1404,7]
Átlagos változás a kiinduláshoz	-197,9	232,4	-471,5
képest (ng/l) [SD]	[1721,3]	[1011,1]	[913,0]

Placebóval korrigált különbség -431,8 (ng/l) 95%-os CI, [p-érték] -781,5 - -82,1 [<0,0001]

Változás a WHO funkcionális Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

osztály tekintetében (n=254) (n=125) (n=63)

táblázat: A riociguát hatásai a klinikai rosszabbodásra utaló eseményekre a PATENT-1 során

Klinikai rosszabbodásra utaló Riociguát IDT Placebo Riociguát CT

események (n=254) (n=126) (n=63)

Bármilyen klinikai rosszabbodást 3 (1,2%) 8 (6,3%) 2 (3,2%) mutató betegek Halálesetek száma 2 (0,8%) 3 (2,4%) 1 (1,6%) Kórházi felvétel PH miatt 1 (0,4%) 4 (3,2%) 0 A 6MWD csökkenése PH miatt 1 (0,4%) 2 (1,6%) 1 (1,6%) A funkcionális osztály tartós 0 1 (0,8%) 0 rosszabbodása PH miatt Új PH kezelés kezdése 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) A riociguáttal kezelt betegeknél szignifikánsan javult a Borg CR 10 dyspnoe pontérték (átlagos változás a kiinduláshoz képest (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022). A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások ritkábban fordultak elő a riociguát mindkét kezelési csoportjában, mint a placebocsoportban (riociguát IDT 1,0-2,5 mg: 3,1%; riociguát CT: 1,6%; placebo: 7,1%).

Hosszú távú kezelés a PAH-ban szenvedő betegeknél Egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (PATENT-2) 396 olyan felnőtt beteg vett részt, aki a záródátumkor teljesítette a PATENT-1 vizsgálatot. A PATENT-2 vizsgálat során az átlagos (SD) kezelés időtartama a teljes csoportban (a PATENT 1. expozíció nélkül) 1375 (772) nap volt, a medián időtartam pedig 1331 nap (1 és 3565 nap közötti tartományban). Összességében a kezelés expozíciója körülbelül 1 év (de legalább 48 hét) volt a betegek 90%-ánál, 2 év (de legalább 96 hét) volt a betegek 85%-ánál és 3 év (de legalább 144 hét) volt a betegek 70%-ánál. A kezelési expozíció összesen 1491 személyév volt. A PATENT-2 vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a pivotális vizsgálatok során megfigyelthez. A riociguát-kezelést követően az átlagos 6MWD a teljes populációban 50 méterrel javult 12 hónap után (n = 347), 46 méterrel 24 hónap után (n = 311) és 46 méterrel 36 hónap után (n = 238) a kiindulási értékhez képest. A 6MWD javulása a vizsgálat végéig fennmaradt. A 7 táblázat azoknak a betegeknek* az arányát mutatja, akiknél a WHO szerinti funkcionális osztály megváltozott a riociguát-kezelés során a kiindulási állapothoz képest.

7. táblázat: PATENT-2: Változások a WHO szerinti funkcionális osztályban

Változások a WHO szerinti funkcionális osztályban (betegszám: n (%)) Kezelési időtartam a Javulás Stabil maradt Rosszabbodás PATENT-2 vizsgálat alatt

1 év (n = 358)	116 (32%)	222 (62%)	20 (6%)
2 év (n = 321)	106 (33%)	189 (59%)	26 (8%)
3 év (n = 257)	88 (34%)	147 (57%)	22 (9%)

*A betegek addig vettek részt a klinikai vizsgálatban, amíg a klinikai gyógyszert engedélyezték és forgalomba hozták az országaikban. A túlélés valószínűsége 97% volt 1 éves, 93% 2 éves és 88% 3 éves a riociguát-kezelés után. Hatásosság PAH-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél PATENT-CHILD A 24 hétig napi 3-szor alkalmazott riociguát biztonságosságát és tolerálhatóságát egy nyílt, nem kontrollos vizsgálatban értékelték 24 fő 6. életévét betöltött, de 18 év alatti (medián 9,5 életév) PAH-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. Azok a betegek kerültek csak beválasztásra, akik állandó dózis ERA-t (n = 15; 62,5%) vagy ERA-t + prosztaciklin-analógot (PCA) (n = 9; 37,5%) kaptak, és a vizsgálat során folytatták a PAH kezelésüket. A vizsgálat fő feltáró hatásossági végpontja a fizikai terhelhetőség (6MWD) volt. A PAH kóreredetei a következők voltak: idiopátiás (n = 18; 75,0%), a shunt zárása ellenére perzisztáló kongenitális PAH (n = 4; 16,7%), örökletes (n = 1; 4,2%) és fejlődési rendellenességgel összefüggő pulmonális hipertónia (n = 1; 4,2%). Két különböző korcsoport került bevonásra (≥ 6 év és < 12 év között [n = 6], valamint > 12 év és < 18 év között [n = 18]). Kiinduláskor a betegek többsége a WHO szerinti II-es funkcionális osztályba (n = 18; 75%), egy beteg (4,2%) a WHO szerinti I-es funkcionális osztályba és öt beteg (20,8%) a WHO szerinti III-as funkcionális osztályba tartozott. Az átlag 6MWD a vizsgálat kezdetén 442,12 m volt. A 24 hetes kezelési időszakot 21 beteg teljesítette, míg 3 beteg a mellékhatások miatt abbahagyta a

vizsgálatot. Kiinduláskor és a 24. héten értékelt betegek esetében:

az átlagos 6MWD-változás a kiindulástól +23,01 m (SD 68,8) volt (n = 19),
a WHO szerinti funkcionális osztályba való besorolás a kiinduláshoz képest állandó maradt

(n = 21),

az NT-proBNP mediánjának változása -12,05 pg/ml volt (n = 14).

Két beteg kórházi kezelésre szorult a jobb szívfél elégtelensége miatt. A hosszú távú adatokat annak a 21 betegnek az adataiból gyűjtötték, akik teljesítették a PATENT- CHILD vizsgálatban az első 24 hetes kezelést. Minden betegnél folytatták a riociguát alkalmazását vagy ERA vagy ERA + PCA-k kombinációjával. A riociguát-expozíció teljes időtartamának átlaga 109,79 ± 80,38 hét (legfeljebb 311,9 hét) volt úgy, hogy a betegek 37,5%-át (n = 9) legalább 104 hétig, 8,3%-át (n = 2) pedig legalább 208 hétig kezelték. A hosszú távú kiterjesztett (long-term extension; LTE) időszak során a 6MWD javulása vagy stabilizálódása fennmaradt a kezelést kapó betegek esetében a kiinduláshoz (a [PATENT-CHILD] kezelés megkezdése előtti állapothoz) képest megfigyelt alábbi átlagos változásokkal: 6 hónapnál +5,86 m; 12 hónapnál -3,43 m; 18 hónapnál +28,98 m és 24 hónapnál -11,80 m. A betegek többségének a kiindulás és a 24. hónap között állandó maradt a WHO szerinti II-es funkcionális osztályba való besorolása. Klinikai állapotromlást figyeltek meg összesen 8 betegnél (33,3%), beleértve a fő időszakot is. Jobbszívfél-elégtelenség miatti kórházi ellátást 5 beteg (20,8%) esetében jelentettek. A megfigyelési időszak alatt haláleset nem következett be. Idiopathiás interstitialis pneumonitisszel társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő betegek Egy, a riociguáttal végzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos II. fázisú vizsgálatot (RISE-IIP) a tervezettnél korábban kellett leállítani a riociguátot szedő felnőtt betegeknél a mortalitás és a súlyos mellékhatások kockázatának emelkedése és a hatásosság hiánya miatt. A vizsgálatban a riociguát hatásosságát és biztonságosságát értékelték idiopathiás interstitalis pneumoniákkal társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő betegek körében. A fő fázisban több riociguátot szedő beteg halt meg (11% a 4%-hoz képest) és több súlyos mellékhatás volt ebben a csoportban (37% a 23%-hoz képest). A hosszú távú kiterjesztés során, több beteg halt meg, akik a placebocsoportról a riociguát-kezelésre váltottak (21%), mint azok, akik folytatták a riociguát-csoportban (3%). Ezért a riociguát ellenjavallt idiopathiás interstitialis pneumonitisszel társuló pulmonális hypertoniában szenvedő betegek esetében (lásd. 4.3 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Felnőttek A riociguát abszolút biológiai hasznosulása magas (94%). A riociguát gyorsan felszívódik, és a maximális koncentráció (Cmax) a tabletta bevétele után 1-1,5 órával alakul ki. Az étkezés közben történő bevétel kismértékben csökkentette a riociguát AUC-értékét, a Cmax 35%-kal csökkent. Az orálisan alkalmazott riociguát biohasznosulása (AUC és Cmax) hasonló az összetört, majd vízben vagy pépes ételben szuszpendált tabletta, illetve az egészben lenyelt tabletta esetében (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekek a riociguát tablettát vagy belsőleges szuszpenziót étkezés közben vagy attól függetlenül kapták. A populációs farmakokinetikai modell azt mutatta, hogy tabletta vagy belsőleges szuszpenzió orális alkalmazását követően a riociguát könnyen felszívódik gyermekek esetében, akárcsak a

felnőtteknél. A tabletta és a belsőleges szuszpenzió között sem a felszívódási sebességben, sem a felszívódás mértékében nem tapasztaltak különbséget. Eloszlás Felnőttek A plazmaprotein-kötődés felnőtteknél magas, körülbelül 95%-os, amiért a szérum albumin és az alfa-1 savas glikoprotein fő kötőfehérjék tehetők felelőssé. Az eloszlási térfogat közepes, a dinamikus eloszlási térfogat hozzávetőlegesen 30 l. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló, a riociguát plazmaprotein-kötődésére vonatkozó külön adatok gyermekek esetében. Gyermekek esetében (6. életévét betöltött, de 18 év alatti életkor között) a populációs farmakokinetikai modell alapján becsült eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss) a riociguát orális adagolását követően átlagosan 26 l-nek adódik. Biotranszformáció Felnőttek A CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 és CYP2J2 által katalizált N-demetiláció a riociguát fő biotranszformációs útvonala, amelynek eredményeképpen létrejön az M-1, fő, keringő, aktív metabolit (farmakológiai aktivitás: a riociguát hatásának 1/10-e - 1/3-a), ami tovább metabolizálódik a farmakológiailag inaktív N-glükuroniddá. A CYP1A1 katalizálja a riociguát fő metabolitjának képződését a májban és a tüdőben, és ismeretes, hogy ez az enzim például a cigarettafüstben is megtalálható policiklusos aromás szénhidrogénekkel indukálható. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló, metabolizmusra vonatkozó külön adatok 18. életévüket még be nem töltött gyermekek és serdülők esetében. Elimináció Felnőttek A riociguát minden formája (az eredeti vegyület és a metabolitok) kiválasztódik a vesén keresztül (33- 45%) és az epével/széklettel (48-59 %) is. Az alkalmazott dózis hozzávetőlegesen 4-19%-a változatlan riociguátként, a vesén keresztül ürült ki. Az alkalmazott dózis körülbelül 9-44%-át változatlan riociguátként a székletben találták meg. In vitro adatok alapján a riociguát és a fő metabolitja a P-gp (P-glikoprotein) és a BCRP (emlőrák rezisztencia protein) transzportfehérjék szubsztrátjai. Mivel a szisztémás clearance-e nagyjából 3-6 l/óra, a riociguát alacsony clearance-ű gyógyszerként osztályozható. Az eliminációs felezési idő egészséges önkénteseknél nagyjából 7 óra, míg betegeknél hozzávetőlegesen 12 óra. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló, tömegegyensúly-vizsgálatra és metabolizmusra vonatkozó adatok

életévüket még be nem töltött gyermekek és serdülők esetében. Gyermekek esetében (6. életévét

betöltött, de 18 év alatti életkor között) a populációs farmakokinetikai modell alapján becsült clearance (CL) az orális adagolást követően átlagosan 2,48 l/óranak adódik. A populációs farmakokinetikai modell alapján becsült felezési idő (t1/2) mértani átlagértéke 8,24 óra volt. Linearitás A riociguát farmakokinetikája 0,5-2,5 mg között lineáris. A riociguát-expozíció (AUC) egyének közötti variabilitása (CV) az összes dózis vonatkozásában hozzávetőlegesen 60%. A farmakokinetikai profil gyermekek esetében a felnőttekéhez hasonló.

Különleges betegcsoportok Nem A farmakokinetikai adatok nem tártak fel releváns különbséget a riociguát-expozíció tekintetében az egyes nemek között. Etnikumok közötti különbségek A farmakokinetikai adatok felnőtteknél nem tártak fel etnikumok közötti releváns különbséget. Különböző testtömeg-kategóriák A farmakokinetikai adatok felnőtteknél nem tártak fel testtömeg miatti releváns különbséget a riociguát-expozíció tekintetében. Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban (Child-Pugh A-ként osztályozott) szenvedő, cirrhosisos felnőtt betegeknél (nem dohányzók) a riociguát átlagos AUC-értéke 35%-kal nőtt az egészséges kontrollokhoz képest, ami a személyek közötti variabilitás normál tartományába esik. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B-ként osztályozott) szenvedő, cirrhosisos betegeknél (nem dohányzók) a riociguát átlagos AUC-értéke 51%-kal nőtt az egészséges kontrollokhoz képest. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban (Child-Pugh C-ként osztályozott) nem áll rendelkezésre adat. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok májkárosodásban szenvedő 18. életévüket még be nem töltött gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. A GPT (ALAT)>3 × ULN és bilirubin>2 × ULN értékkel rendelkező betegeket nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Összességében, a dózisra és testtömegre normalizált átlagos riociguát-expozíciós értékek magasabbak voltak a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normális vesefunkcióval rendelkezőkhöz képest. A fő metabolit megfelelő értékei magasabbak voltak a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint az egészséges önkénteseknél. A riociguát plazmakoncentrációja (AUC) nem dohányzó betegeknél, enyhe fokú (kreatinin‑clearance: 80‑50 ml/perc) vesekárosodás esetén 53%-kal, közepesen súlyos fokú (kreatinin‑clearance <50‑30 ml/perc) vesekárosodás esetén 139%-kal, súlyos fokú (kreatinin‑clearance: <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél pedig 54%‑kal emelkedett. A <30 ml/perces kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél korlátozott adatok állnak rendelkezésre, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok. A riociguát magas plazmafehérje-kötődése miatt várhatóan nem dializálható. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok vesekárosodásban szenvedő, 18. életévüket még be nem töltött gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

összcsonttömeg növekedését észlelték a gyermekgyógyászati populációnál alkalmazott, a nem kötött AUC 10-szeresének megfelelő dózisok mellett. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg fiatal vagy felnőtt patkányoknál a gyermekgyógyászati populációnál alkalmazott, a nem kötött AUC ≤ 2-szeresének megfelelő vagy ennél kisebb dózisok mellett. Új célszerveket nem azonosítottak. Egy termékenységgel kapcsolatos vizsgálat során a patkányok mérhető heretömege csökkent, ha a humán expozíció 7-szeresének megfelelő szisztémás expozíciót alkalmaztak, ugyanakkor nem észleltek a termékenységre kifejtett hatást hím és nőstény patkányoknál. A méhlepény gáton a hatóanyag közepes mértékű átjutását figyelték meg. Patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok a riociguát reprodukciós toxicitását igazolták. Patkányoknál, az anyaállatot érintő, a humán expozíció 8-szorosának (napi 3-szor 2,5 mg) megfelelő, szisztémás expozíció esetében a szívvel kapcsolatos malformációk előfordulásának emelkedését, továbbá korai felszívódás miatt a vemhességi arány csökkenését észlelték. Nyulaknál a humán expozíció 4-szeresétől (napi 3-szor 2,5 mg) kezdve vetélést és foetalis toxicitást tapasztaltak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes citromsav (E 330)
eperaroma: maltodextrin, propilén-glikol (E 1520), trietil-citrát (E 1505), ízesítő anyagok és

aromák.

-	hipromellóz
-	mannit (E 421)
-	mikrokristályos cellulóz és karmellóz-nátrium
-	nátrium-benzoát (E 211)
-	szukralóz (E 955)
-	xantángumi (E 415)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Az elkészítést követően Az elkészítést követően a szuszpenzió szobahőmérsékleten 14 napig marad stabil. Az elkészített szuszpenziót tárolja függőleges helyzetben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyaszható. A gyógyszer elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy doboz tartalmaz

1 db 250 ml-es barna üveg tartályt (III-as típusú), gyermekbiztos, csavaros kupakkal

(polipropilén) lezárva.

-	1 db 100 ml-es, vízhez való (polipropilén) fecskendőt.
-	1 db adaptert a tartályhoz (polipropilén, polietilén/szilikon)
-	2 db, 5 ml-es, kék, beosztással elátott (polipropilén) fecskendőt a szájon át történő

beadásához. ). Az 5 ml-es kék fecskendő besosztása 1 ml-rel kezdődik. A skála 0,2 ml-enként szerepelnek a fecskendőn.

2 db, 10 ml-es, kék, beosztással elátott (polipropilén) fecskendőt a szájon át történő beadásához.

A 10 ml-es kék fecskendő besoztása 2 ml-rel kezdődik. A beosztások 0,5 ml-enként szerepelnek a fecskendőn..

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A belsőleges szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozó részletes, teljes útmutatás a gyógyszerhez mellékelt Használati utasításban található a betegtájékoztató végén. Utasítások az elkészítésre vonatkozóan A készítmény elkészítése előtt a betegnek, a szülőnek és/vagy a gondozónak alaposan meg kell mosnia kezét szappannal, majd meg kell szárítania. Beadás előtt a granulátumból szénsavmentes ivóvízzel homogén szuszpenziót kell készíteni. A részletekért lásd a Használati utasítás című részt a betegtájékoztató végén. Megsemmísítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/907/021

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. március 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. január 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.