1. A GYÓGYSZER NEVE
Adjupanrix szuszpenzió és emulzió emulziós injekcióhoz. Pandémiás influenza (H5N1) vakcina (split virion, inaktivált, adjuvánshoz kötött)
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Összekeverés után, 1 adag (0,5 ml) tartalmaz: * Inaktivált, split influenza vírust, az alábbi antigén összetétellel: ** A/VietNam/1194/2004 (H5N1)-szerű törzs (NIBRG-14) 3,75 mikrogramm * tojáson szaporított ** hemagglutinin (HA) A vakcina megfelel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlásának és az Európai Unió pandémiás helyzetre vonatkozó határozatának. Az AS03 adjuváns összetétele: szkvalén (10,69 milligramm), DL--tokoferol (11,86 milligramm) és poliszorbát 80 (4,86 milligramm). A szuszpenziós és emulziós injekciós üvegek tartalma összekeverés után többadagos tartályt képez. Az injekciós üvegenkénti adagok számát lásd 6.5 pont. Ismert hatású segédanyagok A vakcina 5 mikrogramm tiomerzált 5 milligramm poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Szuszpenzió és emulzió emulziós injekcióhoz. A szuszpenzió színtelen, enyhén opaleszkáló folyadék. Az emulzió fehéres-sárgás, homogén tejszerű folyadék.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Influenza profilaxisa, hivatalosan bejelentett pandémiás helyzetben. Az Adjupanrix-ot a helyi hivatalos ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazni.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek 18 éves kortól Egy 0,5 ml-es adag egy megválasztott időpontban. A maximális hatásosság érdekében egy második 0,5 ml-es adagot legalább három héttel és legfeljebb 12 hónappal az első adag után kell beadni.
Nagyon korlátozott mennyiségű adat alapján a 80 évnél idősebb felnőtteknél az immunválasz eléréséhez dupla adag Adjupanrix-ra lehet szükség egy megválasztott időpontban beadva, majd legalább három héttel később újból megismételve (lásd 5.1 pont). Gyermekek 6 hónaposnál idősebb, de 36 hónaposnál fiatalabb gyermekek: Egy 0,125 ml-es adag (megegyezik a felnőtt adag negyedével, injekciónként) egy kiválasztott napon beadva. A maximális hatásosság biztosítása érdekében egy második 0,125 ml-es adag alkalmazandó, legalább három héttel az első adag után. 36 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők: Egy 0,25 ml-es adag (megegyezik a felnőtt adag felével, injekciónként) egy kiválasztott napon beadva. A maximális hatásosság biztosítása érdekében egy második 0,25 ml-es adag alkalmazandó, legalább három héttel az első adag után. 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek: Az Adjupanrix biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja Az immunizálást intramusculárisan adott injekcióval kell elvégezni. Dupla adag esetén az injekciókat ellentétes végtagba kell beadni, lehetőleg a deltaizomba vagy a combizom anterolaterális részébe (az izom nagyságától függően). A gyógyszer alkalmazás előtti összekeverésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival, bármely segédanyagával vagy nyomokban előforduló maradványanyagával (tojás- és csirkefehérje, ovalbumin, formaldehid, gentamicin-szulfát és nátrium-deoxikolát) szemben kialakult anafilaxiás (pl. életveszélyes) reakció a kórtörténetben. Ugyanakkor pandémiás helyzetben a vakcina beadása indokolt lehet, feltéve, ha az újraélesztéshez szükséges eszközök azonnal rendelkezésre állnak, amennyiben az szükségessé válna. Lásd 4.4 pont.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mint minden injekciós vakcina beadásakor, a megfelelő orvosi kezelésnek és orvosi felügyeletnek mindig rendelkezésre kell állnia a vakcina beadását követően ritkán kialakuló anafilaxiás reakció ellátására. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység A készítményt különös óvatossággal kell beadni olyan személyeknek, akiknél ismert (az anafilaxiás reakciótól eltérő) túlérzékenységi reakció áll fenn a vakcina hatóanyagával vagy bármely 6.1 pontban felsorolt segédanyagával, a tiomerzállal és a maradványanyagokkal (tojás- és csirkefehérjével, ovalbuminnal, formaldehiddel, gentamicin-szulfáttal és nátrium-deoxikoláttal) szemben. Egyidejűleg zajló betegségek
Ha a pandemiás helyzet megengedi, súlyos lázas betegségben vagy akut fertőzésben szenvedő betegek esetében az immunizálást el kell halasztani. Thrombocytopenia és véralvadási zavarok Az Adjupanrix semmilyen körülmények között sem adható be intravascularisan. Az Adjupanrix subcutan alkalmazásáról nincs adat. Ezért az egészségügyi szakembereknek a thrombocytopeniás vagy minden olyan vérzési zavarban szenvedő személynél, akinél az intramuscularis beadás ellenjavallt, mérlegelnie kell a vakcina beadásának előnyeit és potenciális kockázatait, kivéve, ha a potenciális előnyök meghaladják a vérzések kockázatát. Védelem Nincs adat az AS03-adjuvánshoz kötött vakcina más típusú pre-pandémiás vagy pandémiás influenza oltóanyagok előtti vagy azt követő alkalmazásával kapcsolatban. Endogén vagy iatrogén okból immunszupprimált betegeknél elégtelen lehet az immunválasz. Nem minden oltottnál alakul ki protektív immunválasz (lásd 5.1 pont). Ájulás A tűszúrásra adott pszichés válaszként bármilyen oltás után vagy akár az oltás előtt is ájulás fordulhat elő. Az eszmélet visszanyerése alatt ezt több neurológiai tünet is kísérheti, mint például átmeneti látászavar, paraesthesia és tonusos-clonusos végtagmozgások. Fontos, hogy az ájulásból eredő sérülés elkerülése érdekében a beavatkozások megfelelő helyen történjenek. Narcolepsia Számos európai országban egy másik AS03 adjuvánshoz kötött vakcinával végzett epidemiológiai vizsgálatok (Pandemrix H1N1, az Adjupanrix-szal azonos gyártóhelyen gyártott) az oltott személyeknél a nem oltott egyénekhez képest a narcolepsia megnövekedett kockázatát mutatták cataplexiával együtt vagy anélkül. Gyermekek/serdülők esetében (20 éves életkorig), ezek a vizsgálatok 100 000 oltott egyénenként 1,4-8-cal több esetet mutattak ki. A rendelkezésre álló epidemiológiai adatok a 20 éves életkor feletti felnőttek esetében 100 000 oltott egyénenként körülbelül 1-gyel több esetet mutattak ki. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a túlzott mértékű kockázat a vakcináció időpontjában magasabb életkorú egyéneknél csökken. Az Adjupanrix-szal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek narcolepsiát, azonban a klinikai vizsgálatok statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a narcolepsiához hasonló alacsony (kb. 1,1/100 000 betegév) gyakorisággal jelentkező nagyon ritka mellékhatásokat. Gyermekek és serdülők A 6 évesnél fiatalabb, 2 adag H5N1 pandémiás készültségi típusú influenza vakcina dózist kapó gyermekek klinikai adatai a (hónaljban mért ≥ 38 °C-os) láz gyakoriságának emelkedését mutatták a második dózis beadását követően. Ezért a vakcinációt követően kisgyermekeknél (pl. kb. 6 éves életkorig) a testhőmérséklet rendszeres ellenőrzése és lázcsillapítás (pl. lázcsökkentő gyógyszerek alkalmazása, ha klinikailag szükségesnek látszik) ajánlott. Segédanyagok A vakcina kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A vakcina kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”.
A vakcina 5 miligramm poliszorbát 80-at tartalmaz adagolási egységenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nincs adat az Adjupanrix más vakcinákkal történő egyidejű alkalmazásáról. Amennyiben mérlegelik más vakcinával való egyidejű alkalmazását, az immunizációt különböző végtagokon kell elvégezni. Figyelembe kell venni, hogy a mellékhatások intenzívebbek lehetnek. Immunszuppresszív kezelésben részesülő betegnél az immunválasz csökkent mértékű lehet. Az influenza vakcina beadását követően a humán immundeficiencia vírus (HIV-1), a hepatitis C vírus és különösen a HTLV-1 elleni antitestek kimutatására alkalmazott, ELISA módszerrel végzett szerológiai vizsgálatok álpozitív eredményt adhatnak. Ilyen esetekben a Western blot teszt negatív. Ezek az átmeneti álpozitív eredmények feltehetőleg a vakcina által kiváltott IgM-termelődésnek tulajdoníthatóak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az Adjupanrix terhes nőknél történő alkalmazásáról jelenleg nem áll rendelkezésre adat. Egy H1N1-ből származó HA-t tartalmazó AS03-tartalmú vakcinát adtak nőknek, a terhesség mindegyik trimeszterében. A becslések alapján több mint 200 000, terhesség alatt beoltott nőnél megfigyelt kimenetelről rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak. Egy prospektív klinikai vizsgálatban követett több mint 100 terhesség kapcsán nem találtak a káros következmények kockázatának fokozódására utaló bizonyítékot. Az Adjupanrix-szal végzett állatkísérletek nem jeleznek reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A különböző inaktivált, nem adjuvánshoz kötött szezonális vakcinákkal beoltott nőknél megfigyelt adatok nem utalnak fejlődési rendellenességekre vagy magzati, illetve újszülöttkori toxicitásra. A hivatalos ajánlásokat figyelembe véve az Adjupanrix terhesség alatti alkalmazását mérlegelni lehet, ha azt szükségesnek gondolják. Szoptatás Az Adjupanrix szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
Néhány, a 4.8 pontban, a „Nemkívánatos hatások, mellékhatások” fejezet alatt felsorolt mellékhatás befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatok során az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságát körülbelül 5000 olyan, 18 éves vagy annál idősebb személyen értékelték, akik A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) törzset és legalább 3,75 mikrogramm HA/AS03-at tartalmazó H5N1-vakcinát kaptak. Két klinikai vizsgálatban értékelték a nemkívánatos reakciók előfordulását kb. 824, 3 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermeknél, akik a felnőtt dózis felét, 0,25 ml-t kapták, olyan vakcinából, amely A/Indonesia/2005 (H5N1) törzset tartalmazott legalább 1,9 mikrogramm HA/AS03-mal. Három klinikai vizsgálatban értékelték a nemkívánatos reakciók előfordulását kb. 437, 6 hónapos vagy idősebb, de 36 hónaposnál fiatalabb gyermeknél, akik vagy a felnőtt dózis felét, 0,25 ml-t (n=400), vagy a felnőtt dózis negyedét, 0,125 ml-t (n=37) kapták. A mellékhatások felsorolása A jelentett mellékhatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságok szerint csoportosították: A jelentett gyakoriságok: Nagyon gyakori (≥ 1/10) Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) A pandémiás készültségi vakcinák klinikai vizsgálataiból származó mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra (a pandémiás készültségi vakcinákra vonatkozó további információkért lásd az 5.1 pontot). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Felnőttek
Az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak be dózisonként:
Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos reakció
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon Fejfájás gyakori Nem gyakori Szédülés, álmosság, paraesthesia Emésztőrendszeri betegségek és Nem gyakori Gastrointestinalis tünetek (úgy mint tünetek hányinger, hasmenés, hányás, hasi fájdalom) A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Ecchymosis az injekció beadási helyén, betegségei és tünetei fokozott izzadás Nem gyakori Pruritus, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a Nagyon Myalgia, arthralgia, kötőszövet betegségei és tünetei gyakori Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon Fájdalom, bőrpír, duzzanat és induratio az helyén fellépő reakciók gyakori injekció beadási helyén, fáradtság, láz Gyakori Melegség és pruritus az injekció beadási helyén, influenzaszerű tünetek, hidegrázás Nem gyakori Rossz közérzet Gyermekek és serdülők
Az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak be dózisonként: 6 – <36 hónapos gyermekek Az erre a korcsoportra vonatkozó adatok 3 vizsgálat (D-PAN-H5N1-013, Q-PAN-H5N1-021 és Q-PAN-H5N1-023) összesített biztonságossági adataiból származnak.
6 – <36 hónapos gyermekek
Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos reakció
Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Ingerlékenység/nyűgösség
Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Álmosság tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Emésztőrendszeri tünetek (úgy tünetek mint hasmenés és hányás)
A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Bőrkiütés/maculosus bőrkiütés betegségei és tünetei Nem gyakori Csalánkiütés
1 Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Láz (≥38,0 °C) helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fájdalom az injekció beadási helyén Gyakori Bőrpír az injekció beadási helyén Gyakori Duzzanat az injekció beadási helyén Nem gyakori Induratio az injekció beadási helyén
| Nem gyakori | Pörk az injekció beadási helyén |
| Nem gyakori | Arcduzzanat |
| Nem gyakori | Véraláfutás az injekció beadási |
helyén Nem gyakori Ekcéma az injekció beadási helyén Nem gyakori Csomó az injekciós beadási helyén 1 A 2. dózis után minden korcsoportban nagyobb gyakorisággal alakult ki láz, mint az 1. dózis után. 36 hónapos – <18 éves gyermekek Az erre a korcsoportra vonatkozó adatok 2 vizsgálat (D-PAN-H5N1-032 és Q-PAN-H5N1-021) összesített biztonságossági adataiból származnak.
Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos reakció
3 – <6 éves 6 – <18 éves
Anyagcsere- és Nagyon gyakori Nem gyakori Csökkent étvágy táplálkozási betegségek és
tünetek
Pszichiátriai Nagyon gyakori Nem gyakori Ingerlékenység/nyűgösség kórképek
Idegrendszeri Nagyon gyakori Nem gyakori Álmosság betegségek és Nem gyakori Nagyon gyakori Fejfájás tünetek n. j. Nem gyakori Hypesthesia
| n. j. | Nem gyakori | Szédülés |
| n. j. | Nem gyakori | Ájulás |
| n. j. | Nem gyakori | Tremor |
Emésztőrendszeri Gyakori Emésztőrendszeri tünetek (úgy mint betegségek és hányinger, hasmenés, hányás és hasi tünetek fájdalom) A bőr és a bőr alatti Nem gyakori Bőrkiütés szövet betegségei és n. j. Gyakori Hyperhidrosis tünetei n. j. Nem gyakori Bőrfekély A csont- és Nem gyakori Nagyon gyakori Myalgia izomrendszer, valamint a n. j. Nem gyakori Musculoskeletalis merevség kötőszövet betegségei és n. j. Nagyon gyakori Arthralgia tünetei Általános tünetek, Nagyon gyakori Fájdalom az injekció beadási helyén 1
| az alkalmazás | Gyakori | Láz (≥38,0 °C) |
| helyén fellépő | Gyakori | Bőrpír az injekció beadási helyén |
| reakciók | Gyakori | Duzzanat az injekció beadási helyén |
| Nem gyakori | Nagyon gyakori | Fáradtság |
| Nem gyakori | Gyakori | Hidegrázás |
| Nem gyakori | NR | Véraláfutás az injekció beadási |
helyén Nem gyakori Pruritus az injekció beadási helyén
- j. Nem gyakori Hónalji fájdalom
1 A 2. dózis után minden korcsoportban nagyobb gyakorisággal alakult ki láz, mint az 1. dózis után.
- j. = nem jelentették
Hasonló reaktogenitási eredményeket kaptak egy olyan klinikai vizsgálatban (D-PAN-H5N1-009), amelyet 3 – 5 éves, illetve 6 – 9 éves gyermekek bevonásával végeztek; közülük 102 alany kapott 2-szer 0,25 ml Adjupanrix-ot; ebben a vizsgálatban a láz gyakori volt, de nem nőtt a gyakoriság a második adag beadása után. Ezenkívül a következő nemkívánatos reakciókat is észlelték: ecchymosis az injekció beadási helyén, reszketés és fokozott izzadás. Mindhárom reakció gyakori volt.
A forgalomba hozatalt követő (posztmarketing) mellékhatás-figyelés
Nem állnak rendelkezésre az Adjupanrix-ra vonatkozó posztmarketing mellékhatás-figyelési adatok. A/California/7/2009 (H1N1)-ből származó, 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó, AS03 tartalmú vakcinák Az A/California/7/2009 (H1N1)-ből származó, 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó, AS03 tartalmú vakcinákkal rendelkezésre álló forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során az alábbi mellékhatásokat jelentették: Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxia, allergiás reakciók
Idegrendszeri betegségek és tünetek Lázgörcsök A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angiooedema, generalizált bőrrekaciók, csalánkiütés Interpandémiás trivalens vakcinák A fentieken túl, a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során a következő mellékhatásokat jelentették az interpandémiás, trivalens vakcinák alkalmazása során: Ritka: Neuralgia, átmeneti thrombocytopenia. Nagyon ritka: Vasculitis átmeneti veseérintettséggel. Neurológiai kórképek, mint encephalomyelitis, neuritis és Guillain-Barré szindróma. Ez a gyógyszerkészítmény tiomerzált (szerves higanyvegyület) tartalmaz tartósítószerként, ezért túlérzékenységi reakció előfordulhat (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Influenza vakcina, ATC kód: J07BB02 Farmakodinámiás hatás Ez a pont a pandémiás készültségi vakcinákkal szerzett klinikai tapasztalatokat írja le. A pandémiás készültségi vakcinák más influenza antigéneket tartalmaznak, mint a jelenleg terjedő influenza vírusok. Ezek az antigének „új” antigénnek tekinthetők, és egy olyan helyzetet utánoznak, amelyben az oltandó célpopuláció immunológiai szempontból naív. A pandémiás készültségi vakcinákkal szerzett tapasztalatok segítséget nyújtanak a vakcinációs stratégiához a pandémiás vakcina kifejlesztésekor, mivel a pandémiás készültségi vakcinák alkalmazásával nyert klinikai immunogenitási, biztonságossági és reaktogenitási adatok vonatkoztathatók a pandémiás vakcinákra.
Felnőttek
18-60 éves felnőttek
Az A/Vietnam/1194/2004-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina immunogenitását vizsgáló klinikai vizsgálatokban 18-60 év közötti vizsgálati személyekben az anti-haemagglutinin (anti-HA) ellenanyag-válaszok az alábbiak voltak:
anti-HA ellenanyag Immunválasz az A/Vietnam/1194/2004-gyel szemben 0, 21 napos oltási séma 0, 6 hónapos oltási séma (D-Pan-H5N1-002) (D-Pan-H5N1-002) 21 nappal az 21 nappal a 21 nappal az 7 nappal a 21 nappal a
- adag után 2. adag után 1. adag után 2. adag 2. adag után
N = 925 N = 924 N = 55 után N = 48 N = 47 Szeroprotekciós 44,5% 94,3% 38,2% 89,4% 89,6% 1 arány Szereokonverziós 42,5% 93,7% 38,2% 89,4% 89,6% 2 arány Szerokonverziós 4,1 39,8 3,1 38,2 54,2 3 faktor 1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titere 1:40 volt; 2 szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik az oltást megelőzően szeronegatívak voltak és protektív posztvakcinációs titerük 1:40 volt, vagy azok, akik az oltást megelőzően szeropozitívak voltak és a titer emelkedésük 4-szeres volt; 3 szerokonverziós faktor: a posztvakcinációs GMT és a prevakcinációs GMT hányadosa A 21 nap vagy 6 hónap időeltéréssel beadott két adag után a vizsgálati személyek 96,0%-ánál a neutralizáló antitestek titer 4-szeres emelkedése volt megfigyelhető a szérumban és a személyek 98-100%-ának volt legalább 1:80 titere. A D-Pan-H5N1-002 vizsgálat résztvevőinél követték az immunválasz perzisztenciáját. A szeroprotekciós arány az első adag beadását követő 6., 12., 24. és 36. hónapban az alábbiak szerint alakult: anti-HA ellenanyag Immunválasz az A/Vietnam/1194/2004-gyel szemben 6 hónappal az 1. 12 hónappal az 24 hónappal az 36 hónappal az adag után 1. adag után 1. adag után 1. adag után N = 256 N = 559 N = 411 N = 387 Szeroprotekciós 40,2% 23,4% 16,3% 16,3% 1 arány
1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titere 1:40 volt Egy klinikai vizsgálatban (Q-Pan-H5N1-001), amelyben az A/Indonesia/05/2005-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina két adagját 140, 18-60 év közötti vizsgálati alanynak adták be a 0. és 21. napon, az anti-HA ellenanyag-válaszok az alábbiak szerint alakultak: anti-HA ellenanyag Immunválasz az A/Indonesia/05/2005-tel szemben
- nap 42. nap 180. nap
N = 140 N = 140 N = 138 1 Szeroprotekciós arány 45,7% 96,4% 49,3% 2 Szerokonverziós arány 45,7% 96,4% 48,6% 3 Szerokonverziós faktor 4,7 95,3 5,2 1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titere 1:40 volt; 2 szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik az oltást megelőzően szeronegatívak voltak és protektív posztvakcinációs titerük 1:40 volt, vagy azok, akik az oltást megelőzően szeronpozitívak voltak és a titer emelkedésük 4-szeres volt; 3 szerokonverziós faktor: a posztvakcinációs GMT és a prevakcinációs GMT hányadosa A neutralizáló ellenanyag-titer 4-szeres emelkedése volt megfigyelhető a szérumban a vizsgálati személyek 79,2%-ában huszonegy nappal az első adag után, 95,8%-ában huszonegy nappal a második adag után és 87,5%-ában hat hónappal a második adag után.
Egy második vizsgálatban 49, 18-60 év közötti vizsgálati személy az A/Indonesia/05/2005-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina két adaját kapta a 0 és a 21. napon. A 42. napon az anti-HA ellenanyagra vonatkoztatott szerokonverziós arány 98% volt, minden személynél kialakult a szeroprotekció és a szerokonverziós faktor 88,6 volt. Emellett, minden személy esetében a neutralizáló ellenanyag-titer legalább 1:80 volt. Az A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina által kiváltott keresztreakciós immunválasz Az A/Indonesia/5/2005-tel szembeni anti HA válaszok az A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina alkalmazása után az alábbiak voltak: anti-HA ellenanyag A/Indonesia/5/2005 0, 21 napos oltási séma 0, 6 hónapos oltási séma (D-Pan-H5N1-002) (D-Pan-H5N1-002) . 21 nappal a 2 adag 7 nappal a 2. adag 21 nappal a 2. adag után után után N = 924 N = 47 N = 48 1 Szeroprotekciós arány* 50,2% 74,5% 83,3% 2 Szerokonverziós arány 50,2% 74,5% 83,3% 3 Szerokonverziós faktor 4,9 12,9 18,5
- anti-HA 1:40
1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titer 1:40 volt; 2 szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik az oltást megelőzően szeronegatívak voltak és protektív posztvakcinációs titerük 1:40 volt, vagy azok, akik az oltást megelőzően szeronpozitívak voltak és a titer emelkedésük 4-szeres volt; 3 szerokonverziós faktor: a posztvakcinációs GMT és a prevakcinációs GMT hányadosa A neutralizáló ellenanyag-titer 4-szeres emelkedése volt megfigyelhető a szérumban az A/Indonesia/5/2005-tel szemben az alanyok több mint 90%-ában, két adag után, tekintet nélkül az oltási sémára. A 6 hónap időeltéréssel beadott két adag után minden személynek legalább 1:80 titere volt. A D-Pan-H5N1-002 vizsgálat résztvevőinél követték az A/Indonesia/5/2005-tel szembeni anti-HA ellenanyagok perzisztenciáját. A szeroprotekciós arány a 6. hónapban 2,2%, a 12. hónapban 4,7%, a
- hónapban 2,4%, míg a 36. hónapban 7,8% volt.
Egy másik vizsgálatban (D-Pan-H5N1-007) 50, 18-60 év közötti vizsgálati személynél az anti HA ellenanyagra vonatkoztatott szeroprotekciós arány 21 nappal az A/Vietnam/1194/2004-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina második dózisa után 20% volt az A/Indonesia/5/2005-tel szemben, 35% volt az A/Anhui/01/2005-tel szemben és 60% volt a A/Turkey/Turkey/1/2005-tel szemben. Az A/Indonesia/05/2005 (H5N1)-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina által kiváltott keresztreakciós immunválasz At A/Indonesia/05/2005-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina 140 18 – 60 év közötti vizsgálati alanynak a 0. és a 21. napon beadott két dózisa után az anti-HA ellenanyag-válaszok az A/Vietnam/1194/2004-gyel szemben az alábbiak szerint alakultak:
anti-HA ellenanyag Immunválasz az A/Vietnam/1194/2004-gyel szemben
- nap 42. nap
N = 140 N = 140 1 Szeroprotekciós arány 15% 59,% 2 Szerokonverziós arány 12,1% 56,4% 3 Szerokonverziós faktor 1,7 6,1 1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titere 1:40 volt; 2 szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik az oltást megelőzően szeronegatívak voltak és protektív posztvakcinációs titerük 1:40 volt, vagy azok, akik az oltást megelőzően szeronpozitívak voltak és a titer emelkedésük 4-szeres volt; 3 szerokonverziós faktor: a posztvakcinációs GMT és a prevakcinációs GMT hányadosa A 180. napon a szeroprotekciós arány 13% volt. A neutralizáló ellenanyag-titer 4-szeres emelkedése volt megfigyelhető a szérumban az A/Vietnam-mal szemben a vizsgálati személyek 49%-ában huszonegy nappal az első adag után, 67,3%-ában huszonegy nappal a második adag után és 44,9%-ában hat hónappal a második adag után.
Alternatív adagolási sémák
A D-H5N1-012 vizsgálatban egy kiterjesztett adagolási intervallumot vizsgáltak olyan 18-60 év közötti alanyokon, akik 6, illetve 12 hónapos időközzel két adag Adjupanrix-ot kaptak. Huszonegy nappal a második adag beadását követően a vakcinákat 6 hónapos időközzel kapók között a A/Vietnam/1194/2004 elleni szeroprotekciós ráta 89,6%, míg a vakcina válasz ráta 95,7% volt. Huszonegy nappal a második adag beadása után a vakcinákat 12 hónapos időközzel kapóknál a szeroprotekciós ráta 92,0%, a vakcina válasz ráta pedig 100% volt. Ebben a vizsgálatban keresztreaktív immunválaszt is megfigyeltek az A/Indonesia/5/2005 ellen. Huszonegy nappal a második adag beadását követően a vakcinákat 6 hónapos időközzel kapók között a szeroprotekciós ráta 83,3%, míg a vakcina válasz ráta 100% volt. Huszonegy nappal a második adag beadása után a vakcinákat 12 hónapos időközzel kapóknál a szeroprotekciós ráta 84,0%, a vakcina válasz ráta pedig 100% volt. Az A/Indonesia/05/2005-ből származó 3,75 mikrogramm HA–t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egy adagjának alkalmazása az A/Vietnam/1194/2004-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egy vagy két adagja után Egy klinikai vizsgálatban (D-Pan-H5N1-012) 18-60 év közötti vizsgálati személyeket oltottak be az A/Vietnam/1194/2004-ből vagy az A/Indonesia/05/2005-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egy adagjával hat hónappal azután, hogy megkapták az A/Vietnam/1194/2004-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egy vagy két alapimmunizáló adagját a 0. napon, illetve a 0. és a 21. napon. Az anti-HA válaszok az alábbiak voltak: anti-HA ellenanyag A/Vietnam-mal szemben 21 nappal az A/Indonesia-val szemben 21 nappal az A/Vietnam emlékeztető oltás után A/Indonesia emlékeztető oltás után N = 46 N =49 Egy Két Egy Két alapimmunizálás alapimmunizálás alapimmunizálás alapimmunizálás után után után után Szeroprotekciós 89,6% 91,3% 98,1% 93,9% 1 arány Emlékeztető 87,5% 82,6% 98,1% 91,8% Szerokonverziós 2 arány 3 Emlékeztető faktor 29,2 11,5 55,3 45,6
1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titere 1:40 volt;
2 szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik az oltást megelőzően szeronegatívak voltak és protektív posztvakcinációs titerük 1:40 volt, vagy azok, akik az oltást megelőzően szeronpozitívak voltak és a titer emelkedésük 4-szeres volt; 3 emlékeztető faktor: az emlékeztető oltás utáni GMT és az emlékeztető oltás előtti GMT hányadosa Tekintet nélkül arra, hogy 6 hónappal korábban egy vagy két alapimmunizálást kaptak-e, az A/Indonesia-val szembeni szeroportekciós arány több mint 80% volt az A/Vietnam/1194/2004-ből származó 3,75 mikrogramm HA–t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egyetlen dózisa után és az A/Vietnammal szembeni szeroprotekciós arány több mint 90% volt az A/Indonesia/05/2005-ből származó 3,75 mikrogramm HA–t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egyetlen dózisa után. Minden vizsgálati személy legalább 1:80 neutralizáló ellenanyag- titert ér el mindkét törzzsel szemben, tekintet nélkül a vakcina HA típusára és a korábbi dózisok számára. Egy másik klinikai vizsgálatban (D-Pan-H5N1-015) 39 18-60 év közötti vizsgálati alanyt az A/Indonesia/05/2005-ből származó 3,75 mikrogramm HA–t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egy dózisával oltottak be tizennégy hónappal azután, hogy az A/Vietnam/1194/2004-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina két dózisát kapták a 0. és a 21. napon. Az A/Indonesia-val szembeni szeroprotekciós arány 21 nappal a emlékeztető oltás után 92% volt és 69,2% volt a 180. napon. Egy másik klinikai vizsgálatban (D-Pan-H5N1-038) 387, 18-60 év közötti vizsgálati alanyt az A/Indonesia/05/2005-ből származó, 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egy dózisával oltottak be 36 hónappal azután, hogy az A/Vietnam/1194/2004 két dózisát kapták. Huszonegy nappal az emlékeztető oltás után az A/Indonesia-val szembeni szeroprotekciós arány 100%, az emlékeztető oltás szerokonverziós aránya 99,7% és az emlékeztető faktor 123,8 volt.
Idősek (> 60 év)
Egy másik klinikai vizsgálatban (D-Pan-H5N1-010) 297, 60 évnél idősebb vizsgálati személy (tartományok szerint rétegezve: 61-70 év, 71-80 év és 80 év feletti tartomány) az A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz adszorbeált vakcina vagy egyszeres vagy kétszeres adagját kapta a 0. és a 21. napon. A 42. napon az anti-HA ellenanyagválaszok az alábbiak szerint alakultak: anti-HA Immunválasz az A/Vietnam/1194/2004-gyel szemben (42. nap) ellenanyag 61-70 év 71-80 év 80 év felett Egyszeres Kétszeres Egyszeres Kétszeres Egyszeres Kétszeres dózis dózis dózis dózis dózis dózis N = 91 N = 92 N = 48 N = 43 N = 13 N = 10 Szeroprotekciós 84,6% 97,8% 87,5% 93,0% 61,5% 90,0% 1 arány Szerokonverziós 74,7% 90,2% 77,1% 93,0% 38,5% 50,0% 2 arány Szerokonverziós 11,8 26,5 13,7 22,4 3,8 7,7 3 faktor 1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titere 1:40 volt; 2 szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik az oltást megelőzően vagy szeronegatívak voltak és protektív posztvakcinációs titerük 1:40 volt, vagy azok, akik az oltást megelőzően szeropozitívak voltak és a titer emelkedésük 4-szeres volt; 3 szerokonverziós faktor: a posztvakcinációs GMT és a prevakcinációs GMT hányadosa Bár az A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egyszeres dózisának kétszer történő beadását követően megfelelő immunválasz alakult ki a 42. napon, a kétszeres dózisú vakcina kétszer történő beadásakor magasabb válaszarányt figyeltek meg.
A 80 évnél idősebb szeronegatív vizsgálati személyekre vonatkozóan rendelkezésre álló nagyon korlátozott számú adat (N=5) azt mutatta, hogy az A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03 adjuvánshoz kötött vakcina egyszeres dózisának kétszeri alkalmazását követően egyetlen vizsgálati személyben sem alakult ki szeroprotekció. Azonban a kétszeres dózisú vakcina kétszeri beadását követően a szeroprotekciós arány 75% volt a 42. napon. A D-Pan-H5N1-010 vizsgálat résztvevőinél követték az immunválasz perzisztenciáját. A szeroprotekciós arány az első dózis beadását követő 6., 12. és 24. hónapban az alábbiak szerint alakult: anti-HA ellenanyag Immunválasz az A/Vietnam/1194/2004-gyel szemben 6 hónappal a vakcináció 12 hónappal a 24 hónappal a után vakcináció után vakcináció után Egyszeri Kétszeres Egyszeri Kétszeri Egyszeri Kétszeri dózis dózis dózis dózis dózis dózis (N = 140) (N = 131) (N = 86) (N = 81) (N = 86) (N = 81) Szeroprotekciós 52,9% 69,5% 45,3% 44,4% 37,2% 30,9% 1 arány 1 szeroprotekciós arány: azon személyek aránya, akiknél a hemagglutináció-gátlás (HI) titere 1:40 volt Továbbá, a 0. és a 42. nap között a neutralizáló ellenanyagtiter 4-szeres emelkedése volt megfigyelhető a vizsgálati személyek 44,8% és 56,1%-ánál ezekben a dóziscsoportokban, és 96,6%ának, illetve 100%-ának volt legalább 1:80 titere a 42. napon. Tizenkettő, illetve huszonnégy hónappal a vakcináció után a neutralizáló ellenanyagtiter az alábbiak szerint alakult: Szérum Immunválasz az A/Vietnam/1194/2004-gyel szemben neutralizáló ellenanyag 12 hónappal a vakcináció után 24 hónappal a vakcináció után Egyszeri dózis Kétszeres dózis Egyszeri dózis Kétszeres dózis N = 51 N = 54 N = 49 N = 54 1 GMT 274,8 272,0 391,0 382,8 Szerokonverziós 27,5% 27,8% 36,7% 40,7% 2 arány 3 ≥1:80 82,4% 90,7% 91,8% 100% 1 Geometriai átlag titer 2 A szérum neutralizáló ellenanyagtiter négyszeres növekedése 3 Legalább 1:80 szérum neutralizáló ellenanyagtiter értéket elért alanyok százalékos aránya Kétszázkilencvenhét (297), 60 éven felüli vizsgálati személynél az anti-HA ellenanyagra vonatkoztatott szeroprotekciós és szerokonverziós arány az A/Indonesia/5/2005-tel szemben a
- napon az A/Vietnam/1194/2004-ből származó 3,75 mikrogramm HA-t tartalmazó AS03
adjuvánshoz kötött vakcina két dózisa után 23% volt, a szerokonverziós faktor pedig 2,7. A vizsgált 87 személy 87%-ánál a neutralizáló ellenanyagtiter legalább 1:40 volt, 67%-ánál pedig 1:80. A D-Pan-H5N1-010 vizsgálat egyszeri dózist kapó résztvevőinél követték az A/Indonesia/5/2005-tel szembeni anti-HA ellenanyagok perzisztenciáját. A szeroprotekciós arány a 12. hónapban 16,3%, míg a 24. hónapban 4,7% volt. Az A/Indonesia/5/2005-tel szembeni neutralizáló ellenanyagokra adott szerokonverziós arány a 12. hónapban 15,7%, míg a 24. hónapban 12,2% volt. A > 1/80 neutralizáló ellenanyagtiter értékeket elérő résztvevők aránya a 12. hónapban 54,9%, míg a 24. hónapban 44,9% volt.
Gyermekek és serdülők (6 hónapos kortól <18 éves korig)
6 – <36 hónapos gyermekek
Egy klinikai vizsgálat (Q-Pan-H5N1-023) során 37, 6 – <36 hónapos gyermeknek az A/Indonesia/2005 H5N1 törzset tartalmazó vakcinából két 0,125 ml-es dózist adtak a 0. és a 21. napon. Ebben a korcsoportban a 42. napon (a második dózis után 21 nappal) a homológ (A/Indonesia/05/2005) törzs elleni anti-HA immunválaszok szerokonverziós arányai az alábbiak voltak: anti-HA ellenanyag Immunválasz az A/Indonesia/05/2005 (0,125 ml) törzzsel szemben 21 nappal a 2. dózis után(42. napon) 1 N=33 2 Szerokonverziós arány 100%
3 Szerokonverziós faktor 168,2
1 Protokoll szerinti (according-to-protocol, ATP) immunogenitási kohorsz; 2 Szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik vagy szeronegatívak voltak a vakcináció előtt, és a vakcináció után elérték a védettséget nyújtó ≥1:40 titer értéket, vagy szeropozitívak voltak az oltás előtt, és legalább 4-szeres titernövekedést értek el; 3 Szerokonverziós faktor: a poszt-vakcinációs reciprok HI-titer és a pre-vakcinációs (0. napi) HI-titer hányadosa. Azon 6 - < 36 hónapos gyermekek közül, akik egy 0,125 ml-es dózist kaptak (Q-Pan H5N1-023), a gyermekek 100%-a (N=31) adott vakcinaválaszt az A/Indonesia/05/2005 ellen, 96,9%-uk (N=32) adott vakcinaválaszt a heterológ A/Vietnam/1194/2004 törzsre, és 96,9%-uk (N=32) adott vakcinaválaszt a heterológ A/duck/Bangladesh/19097/2013 törzsre. A Q-Pan-H5N1-023 vizsgálatba bevont alanyoknál felmérték, hogy 12 hónap elteltével mennyire tartós az anti-HA immunválaszuk a homológ A/Indonesia/05/2005 törzzsel szemben, valamint a heterológ A/duck/Bangladesh/19097, A/Vietnam/1194/2004 és A/gyrfalcon/Washington/41088- 6/2014 törzsekkel szemben. 6 – < 36 hónapos gyermekeknél 12 hónappal a második dózis beadása után a szerokonverziós arányok az alábbiak voltak: anti-HA 0,125 ml ellenanyag Immunválaszt az Immunválasz az Immunválasz az Immunválasz A/Indonesia/05/2005 A/duck/Bangladesh/ A/Vietnam/1194/ az -tel szemben 19097/2013-mal 2004-gyel szemben A/gyrfalcon/ szemben Washington/ 41088-6/2014gyel szemben 12 hónappal a 12 hónappal a 12 hónappal a 12 hónappal a
- dózis után 2. dózis után 2. dózis után 2. dózis után
1 1 1 1 N=33 N = 29 N = 29 N = 29
Szerokonver- 78,8% 20,7% 27,6% 0% 2 ziós arány 1 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 385. napon (perzisztencia); 2 Szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik vagy szeronegatívak voltak a vakcináció előtt, és a vakcináció után elérték a védettséget nyújtó ≥1:40 titer értéket, vagy szeropozitívak voltak az oltás előtt, és legalább 4-szeres titernövekedést értek el; A Q-PAN-H5N1-023 vizsgálatban az A/Indonesia/2005 (H5N1) törzset tartalmazó vakcina kétszer 0,125 ml-es dózisával végzett elsődleges vakcináció után egy emlékeztető dózist adtak ugyanabból a Q-H5N1 vakcinából 12 hónappal később. Az A/Indonesia/05/2005-tel szembeni anti-HA immunválaszt 7 nappal az emlékeztető dózis beadása után értékelték. A szerokonverziós arányok az alábbiak voltak:
anti-HA 0,125 ml ellenanyag Immunválaszt az Immunválasz az Immunválasz az Immunválasz az A/Indonesia/05/ A/duck/Bangladesh A/Vietnam/1194/ A/gyrfalcon/ 2005-tel szemben /19097/2013-mal 2004-gyel szemben Washington/ szemben 41088-6/2014-gyel szemben 7 nappal az 7 nappal az 7 nappal az 7 nappal az emlékeztető dózis emlékeztető dózis emlékeztető dózis emlékeztető dózis után után után után 1 1 1 1 N=33 N = 29 N = 29 N = 29 Szerokon- 100% 100% 100% 51,7% verziós 2 arány 1 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 395. napon (perzisztencia); 2 Szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik vagy szeronegatívak voltak a vakcináció előtt, és a vakcináció után elérték a védettséget nyújtó ≥ 1:40 titer értéket, vagy szeropozitívak voltak az oltás előtt, és legalább 4-szeres titernövekedést értek el;
36 hónapos – < 18 éves gyermekek és serdülők
Egy klinikai vizsgálatban (D-Pan-H5N1-032) az A/Indonesia/2005 H5N1 törzset tartalmazó vakcinából két 0,25 ml-es dózist t adtak be a 0. és 21. napon 312, 3 – <18 éves gyermeknek. Az alább bemutatott eredmények abból a csoportból származnak, ahol az alanyok 2 adagot kaptak (a 0. és a
- napon) a H5N1 Indonesia törzset tartalmaz vakcinából, valamint 1 emlékeztető dózist (a
182. napon) a H5N1 Turkey (1,9 mikrogramm HA + AS03B) vakcinából, majd 1 adagot (a 364. napon) a Havrix vakcinából. Huszonegy nappal a második adag után (vagyis a 42. napon) a homológ törzzsel szembeni immunválasz –szerokonverziós rátaként kifejezve – az alábbiak szerint alakult: anti-HA Immunválasz az A/Indonesia/05/2005- Immunválasz az A/Turkey/01/2005-tel ellenanyag tel szemben szemben 21 nappal a 2. dózis után 21 nappal a 2. dózis után 1 1 N =155 N =155 3 – <10 évesek 10 – <18 évesek 3 – <10 évesek 10 – <18 évesek 2 2 2 2 N=79 N=76 N=79 N=76 Szerokonverziós 100% 98,7% 100% 97,4% 3 arány Szerokonverziós 118,9 78,3 36,2 21,0 4 faktor 1 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 42. napon; 2 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 42. napon, megadott korcsoportok szerint; 3 Szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik vagy szeronegatívak voltak a vakcináció előtt, és a vakcináció után elérték a védettséget nyújtó ≥ 1:40 titer értéket, vagy szeropozitívak voltak az oltás előtt, és legalább 4-szeres titernövekedést értek el; 4 Szerokonverziós faktor: a poszt-vakcinációs reciprok HI-titer és a pre-vakcinációs (0. napi) HI-titer hányadosa. A D-Pan-H5N1-032 vizsgálat alanyainál felmérték, hogy 6 hónap elteltével mennyire tartós az immunválaszuk a homológ A/Indonesia/05/2005 törzzsel szemben, valamint a heterológ A/Turkey/01/2005 törzzsel szemben. 3 – <18 éves gyermekeknél és serdülőknél a 182. napon a szerokonverziós arányok az alábbiak voltak:
anti-HA Immunválasz az A/Indonesia/05/2005- Immunválasz az A/Turkey/01/2005-tel ellenanyag tel szemben szemben 0., 21. napon történő beadás szerinti 0., 21. napon történő beadás szerinti séma séma 182. napon 182. napon 1 1 N =155 N =155 3 – <10 évesek 10 – <18 évesek 3 – <10 évesek 10 – 2 2 2 N =79 N =76 N =79 <18 évesek 2 N=76 Szerokonverziós 83,5% 73,7% 55,7% 40,8% 3 arány Szerokonverziós 10,2 8,1 6,2 5,1 4 faktor 1 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 42. napon; 2 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 42. napon, megadott korcsoportok szerint; 3 Szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik vagy szeronegatívak voltak a vakcináció előtt, és a vakcináció után elérték a védettséget nyújtó ≥1:40 titer értéket, vagy szeropozitívak voltak az oltás előtt, és legalább 4-szeres titernövekedést értek el; 4 Szerokonverziós faktor: a poszt-vakcinációs reciprok HI-titer és a pre-vakcinációs (0. napi) HI-titer hányadosa. Az A/Indonesia/2005 (H5N1) törzset tartalmazó vakcina kétszer 0,25 ml-es dózisával végzett elsődleges vakcináció után egy emlékeztető dózist adtak az A/Turkey/2005/HA-t tartalmazó D-H5N1 vakcinából 6 hónappal később a 3 – <18 éves gyermekeknek (D-PAN-H5N1-032). Az A/Indonesia/05/2005-tel szembeni ellenanyag-immunogenitást az emlékeztető dózis beadása után 10 nappal (a 192. napon), míg az ellenanyagok perzisztenciáját az emlékeztető dózis beadása után 6 hónappal (a 364. napon) értékelték. Ezekben az időpontokban a szerokonverziós arányok és szerokonverziós faktorok az alábbiak voltak: 1 anti-HA ellenanyag Immunválasz az A/Indonesia/05/2005-tel szemben
1 192. napon N =127 3 – <10 évesek 10 – <18 évesek 2 2 N=68 N=59 5 Szerokonverziós arány 100% 100%
6 Szerokonverziós faktor 142,6 94,4
3 364. napon N =151 3 – <10 évesek 10 – <18 évesek 4 4 N=79 N=72 5 Szerokonverziós arány 100% 100%
6 Szerokonverziós faktor 42,4 30,4
1 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 6. hónapban; 2 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 6. hónapban, megadott korcsoportok szerint; 3 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 12. hónapban; 4 Protokoll szerinti (ATP) immunogenitási kohorsz a 12. hónapban, megadott korcsoportok szerint; 5 Szerokonverziós arány: azon személyek aránya, akik vagy szeronegatívak voltak a vakcináció előtt, és a vakcináció után elérték a védettséget nyújtó ≥1:40 titer értéket, vagy szeropozitívak voltak az oltás előtt, és legalább 4-szeres titernövekedést értek el; 6 Szerokonverziós faktor: a poszt-vakcinációs reciprok HI-titer és a pre-vakcinációs (0. napi) HI-titer hányadosa. Az elsődleges vakcináció kapcsán hasonló immunogenitási eredményeket kaptak egy olyan klinikai vizsgálatban (D-PAN-H5N1-009), amelyben 102, 3–5 éves, illetve 6–9 éves gyermek kapott 2-szer 0,25 ml-dózist az A/Vietnam/1194/2004 törzset tartalmazó Adjupanrix vakcinából. Ebben a vizsgálatban a homológ A/Vietnam/1194/2004 törzzsel szembeni immunválasz perzisztenciáját is kiértékelték a második adag beadása után 24 hónapig. Huszonnégy hónap elteltével a 3–5 éves
gyermekek körében a szerokonverziós arány 38,3%, míg a 6–9 évesek körében 22,9% volt. A heterológ A/Indonesia/05/2005 törzzsel szemben keresztreakciós ellenanyagválaszt is megfigyeltek, amely a második adag után 24 hónapig perzisztált, habár csökkenő mértékben. Nem klinikai vizsgálatból származó információk A homológ és heterológ vakcina törzsekkel szembeni védelmet kiváltó képességet nem-klinikai vizsgálatokban, vadászgörény provokációs modellen értékelték. Valamennyi vizsgálatban négy, egyenként hat vadászgörényből álló csoportot intramuscularisan immunizáltak AS03 adjuvánst tartalmazó vakcinával, amelyet H5N1/A/Vietnam/1194/04 (NIBRG-14)-ból nyertek. A kísérletekben a 15; 5; 1,7, illetve 0,6 mikrogramm HA-t tartalmazó adagokat a homológ vírustörzzsel való fertőzéskor, míg a 15; 7,5; 3,8 illetve 1,75 mikrogramm HA-t tartalmazó adagokat pedig a heterogén vírustörzzsel való fertőzéskor alkalmazták. A kontrollcsoportok olyan vadászgörényekből álltak, amelyeket önmagában adjuvánssal, nem-adjuvánshoz kötött vakcinával (amely 15 mikrogramm HA-t tartalmazott) vagy foszfát puffert tartalmazó sóoldattal immunizáltak. A vadászgörényeket a 0. és 21. napon vakcinálták, és a 49. napon intratrachealisan adták be a H5N1/A/Vietnam/1194/04 vagy a heterológ H5N1/A/Indonesia/5/05 letális dózisát. Az adjuvánshoz kötött vakcinát kapott állatok 87 %-a bizonyult védettnek a letális homológ, míg 96%-uk a letális heterológ provokációval szemben. A vakcinált állatokban a felső légutakba történő vírusürítés is csökkent a kontrollhoz képest, ami a vírus-transzmisszió kockázatának csökkenésére utal. Mind az adjuvánst nem tartalmazó vakcinával kezelt, mind a csak adjuvánssal kezelt kontrollcsoportban 3-4 nappal a provokációt követően valamennyi állat elpusztult vagy moribund állapota miatt eutanáziában kellett részesíteni.
Ezt a gyógyszer „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer
alkalmazására vonatkozóan –tudományos okokból kifolyólag – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Nem értelmezhető.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut és ismételt dózistoxicitási, lokális tolerancia, nőstény fertilitási, embrio-foetális és posztnatális (a laktációs periódus végéig terjedő) toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Szuszpenziót tartalmazó injekciós üveg: Poliszorbát 80 Oktoxinol 10 Tiomerzál Nátrium-klorid (NaCl) Dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát (Na2HPO4 x 12 H2O) Kálium-dihidrogén-foszfát (KH2PO4) Kálium-klorid (KCl) Magnézium-klorid-hexahidrát (MgCl2 x 6 H2O) Injekcióhoz való víz Emulziót tartalmazó injekciós üveg: Nátrium-klorid (NaCl) Dinátrium-hidrogén-foszfát (Na2HPO4) Kálium-dihidrogén-foszfát (KH2PO4) Kálium-klorid (KCl) Injekcióhoz való víz. Adjuvánsok: lásd 2. pont.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év. Összekeverés után a vakcina 24 órán belül felhasználandó. A kémiai és fizikai stabilitás az alkalmazás során 25 °C-on 24 órán keresztül igazolt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer összekeverés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Egy gyűjtődoboz tartalma:
- egy dobozban 10 db, 2,5 ml szuszpenziót tartalmazó, gumidugóval (butil-gumi) ellátott
injekciós üveg (I. típusú üveg) van.
- egy dobozban 10 db, 2,5 ml emulziót tartalmazó, gumidugóval (butil-gumi) ellátott injekciós
üveg (I. típusú üveg) van. Egy injekciós üveg szuszpenzió (2,5 ml) és egy injekciós üveg emulzió (2,5 ml) összekeverése után kapott térfogat 10 adag vakcinának (5 ml) felel meg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Adjupanrix két tartályból áll: Szuszpenzió: többadagos, antigént tartalmazó injekciós üveg, Emulzió: többadagos, adjuvánst tartalmazó injekciós üveg. Beadás előtt a két komponenst össze kell keverni.
A vakcina elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasítások: 1. A két komponens összekeverése előtt az emulziót (adjuvánst) és a szuszpenziót (antigént) hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni (legalább 15 percig), minden injekciós üveget fel kell rázni, és ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szemmel látható idegen részecskéket és/vagy fizikai megjelenésük nem rendellenes-e. Ha ilyesmi előfordul (beleértve a gumidugóból származó részecskéket is), a vakcinát nem szabad összekeverni. 2. A vakcinát oly módon kell összekeverni, hogy az adjuvánst tartalmazó injekciós üveg teljes tartalmát fel kell szívni egy 5 ml-es fecskendő segítségével, majd az antigént tartalmazó üvegbe kell juttatni. Ajánlatos 23 G-s tűvel ellátni a fecskendőt. Amennyiben az a méretű tű nem áll rendelkezésre, 21 G-s tű is használható. A teljes mennyiség felszívásának elősegítése érdekében az adjuvánst tartalmazó injekciós üveget fejjel lefelé kell tartani. 3. Az adjuvánsnak az antigénhez való hozzáadása után a keveréket alaposan össze kell rázni. Az összekevert vakcina fehéres-sárgás, homogén tejszerű folyékony emulzió. Ha ettől eltérő a külleme, a vakcinát nem szabad beadni. 4. Az Adjupanrix injekciós üveg térfogata összekeverés után legalább 5 ml. A vakcinát az ajánlott adagolásnak megfelelően kell beadni (lásd 4.2 pont). 5. Az injekciós üveget minden adagolás előtt fel kell rázni, és ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e szemmel látható idegen részecskéket és/vagy fizikai megjelenése nem rendellenes-e. Ha ilyesmi előfordul (beleértve a gumidugóból származó részecskéket is), a vakcinát nem szabad beadni. 6. A 0,5 ml-es, 0,25 ml-es vagy 0,125 ml-es vakcina adagokat megfelelő beosztású injekciós fecskendővel kell felszívni, és intramuscularisan beadni. A fecskendőt nem javasolt 23 G-snél nagyobb tűvel ellátni. 7. Összekeverés után a vakcinát 24 órán belül fel kell használni. Az összekevert vakcina hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C-on) vagy szobahőmérsékleten is, legfeljebb 25 °C-on tárolható. Ha az összekevert vakcinát hűtőszekrényben tárolják, használat előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni (legalább 15 percig). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
GlaxoSmithKline Biologicals SA rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/578/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 31.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.