Adtralza 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Adtralza 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Adtralza 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Adtralza 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 150 mg tralokinumabot tartalmaz 1 ml oldatban (150 mg/ml). Adtralza 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden előretöltött injekciós toll 300 mg tralokinumabot tartalmaz 2 ml oldatban (150 mg/ml). A tralokinumabot egér-myelomasejtekben állítják elő rekombináns DNS technológiával. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer 0,1 mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami 0,1 mg/ml-nek felel meg. Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz előretöltött tollanként, ami 0,1 mg/ml-nek felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Átlátszó vagy opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, amelynek pH-értéke 5,5, ozmolaritása pedig kb. 280 mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Adtralza közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló felnőtt, serdülőkorú és 12 éves vagy idősebb gyermekkorú betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az atopiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elkezdenie.

Adagolás A tralokinumab ajánlott adagja felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek esetén egy 600 mg-os kezdődózis a következők szerint alkalmazva:

• négy 150 mg-os injekció előretöltött fecskendővel beadva

vagy

• két 300 mg-os injekció előretöltött injekciós tollal beadva.

Ezt a kezdődózist egy 300 mg-os injekció követi kéthetente, a következők szerint:

• két 150 mg-os injekció előretöltött fecskendővel beadva

vagy

• egy 300 mg-os injekció előretöltött injekciós tollal beadva.

A kezelést előíró orvos belátása szerint lehetőség van az adagolás négyhetenkéntire történő módosítására azon betegek esetében, akiknél 16 hétnyi kezelést követően a bőr teljesen vagy majdnem teljesen tisztává válik. A teljesen vagy majdnem teljesen tiszta bőr fennmaradásának valószínűsége négyhetenkénti adagolás mellett csökkenhet (lásd 5.1 pont). Azon betegek esetében, akiknél 16 hétnyi kezelést követően nem mutatkozik terápiás válasz, fontolóra kell venni a kezelés leállítását. Egyes, kezdeti részleges terápiás választ mutató betegek állapotát tovább javíthatja a 16. hét után tovább folytatott, kéthetente végzett kezelés. A tralokinumab topikális kortikoszteroidokkal együtt és azok nélkül is alkalmazható. A topikális kortikoszteroidok szükség szerinti alkalmazása növelheti a tralokinumab általános hatásosságát (lásd 5.1 pont). Topikális kalcineurin-inhibitorok is alkalmazhatók, ám ezeket a problémás területek (arc, nyak, intertriginális területek és genitáliák) kezelésére kell fenntartani. Kimaradt dózis Kimaradt dózis esetén a dózist minél hamarabb pótolni kell. Ezt követően az adagolást az előírt módon kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). A 75 éves és idősebb betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség az adag módosítására májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Nagy testtömeg Azoknál a nagy (>100 kg-os) testtömegű betegeknél, akiknek bőre teljesen vagy majdnem teljesen tiszta 16 hét kezelés után, előfordulhat, hogy nem lesz megfelelő az adagolás négyhetenkéntire történő csökkentése (lásd 5.2 pont). Gyermekek A tralokinumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Az előretöltött fecskendőt és az előretöltött injekciós tollat nem szabad felrázni. Az előretöltött fecskendők vagy az előretöltött injekciós toll hűtőszekrényből való kivétele után várni kell a beadás előtt, hogy szobahőmérsékletre melegedjen(ek):

• az előretöltött fecskendő esetében 30 percet;
• az előretöltött injekciós toll esetében 45 percet.

A tralokinumabot subcutan injekció formájában kell beadni a combba vagy a hasba (a köldök 5 cm-es környezetét kivéve). Ha a beteg nem magának adja be, akkor az injekció a felkarba is beadható. A kezdeti 600 mg-os adag beadásához négy 150 mg-os előretöltött fecskendőt vagy két 300 mg-os előretöltött injekciós tollat kell alkalmazni, egymást követően, ugyanazon a területen különböző helyeken. Javasolt minden alkalommal máshová adni az injekciót. Ne adja be a tralokinumabot érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy sebhelyes bőrfelületen. A beteg maga is beadhatja a tralokinumab-injekciót, illetve a beteg gondviselője is beadhatja azt, ha az egészségügyi szakember úgy döntött, hogy ez megfelelő. Alkalmazás előtt a tralokinumab beadásáról megfelelő képzésben kell részesíteni a beteget, illetve a gondviselőt. Az alkalmazással kapcsolatos részletes utasítások a betegtájékoztató végén találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Hypersensitivitas Azonnali vagy késői szisztémás hypersensitivitási reakció esetén a tralokinumab alkalmazását le kell állítani, majd meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Conjunctivitis Azoknál a betegeknél, akiknél olyan conjunctivitis alakul ki, amely nem múlik el a szokásos kezelés hatására, szemészeti vizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont). Féregfertőzés Az ismert féregfertőzésben szenvedő betegek a klinikai vizsgálatokból kizárásra kerültek. Nem ismert, hogy a tralokinumab hatással van-e a féregfertőzésekre adott immunválaszra az IL-13-jelátvitel gátlása által. A már meglévő féregfertőzésben szenvedő betegek féregfertőzését először kezelni kell, és csak ezt követően kezdődhet meg a tralokinumabbal végzett kezelés. Ha a betegek a tralokinumabbal való kezelés során fertőződnek meg, és nem reagálnak az anthelminticus kezelésre, akkor a fertőzés megszűnéséig a tralokinumabbal végzett kezelést fel kell függeszteni.

Vakcináció A tralokinumab élő vagy élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal egyidejűleg nem alkalmazható, mivel ennek a klinikai biztonságossága és hatásossága nem igazolt. Az élő kórokozót nem tartalmazó tetanus- és meningococcus-vakcinákra adott immunválaszt vizsgálták (lásd 4.5 pont). Ajánlott, hogy a tralokinumabbal végzett kezelés megkezdése előtt a beteg élő és élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal végzett immunisatiója az aktuális immunizálási irányelvek szerint naprakész legyen. Segédanyagok Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 150 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Segédanyagok által kiváltott mellékhatások Az Adtralza segédanyagként poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz, amely allergiás reakciót válthat ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A tralokinumab élő vagy élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal egyidejűleg történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Az élő kórokozót nem tartalmazó vakcinákkal szembeni immunválaszt egy olyan vizsgálatban mérték fel, amely során az atopiás dermatitises felnőtt betegek subcutan injekció formájában kezdeti adagként 600 mg (négy 150 mg-os injekció), majd ezt követően kéthetente 300 mg tralokinumabot kaptak. A tralokinumabbal végzett 12 hetes kezelést követően a betegek kombinált tetanus, diphtheria és acellularis pertussis elleni vakcinát, valamint meningococcus elleni vakcinát kaptak, és az immunreakciókat 4 héttel később vizsgálták. Mind a tetanus-vakcina, mind a meningococcus-vakcina esetében hasonló volt az antitestválasz a tralokinumabbal kezelt, illetve a placebót kapó betegeknél. A vizsgálatban nem tapasztaltak nemkívánatos kölcsönhatásokat az élő kórokozót nem tartalmazó vakcinák bármelyike és a tralokinumab között. Ezért a tralokinumabot kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált kórokozót tartalmazó, vagy élő kórokozót nem tartalmazó vakcinákat. Az élő vagy élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal kapcsolatos információkért lásd a 4.4 pontot. Kölcsönhatások a citokróm P450-nel A tralokinumab várhatóan nem metabolizálódik májenzimek vagy renalis elimináció útján. A tralokinumab és a metabolizáló enzimek inhibitorai, induktorai vagy szubsztrátjai között nem várhatóak klinikailag releváns kölcsönhatások, és nincs szükség az adag módosítására. A tralokinumabnak a CYP-szubsztrátok – koffein (CYP1A2), warfarin (CYP2C9), metoprolol (CYP2D6), omeprazol (CYP2C19) és midazolám (CYP3A) – farmakokinetikájára (PK) gyakorolt hatását atopiás dermatitises betegeknél értékelték ismételt adagolás után. A koffein és a warfarin esetén nem figyeltek meg hatást. Csekély, klinikailag nem jelentős eltérést figyeltek meg az omeprazol Cmax-értékében, a metoprolol AUC-értékében, valamint a midazolám AUC- és Cmax-értékében (a legnagyobb mértékű eltérést – 22%-os csökkenést – a midazolám Cmax-értékében észlelték). Következésképpen a tralokinumab várhatóan nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben a CYPenzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A tralokinumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A tralokinumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a tralokinumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, vagy hogy szisztémásan felszívódik-e lenyelést követően. A tralokinumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Állatkísérletek nem mutattak a férfi vagy női reproduktív szervekre, a spermiumszámra, a spermiumok mozgékonyságára és morfológiájára gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tralokinumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzések (23,4%, elsősorban megfázás), az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók (7,2%), a conjunctivitis (5,4%) és az allergiás conjunctivitis (2,0%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza szervrendszeri kategória és előfordulási gyakoriság szerint, az alábbi kategóriákat alkalmazva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok a legfeljebb 16 hetes kezdeti kezelési időszakon alapulnak az atopiás dermatitises betegcsoporttal végzett 5 vizsgálat alapján.

1. táblázat: A mellékhatások listája

MedDRA Gyakoriság Mellékhatás

szervrendszeri

kategória

Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Felső légúti fertőzés
parazitafertőzések	Gyakori	Conjunctivitis
Vérképzőszervi és	Gyakori	Eosinophilia

nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Szembetegségek és	Gyakori	Allergiás conjunctivitis
szemészeti tünetek	Nem gyakori	Keratitis
Általános tünetek, az	Gyakori	Az injekció beadásának helyén kialakuló

alkalmazás helyén reakciók fellépő reakciók A tralokinumab hosszú távú biztonságosságát két, legfeljebb 52 hétig tartó monoterápiás vizsgálatban, valamint egy topikális kortikoszteroidokkal kombinált, legfeljebb 32 hétig tartó vizsgálatban vizsgálták. Ezenfelül a tralokinumab hosszú távú biztonságosságát egy közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő felnőttek körében legfeljebb 5 éven át, 12 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők körében pedig legfeljebb 2 éven át tartó kezelést magában foglaló, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses vizsgálatban (ECZTEND) is vizsgálják, melynek keretében a résztvevők 300 mg tralokinumabot kapnak kéthetente. A hosszú távú biztonságossági adatok általában összhangban voltak a felnőtteknél végzett 5 vizsgálatban a 16. hétig megfigyelt biztonságossági profillal. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Conjunctivitis és kapcsolódó események Az 5 vizsgálat legfeljebb 16 hetes kezdeti kezelési időszaka során a conjunctivitis gyakrabban jelentkezett azoknál az atopiás dermatitises betegeknél, akik tralokinumabot kaptak (5,4%), mint akik placebót (1,9%). Súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegek esetében nagyobb gyakorisággal jelentették conjunctivitis előfordulását, mint közepesen súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegek esetében, mind a tralokinumab-csoportban (6,0 vs. 3,3%; kezdeti kezelési időszak), mind a placebocsoportban (2,2% vs. 0,8%; kezdeti kezelési időszak). A betegek többsége meggyógyult vagy gyógyulófélben volt a kezelési időszak során. A conjuctivitis előfordulási aránya a 16 hetes kezdeti kezelési időszakban 22,0 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. A conjuctivitis előfordulási aránya a hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat (ECZTEND) kezelési időszakában 2,93 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. A kezdeti kezelési időszak során a tralokinumabbal kezelt vizsgálati alanyok 0,5%-ánál jelentettek keratitist. Ezek fele volt keratoconjunctivitis. Mindegyik eset nem súlyos és enyhe, illetve közepes súlyosságú volt, és egyik sem vezetett a kezelés leállításához. A keratitis előfordulási aránya a 16 hetes kezdeti kezelési időszakban 1,7 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. A keratitis előfordulási aránya a hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat (ECZTEND) kezelési időszakában 0,11 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. Eosinophilia Az 5 vizsgálat legfeljebb 16 hetes kezdeti kezelési időszaka során a tralokinumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál és a placebót kapó betegek 0,3%-ánál jelentettek eosinophiliát mellékhatásként. A tralokinumabbal kezelt betegek esetében nagyobb volt az eozinofilszám átlagos kezdeti növekedése a kiindulási értékhez képest, mint a placebót kapó betegek esetében. A kezdeti kezelési időszak során eosinophiliát (≥ 5000 sejt/µl) a tralokinumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebót kapó betegek 0,3%-ánál mértek. A tralokinumabbal kezelt betegek esetében megfigyelt növekedés azonban átmeneti volt, és a kezelés folytatása során az átlagos eozinofilszám visszatért a kiindulási értékre. A

biztonságossági profil az eosinophiliás vizsgálati alanyok esetében összhangban volt a többi vizsgálati alany esetében megfigyelt biztonságossági profillal. Eczema herpeticum Az atopiás dermatitisben szenvedő betegekkel végzett 5 vizsgálatban a legfeljebb 16 hetes kezdeti kezelési időszak során a tralokinumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál és a placebót kapó betegek 1,5%ánál jelentettek eczema herpeticumot. Az eczema herpeticum előfordulási aránya a 16 hetes kezdeti kezelési időszak során 1,2 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. Az eczema herpeticum előfordulási aránya a hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat (ECZTEND) kezelési időszakában 0,67 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. Immunogenitás Akárcsak a többi terápiás fehérje esetében, a tralokinumab esetében is fennáll az immunogenitás esélye. Gyógyszerellenes antitest- (anti-drug antibody, ADA) válasz nem volt összefüggésbe hozható a tralokinumab expozíciójára, biztonságosságára vagy hatásosságára gyakorolt hatással a tralokinumabot legfeljebb 6 éven át kapó betegeknél (II./III. fázisú atópiás dermatitis vizsgálatokban, amelyeket az ECZTEND hosszú távú kiterjesztéses vizsgálat követett). Nem figyeltek meg immunogenitással összefüggő nemkívánatos eseményeket, mint például immunkomplex betegséget, szérumbetegséget/szérumbetegség-szerű reakciókat vagy anaphylaxiát. Az ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 és a vakcinaimmunválasz-vizsgálat esetében az ADA előfordulása a kezdeti legfeljebb 16 hét során 1,4% volt a tralokinumabbal kezelt betegek és 1,3% a placebót kapó betegek esetén. Neutralizáló antitesteket a tralokinumabbal kezelt betegek 0,1%-ánál és a placebót kapó betegek 0,2%-ánál figyeltek meg. Az ADA előfordulása azon betegek esetében, akik tralokinumabot kaptak legfeljebb 52 hétig, 4,6% volt; 0,9%-nál volt perzisztens ADA és 1,0%-nál voltak neutralizáló antitestek. Az ADA előfordulása a legfeljebb 6 éven át tralokinumabot kapó betegeknél (II./III. fázisú atópiás dermatitis vizsgálatokban, amelyeket az ECZTEND hosszú távú kiterjesztéses vizsgálat követett) hasonló volt az ECZTRA 1 és 2 vizsgálatban 52 hét után megfigyeltekhez. Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók Az 5 vizsgálat legfeljebb 16 hetes kezdeti kezelési időszaka során az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók (ideértve a fájdalmat és a vörösséget) gyakrabban jelentkeztek azoknál a betegeknél, akik tralokinumabot kaptak (7,2%), mint akik placebót (3,0%). Az 5 atopiás dermatitisvizsgálat összes kezelési időszaka alatt az injekció helyén fellépő reakciók döntő többsége (99%) enyhe vagy közepesen súlyos volt, és csak néhány beteg esetében (< 1%) kellett leállítani a tralokinumabbal végzett kezelést. A jelentett, az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók többsége rövid ideig tartott: az események kb. 76%-a 1–5 napon belül lezajlott. Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók előfordulási aránya a 16 hetes kezdeti kezelési időszakban 51,5 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók előfordulási aránya a hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat (ECZTEND) kezelési időszakában 5,89 esemény / 100 betegévnyi expozíció volt. Gyermekek és serdülők A tralokinumab biztonságosságát egy 12 és 17 év közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő 289 beteg (gyermek és serdülő) részvételével végzett monoterápiás vizsgálatban (ECZTRA 6), valamint egy 127, az ECZTRA 6 vizsgálatból áthelyezett gyermek és serdülő részvételével végzett hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban (ECZTEND) vizsgálták. A tralokinumab 16 hetes kezdeti kezelési időszakban, 52 hetes fenntartó kezelési időszakban (ECZTRA 6), valamint az ECZTEND vizsgálat legfeljebb 2 évig tartó, hosszú távú kezelési időszakában megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt, mint a felnőttek körében végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profil. A 16 hetes kezdeti kezelési időszakban azonban a conjunctivitis alacsonyabb gyakoriságáról számoltak be a tralokinumabbal

kezelt gyermekeknél és serdülőknél (1,0% az ECZTRA 6 vizsgálatban) a felnőttekhez (5,4%, 5 vizsgálat összesített eredményei alapján) képest, és a felnőttekkel ellentétben a gyermekeknél és a serdülőknél a tralokinumab és a placebo esetében hasonló volt az allergiás conjunctivitis gyakorisága. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tralokinumab-túladagolásra nincs specifikus kezelés. A tralokinumabbal végzett klinikai vizsgálatokban egyszeri, intravénásan adott, legfeljebb 30 mg/ttkg-os adag, valamint többszöri, 12 héten keresztül minden második héten, subcutan adott 600 mg-os adag jól tolerálhatónak bizonyult.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, kortikoszteroidok kivételével, ATC kód: D11AH07. Hatásmechanizmus A tralokinumab egy teljesen humán IgG4 monoklonális antitest, amely specifikusan az interleukin-13hoz (IL-13, mely egy 2-es típusú citokin) kötődik, és meggátolja az IL-13 receptorokkal való kölcsönhatását. A tralokinumab meggátolja az IL-13 molekula IL-13Rα1/IL-4Rα receptorkomplexszel való kölcsönhatását, és ezzel gátolja az IL-13 biológiai aktivitását. Az IL-13 jelentős szerepet játszik a humán 2-es típusú gyulladásos betegségekben, így például az atopiás dermatitisben. Az IL-13-útvonal tralokinumabbal való gátlása a 2-es típusú gyulladás számos mediátorát csökkenti. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a tralokinumabbal való kezelés csökkentette a 2-es típusú gyulladás biomarkereit mind a laesiós bőrben (CCL17, CCL18 és CCL26), mind a vérben (CCL17, periosztin és IgE). Ezenkívül a tralokinumabbal való kezelés a laesiós bőrben csökkentette az epidermis vastagságát, és növelte az epithelialis barrier épségének markerét (lorikrin). A tralokinumabbal való kezelés több mint 10-szeresen csökkentette a bőr Staphylococcus aureus általi kolonizációját. A tralokinumabbal végzett kezelés további eredményeként a stratum corneum lipidprofilja a laesiós bőrnek megfelelőről a nem laesiós bőrnek megfelelőre változott, ami a bőrbarrier integritásának javulására utal. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tralokinumab hatásosságát és biztonságosságát monoterápiaként és topikális kortikoszteroidokkal (TCS) egyidejűleg alkalmazva három, kulcsfontosságú (pivotális), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték ki (ECZTRA 1, ECZTRA 2 és ECZTRA 3). A vizsgálatokban 1976, 18. életévét betöltött, 3-as vagy 4-es IGA- (Investigator’s Global Assessment, vizsgálók globális értékelése) pontszámú, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteg vett részt, akiknél kiinduláskor az EASI- (Eczema Area and Severity Index, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index) pontszám legalább 16 volt, és akiknél az érintett minimális testfelület (body surface area, BSA) legalább 10% volt. A vizsgálatokban azok a betegek vehettek részt, akiknél korábban nem alakult ki kielégítő válasz a topikális készítményekre.

A betegek mindhárom vizsgálatban 1) az első nap 600 mg-os tralokinumab-adagot kaptak (négy 150 mg-os injekció formájában), amelyet kéthetente 300 mg követett a 16. hétig, vagy 2) azonos mennyiségű placebót kaptak. Az ECZTRA 3 vizsgálatban a betegek szükség szerint egyidejűleg topikális kortikoszteroidokat (TCS) is kaptak az aktív laesiókra. A tralokinumabot minden vizsgálatban subcutan (sc.) injekcióként adták be. Az ECZTRA 1 és ECZTRA 2 vizsgálatban a válasz fenntartásának a kiértékelése érdekében a tralokinumabbal végzett kezelés kezdeti, 16 hetes időszaka után a kezelésre terápiás választ adó (IGA 0 vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt elért) betegeket újra randomizálták az alábbi csoportok egyikébe: 1) kéthetente 300 mg tralokinumab, vagy 2) négyhetente 300 mg tralokinumab (kéthetente felváltva 300 mg tralokinumab és placebo), vagy 3) kéthetente placebo, legfeljebb 52 hétig. A válaszfenntartás kiértékelésének fő végpontjai az IGA 0 vagy 1 és az EASI-75 voltak az 52. héten. Azok a betegek, akik reagáltak a kezdeti 16 hetes placebokezelésre, tovább kapták a placebót. Azok a betegek, akik nem érték el az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt a 16. héten, valamint azok a betegek, akiknél a fenntartási időszak alatt nem maradt fenn a válasz, átkerültek kéthetente 300 mg tralokinumabbal és opcionálisan topikális kortikoszteroidokkal végzett nyílt elrendezésű kezelésre. A vizsgálatok kezelési időszaka 52 hét volt. Az ECZTRA 3 vizsgálatban azokat a betegeket, akik reagáltak a tralokinumab + TCS kezelésre a kezdeti 16 hetes időszakban (vagyis akik elérték az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt), újra randomizálták az alábbi csoportok egyikébe: 1) kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS, vagy 2) négyhetente 300 mg tralokinumab + TCS (kéthetente felváltva 300 mg tralokinumab és placebo) legfeljebb 32 héten keresztül. A válaszfenntartás kiértékelésének fő végpontjai az IGA 0 vagy 1 és az EASI-75 voltak a 32. héten. Azok a betegek, akik reagáltak a kezdeti 16 hetes placebo + TCS kezelésre, tovább kapták a placebo + TCS kezelést. Azok a betegek, akik a 16. héten nem érték el az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt, a kezdeti kezeléstől függetlenül kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelést kaptak a továbbiakban. A vizsgálat kezelési időszaka 32 hét volt. Az ECZTRA 1 vizsgálatba 802 beteg volt bevonva (199 a placebo-, 603 pedig a kéthetente 300 mg tralokinumab-csoportba). Az ECZTRA 2 vizsgálatba 794 beteg volt bevonva (201 a placebo-, 593 pedig a kéthetente 300 mg tralokinumab-csoportba). Az ECZTRA 3 vizsgálatba 380 beteg volt bevonva (127 a placebo + TCS, 253 pedig a kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS csoportba). Végpontok Az elsődleges végpont mindhárom kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat esetén az IGA 0 vagy 1 („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) elérése, valamint az EASI kiindulási értékhez képest legalább 75%os csökkenése (EASI-75) volt a 16. hétre. A másodlagos végpontok között volt a viszketés csökkenése (azaz legalább 4 pontos javulás a napi legrosszabb viszketés numerikus skáláján [Numeric Rating Scale, NRS] a kiindulási értékhez képest a 16. hétre), az atopiás dermatitis pontszám (SCORAD) kiindulási értékhez viszonyított csökkenése a 16. hétre, valamint a dermatológiai életminőségi index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) kiindulási értékhez viszonyított változása a 16. hétre. További másodlagos végpont volt az EASI legalább 50%-os és 90%-os csökkenése (EASI-50, illetve EASI-90), valamint a napi legrosszabb viszketés NRS csökkenése (heti átlagban) a kiindulási értékhez képest a 16. hétre. Az egyéb végpontok közé tartozott a betegorientált eczema-skála (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) változása a kiindulási értékhez képest a 16. hétre, valamint legalább 4 pontos javulás a POEM-ben és az ekcéma alvási minőséggel kapcsolatos numerikus skálája (NRS) terén. Kiindulási jellemzők A monoterápiás vizsgálatokban (ECZTRA 1 és ECZTRA 2), az összes kezelési csoportot figyelembe véve az átlagéletkor 37,8 év volt, a betegek 5,0%-a töltötte be a 65. életévet, az átlag testtömeg 76,0 kg volt, a betegek 40,7%-a nő volt, továbbá a betegek 66,5%-a fehér bőrű, 22,9%-a ázsiai, 7,5%-a pedig fekete bőrű volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegek 49,9%-ánál volt a kiindulási IGA-pontszám 3

(közepesen súlyos atopiás dermatitis), 49,7%-ánál 4 (súlyos atopiás dermatitis), továbbá a betegek 42,5%-a kapott korábban szisztémás immunszupresszánst (ciklosporint, metotrexátot, azatioprint és mikofenolátot). Az átlagos kiindulási EASI-pontszám 32,3, az átlagos kiindulási napi legrosszabb viszketés NRS 7,8, az átlagos kiindulási DLQI 17,3, az átlagos kiindulási SCORAD-pontszám 70,4, az átlagos kiindulási POEM-pontszám 22,8, az SF-36 átlagos kiindulási fizikai és mentális komponensei pedig 43,4, illetve 44,3 voltak. Az egyidejűleg alkalmazott topikális kortikoszteroid vizsgálatban (ECZTRA 3) mindkét kezelési csoportot figyelembe véve az átlagéletkor 39,1 év volt, a betegek 6,3%-a töltötte be a 65. életévet, az átlag testtömeg 79,4 kg volt, a betegek 45,0%-a nő volt, továbbá a betegek 75,8%-a fehér bőrű, 10,8%-a ázsiai, 9,2%-a pedig fekete bőrű volt. Ebben a vizsgálatban a betegek 53,2%-ánál volt a kiindulási IGA-pontszám 3, 46,3%-ánál 4, továbbá a betegek 39,2%-a kapott korábban szisztémás immunszupresszánst. Az átlagos kiindulási EASI-pontszám 29,4, az átlagos kiindulási napi legrosszabb viszketés NRS 7,7, az átlagos kiindulási DLQI 17,5, az átlagos kiindulási SCORADpontszám 67,6, az átlagos kiindulási POEM-pontszám pedig 22,3 volt. Klinikai válasz Monoterápiás vizsgálatok (ECZTRA 1 és ECZTRA 2) – kezdeti kezelési időszak (0–16. hét) Az ECZTRA 1 és ECZTRA 2 vizsgálatban a kiindulástól a 16. hétig azok a betegek, akiket a tralokinumab-csoportba randomizáltak, és ilyen készítményt kaptak, szignifikánsan nagyobb arányban érték el az IGA 0-t vagy 1-et, az EASI-75-öt, illetve értek el legalább 4 pontos javulást a napi legrosszabb viszketés NRS-en a placebocsoportba került betegekhez képest (lásd a 2. táblázatot).

2. táblázat: A tralokinumab-monoterápia hatásossági eredményei a 16. héten az ECZTRA 1 és

ECZTRA 2 vizsgálatban (teljes csoportanalízis, full analysis set – FAS)

Monoterápia

ECZTRA 1 ECZTRA 2

16. hét 16. hét

Placebo Tralokinumab Placebo Tralokinumab

300 mg 300 mg

kéthetente kéthetente

197 601 201 591

IGA 0 vagy 1, reagálók %- # § a,b) 7,1 15,8 10,9 22,2 os aránya

EASI-50, reagálók %-os §,e) §,e)

1. 21,3 41,6 20,4 49,9

aránya

EASI-75, reagálók %-os § §

1. 12,7 25,0 11,4 33,2

aránya

SCORAD, LS-átlag § § –17,2 –24,9 –13,8 –26,9 változása a kiindulási

1. (± 1,98) (± 1,23) (± 2,00) (± 1,06)

értékhez képest (± SE)

Viszketés NRS (legalább # § 10,3 20,0 9,5 25,0 a,d) (20/194) (119/594) (19/200) (144/575)

DLQI, LS-átlag változása a # § –5,7 –7,5 –5,2 –8,6 kiindulási értékhez képest

1. (± 0,63) (± 0,41) (± 0,68) (± 0,36)

(± SE)

Ha az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kontrollálása érdekében szükség volt rá, akkor a betegek a vizsgálatvezető belátása szerint kaphattak mentőkezelést.

1. Azokat a betegeket, akik mentőkezelést kaptak, vagy akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették.

számították ki.

*p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001. A napi legrosszabb viszketés NRS kiindulási értékéhez képest mért átlagos százalékos változás alapján a tralokinumab a placebóval összehasonlítva mindkét monoterápiás vizsgálatban (ECZTRA 1 és ECZTRA 2) már az első héten csökkentette a viszketést. A viszketés csökkenésével párhuzamosan az atopiás dermatitis objektív jeleinek és tüneteinek, valamint az életminőségnek a javulását is megfigyelték. A két vizsgálatban azoknál a betegeknél, akiket a kéthetente 300 mg Adtralza-kezelést kapó csoportba randomizáltak, kevesebbszer volt szükség mentőkezelésre (topikális kortikoszteroidok, szisztémás kortikoszteroidok, nem szteroid immunszupresszánsok), mint azoknál a betegeknél, akiket a placebót kapó csoportba randomizáltak (29,3%, illetve 45,3%, mindkét vizsgálatot tekintve). A mentőkezelés alkalmazásának gyakorisága nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor súlyos atopiás dermatitis áll fenn (39,3% a kéthetente 300 mg tralokinumabot kapó csoportban, illetve 56,7% a placebocsoportban).

Monoterápiás vizsgálatok (ECZTRA 1 és ECZTRA 2) – fenntartási időszak (16–52. hét) A válasz fenntartásának kiértékeléséhez azokat a betegeket, akik kéthetente 300 mg tralokinumabkezelést kaptak 16 héten keresztül, és a 16. hétre elérték az IGA 0 vagy 1, vagy az EASI-75 értéket az ECZTRA 1 (185 vizsgálati alany) és az ECZTRA 2 (227 vizsgálati alany) vizsgálatban, újra randomizálták egy további 36 hetes kezelésbe, ahol 1) kéthetente 300 mg tralokinumabot, 2) kéthetente felváltva 300 mg tralokinumabot és placebót (vagyis négyhetente tralokinumabot), vagy 3) kéthetente placebót kaptak, összesen 52 hetes vizsgálati kezelésként. A monoterápiás csoportban a

1. héten klinikai választ mutató betegeknél az 52. heti terápiásválasz-arány 56,2% volt a kéthetente

300 mg tralokinumab-kezelést kapó, illetve 50% a négyhetente 300 mg tralokinumab-kezelést kapó betegek esetén.

3. táblázat: Hatásossági eredmények (IGA 0 vagy 1, vagy EASI-75) az 52. héten azon betegek

esetén, akik a 16. héten reagáltak a kéthetente kapott 300 mg tralokinumab-kezelésre

ECZTRA 1 ECZTRA 2

e) e)

Kezelési csoport, 16–52. hét Kezelési csoport, 16–52. hét

Kiértékelés Tralokinumab Tralokinumab Placebo Tralokinumab Tralokinumab Placebo

az 52. héten 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg

kéthetente négyhetente kéthetente négyhetente

1. d) d) c) d)

IGA 0/1 51,3 38,9 47,4 59,3 44,9 25,0 reagálók %-os (20/39) (14/36) (9/19) (32/54) (22/49) (7/28) f) aránya

1. d) d) b) c)

EASI-75 59,6 49,1 33,3 55,8 51,4 21,4 reagálók %-os (28/47) (28/57) (10/30) (43/77) (38/74) (9/42) g) aránya Ha az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kontrollálása érdekében szükség volt rá, akkor a betegek a vizsgálatvezető belátása szerint kaphattak mentőkezelést.

1. Azokat a betegeket, akik mentőkezelést kaptak, vagy akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették.

A százalékos értéket a 16. héten reagáló vizsgálati alanyok számához viszonyítva számították ki.

1. p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva
2. p < 0,05 a placebóhoz viszonyítva
3. p > 0,05 a placebóhoz viszonyítva

1. Az összes beteg kezdeti kezelésként kéthetente 300 mg tralokinumab-kezelést kapott a 0–16. héten.
2. Az IGA 0/1-et azoknál a betegeknél értékelték ki az 52. héten, akik elérték az IGA 0/1 eredményt a 16. héten.
3. Az EASI-75-öt azoknál a betegeknél értékelték ki az 52. héten, akik elérték az EASI-75 eredményt a
4. héten.

A tralokinumab-csoportba randomizált azon betegek esetében, akik a 16. hétig nem érték el az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt, és átkerültek a nyílt elrendezésű, kéthetente 300 mg tralokinumab + opcionálisan TCS kezelést kapó csoportba, az 52. héten az IGA 0 vagy 1 elérése 20,8%-os volt az ECZTRA 1 vizsgálatban és 19,3%-os volt az ECZTRA 2 vizsgálatban, valamint az

1. héten az EASI-75 elérése 46,1%-os volt az ECZTRA 1 vizsgálatban és 39,3%-os volt az

ECZTRA 2 vizsgálatban. A klinikai választ elsősorban a folytatólagos tralokinumab-kezelés eredményezte, nem pedig az opcionális topikális kortikoszteroid-kezelés. 32 hetes, egyidejűleg alkalmazott TCS-sel végzett vizsgálat (ECZTRA 3) kezdeti kezelési időszaka (0–

1. hét)

Az ECZTRA 3 vizsgálatban a kiindulástól a 16. hétig azok a betegek, akiket a kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS csoportba randomizáltak, szignifikánsan nagyobb arányban érték el az IGA 0-t vagy 1-et, az EASI-75-öt, illetve értek el legalább 4 pontos javulást a napi legrosszabb viszketés NRSen, mint azok a betegek, akik placebo + TCS kezelést kaptak (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: A tralokinumab + TCS kombinációs terápia hatásossági eredményei a 16. héten az

ECZTRA 3 vizsgálatban (FAS)

Kombinációs terápia

ECZTRA 3

16. hét

Placebo + TCS Kéthetente 300 mg

tralokinumab + TCS

126 252

IGA 0 vagy 1, reagálók %- * a,b) 26,2 38,9 os aránya

EASI-50, reagálók %-os §,e)

1. 57,9 79,4

aránya

EASI-75, reagálók %-os §

1. 35,7 56,0

aránya

SCORAD, LS-átlag § –26,7 –37,5 változása a kiindulási

1. (± 1,83) (± 1,27)

értékhez képest (± SE)

Viszketés NRS (legalább * 34,1 45,4 a,d) (43/126) (113/249)

DLQI, LS-átlag változása a § –8,8 –11,6 kiindulási értékhez képest

1. (± 0,57) (± 0,40)

(± SE)

Ha az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kontrollálása érdekében szükség volt rá, akkor a betegek a vizsgálatvezető belátása szerint kaphattak mentőkezelést. A betegnek adott TCS nem minősült mentőgyógyszernek.

1. Azokat a betegeket, akik mentőkezelést kaptak, vagy akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették.

számították ki.

*p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001. Az ECZTRA 3 vizsgálatban azok a betegek, akik kéthetente 300 mg tralokinumab-kezelést kaptak a 0–16. héten, 50%-kal kevesebb topikális kortikoszteroidot használtak fel a számukra biztosított készletből, mint azok a betegek, akik placebót kaptak. Az egyidejűleg alkalmazott TCS-sel végzett vizsgálatban (ECZTRA 3) a napi legrosszabb viszketés NRS kiindulási értékéhez képest mért átlagos százalékos változás alapján a tralokinumab + TCS kezelés a placebo + TCS kezeléssel összehasonlítva már a második héten csökkentette a viszketést. A viszketés csökkenésével párhuzamosan az atopiás dermatitis objektív jeleinek és tüneteinek, valamint az életminőségnek a javulását is megfigyelték. 32 hetes, egyidejűleg alkalmazott TCS-sel végzett vizsgálat (ECZTRA 3) fenntartási időszaka (16–

1. hét)

A válasz fenntartásának kiértékeléséhez azokat a betegeket, akik 300 mg tralokinumab + TCS kezelést kaptak 16 héten keresztül az ECZTRA 3 vizsgálatban, és a 16. hétre elérték az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt, újra randomizálták egy további 16 hetes kezelésbe, ahol 1) kéthetente 300 mg

tralokinumab + TCS kezelést, vagy 2) kéthetente felváltva 300 mg tralokinumab + TCS és placebo kezelést (vagyis négyhetente tralokinumabot) kaptak, összesen 32 hetes vizsgálati kezelésként. A

1. héten klinikai választ mutató betegek csoportján belül a 32. héten magas volt a klinikai hatásosság

fennmaradása a kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS és a négyhetente 300 mg tralokinumab + TCS csoportban is (lásd az 5. táblázatot).

5. táblázat: Hatásossági eredmények a 32. héten azon betegek esetén, akik a 16. héten klinikai

választ adtak a kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelésre

Kéthetente 300 mg Négyhetente 300 mg

tralokinumab + TCS tralokinumab + TCS

a) IGA 0/1 a 32. héten 89,6 77,6 b) reagálók %-os aránya (43/48) (38/49)

a) EASI-75 a 32. héten 92,5 90,8 c) reagálók %-os aránya (62/67) (59/65) Ha az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kontrollálása érdekében szükség volt rá, akkor a betegek a vizsgálatvezető belátása szerint kaphattak mentőkezelést.

1. Azokat a betegeket, akik mentőkezelést kaptak, vagy akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették.

A százalékos értéket a 16. héten reagáló vizsgálati alanyok számához viszonyítva számították ki.

1. Az IGA 0/1-et azoknál a betegeknél értékelték ki a 32. héten, akik elérték az IGA 0/1 eredményt a 16. héten.
2. Az EASI-75-öt azoknál a betegeknél értékelték ki a 32. héten, akik elérték az EASI-75 eredményt a
3. héten.

Mindazon betegek közül, akik elérték az IGA 0-t vagy 1-et, vagy az EASI-75-öt a 16. héten, az EASIpontszám átlagos százalékos javulása a kiindulási értékhez képest 93,5% volt a 32. héten a kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelés fenntartása esetén, és 91,5% volt a 32. héten a négyhetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelés fenntartása esetén. Azon betegek közül, akik a kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelési csoportba lettek randomizálva, és akik nem érték el az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt a 16. héten, 30,5% érte el az IGA 0-t vagy 1-et és 55,8% érte el az EASI-75-öt a 32. héten, amikor további 16 hétig folyamatosan kapták a kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelést. Azon betegek esetében, akik a 16. héten nem érték el az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt, a javulás folytatódása volt megfigyelhető, a napi legrosszabb viszketés NRS és az atopiás dermatitis objektív jeleinek (ideértve a SCORAD-ot is) javulásával együtt.

6. táblázat: A tralokinumab és a TCS egyidejű alkalmazásának hatásossági eredményei a 16. és

a 32. héten azon ECZTRA 3 vizsgálatba bevont betegek esetén, akik kezdeti kezelésként a

kéthetente tralokinumab + TCS kezelést kapták

d)

Kezelési csoport, 16–32. hét

e)

Reagáltak a 16. héten Nem reagáltak a

16. héten

Randomizált betegek Kéthetente Négyhetente Kéthetente

tralokinumab + tralokinumab + tralokinumab +

TCS TCS TCS

N=69 N=69 N=95

Hét 16. hét 32. hét 16. hét 32. hét 16. hét 32. hét

EASI-50, reagálók %-os 100,0 98,6 97,1 91,3 63,2 76,8 a) aránya EASI-90, reagálók %-os 58,0 72,5 60,9 63,8 1,1 34,7 a) aránya EASI, LS-átlag százalékos –90,5 –93,2 –89,3 –91,5 –46,9 –73,5 változása a kiindulási (2,7) (2,3) (2,7) (2,3) (2,4) (2,0) b) értékhez képest (SE) Viszketés NRS (legalább 63,2 70,6 64,2 61,2 27,4 38,9

a, c)

LS = legkisebb négyzetek; SE = standard hiba Ha az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kontrollálása érdekében szükség volt rá, akkor a betegek a vizsgálatvezető belátása szerint kaphattak mentőkezelést.

1. Azokat a betegeket, akik mentőkezelést kaptak, vagy akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették.
2. A mentőkezelés utáni időszakból származó adatokat, valamint a kezelés végleges megszakítása utáni

időszakból származó adatokat nem vették bele az elemzésekbe.

1. A százalékos értéket a legalább 4-es kiindulási pontszámú vizsgálati alanyok számához viszonyítva

számították ki.

1. Valamennyi beteg kezdeti kezelésként kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelést kapott a 0–16. héten.

Ezt követően kéthetente 300 mg tralokinumab + TCS vagy négyhetente 300 mg tralokinumab + TCS kezelést kaptak.

1. A 16. héten az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt elérő betegek.

A betegek által jelentett kimenetelek Mindkét monoterápiás vizsgálatban (ECZTRA 1 és ECZTRA 2) és az egyidejűleg alkalmazott TCSsel végzett vizsgálatban (ECZTRA 3) a tralokinumab enyhítette az atopiás dermatitis betegek által jelentett tüneteit a POEM, valamint az atopiás dermatitis alvásra gyakorolt hatását a NRS alapján mérve a 16. héten a placebóhoz képest. A tralokinumabot kapók között nagyobb arányban következett be klinikailag jelentős csökkenés a POEM-ben (vagyis legalább 4 pontos javulás) a kiindulási értékhez képest a 16. hétre, mint a placebót kapók között. Klinikai hatásosság és biztonságosság gyermekeknél és serdülőknél A tralokinumab-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (ECZTRA 6) értékelték 289 olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő, 12 és 17 év közötti gyermeknél és serdülőnél, akik IGA-pontszáma az atopiás dermatitises laesiók átfogó értékelése alapján 0-tól 4-ig terjedő skálán ≥ 3, akik EASI-pontszáma a kiinduláskor ≥ 16, és akiknél az érintett BSA minimum ≥ 10%. A vizsgálatban azok a betegek vehettek részt, akiknél korábban nem alakult ki kielégítő válasz a topikális készítményekre. A betegek az első nap 600 mg-os vagy 300 mg-os tralokinumab-adagot kaptak, amelyet kéthetente 300 mg (600 mg-os kezdődózis esetén), illetve kéthetente 150 mg (300 mg-os kezdődózis esetén)

követett a 16. hétig. A válasz 52. hétig történő fenntartásának a kiértékelése érdekében a kéthetente 150 mg vagy kéthetente 300 mg tralokinumabbal végzett kezelés kezdeti, 16 hetes időszaka után a kezelésre mentőkezelés alkalmazása nélkül terápiás választ adó betegeket (vagyis akik elérték az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt) újrarandomizálták kéthetente vagy négyhetente alkalmazott kezelésre (azokat a betegeket, akik kezdetben 300 mg tralokinumabot kaptak, 1:1 arányban randomizálták vagy kéthetente adott 300 mg tralokinumabra, vagy négyhetente adott 300 mg tralokinumabra; azokat a betegeket, akik kezdetben 150 mg tralokinumabot kaptak, 1:1 arányban randomizálták vagy kéthetente adott 150 mg tralokinumabra, vagy négyhetente adott 300 mg tralokinumabra). Azok a betegek, akik nem érték el az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt a

1. héten, valamint azok a betegek, akiknél a fenntartási időszak alatt nem maradt fenn a válasz, illetve

akiknél a kezdeti időszakban mentőkezelés alkalmazására került sor, átkerültek kéthetente 300 mg tralokinumabbal és opcionálisan topikális kortikoszteroidokkal végzett nyílt elrendezésű kezelésre. Azok a kezdeti kezelési időszakban placebóra randomizált betegek, akik a 16. héten terápiás választ értek el, a fenntartási időszakban tovább kapták a kéthetente alkalmazott placebókezelést. Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 14,6 év volt, az átlag testtömeg 61,5 kg volt, a betegek 48,4%-a lány volt, továbbá a betegek 56,7%-a fehér bőrű, 24,6%-a ázsiai, 11,1%-a pedig fekete bőrű volt. A betegek 53,3%-ánál volt a kiindulási IGA-pontszám 3 (közepesen súlyos atopiás dermatitis), 46,7%ánál 4 (súlyos atopiás dermatitis), a BSA-érintettség átlagosan 51,1% volt, továbbá a betegek 21,1%-a kapott korábban szisztémás immunszupresszánst (ciklosporint, metotrexátot, azatioprint és mikofenolátot). Az átlagos kiindulási EASI-pontszám 31,7, az átlagos kiindulási napi legrosszabb viszketés NRS 7,6, az átlagos kiindulási SCORAD-pontszám 67,8, az átlagos kiindulási POEMpontszám 20,4, az átlagos kiindulási CDLQI- (Children’s Dermatology Life Quality Index, gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexe) pontszám pedig 13,2 volt. Összesen a betegek 84,4%-ánál állt fenn legalább egy komorbid allergiás betegség; 68,2%-uknál allergiás rhinitis, 50,9%-uknál asthma, 57,1%-uknál pedig ételallergia. Az elsődleges végpont a 16. hétre az IGA 0-t vagy 1-et („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) elérő, valamint a 16. hétre az EASI kiindulási értékhez képest legalább 75%-os csökkenését (EASI-75) elérő betegek aránya volt. A másodlagos végpontok között volt a viszketés csökkenése (azaz azon betegek aránya, akiknél legalább 4 pontos javulás volt megfigyelhető a napi legrosszabb viszketés NRS-ben a kiindulási értékhez képest), a SCORAD-pontszám kiindulási értékhez viszonyított abszolút változása a 16. hétre, valamint a CDLQI-pontszám kiindulási értékhez viszonyított abszolút változása a 16. hétre. További másodlagos végpont volt az EASI-50-et, illetve EASI-90-et elért betegek aránya. Az egyéb végpontok közé tartozott azon betegek aránya, akik a CDLQI- és a POEM-pontszámukban legalább 6 pontos javulást értek el a 16. héten. Klinikai válasz A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó 16. heti hatásossági eredményeket a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat: A tralokinumab-monoterápia hatásossági eredményei a 16. héten gyermekeknél és

serdülőknél (FAS)

ECZTRA 6

Placebo Kéthetente 150 mg Kéthetente 300 mg

tralokinumab tralokinumab

94 98 97

IGA 0 vagy 1, reagálók %-os § # a 4,3 21,4 17,5

, b

aránya

a e e

EASI-50, reagálók %-os aránya 13,8 45,9 51,5

a § § EASI-75, reagálók %-os aránya 6,4 28,6 27,8

SCORAD, LS-átlag változása a § § -9,7 -23,5 -26,0 kiindulási értékhez képest c (± 3,3) (± 2,7) (± 2,5) (± SE)

Viszketés NRS (legalább § § 3,3 23,2 25,0 4 pontos javulás), reagálók %-os a (3/90) (22/95) (24/96)

, d

aránya

CDLQI, LS-átlag változása a # -3,8 -5,5 -6,2 kiindulási értékhez képest c (± 0,9) (± 0,7) (± 0,7) (± SE)

Ha az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kontrollálása érdekében szükség volt rá, akkor a betegek a vizsgálatvezető belátása szerint kaphattak mentőkezelést.

1. Azokat a betegeket, akik a 2. és a 16. hét között mentőkezelést kaptak, vagy akiknél hiányoztak adatok,

nem reagálónak tekintették.

számították ki.

*p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001 A 16. héten a betegek nagyobb aránya érte el az EASI-90-et a 150 mg tralokinumab-csoportban (19,4%) és a 300 mg tralokinumab-csoportban (17,5%), mint a placebocsoportban (4,3%). A betegek által jelentett tüneteket és az életminőségre (pl. alvásra) gyakorolt hatást illetően a 16. héten nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 150 mg tralokinumab-csoportban és a 300 mg tralokinumab-csoportban, mint a placebocsoportban, amit azon betegek aránya alapján mértek, akiknél a POEM- és a CDLQI-pontszám legalább 6 pontos javulása következett be. A felnőtteknél megfigyelt monoterápiás eredményekkel összhangban a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten elért klinikai előny az 52. hétig fennmarad. A tralokinumab-csoportba randomizált azon betegek esetében, akik a 16. hétig nem érték el az IGA 0-t vagy 1-et, illetve az EASI-75-öt, vagy akiknél a kezdeti időszakban mentőkezelés alkalmazására került

sor, és átkerültek a nyílt elrendezésű, kéthetente 300 mg tralokinumab + opcionálisan TCS kezelést kapó csoportba, az 52. héten az IGA 0 vagy 1 elérése 33,3%-os volt, valamint az 52. héten az EASI-75 elérése 57,8%-os volt. A klinikai választ elsősorban a folytatólagos tralokinumab-kezelés eredményezte, nem pedig az opcionális topikális kortikoszteroid-kezelés. Nyílt elrendezésú kiterjesztéses vizsgálat (ECZTEND) A tralokinumab hosszú távú hatásosságát tovább értékelték egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban (ECZTEND) felnőtteknél (1545 alany), valamint 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél (127 alany), olyan közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél, akik legfeljebb 1 éven át részt vettek korábbi tralokinumab-vizsgálatokban. Az ECZTEND vizsgálatban a teljes populációt tekintve az expozíciós idő mediánja 2,6 év, maximuma 5,1 év volt; a gyermek és serdülő alanyoknál az expozíciós idő mediánja 1,8, maximuma 2,2 év volt. Az ECZTEND hatásossági adatai azt jelzik, hogy a kezdeti kezelés és a fenntartó kezelés során elért klinikai előny megmarad a hosszú távú, kéthetente 300 mg tralokinumabot (Q2W) és szükség szerint opcionális TCS-t alkalmazó kezelés során. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a tralokinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően atopiás dermatitisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A tralokinumab subcutan (sc.) beadását követően a maximális szérumkoncentráció kialakulásáig eltelt medián idő (tmax) 5–8 nap volt. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a tralokinumab sc. beadást követő abszolút biohasznosulását 76%-osra becsülték. Egy I. fázisú vizsgálatban (karonként 10 vizsgálati alany) a biohasznosulást 150 mg-os dózis esetén 62%-osra, 300 mg-os dózis esetén 60%osra becsülték. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációt a 16. hétre sikerült elérni 600 mg-os kezdő dózis, majd kéthetente 300 mg-os dózis alkalmazásával. A klinikai vizsgálatokban (ECZTRA 1, ECZTRA 2 és ECZTRA 3) az átlag ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentráció 98,0±41,1 µg/ml és 101,4±42,7 µg/ml között volt a kéthetente adott 300 mg-os dózis esetén. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a tralokinumab eloszlási térfogatát körülbelül 4,2 l-nek becsülték. Biotranszformáció Specifikus metabolizmusvizsgálatokat nem végeztek, mivel a tralokinumab egy fehérje. A tralokinumab várhatóan kis méretű peptidekké és különálló aminosavakká bomlik le. Elimináció A tralokinumab nem telíthető proteolítikus úton eliminálódik. Felezési ideje 22 nap, ami összhangban van a szolubilis citokinekre specifikus humán IgG4 monoklonális antitestek jellemző becsült értékével. Az ECZTRA 1, ECZTRA 2 és ECZTRA 3 vizsgálatokban populációs farmakokinetikai elemzések alapján a clearance becsült értéke 0,149 l/nap volt. Intravénás adagolást alkalmazó I. fázisú vizsgálatokban a clearance becsült értéke 0,179–0,211 l/nap közötti volt.

Linearitás/nonlinearitás A tralokinumab expozíciója a tralokinumab dózisával arányosan nő 150 és 600 mg között. Különleges betegcsoportok Nem Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a nemnek nincs klinikailag jelentős hatása a tralokinumab szisztémás expozíciójára. Életkor Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása a tralokinumab szisztémás expozíciójára. Az elemzésben 109, 65 évesnél idősebb beteget vizsgáltak. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a tralokinumab szisztémás expozíciójára. Májkárosodás Monoklonális antitest lévén a tralokinumab hepaticus úton várhatóan nem eliminálódik szignifikáns mértékben. A májkárosodásnak a tralokinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról nem végeztek klinikai vizsgálatot. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az enyhe májkárosodásnak nincs hatása a tralokinumab farmakokinetikájára. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Monoklonális antitest lévén a tralokinumab renalis úton várhatóan nem eliminálódik szignifikáns mértékben. A vesekárosodásnak a tralokinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról nem végeztek klinikai vizsgálatot. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása a tralokinumab szisztémás expozíciójára. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nagy testtömeg A nagyobb testtömegű betegek esetén a tralokinumab expozíciója (AUC) alacsonyabb volt (lásd 4.2 pont).

8. táblázat: A görbe alatti terület (AUC) a testtömeg függvényében

Testtömeg (kg) 75 100 120 140

AUC (µg×nap/ml) 1532 1192 1017 889 Az AUC 75 kg 1 0,78 0,66 0,57 testtömegű betegeknél mérthez viszonyított aránya Dinamikus egyensúlyi állapotban a kéthetente 300 mg-os adagolási intervallumra, egy adott testtömegű vizsgálati alany számára a clearance és a testtömeg közötti összefüggés alapján számított AUC. Clearance = 0,149 × (W/75)0,873. AUC = F × dózis clearance, ahol F = 0,761. Gyermekek és serdülők A tralokinumab farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél még nem vizsgálták. Atopiás dermatitisben szenvedő, 12 és 17 év közötti gyermekek és serdülők esetében az átlag ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentráció (a 16. héten) 112,8±39,2 µg/ml volt a kéthetente adott 300 mg-os dózis esetén.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási (a farmakológiai biztonságossági végpontokat is ideértve), valamint reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A tralokinumab mutagén potenciálját nem vizsgálták; a monoklonális antitestek azonban várhatóan nem módosítják a DNS-t vagy a kromoszómákat. A tralokinumabbal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Az IL-13-gátlással kapcsolatban rendelkezésre álló bizonyítékok és a tralokinumab állattoxikológiai adatainak kiértékelése nem utalnak arra, hogy a tralokinumab megnövekedett karcinogenitási potenciált jelentene. A majmoknál a tralokinumabbal végzett kiterjesztett pre- és posztnatális fejlődést értékelő vizsgálatok nem mutattak mellékhatásokat a vemhes állatoknál vagy azok utódainál az ellést követő 6 hónapban. A termékenységi jellemzőkre – így például a reproduktív szervekre, a menstruációs ciklusra és a spermiumelemzésre – vonatkozó hatásokat nem figyeltek meg azoknál az ivarérett majmoknál, amelyeket legfeljebb 350 mg/állat (nőstény), illetve 600 mg/állat (hím) tralokinumabbal kezeltek subcutan (az expozíció az AUC-vel mérve legfeljebb 15-szöröse volt a kéthetente 300 mg tralokinumabot kapó emberekének).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-acetát-trihidrát (E 262) ecetsav (E 260) nátrium-klorid poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Adtralza 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 5 év. Adtralza 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3 év. Szükség esetén az előretöltött fecskendők vagy az előretöltött injekciós tollak ismételt hűtőszekrényben való tárolás nélkül szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °C-on legfeljebb 14 napig tárolhatók eredeti dobozukban, felhasználhatósági időtartamukon belül. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Ha a dobozt véglegesen ki kell venni a hűtőszekrényből, akkor a kivétel dátuma feljegyezhető a dobozon. A hűtőszekrényből való kivétel után az Adtralza-t 14 napon belül fel kell használni. Ezt követően a készítményt ki kell dobni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Adtralza 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat szilikonizált, I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, 27 G-s, 12,7 mm vastag falú rozsdamentes acél, összekapcsolt tűvel, elasztomer dugattyúütközővel, nagy ujjtámasszal és tűvédővel. Kiszerelés:

-	2 db előretöltött fecskendő
-	4 db (2 × 2) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomag
-	12 db (6 × 2) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomag

Adtralza 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml oldat szilikonizált, I. típusú üvegből készült fecskendőben, előretöltött injekciós tollban, 27 G-s, 12,7 mm vastag falú rozsdamentes acél, összekapcsolt tűvel. Kiszerelés:

• 2 db előretöltött injekciós toll
• 6 db (3 × 2) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomag

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az oldatnak átlátszónak vagy opálosnak, színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ne használja fel az oldatot, ha ködös, elszíneződött, vagy látható részecskéket tartalmaz. Ne használja fel, ha az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll sérült, vagy ha kemény felületre ejtették. Az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll hűtőszekrényből való kivétele után várni kell az Adtralza beadása előtt, hogy szobahőmérsékletre melegedjen:

• az előretöltött fecskendő esetében 30 percet;
• az előretöltött injekciós toll esetében 45 percet.

Az Adtralza egy steril oldatos injekció. Az előretöltött fecskendőben vagy előretöltött injekciós tollban maradt, fel nem használt készítményt dobja ki.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1554/001 EU/1/21/1554/002 EU/1/21/1554/003 EU/1/21/1554/004 EU/1/21/1554/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.