Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
ADZYNMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz ADZYNMA 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
ADZYNMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz * Névlegesen 500 nemzetközi egység (NE) rADAMTS13 -aktivitást tartalmaz – hatáserősségként mérve
- a por injekciós üvegenként.
A mellékelt 5 ml oldószerrel történő feloldást követően az oldat hatáserőssége körülbelül 100 NE/ml. ADZYNMA 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz * Névlegesen 1500 NE rADAMTS13 -aktivitást tartalmaz – hatáserősségként mérve – a por injekciós üvegenként. A mellékelt 5 ml oldószerrel történő feloldást követően az oldat hatáserőssége körülbelül 300 NE/ml. * Az ADZYNMA a trombospondin-motívumokkal rendelkező dezintegrin és metalloproteáz humán enzimcsalád 13. tagjának két rekombináns, tisztított változatát tartalmazza (rADAMTS13), amelyeket kínaihörcsög-petefészek- (CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technológiával (az rADAMTS13 Q23-as natív formáját és R23-as változatát szabályozott arányban tartalmazó keverék) – elnevezése: rADAMTS13. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér, liofilizált por. Az oldószer átlátszó és színtelen oldat. Az elkészített oldat pH-értéke 6,7–7,3, ozmolalitása pedig legalább 240 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az ADZYNMA veleszületett thromboticus thrombocytopeniás purpurában szenvedő (cTTP-s) gyermekek, serdülők és felnőttek ADAMTS13 hiányának kezelésére javallott enzimpótló terápia (ERT). Az ADZYNMA minden korcsoportban alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az ADZYNMA-kezelést hematológiai rendellenességek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás Profilaktikus enzimpótló kezelés
- Kéthetente egyszer 40 NE/ttkg.
- A profilaktikus adagolás a klinikai választól függően heti egyszer 40 NE/ttkg-ra módosítható
(lásd 5.1 és 5.2 pont). Igény szerinti enzimpótló kezelés akut TTP-s epizódok esetén Akut thromboticus thrombocytopeniás purpurás (TTP-s) epizód esetén az ADZYNMA ajánlott adagja az akut TTP-s epizód kezelésére:
| • | az 1. napon 40 NE/ttkg, |
| • | a 2. napon 20 NE/ttkg, |
| • | a 3. naptól kezdve és az akut epizód elmúlását követően még két napig napi egyszer 15 NE/ttkg |
(lásd 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az ADZYNMA 65 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. A populáció-farmakokinetikai elemzés eredményei alapján idősek esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Mivel az rADAMTS13 nagy molekulatömegű rekombináns fehérje, nem választódik ki a vesén keresztül, és vesekárosodott betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Mivel az rADAMTS13 nagy molekulatömegű rekombináns fehérje, katabolizmus (nem pedig májban történő metabolizmus) útján eliminálódik, és májkárosodott betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ajánlott, testtömeg alapú adagolás gyermekek és serdülők esetén ugyanaz, mint felnőtteknél. A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a 10 ttkg-nál kisebb testtömegű csecsemőknél nagyobb a valószínűsége, hogy az adagolás gyakoriságát minden második hétről heti egyszeri adagolásra kell módosítani (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Kizárólag feloldás utáni, intravénás alkalmazásra. Az ADZYNMA 500 NE és az ADZYNMA 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz beadását 2-4 ml/perc sebességgel kell végezni. Otthoni vagy beteg általi alkalmazás Az injekciókat jól toleráló betegek esetén megfontolható az egészségügyi szakember felügyelete melletti otthoni vagy a beteg által történő alkalmazás. Az otthoni vagy beteg általi alkalmazásra
vonatkozó döntést a kezelőorvos kiértékelése és ajánlása után kell meghozni. Az otthoni vagy beteg általi alkalmazás megkezdése előtt a kezelőorvosnak és/vagy a gondozást végző egészségügyi szakembernek megfelelő oktatásban kell részesítenie a beteget és/vagy a gondozóját. Az otthoni alkalmazás során a dózis és a beadási sebesség állandó, és a kezelőorvossal történő megbeszélés nélkül nem módosítható. Ha a beteg az otthoni alkalmazás során túlérzékenység korai jeleit tapasztalja, a beadást azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell indítani (lásd 4.4 pont). A további injekciókat egészségügyi intézményi körülmények között kell beadni. A kezelőorvosnak szoros ellenőrzés alatt kell tartania a kezelést. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni életveszélyes túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxiás reakciók jelentkezhetnek. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, amik többek között, de nem kizárólag, a következők: tachycardia, szorító mellkasi érzés, sípoló légzés és/vagy akut respiratorikus distressz, hypotensio, testszerte jelentkező urticaria, pruritus, rhinoconjunctivitis, angiooedema, letargia, hányinger, hányás, paraesthesia, nyugtalanság. A reakciók anafilaxiás sokkba progrediálhatnak. Súlyos allergiás reakció jelei és tünetei esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő támogató kezelést kell biztosítani. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérjénél, fennáll az immunogenitás lehetősége. A betegekben az ADZYNMAkezelést követően rADAMTS13 elleni antitestek termelődhetnek, ami potenciálisan csökkentheti az rADAMTS13-ra adott választ (lásd 5.1 pont). Ilyen antitestek gyanúja és hatástalanság esetén más terápiás stratégiákat kell megfontolni. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ADZYNMA terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az ADZYNMA terhesség közbeni
alkalmazása csak az egyéni kockázatok és előnyök kezelőorvos általi, kezelés előtti és közbeni elemzése mellett fontolható meg. Szoptatás Nincs elegendő információ az rADAMTS13 anyatejjel vagy állati tejjel történő kiválasztódására vonatkozóan, de a molekula nagy tömege miatt nem valószínű, hogy kiválasztódik az anyatejjel. A szoptatás abbahagyása, illetve az ADZYNMA-kezelés leállítása között az alapján kell dönteni, hogy mennyire fontos ez a gyógyszer az anya számára. Termékenység Az rADAMTS13 által a férfi és női termékenységre kifejtett hatásokról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletes adatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a férfi, illetve női termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az rADAMTS13 kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ADZYNMA beadását követően szédülés és somnolentia jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban jelentett leggyakoribb mellékhatások között a fejfájás (31,5%), a hasmenés (17,8%), a szédülés (16,4%), a felső légúti fertőzés (15,1%), a hányinger (13,7%) és a migrén (11%) szerepelt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyógyszermellékhatásokat az 1. táblázat sorolja fel. A mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszer szerinti kategóriák és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint szerepelnek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.
1. táblázat: ADZYNMA-val kezelt betegeknél jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszer Mellékhatás preferált Gyakorisági kategória
(SOC) kifejezés (PT) szerint
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Thrombocytosis Gyakori
betegségek és tünetek
Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori
| Szédülés | Nagyon gyakori |
| Migrén | Nagyon gyakori |
| Somnolentia | Gyakori |
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori
MedDRA szervrendszer Mellékhatás preferált Gyakorisági kategória
(SOC) kifejezés (PT) szerint
| Hányinger | Nagyon gyakori |
| Székrekedés | Gyakori |
| Abdominalis distensio | Gyakori |
Általános tünetek, az alkalmazás helyén Asthenia Gyakori
fellépő reakciók
Melegség érzés Gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Rendellenes Gyakori
eredményei ADAMTS13-aktivitás Gyermekek és serdülők Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre kontrollos vizsgálatokból az ADZYNMA gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági értékelés alapját egy III. fázisú, az ADZYNMA-t plazmaalapú terápiákkal (friss fagyasztott plazmával [FFP], oldószerrel/detergenssel [S/D] kezelt plazmakészítménnyel vagy VIII-as faktor:von Willebrand faktor [FVIII:VWF]-koncentrátummal, a vizsgáló kijelölése szerint) összehasonlító klinikai vizsgálat és egy IIIb. fázisú vizsgálat biztonságossági adatai képezik. A vizsgálatokba 2–17 éves gyermekeket és serdülőket választottak be, 20 gyermeket és serdülőt a profilaktikus kohorszba és 1 gyermeket/serdülőt az igény szerinti kohorszba. Az ezeknél a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonlított a felnőtt populációban megfigyeltre. Engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás keretében ADZYNMA-kezelést indítottak egy 36 órás újszülöttnél, és 2 év profilaktikus kezelés után sem számoltak be biztonságossági vagy immunogenitási aggályokról. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekek esetén várhatóan megegyezik a felnőtteknél tapasztaltakkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 160 NE/ttkg-os egyszeri dózisokat alkalmaztak, és ezek biztonságossági profilja általánosságban konzisztens volt a cTTP-s betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatok eredményeivel. Túladagolás esetén az rADAMTS13 farmakológiai hatása alapján fokozódhat a vérzéskockázat (lásd 5.1 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antithromboticus gyógyszerek, enzimek, ATC-kód: B01AD13
Hatásmechanizmus Az rADAMTS13 az endogén ADAMTS13 rekombináns formája. Az ADAMTS13 a plazma cinkmetalloproteáza, amely úgy szabályozza a von Willebrand-faktor (VWF) aktivitását, hogy a nagy és ultranagy VWF-multimereket kisebb egységekre hasítja, és így csökkenti a VWF vérlemezkekötő tulajdonságát, valamint microthrombusképző hajlamát. Az rADAMTS13 várhatóan csökkenti vagy megszünteti a VWF–vérlemezke microthrombusok spontán képződését, amely a cTTP-s betegeknél a vérlemezkék fogyásához és thrombocytopeniához vezet. Farmakodinámiás hatások Immunogenitás Nagyon gyakran mutattak ki gyógyszer elleni antitesteket (ADA-k). Nem figyeltek meg bizonyítékot az ADA-k farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra kifejtett hatására vonatkozóan, azonban továbbra is korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai hatásosságot és biztonságosságot két folyamatban lévő vizsgálatban (a 281102-es és a 3002-es vizsgálatban) tanulmányozzák. 281102-es vizsgálat Az ADZYNMA-val végzett profilaktikus és igény szerinti enzimpótló terápia (ERT) hatásosságát és biztonságosságát plazmaalapú terápiákkal összevetve, súlyos cTTP-s (ADAMTS13-aktivitás < 10%) betegek körében egy globális, III. fázisú, prospektív, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus, kétszakaszos keresztezett kezelésváltásos vizsgálatban, majd egykaros folytatólagos szakaszban (a 281102-es vizsgálatban) tanulmányozták. Profilaktikus enzimpótló kezelés cTTP-s betegeknél A cTTPs betegeknél profilaktikus kezelésként alkalmazott ADZYNMA hatásosságát a profilaktikus kohorsz 46 betegénél értékelték ki, akiket heti egyszer (azoknál, akik a vizsgálatba belépés előtt heti egyszer kaptak plazmaalapú terápiát) vagy kéthetente egyszer plazmaalapú terápia, illetve 40 NE/ttkg (± 4 NE/ttkg) ADZYNMA 6 hónapon át történő alkalmazására randomizáltak (1. szakasz), majd a következő 6 hónapra a másik kezelésre állítottak át (2. szakasz). Az 1. és a 2. szakaszt követően minden beteg belépett egy 6 hónapos egykaros ADZYNMA-kezeléses szakaszba (3. szakasz). A kezdeti profilaktikus ADZYNMA-kezelés gyakorisága 35 (76,1%) betegnél kéthetente egyszeri, 9 (19,6%) betegnél pedig hetente egyszeri volt. Az átlagos életkor (szórás) 30,5 év (16,0 év) volt (tartomány: 3–58 év). A 46 betegből 4 fő (8,7%) 6 évesnél fiatalabb, 4 fő (8,7%) ≥ 6 és < 12 év közötti, 4 fő (8,7%) ≥ 12 és < 18 év közötti, 34 fő (73,9%) pedig ≥ 18 éves volt. Az átlagos testtömeg (szórás) 65,9 kg (21,8 kg) volt (tartomány: 18,5–102,4 kg), és a betegek többsége fehér (65,2%) és nő (58,7%) volt, akik közül 74,1% volt fogamzóképesnek tekinthető. A vizsgálatba belépés előtt a betegek többsége (69,6%) FFP-kezelést kapott, míg 21,7% oldószer/detergens (S/D) plazmával, 6,5% pedig FVIII:VWF-koncentrátummal végzett kezelésben részesült. A cTTP-s betegeknél ADZYNMA-val végzett profilaktikus kezelés hatásosságát a következők incidenciája alapján értékelték ki: akut TTP-s események (vagyis definíció szerint a vérlemezkeszám 9 leesése [≥ 50%-os csökkenés a kiinduláshoz képest vagy 100 × 10 /l alatti vérlemezkeszám] és a laktát-dehidrogenáz [LDH] szintjének megemelkedése [a kiindulási érték > 2-szeresére vagy a felső normálérték > 2-szeresére]); szubakut TTP-s események (vagyis definíció szerint thrombocytopeniás esemény vagy microangiopathiás haemolyticus anaemiás esemény; szervspecifikus jelek és tünetek, többek között veseműködési zavarral járó események, neurológiai tünetekkel járó események, láz,
kimerültség/letargia és/vagy hasi fájdalom), valamint TTP-manifesztációk (például thrombocytopenia, microangiopathiás haemolyticus anaemia, neurológiai tünetek, veseműködési zavar és hasi fájdalom); valamint szubakut TTP-s események miatt szükségessé váló kiegészítő adagok (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A profilaktikus kohorsz hatásossági eredményei cTTP-s betegeknél (1. és 2. szakasz)
ADZYNMA Plazmaalapú
terápiák
n = 45
n = 46
Akut TTP-s események
Eseményt tapasztaló vizsgálati alanyok száma 0 1 (események száma) (0) (1)
Szubakut TTP-s események
| Eseményt tapasztaló vizsgálati alanyok száma | 1 | 6 |
| (események száma) | (1) | (7) |
| Szubakut esemény miatt kiegészítő dózist kapó vizsgálati | 0 | 4 |
alanyok száma Szubakut esemény miatti kiegészítő dózisok száma 0 9
TTP-manifesztációk
a Thrombocytopeniás események Eseményt tapasztaló vizsgálati alanyok száma 13 23 (események száma) (49) (91)
b Modellalapú évesített eseménygyakoriság, LSM (SE) 0,92 (0,262) 1,72 (0,457)
c Microangiopathiás haemolyticus anaemiás események Eseményt tapasztaló vizsgálati alanyok száma 8 12 (események száma) (23) (32)
b Modellalapú évesített eseménygyakoriság, LSM (SE) 0,37 (0,136) 0,59 (0,194)
d Neurológiai tünetekkel járó események Eseményt tapasztaló vizsgálati alanyok száma 4 7 (események száma) (18) (29)
b Modellalapú évesített eseménygyakoriság, LSM (SE) 0,13 (0,068) 0,23 (0,109)
e Veseműködési zavarral járó események Eseményt tapasztaló vizsgálati alanyok száma 5 2 (események száma) (11) (5)
b Modellalapú évesített eseménygyakoriság, LSM (SE) 0,17 (0,090) 0,08 (0,052) Hasi fájdalommal járó események Eseményt tapasztaló vizsgálati alanyok száma 2 6 (események száma) (4) (8)
b Modellalapú évesített eseménygyakoriság, LSM (SE) 0,09 (0,055) 0,17 (0,086)
LSM = legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag; SE = standard hiba; TTP = thromboticus thrombocytopeniás purpura. a 9 A vérlemezkeszám ≥ 25%-os csökkenése a kiinduláshoz képest vagy 150 × 10 /l alatti vérlemezkeszám. b Negatív binomiális kevert hatásos modell alapján. c Az LDH-szint megemelkedése a kiindulási érték > 1,5-szeresére vagy a felső normálérték > 1,5-szeresére.
d Idegrendszeri rendellenességek (például fejfájás, zavartság, memóriaproblémák, ingerlékenység, paraesthesia, dysarthria, dysphonia, látászavarok, fokális vagy generalizált motoros tünetek, köztük epilepsziás rohamok). e A szérum kreatininszintjének megemelkedése a kiindulási érték > 1,5-szeresére. Az ADZYNMA hatásossági eredményei összességében a vizsgálat során végig konzisztensek voltak, a
- szakaszt is beleértve, és minden korcsoportban.
Igény szerinti enzimpótló kezelés akut TTP-s epizódok esetén Az akut TTP-s epizódok igény szerinti enzimpótló kezelésének hatásosságát az alapján értékelték ki, hogy a vizsgálat időtartama alatt a profilaktikus és az igény szerinti kohorszban milyen arányban reagáltak az akut TTP-s események az ADZYNMA-ra. Az ADZYNMA-ra reagáló akut TTP-s esemény definíciója a következő volt: a TTP-s esemény 9 elmúlása, vagyis a vérlemezkeszám elérte vagy meghaladta a 150 × 10 /l-t, vagy a kiindulási értékhez képest 25%-on belülre került, amelyik előbb bekövetkezett, és az LDH-szint legfeljebb a kiindulási érték 1,5-szerese vagy legfeljebb a felső normálérték 1,5-szerese, más ADAMTS13-tartalmú szer alkalmazásának szükségessége nélkül. Az igény szerinti kohorsz 5 felnőtt (≥ 18 éves) beteget és 1 gyermekkorú (< 6 éves) beteget tartalmazott. Az ebbe a kohorszba beválasztott betegeknél összesen 7 akut TTP-s esemény jelentkezett. Ebből a 6 betegből 2 főt igény szerinti ADZYNMA-kezelésre, 4 főt pedig plazmaalapú terápiára randomizáltak. Mind a 7 akut TTP-s esemény 5 napon belül elmúlt az ADZYNMA-val vagy plazmaalapú terápiával végzett kezelést követően. A betegek többsége (66,7%) férfi volt, 50%-a fehér, a medián életkor 20 év (min. 5 év, max. 36 év), az átlagos testtömeg 56,4 ttkg (szórás 18,6 ttkg), a medián testtömeg pedig 64,3 ttkg (min. 23,0 ttkg, max. 74,0 ttkg) volt. 3002-es vizsgálat (folytatólagos vizsgálat) A III. fázisú vizsgálatot (a 281102-es vizsgálatot) elvégző betegek alkalmasak voltak a részvételre egy hosszú távú, folytatólagos vizsgálatban (a 3002-es vizsgálatban). A profilaktikus kohorsz 65 beteget tartalmazott, akik közül 40 fő a 281102-es vizsgálatból érkezett, 25 beteg pedig nem kapott még kezelést. A másik vizsgálatból érkező 40 beteg közül 7 fő (17,5%) ≥ 12 és < 18 év közötti, 33 fő (82,5%) pedig ≥ 18 éves volt. A korábban nem kezelt 25 betegből 3 fő (12%) 6 évesnél fiatalabb, 3 fő (12%) ≥ 6 és < 12 év közötti, 3 fő (12%) ≥ 12 és < 18 év közötti, 16 fő (64%) pedig ≥ 18 éves volt. Az igény szerinti kohorsz 1 fő ≥ 6 és < 12 év közötti életkorú beteget tartalmazott. Minden beteg ADZYNMA-kezelésben részesült. A profilaktikus kezelés átlagos időtartama 0,98 év, maximális időtartama pedig 2,17 év volt. Az akut és szubakut TTP-s események és TTPmanifesztációk incidenciája konzisztens volt a 281102-es vizsgálat eredményeivel. Gyermekek és serdülők Összességében a gyermekeknél és serdülőknél a hatásosság hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez. Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ADZYNMA farmakokinetikai (PK) profilját klinikai vizsgálati ADAMTS13-aktivitási adatok elemzése alapján határozták meg. Az ADZYNMA 5 NE/ttkg-os, 20 NE/ttkg-os és 40 NE/ttkg-os, egyetlen adagos, felnőtteknél és serdülőknél történő intravénás alkalmazását követően az egyéni ADAMTS13-aktivitás dózissal összefüggő fokozódását figyelték meg, és az aktivitás körülbelül 1 órával a beadás után vagy korábban érte el maximumát. Felnőttek és serdülők esetén a 40 NE/ttkg-os klinikai dózis mellett az átlagos felezési idő 47,8 óra (szórás 13,7 óra), az átlagos tartózkodási idő (MRT) pedig 63,8 óra (szórás 16,0 óra) volt. A felnőttek, serdülők és fiatalabb gyermekek esetén 40 NE/ttkg adagban alkalmazott ADZYNMA intravénás beadását követő ADAMTS13-aktivitás populáció-farmakokinetikai paramétereit a
- táblázat tartalmazza.
3. táblázat: Az ADZYNMA intravénás beadását követő ADAMTS13-aktivitás farmakokinetikai
paraméterei cTTP-s betegeknél
Paraméter Átlag (szórás)
(mértékegység) min.; max.
(n = 83)
C 1,13 (0,29) max (NE/ml) 0,72; 2,29 AUC 72,8 (37,4) (NE⋅h/ml) 38,7; 274 10% fölötti ADAMTS13-aktivitás időtartama 8,85 (2,45) (nap) 4,51; 14,0 AUC = az ADAMTS13-aktivitás–idő görbe alatti terület; Cmax = maximális ADAMTS13-aktivitás. Megjegyzés: 1 NE/ml ADAMTS13-aktivitás az átlagos normális aktivitás 100%-ának felel meg. 40 NE/ttkg ADZYNMA intravénás alkalmazása több mint 5-ször nagyobb ADAMTS13-aktivitási expozíciót (Cmax, AUC és 10% fölötti ADAMTS13-aktivitás időtartama), valamint kisebb variabilitást eredményezett, mint a plazmaalapú terápiák. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, rassz és más intrinsic tényezők A testtömegalapú adagoláson kívül nem azonosítottak más intrinsic tényezőt, például életkor, nem, rassz, kiindulási becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) és kiindulás bilirubinszint, az ADAMTS13 farmakokinetikáját befolyásoló kovariánsként. Az ADAMTS13-aktivitás farmakokinetikai jellemzői (MRT, megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban [Vss] és clearance [CL]) hasonlók voltak a cTTP-s betegek különböző korcsoportjaiban. Az ADZYNMA testtömegalapú adagolása hasonló ADAMTS13-aktivitási farmakokinetikai paramétereket (Cmax és átlagos ADAMTS13-aktivitás [Cátl.]) eredményez a különböző korcsoportokban, beleértve a 12 évesnél fiatalabbakat is. A 10 ttkg-nál kisebb testtömegű csecsemőknél a 10% fölötti ADAMTS13-aktivitás medián időtartama rövidebb (körülbelül 5-6 nap) volt, mint a felnőtteknél (körülbelül 10 nap).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A farmakológiai biztonságossági, egyadagos dózistoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási, lokális tolerálhatósági és immunogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az rADAMTS13 mutagén és karcinogén potenciáljának kiértékelésére nem végeztek vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por nátrium-klorid kalcium-klorid-dihidrát L-hisztidin mannit szacharóz poliszorbát 80 (E433) Oldószer injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üveg 3 év Feloldást követően A feloldás utáni kémiai és fizikai stabilitás 25 °C-on 6 óra. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/feloldás/hígítás módszere kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, akkor a feloldás utáni tárolási idők és feltételek betartása a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Por Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az ADZYNMA legfeljebb 30 °C-os szobahőmérsékleten legfeljebb 6 hónapig, de legkésőbb a felhasználhatóság dátumáig tárolható liofilizált formában. Szobahőmérsékleten tárolás után ne tárolja az ADZYNMA-t újból hűtőszekrényben.
A dobozra rá kell írni a napot, amikor az ADZYNMA-t kiveszik a hűtőből. Feloldást követően A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
ADZYNMA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Minden doboz az alábbiakat tartalmazza:
| − | por injekciós üvegben (I-es típusú üveg), butilgumi dugóval, |
| − | 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), butilgumi dugóval, |
| − | egy darab feloldóeszköz (BAXJECT II Hi-Flow), |
| − | egy darab egyszer használatos, 10 ml-es fecskendő, |
| − | egy darab 25 G-s infúziós szerelék, |
| − | két darab alkoholos törlő. |
ADZYNMA 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Minden doboz az alábbiakat tartalmazza:
| − | por injekciós üvegben (I-es típusú üveg), butilgumi dugóval, |
| − | 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), butilgumi dugóval, |
| − | egy darab feloldóeszköz (BAXJECT II Hi-Flow), |
| − | egy darab egyszer használatos, 20 ml-es fecskendő, |
| − | egy darab 25 G-s infúziós szerelék, |
| − | két darab alkoholos törlő. |
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az ADZYNMA-t a pornak a mellékelt injekcióhoz való vízzel történő feloldását követően intravénásan kell beadni. Általános utasítások
| − | A beadandó adagot és mennyiséget a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. |
| − | Az eljárás során végig aszeptikus technikát kell alkalmazni. |
| − | Felhasználás előtt ellenőrizni kell a készítmény lejárati dátumát. |
| − | Ne használja fel az ADZYNMA-t, ha a lejárati dátum elmúlt. |
| − | Ha a betegnek injekciónként több injekciós üveg ADZYNMA-ra van szüksége, minden egyes |
injekciós üveg tartalmát fel kell oldani a „Feloldás” című pont alatti utasításoknak megfelelően. A BAXJECT II Hi-Flow eszköz kizárólag egyetlen injekciós üveg ADZYNMA-val és injekcióhoz való vízzel használható, ezért egy második injekciós üveg feloldásához és fecskendőbe történő felszívásához egy második BAXJECT II Hi-Flow eszköz is szükséges. − A parenterális gyógyszereket beadás előtt ellenőrizni kell látható részecskék jelenléte és elszíneződés szempontjából, amennyiben az oldat és a tartály lehetővé teszi. Az elkészített ADZYNMA oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. − Ne adja be, ha részecskéket vagy elszíneződést észlel. − Szobahőmérsékleten tárolás esetén a feloldást követően 3 órán belül be kell adni az ADZYNMA-t. − Ne adja be az ADZYNMA-t egyidejűleg ugyanabban a szerelékben vagy tartályban más infúziós gyógyszerekkel.
Feloldás 1. Készítsen elő egy tiszta, sima felületet, és vegyen elő mindent, ami a feloldáshoz és a beadáshoz szükséges (A. ábra).
A. ábra
Kellékek a feloldáshoz Kellékek a beadáshoz
2. Felhasználás előtt hagyja az ADZYNMA-t és az oldószert tartalmazó injekciós üvegeket szobahőmérsékletre melegedni. 3. Alaposan mossa meg és szárítsa meg a kezét. 4. Vegye le a műanyag kupakot az ADZYNMA-t és az oldószert tartalmazó injekciós üvegekről, és tegye az injekciós üvegeket sima felületre (B. ábra).
B. ábra
5. Alkoholos törlővel törölje le a gumidugókat, és használat előtt hagyja őket megszáradni
(C. ábra).
C. ábra
6. A fólia lehúzásával nyissa fel a BAXJECT II Hi-Flow eszköz csomagolását anélkül, hogy hozzáérne a belsejéhez (D. ábra).
- Ne vegye ki a BAXJECT II Hi-Flow eszközt a csomagolásból.
• Ne érjen az átlátszó műanyag tüskéhez.
D. ábra
7. Fordítsa a csomagolást a benne lévő BAXJECT II Hi-Flow eszközzel fejjel lefelé, és helyezze az oldószeres injekciós üveg tetejére. Nyomja egyenesen lefelé, amíg az átlátszó műanyag
tüske át nem szúrja az oldószeres injekciós üveg dugóját (E. ábra).
E. ábra
Átlátszó műanyag
Oldószer
8. Fogja meg a BAXJECT II Hi-Flow eszköz csomagolását a szélénél, és húzza le az eszközről
(F. ábra).
- Ne távolítsa el a kék kupakot a BAXJECT II Hi-Flow eszközről.
- Ne érjen hozzá a szabaddá vált lila műanyag tüskéhez.
F. ábra
9. Fordítsa meg a rendszert, hogy az oldószeres injekciós üveg legyen felül. Nyomja a
BAXJECT II Hi-Flow eszközt egyenesen lefelé, amíg a lila műanyag tüske át nem szúrja az ADZYNMA port tartalmazó injekciós üveg dugóját (G. ábra). A vákuum az ADZYNMA
port tartalmazó injekciós üvegbe szívja az oldószert.
- Buborékokat vagy habot láthat – ez normális, és rövid időn belül el kell tűnnie.
G. ábra
Lila műanyag
Por
10. Finoman és folyamatosan forgassa az összekapcsolt injekciós üvegeket, amíg a por teljesen fel nem oldódik (H. ábra).
- Ne rázza az injekciós üveget.
H. ábra
11. Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy nincsenek-e részecskék az elkészített oldatban.
- Ne használja fel a készítményt, ha részecskéket vagy elszíneződést észlel.
12. Ha az adaghoz több injekciós üveg ADZYNMA szükséges, mindegyikkel végezze el a feloldást a fenti lépések szerint.
• Az ADZYNMA és az oldószer minden egyes injekciós üvegéhez használjon másik
BAXJECT II Hi-Flow eszközt.
Beadás 13. Vegye le a kék kupakot a BAXJECT II Hi-Flow eszközről (I. ábra). Csatlakoztasson egy menetes luer lock csatlakozós fecskendőt (J. ábra).
- Ne fecskendezzen levegőt a rendszerbe.
I. ábra J. ábra
14. Fordítsa meg a rendszert (az ADZYNMA injekciós üveg legyen felül). A dugattyú lassú kihúzásával szívja az elkészített oldatot a fecskendőbe (K. ábra).
K. ábra
15. Ha a betegnek több injekciós üveg ADZYNMA-t kell kapnia, több injekciós üveg tartalma is felszívható ugyanabba a fecskendőbe. Ismételje meg ezt a folyamatot az ADZYNMA minden feloldott port tartalmazó injekciós üvegével, amíg el nem éri a beadandó mennyiséget. 16. Válassza le a fecskendőt, és csatlakoztasson megfelelő injekciós tűt vagy infúziós szereléket. 17. Tartsa egyenesen felfelé a tűt, ujjával óvatosan megkocogtatva a fecskendőt távolítsa el a légbuborékokat, majd lassan, óvatosan nyomja ki a levegőt a fecskendőből és a tűből. 18. Helyezzen fel érszorítót, és tisztítsa meg a beadási helyet alkoholos törlővel (L. ábra).
L. ábra
19. Szúrja a tűt a vénába, majd vegye le az érszorítót. 20. Adja be lassan, 2-4 ml/perc sebességgel a feloldott ADZYNMA-t (M. ábra).
- Infúziós pumpa is alkalmazható a beadás sebességének szabályozására.
M. ábra
21. Húzza ki a tűt a vénából, és néhány percre szorítsa le a beadás helyét.
- Ne tegye vissza a kupakot a tűre.
22. A tűt, a fecskendőt és az üres injekciós üvegeket tegye szúrásbiztos veszélyeshulladék-tárolóba.
- Ne dobja a fecskendőket és a tűket a háztartási hulladékba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 1221 Bécs Ausztria medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/24/1837/001 EU/1/24/1837/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. augusztus 1.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.