1. A GYÓGYSZER NEVE
AFSTYLA250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
AFSTYLA500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
AFSTYLA1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
AFSTYLA1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
AFSTYLA2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
AFSTYLA2500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
AFSTYLA3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
AFSTYLA 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 250 NE rekombináns, egyláncú (single-chain) VIII-as véralvadási faktort (rVIII-SingleChain, INN = alfa lonoktokog)tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően az oldat 100NE rVIII-SingleChain-t tartalmaz milliliterenként.
AFSTYLA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 500 NE rekombináns, egyláncú (single-chain) VIII-as véralvadási faktort (rVIII-SingleChain, INN = alfa lonoktokog)tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően az oldat 200NE rVIII-SingleChain-t tartalmaz milliliterenként.
AFSTYLA 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 1000 NE rekombináns, egyláncú (single-chain) VIII-as véralvadási faktort (rVIII-SingleChain, INN = alfa lonoktokog)tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően az oldat 400NE rVIII-SingleChain-t tartalmaz milliliterenként.
AFSTYLA 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 1500 NE rekombináns, egyláncú (single-chain) VIII-as véralvadási faktort (rVIII-SingleChain, INN = alfa lonoktokog)tartalmaz. Az5 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően az oldat 300NE rVIII-SingleChain-t tartalmaz milliliterenként.
AFSTYLA 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 2000 NE rekombináns, egyláncú (single-chain) VIII-as véralvadási faktort (rVIII-SingleChain, INN = alfa lonoktokog)tartalmaz. Az5 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően azoldat 400NE rVIII-SingleChain-t tartalmaz milliliterenként.
AFSTYLA2500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 2500 NE rekombináns, egyláncú (single-chain) VIII-as véralvadási faktort (rVIII-SingleChain, INN = alfa lonoktokog )tartalmaz. Az5 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően az oldat 500NE rVIII-SingleChain-t tartalmaz milliliterenként.
AFSTYLA 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
Egy injekciós üveg névlegesen 3000 NE rekombináns, egyláncú (single-chain) VIII-as véralvadási faktort (rVIII-SingleChain, INN = alfa lonoktokog)tartalmaz. Az5 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően az oldat 600NE rVIII-SingleChain-t tartalmaz milliliterenként.
A hatáserősséget (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén vizsgálattalhatározzák meg. Az AFSTYLA fajlagos aktivitása7400 –16000NE/mg fehérje.
Az AFSTYLA kínai hörcsög ovarium sejtekben (CHO -Chinese hamster ovary) előállított rekombináns, egyláncú (single-chain)humánVIII-as faktor. Ez egy olyan konstrukció, ahola vad típusú, teljes hosszúságú VIII-as faktorban előforduló B-domén többsége, és a szomszédos savas a3-doménról4 aminosaveltávolításra került (teljes hosszúságú VIII-as faktor 765-1652közötti aminosavak).
A VIII-as faktor nehéz és könnyű láncai között újonnan kialakított kapcsolat megteremtett egy új N-glikolizációs helyet. Mivel a vad típusú VIII-as faktorban, a B-domén és az a3-domén közötti furin hasítási hely eltávolításra került, az AFSTYLA egyláncú (single-chain) VIII-as faktor molekulaként jelenik meg.
Ismert hatású segédanyag:
AFSTYLA250, 500 és1000 NE(2,5 mloldószer) Egy injekciós üveg 17,5mg (0,76mmol)nátriumot tartalmaz
AFSTYLA1500, 2000, 2500 and 3000 NE (5 ml oldószer) Egy injekciós üveg35 mg (1,52mmol) nátriumot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér vagyhalványsárga por vagy porlékony anyag és tiszta, színtelen oldószer oldatos injekcióhoz.
pH: 6.6.-7.3
Ozmolalitás: 500 –600 mOsm/kg
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vérzés kezelése és prophylaxisa A-típusú haemophiliában (a VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegeknél.
Az AFSTYLAvalamennyi korcsoportban alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos felügyelete alatt kell végezni.
Nem állnak rendelkezésre adatok.
A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó adagra és az ismételt injekciók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a VIII-as faktor-szint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a VIII-as faktorra, különböző felezési időket és hasznosulást mutatva. A testtömegen alapuló adag módosítására lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagyműtétes beavatkozásoknál a szubsztitúciósterápia precíz monitorozása véralvadási vizsgálattal (plazma VIII-as faktor aktivitás) elengedhetetlen.
Amikor az aktivált parciális thromboplastin idő (APTT) mérésén alapuló invitroegylépéses véralvadási vizsgálatot alkalmaznak a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitásának meghatározására, a VIII-as faktor aktivitás eredményeit jelentősen befolyásolhatja a vizsgálatban használt APPT-reagens típusa és a vonatkoztatási standard. Jelentős különbségek lehetnek az APTT alapú egylépéses véralvadási vizsgálat és a Ph. Eur. szerinti kromogén vizsgálat eredményei között. Ez különösen akkor fontos, amikor módosul a vizsgálatban alkalmazott laboratórium és/vagy a reagensek.
Az AFSTYLA-val kezelt betegek plazmájának VIII-as faktor aktivitása monitorozhatóakár kromogén vizsgálattal,akár egylépéses véralvadási vizsgálattal,aminek eredménye iránymutatást ad a dózis és azinjekcióalkalmazása gyakoriságának meghatározásához. Az AFSTYLA klinikai vérzéscsillapító potenciáljáta kromogén vizsgálat eredménye tükrözi legpontosabban, ezért ezt célszerű alkalmazni. A kromogén vizsgálat eredményéhez hasonlítva az egylépéses véralvadási vizsgálat eredménye kb. 45%-kal aláméri a VIII-as faktor aktivitás szintet. Amennyiben egylépéses véralvadási vizsgálat kerül alkalmazásra, az eredményt meg kell szorozni egy konverziós faktorral, aminek az értéke 2, hogy meghatározásra kerüljöna beteg VIII-as faktor aktivitás szintje.
Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagolása és időtartama függ a VIII-asfaktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától.
Az alkalmazásra kerülő VIII-as faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a VIII-asfaktorkészítmények aktuális WHO koncentrátum standardjáravezethető vissza. A plazmában lévő VIII-as faktor aktivitás vagy százalékosan (a normál human plazmára vonatkoztatva) vagyinkább nemzetközi egységben (NE) (VIII-as faktor tartalmú plazma Nemzetközi Standardra vonatkoztatva) fejezhető ki.
A VIII-asfaktor aktivitás egy nemzetközi egysége (NE) megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő VIII-asfaktor mennyiségének.
A potenciál mértéket kromogén szubsztrát vizsgálattal határozzákmeg. Plazma VIII-as faktorszintek monitorozhatók akár kromogénszubsztrátvizsgálattal,akár egylépéses véralvadási vizsgálattal.
Szükségszerinti kezelés A szükséges VIII-as faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy a testtömeg-kilogrammonként adott 1 nemzetközi egysége (NE) VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel emeli meg
A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni: Szükséges adag (NE) = testtömeg kg ×kívánatos VIII-as faktor-emelkedés (NE/dl vagy a normálérték %-a) ×0,5 NE/kg per NE/dl
A szükséges mennyiséget és a kezelés gyakoriságát mindig az egyedi esetben elért klinikai hatékonyságra való tekintettel kell meghatározni.
A következő vérzések esetében a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott szint alá a kezelési időszakban (a normál szint %-ában kifejezve). A következő táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatásul az adagolás meghatározásához:
Vérzés mértéke/ sebészeti A szükséges VIII-as Adagolás gyakorisága (órák) / A
beavatkozás típusa faktor szint (%) (NE/dl) kezelés időtartama (napok)
Haemorrhagia Kezdeti haemarthros, 20 -40 Az injekció 12-24 óránként izomvérzés vagy szájüregi ismétlendő. vérzés Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig. Kiterjedtebbhaemarthros, 30 -60 Az injekció 12-24 óránként izomvérzésvagy ismétlendő, 3-4 vagy több napon át, haematoma a fájdalom és akut mozgáskorlátozottság elmúltáig. Életveszélyeesvérzések 60 -100 Az injekció 8-24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig. Sebészeti beavatkozások Kis műtét 30 -60 24óránként ismétlendő. Legalább Beleértve a foghúzást is 1napos kezelés, teljes gyógyulásig. Nagy műtét 80 -100 8-24 óránként ismételni kell az (pre- és posztoperatív) infúziót a teljes sebgyógyulásig, majd további 7 napig, mivel a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-on (NE/dl) kell tartani.
Prophylaxis Az ajánlott kezdeti adag 20-50 NEAFSTYLA testsúly-kilogrammonkénthetente 2-3-szor alkalmazva. Az adagolás a beteg válaszának megfelelően módosítható.
Gyermekek és serdülők Gyermekeknél (12 éves kor alatt) az ajánlott kezdeti adag 30-50 NE AFSTYLA testtömegkilogrammonként hetente 2-3-szor alkalmazva. A 12 év alatti gyermekeknél, gyakoribb alkalmazásra vagy a nagyobb dózisra lehet szükség, számítva a gyorsabb kiürülésre a korcsoportnál.
A 12év feletti serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével (lásd 5.2 pont).
Idősek Az AFSTYLA klinikai vizsgálataiban 65 évnél idősebb beteg nem vett részt.
Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A feloldott készítménytlassankell beadni olyan sebességgel, ami a betegnek kényelmes, a beadás sebessége nem haladhatja meg a 10 ml/perc értéket
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ismert allergiás reakció hörcsög fehérje ellen.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Túlérzékenység Az AFSTYLA alkalmazása közben allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. A készítmény nyomokban hörcsög fehérjéket tartalmaz. Amennyiben túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal szüntessék meg a gyógyszer adagolását, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, köztük a csalánkiütésről, generalizált urticariáról, nehézlégzésről, légszomjról, vérnyomásesésről és anaphylaxiáról.
Azoknál a betegeknél, akiknél korábban túlérzékenységi reakciók jelentkeztek, a megfelelő premedikáció megfontolandó.
Shock esetén a shock kezelésre vonatkozó korszerű kezelési irányelveket kell alkalmazni.
Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-asfaktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek azinhibitorok általában a VIII-asfaktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét –amódosított Assay alapján –azegy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-asfaktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-asfaktor-kezelés első50napjában a legnagyobb, , de életfogytig fennáll, bár kialakulása nem gyakori.
Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: ő alacsony titerű inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok.
Általábana VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezeltösszesbetegnélmegfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatokalapjángondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-asfaktor elleni inhibitorok jelenlétét. Amagas inhibitorszintű betegeknél a VIII-asfaktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas ésaVIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania.
Ellenőrző laboratóriumi vizsgálatok Amennyiben egylépéses véralvadási vizsgálatkerül alkalmazásra, az eredményt meg kell szorozni egy konverziós faktorral, aminek az értéke 2, hogy meghatározásra kerüljöna beteg VIII-as faktor aktivitás szintje(lásd 4.2 pont).
Cardiovascularis események A VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés a cardiovascularis rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél növelheti a szív- és érrendszerikockázatot.
Katéter alkalmazásával kapcsolatos szövődmények Ha centrális vénás katéterre (CVAD) van szükség, a CVAD alkalmazásával kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzéseket, a bacteriaemiátés a kanül helyén kialakuló thrombosistfigyelembe kell venni.
Nátrium tartalom Ez a gyógyszer maximum 35,0 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ez a mennyiség a WHO által a felnőttek számára javasolt 2 g-os napi maximális nátrium-bevitel 1,8%-ával azonos. .
Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A humán VIII-as alvadási faktor készítmények egyéb gyógyszerrel való kölcsönhatásairólnem számoltak be.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Nem végeztek állatoknál reprodukciós vizsgálatokat VIII-as faktorral. Az A típusú haemophilia nők körében ritka előfordulása miatt a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésretapasztalat. Ezért a VIII-as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az FSTYLAnem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetekben túlérzékenységi vagy allergiás reakciók léphetnek fel (ezek a következők lehetnek: angiooedema, égő és csípő érzés az injekció helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anaphylaxiává progrediálhatnak (beleértve a shockotis).
VIII-as faktorral –így például AFSTYLA-val –kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg.Ha ilyen inhibitorokjelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.
Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) megfelelően készült.A táblázatban megadott gyakoriságokat a súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegekkel végzett, befejezett klinikai vizsgálatban figyelték meg.
A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
MedDRAszerinti
Mellékhatások Gyakoriság
szervrendszerosztályozás
Nem gyakori
Vérképzőszervi és
VIII-as faktorok gátlása (PTPs)*
nyirokrendszeri betegségek és
(inhibitorok) Nagyon gyakori
tünetek
(PUPs)*
Immunrendszeri betegségek Túlérzékenység
Gyakori
és tünetek
Idegrendszeri betegségek és Szédülés Gyakori
tünetek Paraesthesia Gyakori
Kiütés Gyakori
A bőr és a bőr alatti
szövet betegségei és Erythema Nem gyakori
tünetei
Pruritus Nem gyakori Láz Gyakori
Általános tünetek ésaz Fájdalom az
Nem gyakori
alkalmazás helyén fellépő injekció helyén
reakciók Hidegrázás Nem gyakori
Melegségérzés Nem gyakori
- A gyakoriság az összesVIII-as faktor készítményklinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek
súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTPs(previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek. PUPs = korábban nem kezelt betegek.
Gyermekek és serdülők A gyermekeknél ésa felnőtteknél előforduló mellékhatások nemmutattakkorspecifikus különbségeket.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Befejezett klinikai vizsgálatban egy beteg az előírt adag több mint kétszeresét kapta, de a tapasztalt szédülés, melegérzet és viszketés nem kapcsolódik az AFSTYLA-hoz, valószínűleg az együttesen beadott fájdalomcsillapító okozta.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antihemorrhagicum / VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02
Hatásmechanizmus
Az AFSTYLA (INN: alfa lonoktokog) egyrekombinánshumánfehérje, hogy helyettesítse a hatékony haemostasishoz szükséges hiányzó VIII-as alvadási faktort. Az AFSTYLA egyláncú polipeptid, rövidített B-doménnel, amely lehetővé teszi, hogy egy kovalens hídon keresztül kapcsolódjona VIII-
asfaktor nehéz és könnyű lánca. Az AFSTYLA bizonyítottan nagyobb von Willebrand factor (VWF) affinitással rendelkezik, mint a teljes hosszúságú rFVIII. A VWF stabilizálja a VIII-as faktort és megvédi a lebomlástól. Az aktivált AFSTYLA és az aktivált VIII-asfaktor aminosav szekvenciája azonos.
Farmakodinámiás hatások A VIII-as faktor / von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor).Hemophiliás betegnek infúzióban beadva a VIII-as faktor a beteg keringésében az endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a prothrombint thrombinná. Majd a thrombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. A haemophilia-A nemhez kötött, a VIII:C faktor alacsony szintje miatt kialakuló véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban és a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a VIII-as faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is.
Klinikai hatásosságés biztonságosság
Felnőttek és serdülők 12évestől 65 éves korig Az 1001-es vizsgálatmeghatározta a vérzéses események megelőzésének hatásosságátés biztonságosságátprophylaxisban, a vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzéses események kontrollálásábanés perioperatívszakban. A vizsgálatba összesen 175, korábban már kezelt súlyos haemophilia-A-ban szenvedő férfi beteget (12-65 év között) vontak be(1, hatvan évnél idősebb beteget választottak be), akik összesen 14306expozíciós nap(ED) kaptakrVIII-SingleChain-t. A betegeknél nem alakult ki inhibitor és nem tapasztaltakanaphylaxiás reakciót
Prophylaxis:146 beteg részesült prophylaxisban(a medián egy évre vetítettvérzési arány[ABR: Annualised Bleeding Rate)1,14volt (interkvartilis tartomány 0,0 ; 4,2)], 79-en (54%) hetente háromszor, 47-en (32%) pedig hetente kétszer kaptak kezelést. A hetentekétszer és háromszor prophylactikusan kezelt betegek medián adagja 35 és30NE/kg/injekció volt, illetve az összes prophylaktikuskezelés medián éves felhasználása 4283 NE/kg/évvolt
Vérzés kezelése:az1001-esvizsgálatban848 vérzést figyeltek meg, amelyeknek93,5%-a 2 vagy kevesebb injekcióvalkontrollálható volt. A vérzéses epizód kezelésére a medián dózis 34,7 NE/kg volt.
Perioperatív szak (sebészeti prophylaxis):az1001-esvizsgálatban16 nagy műtétet végeztek, és 13 beteget értékeltek. Minden műtétet alapul véve azrVIII-SingleChain vérzéscsillapító hatásosságát kiválónak vagy jónak minősítették sebészeti profilaxisban. Gyermekek és serdülők, 18 évnél fiatalabbak nem voltak a műtéten átesett betegek között.
Gyermekek és serdülők, 12évesnél fiatalabbak A 3002-esvizsgálatba összesen 84, korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb(35 volt 6 évnél fiatalabb, 49 pedig 6-12 éves közötti)beteget választottak be. A vizsgálatban résztvevők összesen 5239 expozíciós nap kaptakrVIII-SingleChain-t. A betegeknél nem alakult ki inhibitor, és nem tapasztaltak anaphylaxiás reakciót.
Személyre szabott prophylaxis:a 81, prophylaktikusan kezelt beteg[a medián ABR 3,69volt (interkvartilis tartomány:0,00; 7,20)], közül 43 (53%) kapott hetente 2-szer és 25 (31%) kapott hetente 3-szor kezeléstA hetente2-szer és3-szor prophylaktikusan kezelt betegek medián adagja 35 és32 NE/kg/injekció volt, illetve az összes prophylaktikuskezelés medián éves felhasználása 4109NE/kg/évvolt.
Vérzés kezelése:a 3002esvizsgálatban 347 vérzéses epizódot figyeltek meg, amelyeknek 95,7%-a 2 vagy kevesebb injekcióvalkontrollálható volt. A vérzéses epizód kezelésére a medián dózis 27,6 NE/kg volt.
A3001-es kiterjesztéses vizsgálatba 222 korábban kezelt beteget vontak be (67 beteg 12 évesnél fiatalabb volt). Ebben a vizsgálatban a korábban kezelt betegeknél (PTP) az átlagos (SD) expozíciós napok száma (ED) 341, 9 (135,48) volt. Összesen 212 betegnél (95,5%) az expozíciós napok(ED) száma meghaladta a 100-at.A kiterjesztéses vizsgálat során nem azonosítottak új biztonságossági szignálokat vagy aggályokat.
A hatásossághasonló volt a korábbi vizsgálatokban közöltekhez.
Korábban nem kezelt betegek (PUP) A 3001-es vizsgálatba összesen 24 korábban nem kezelt beteget (PUP)vontakbe, átlagos életkoruk 1,0 év (tartomány: 0-5 év)volt. A vizsgálatban résztvevők összesen 5909 expozíciós nap kaptakrVIII- SingleChain-t(átlag (SD): 245,5 (161,56) ED).
Személyreszabott prophylaxis:Összesen 23 korábban nem kezelt beteget (PUP)kapott prophylaktikus kezelést a vizsgálat során (11betegnél váltottak az igény szerinti kezelésről). A prophylaxis során a mediánévesített vérzési arány(ABR)1,84 (tartomány: 0,0-23,6), azévesített spontán vérzési arány (AsBR) medián értéke 0,88 (tartomány: 0,0-19,7) volt.
Vérzés kezelése: A 315 kezelt vérzéses esemény (egy jelentős vérzés) 88,9%-át 2 vagy kevesebb injekcióval sikerült kontrollálni.
Immuntolerancia-indukcióval (ITI) kapcsolatos adatokat olyan hemofília A-ban szenvedő betegek kezelése közben gyűjtötték, akiknél FVIII inhibitorok alakultak ki.
Meg kell jegyezni, hogy az évesített vérzési arány (annualized bleeding rate: ABR) a különböző faktorkoncentrátumok és a különböző klinikai vizsgálatok között nem összehasonlítható.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felnőttek Az AFSTYLA farmakokinetikai (PK)tulajdonságait 50 NE/kg intravénásinjekcióbeadását követően értékelték81, korábban kezelt, 18 és 60 év közötti felnőtt betegnél, akiknélsúlyosAtípusúhaemophiliat, 1%-nál alacsonyabbVIII-as faktor szintteldiagnosztizáltak. A PK paraméterek a plazma VIII-as faktor aktivitásán alapultak, amit kromogén szubsztrát vizsgálattal határoztak meg (az egylépéses alvadási vizsgálattal kapott VIII faktor aktivitás eltérő, lásd 4.2pont). A kezdeti PK értékelés után 3-6 hónappal megismételt vizsgálatban kapott PK profil összehasonlítható hasonló volt az első adag utáni PK jellemzőkkel.
Farmakokinetikai jellemzők 50 NE/kg AFSTYLA egyszeri beadását követően - Kromogén szubsztrát vizsgálat:
rVIII-SingleChain
Farmakokinetikai (PK) jellemzők 50 NE/kg
(N=81)
Átlag(CV%)
Medián (Min,Max)
2,00 (20,8) IR(NE/dl)/(NE/kg) 1,99 (0,868, 2,90) 106 (18,1) Cmax (NE/dl) 106 (62,4, 151) 1960 (33,1) AUC0-inf (NE×h/dl) 1910 (932, 4090) 14,2 (26,0) t1/2 (h) 13,7 (7,54, 23,9) 20,4 (25,8) MRT (h) 20,2 (10,8, 35,1) 2,90 (34,4) CL (ml/h/kg) 2,67 (1,26, 5,79) 55,2 (20,8) Vss (ml/kg) 53,2 (32,4, 99,6) IR=inkrementális hasznosulás az injekció beadása után 30 perccel; Cmax =maximális koncentráció; AUC0-inf =VIII-as faktor aktivitás–idő görbe alatti terület végtelenre extrapolálva;t1/2= Felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő; CL=testtömegrekorrigáltkiürülés N=80 ; Vss = eloszlási térfogatdinamikus egyensúlyi állapotban. IR és Cmaxa kiindulási FVIII aktivitásrakorrigált N=81, míg a többi paraméter nem.
Gyermekek és serdülők Az AFSTYLA farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 50 NE/kg intravénás injekció beadását követően értékelték 10, korábban kezelt serdülő (12 és 18 év közötti) és 39, korábban kezelt gyermek (0 és 12év közötti) betegnél. Minden betegnél súlyos A-típusú haemophiliát, 1%-nál alacsonyabb VIII-as faktor szinttel diagnosztizáltak.
A PK paraméterek a plazma VIII-as faktor aktivitásán alapultak, amit kromogén szubsztrát vizsgálattal határoztak meg (az egylépéses alvadási vizsgálattal kapott VIII faktor aktivitás eltérő, lásd 4.2 pont).
Farmakokinetikai jellemzők korosztályonkénti összehasonlítása 50 NE/kg AFSTYLA dózis egyszeri beadását követően –Kromogén vizsgálat:
0-tól 6 éves korig 6-tól 12éves korig 12-től 18 éves korig
Farmakokinetikai (N=20) (N=19) (N=10)
(PK) jellemzők Átlag(CV%) Átlag(CV%) Átlag(CV%)
Medián (Min,Max) Medián (Min,Max) Medián (Min,Max)
IR 1,60 (21,1) 1,66 (19,7) 1,69 (24,8) (NE/dl)/(NE/kg) 1,55 (1,18, 2,76) 1,69 (0,92, 2,35) 1,76 (0,88, 2,44)
80,2 (20,6) 83,5 (19,5) 89,7 (24,8) Cmax (NE/dl) 78,6 (59,3, 138) 84,5 (46,4, 117) 92,4 (45,5, 131)
AUC0 1080 (31,0) 1170 (26,3) 1540 (36,5) -inf (NE*h/dl) 985 (561, 2010) 1120 (641, 1810) 1520 (683, 2380)
10,4 (28,7) 10,2 (19,4) 14,3 (33,3) t1/2 (h) 10,1 (5,19, 17,8) 10,0 (6,92, 14,8) 13,5 (6,32, 23,8)
12,4 (25,0) 12,3 (16,8) 20,0 (32,2) MRT (h) 13,0 (6,05, 17,9) 12,8 (8,22, 16,0) 18,6 (9,17, 31,7)
5,07 (29,6) 4,63 (29,5) 3,80 (46,9) CL(ml/h/kg) 5,08 (2,52, 8,92) 4,48 (2,79, 7,71) 3,31 (2,10, 7,32)
71,0 (11,8) 67,1 (22,3) 68,5 (29,9) Vss (ml/kg) 70,7 (57,3, 88,3) 64,9 (44,3, 111) 62,0 (45,9, 121) IR=inkrementális hasznosulás az injekció beadása után 30 perccel a 12 -< 18 éves korosztályban és a beadás után 60perccel a 1-< 12 éves korosztályban ; Cmax =maximális koncentráció; AUC0-inf =VIII-as faktor aktivitás–idő görbe alatti terület végtelenre extrapolálva; t1/2= Felezési idő; MRT = átlagos tartózkodási idő; CL=testtömegre korrigált kiürülés; Vss = eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban. IR és Cmaxa kiindulási FVIII aktivitásrakorrigált, míg a többi paraméter nem.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos -farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású toxicitási, genotoxicitási, thrombogenitási és helyi tolerancia-vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázatnem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por L-hisztidin Poliszorbát 80 Kalcium-klorid-dihidrát Nátrium-klorid Szaharóz
Oldószer Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkelvagy oldószerekkel, kivéve a 2. és 6.5 pontban felsoroltakat.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Feloldás után az oldat szobahőmérsékleten (25°C alatt) 48 órán át kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil. Mikrobiológiai szempontból a készítménytazonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a feloldás utáni, használat közbeni tárolási idő és körülmények a felhasználó felelősségét képezik.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C –8°C) tárolandó.
Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa adobozában.
Az AFSTYLA egyszeri alkalommal,maximum 3 hónapig tárolható szobahőmérsékleten, 25°C alatt, a dobozon és az injekciós üveg címkéjén megadott lejárati időn belül. A hűtőszekrényből kivett gyógyszert nem szabad ismételten visszatenni. A szobahőmérsékleten való tárolás kezdeti időpontját a gyógyszer dobozán fel kell tüntetni.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszközök az alkalmazáshoz
AFSTYLA 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (250NE)6 ml-esinjekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattintható narancssárga koronggal (műanyag) és zöld csíkoskupakkal (alumínium). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval(gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumínium).
AFSTYLA 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (500NE)6 ml-esinjekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattinthatókék koronggal (műanyag), és zöld csíkos kupakkal (alumínium). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumínium).
AFSTYLA 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (1000NE)6 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattinthatózöld koronggal (műanyag), és zöld csíkos kupakkal (alumínium). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumínium).
AFSTYLA 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (1500NE)10 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattinthatótürkiz koronggal (műanyag), és zöld csíkos kupakkal (alumínium). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusúüveg), dugóval (gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumínium).
AFSTYLA2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (2000NE)10 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattinthatóbíbor koronggal (műanyag), és zöld csíkos kupakkal (alumínium). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumínium).
AFSTYLA 2500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (2500NE)10 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattintható világosszürkekoronggal (műanyag), és zöld csíkoskupakkal (alumínium). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumínium).
AFSTYLA3000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (3000NE)10 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattinthatósárga koronggal (műanyag), és zöld csíkos kupakkal (alumínium). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumínium).
Kiszerelések
Egy 250, 500 vagy 1000 NE-es csomag tartalma: 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboztartalma: 1 db 5 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz
Egy 1500, 2000, 2500 vagy 3000 NE-es csomag tartalma: 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboz tartalma: 1 db 10 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Általános teendők
- Feloldás után az oldatcsaknem színtelen, tiszta vagy kissé opálos lehet. Alkalmazás előtt a
felszívott, megszűrt (lásd alább) oldatot szemmel ellenőrizni kell, hogy vannak-e benne részecskék, vagy megváltozott-e a színe.
- Láthatóan zavaros vagy üledéket, részecskékettartalmazó oldatot nem szabad felhasználni.
- A feloldást és a felszívást aszeptikus körülmények között kell végezni.
Feloldás és beadás Az oldószert hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. Távolítsa el a portés az oldószert tartalmazó injekciós üvegek védőkupakját, majd a gumidugókatkezelje fertőtlenítő oldattal,és hagyja megszáradni mielőtt a Mix2Vialcsomagotkibontaná.
1. Nyissa ki a Mix2Vial-ta fedőfólia lehúzásával. Nevegye ki a Mix2Vial-t a buborékcsomagolásból!
1
2. Helyezze az oldószert tartalmazó injekciós üveget
egy sima, tiszta felületre, és tartsa az üveget szorosan. A buborékcsomagolással együtt a Mix2Vial készlet kékvégében lévő tűt nyomja egyenesen lefelé és szúrja át az oldószert tartalmazó injekciósüveg gumidugóját. 2 3. Óvatosan távolítsa el a buborékcsomagolást a Mix2Vial készletről úgy, hogy a tartót a pereménél fogva felfelé húzza. Győződjön meg róla, hogy csak a buborékcsomagolást húzta le, és nem a Mix2Vial készletet.
3
4. Helyezze a port tartalmazó injekciós üveget egy sima és
szilárd felületre. Az oldószert tartalmazó injekciósüveget a rajta lévő Mix2Vial készlettel együtt fordítsa meg, és a készlet átlátszóvégében lévő tűt nyomja egyenesen lefelé és szúrja át a port tartalmazóinjekciós üveg gumidugóját. Az oldószer automatikusan átfolyik a porttartalmazó injekciós üvegbe. 4 5. Egyik kezével fogja meg a Mix2Vial készlet port tartalmazó injekciós üveghez csatlakozó részét, másik kezével az oldószert tartalmazó injekciósüveghez csatlakozó darabot, és óvatosan az óra járásával ellentétesen csavarja szét két részre. Az oldószert tartalmazó injekciósüveget a hozzá kapcsolódó kék színű Mix2Vial darabbal együtt távolítsa el. 5 6. A készítményt tartalmazó injekciós üveget a rajta lévő átlátszó adapterrel enyhén mozgassa, és győződjön meg róla, hogy a készítmény teljesen feloldódik. Ne rázza az üveget! 6 7. Szívjon levegőt az üres, steril fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt az óramutató járásával megegyező irányba csavarva a függőlegesen álló injekciós üvegen lévő Mix2Vial készlet Luer Lock csatlakozójához. Nyomja a levegőt a készítményt tartalmazó üvegbe
7
Felszívás és alkalmazás
8. Tartsa a fecskendő dugattyúját benyomva, és fordítsa meg az üveget a fecskendővel együtt, majd a dugattyú lassú visszahúzásával szívja ki az oldatot.
8 9. Amint az oldat teljes mennyisége a fecskendőbe került, fogja szorosan a fecskendőt (a dugattyúval lefelé tartva), és az óramutató járásával ellentétes irányba csavarvaa Mix2Vial készlet átlátszó részét válassza le a fecskendőről.
9
Az AFSTYLA injekció beadására csak a mellékelt szereléket szabad használni, mert a kezelés sikertelenségét okozhatja, ha a VIII-as faktor kitapad bizonyos injekciós eszközök belső felületére.
Ügyelni kell arra, hogy vér ne jusson a készítményttartalmazó fecskendőbe, mert fennáll a kockázata, hogy a vér megalvad a fecskendőben, és az alvadék beadásra kerülhet a betegbe.
Az AFSTYLAoldatot nem szabad hígítani.
Az oldatot külön infúziós/injekciós szerelékenlassan, intravénásan kell beadni, a beadás sebességét a beteg kényelem érzete határozza meg, ami ne legyen több mint 10ml/perc.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1158/001 EU/1/16/1158/002 EU/1/16/1158/003 EU/1/16/1158/004 EU/1/16/1158/005 EU/1/16/1158/006 EU/1/16/1158/007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2017. Január 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2021. Augusztus 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.