1. A GYÓGYSZER NEVE
Agilus 120 mg por oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
120 mg dantrolén-nátrium-hemiheptahidrátot tartalmaz injekciós üvegenként. 20 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 5,3 mg dantrolén-nátriumhemiheptahidrátot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok 3530 mg hidroxipropil-betadexet és 6,9 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos injekcióhoz. Sárga-narancssárga liofilizált por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Agilus malignus hyperthermia kezelésére javallott felnőtteknél, valamint bármilyen korú gyermekeknél és serdülőknél, megfelelő kiegészítő intézkedésekkel kombinálva.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Agilus-kezelést azonnal meg kell kezdeni, amint malignus hyperthermiás krízis gyanúja merül fel, azaz jellemzően izommerevség, metabolikus acidózis és/vagy gyorsan emelkedő testhőmérséklet jelentkezik. Adagolás Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetében az Agilus-t gyorsan, intravénás injekció formájában kell beadni 2,5 mg/ttkg kezdő dózisban. Amíg a fő klinikai tünetek, azaz a tachycardia, a hypoventilatio, a tartós hiperaciditás (a pH és a parciális szén-dioxid-nyomás [pCO2] monitorozása szükséges) és a hyperthermia fennállnak, 2,5 mg/ttkg bólus injekciót kell 10 percenként ismételni mindaddig, amíg a fiziológiai és metabolikus rendellenességek nem javulnak (lásd 5.1 pont). Ha a kumulatív dózis 10 mg/ttkg vagy annál nagyobb, a malignus hyperthermia diagnózisát újra meg kell vizsgálni. Az alábbi táblázatban példák találhatók arra, hogy hány injekciós üveg szükséges az első 2,5 mg/ttkg-os dózishoz, amelyet azonnal, gyors injekcióként kell beadni:
1. táblázat: Példák az adagolásra
Példák az adagolásra testtömeg szerint, a 2,5 mg/ttkg-os telítő dózis eléréséhez felnőtteknél,
illetve gyermekeknél és serdülőknél
Előkészítendő Testtömegtartomány Ajánlott adagolás – példa
injekciós Beadandó
a Testtömeg Beadandó adag
üvegek száma a
térfogat
3 kg 7,5 mg 1,4 ml 6 kg 15 mg 2,8 ml 1 48 kg-ig 12 kg 30 mg 5,6 ml
| 24 kg | 60 mg | 11,3 ml |
| 48 kg | 120 mg | 22,6 ml |
| 72 kg | 180 mg | 33,9 ml |
2 49 és 96 kg között 96 kg 240 mg 45,2 ml 120 kg 300 mg 56,5 ml 3 97 kg-tól b b 144 kg 300 mg 56,5 ml a Egy feloldott injekciós üveg össztérfogata 22,6 ml. b A kezdő dózis és az ismétlő dózis semmilyen testtömeg esetén sem haladhatja meg a 300 mg-ot, ami 2,5 injekciós üvegnek felel meg. A kiújulás (recidíva) kezelése Fontos megjegyezni, hogy a malignus hyperthermiára jellemző hypermetabolikus jelenségek a kezdeti megszűnést követően 24 órán belül kiújulhatnak. Kiújulás esetén az Agilus-t 10 percenként 2,5 mg/ttkg dózisban kell újra beadni mindaddig, amíg a malignus hyperthermia jelei ismételten enyhülnek. A metabolikus rendellenességek monitorozásával és a dózisok titrálásával kapcsolatban ugyanazok a megfontolások érvényesek a kiújulás kezelése esetén is, mint az első epizód esetén. Gyermekek és serdülők Nincs szükség a dózis módosítására. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Az injekciós üveg tartalmához 20 ml injekcióhoz való vizet kell adni, és az üveget addig kell rázni, amíg a por teljesen feloldódik. A feloldott Agilus egy sárga-narancssárga oldat, amelynek végleges térfogata 22,6 ml. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Agilus alkalmazása a malignus hyperthermiás krízis kezelésében nem helyettesíti az egyéb támogató intézkedéseket. Ezeket az intézkedéseket különböző formáikban egyénileg folytatni kell. Elővigyázatosság szükséges, ha hyperkalaemia tünetei jelentkeznek (izombénulás, elektrokardiogramelváltozások, bradycard ritmuszavarok), vagy már meglévő hyperkalaemia esetén (veseelégtelenség, digitáliszkészítmények általi intoxikáció stb.), mivel állatokkal végzett vizsgálatokban a szérum káliumszintjének emelkedését mutatták ki a dantrolén és a verapamil együttes alkalmazása kapcsán. Az Agilus kalciumcsatorna-blokkolókkal való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Az Agilus kizárólag intravénás alkalmazásra szolgál. Az oldat magas pH-értéke (pH: 9,5) miatt az extravascularis befecskendezést kerülni kell, mivel szövetelhaláshoz vezethet. Az érelzáródás veszélye miatt kerülni kell az intraarterialis befecskendezést. Kerülni kell az oldat bőrre kerülését. Ha az oldat a bőrre kerül, megfelelő mennyiségű vízzel el kell távolítani (lásd 6.6 pont). A dantrolén-kezelés során májkárosodás fordulhat elő. Ezt hosszabb távú, szájon át történő alkalmazás során figyelték meg, és halálos kimenetelű lehet. Segédanyagok Hidroxipropil-betadex Az Agilus 3530 mg hidroxipropil-betadexet (egyfajta ciklodextrint) tartalmaz injekciós üvegenként, ami 156,2 mg/ml-nek felel meg az elkészített oldatban. A hidroxipropil-betadex fokozza a dantrolén oldékonyságát, és ezáltal csökkenti az elkészítési időt és a folyadék térfogatát. A hidroxipropil-betadexszel kapcsolatban állatokkal végzett vizsgálatokban ototoxicitás merült fel (lásd 5.3 pont); más klinikai elrendezésben végzett vizsgálatokban halláskárosodás eseteit figyelték meg. A halláskárosodás esetei a magasabb ajánlott Agilus-dózisokkal összemérhető mértékű hidroxipropil-betadex-expozíció mellett voltak megfigyelhetők. A halláskárosodás legtöbbször átmeneti, súlyosságát tekintve pedig minimális vagy enyhe volt. A nagyobb (10 mg/ttkg feletti) Agilus-dózisokat igénylő betegek esetében a diagnózis újraértékelése szükséges (lásd 4.2 pont). Ez a halláskárosodásra vonatkozó lehetséges kockázat különösen azoknál a betegeknél lehet aggályos, akiknél fokozott a hallásvesztés kockázata, például visszatérő/krónikus fülfertőzések esetén. Az Agilus alkalmazásával járó hidroxipropil-betadex-expozíció vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan magasabb. Ezeknél a betegeknél a hidroxipropil-betadexhez kapcsolódó lehetséges kockázatok nagyobbak lehetnek. Nátrium Ez a gyógyszer 6,9 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami az Egészségügyi Világszervezet által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,345%-ának felel meg felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyes elszigetelt esetekről szóló tanulmányok és állatokkal végzett vizsgálatok felvetették, hogy a dantrolén és a kalciumcsatorna-blokkolók, például a verapamil és a diltiazem között kölcsönhatás lép fel, ami szívelégtelenség formájában nyilvánul meg. Az Agilus kalciumcsatorna-blokkolókkal való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az Agilus nem depolarizáló izomrelaxánsokkal – például vekuróniummal – történő egyidejű alkalmazása fokozhatja azok hatását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A dantrolén terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont). Intravénás dantrolén-terápia után szülést követő atonia uteriről számoltak be. Újszülötteknél rongybaba- („floppy baby”) szindróma kockázatát is leírták olyan esetekben, amikor intravénás dantrolént adtak az anyának császármetszés során.
A dantrolén átjut a placentán, és csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny meghaladja az anyára és a gyermekre gyakorolt lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem áll rendelkezésre információ a dantrolén szoptatás időszakában történő alkalmazásáról. Biztonságossági profilja alapján a szoptatott csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni, mivel a dantrolén kiválasztódik az anyatejbe. Ezért az Agilus adagolásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A dantrolén eliminációs felezési ideje alapján a szoptatást az utolsó adag után 60 órával lehet újrakezdeni. Termékenység A dantrolén emberi termékenységre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. Állatokkal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Agilus nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel vázizomgyengeséget, szédülést és ájulásérzést okozhat. Mivel ezen tünetek némelyike akár 48 órán át is fennállhat, a betegeknek tilos gépjárművet vezetniük és gépeket kezelniük.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az Agilus egy harántcsíkoltizom-relaxáns. A dantrolén intravénás beadása mellett leggyakrabban jelentett mellékhatás, a vázizomgyengeség, ehhez a hatásmódhoz kapcsolódik. A megfigyelt mellékhatások a dantrolénnel – az akut intravénás, valamint a krónikus per os alkalmazásra szolgáló dantrolén-készítményekkel – függnek össze. A felsorolt mellékhatások némelyike az alapbetegség, a malignus hyperthermiás krízis következtében is kialakulhat. A mellékhatások az alábbiakban, szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következők szerint történik: Nagyon gyakori (≥ 1/10) Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
2. táblázat: A gyógyszermellékhatások felsorolása
Szervrendszer Gyakoriság Gyógyszermellékhatások
Immunrendszeri betegségek Nem ismert Túlérzékenység, anaphylaxiás reakció és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nem ismert Hyperkalaemia a betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Nem ismert Szédülés, aluszékonyság, görcsroham, dysarthria, tünetek fejfájás Szembetegségek és Nem ismert Látáskárosodás szemészeti tünetek Szívbetegségek és a szívvel Nem ismert Szívelégtelenség, bradycardia, tachycardia a kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem ismert Thrombophlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és Nem ismert Légzési elégtelenség, légzésdepresszió mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Nem ismert Hasi fájdalom, hányinger, hányás, gastrointestinalis és tünetek vérzés, hasmenés, dysphagia b b Máj- és epebetegségek, Nem ismert Sárgaság , hepatitis , májműködési zavar, b illetve tünetek májelégtelenség (beleértve a halálos kimenetelt) , idioszinkráziás vagy hiperszenzitív májbetegségek A bőr és a bőr alatti szövet Nem ismert Urticaria, erythema, hyperhidrosis betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Nem ismert Izomgyengeség, izomfáradtság valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek Nem ismert Crystalluria a és tünetek A nemi szervekkel és az Nem ismert Csökkent méhtónus emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nem ismert Fáradtság, az injekció beadásának helyén fellépő alkalmazás helyén fellépő reakciók, gyengeség reakciók a Ezeket a mellékhatásokat a nem klinikai vizsgálatokban figyelték meg. b Ezeket a mellékhatásokat krónikus per os kezelés során figyelték meg.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan megegyezik a felnőttekével.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.
4.9 Túladagolás
A malignus hyperthermia olyan vészhelyzet, amikor nagy dózisú Agilus gyors befecskendezésére lehet szükség (lásd 4.2 pont).
A dantrolén izomlazító hatást fejt ki. Súlyos izomgyengeség és ebből eredő légzésdepresszió fordulhat elő. Ezért véletlen túladagolás esetén tüneti és általános támogató intézkedéseket kell tenni.
Nem ismert, hogy a dialízis mennyire hatásos dantrolén-túladagolás esetén. A dantrolénnek nincs specifikus antidotuma.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: izomrelaxánsok, közvetlenül ható szerek, ATC kód: M03CA01.
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A dantrolén egy harántcsíkoltizom-relaxáns, amely a rianodin-receptor 1-hez (RYR1) kötődik, és megakadályozza a kalcium szarkoplazmatikus retikulumból (SR) történő felszabadulását. A dantrolénnek kevés vagy semmilyen hatása nincs a szívizom összehúzódására, kivéve esetleg nagyobb dózisok esetén. Nagy intravénás dózisok esetén a gastrointestinalis simaizmokra gyakorolt nem következetes, átmeneti depresszív hatást figyeltek meg. 2+ A RYR1 a harántcsíkolt izom szarkoplazmatikus retikulumán elhelyezkedő kalciumion- (Ca -) csatornaként működik, és amikor aktiválódik, az izom-összehúzódáshoz vezet. Malignus hyperthermiára hajlamos egyéneknél az RYR1-funkciót megzavaró triggerként viselkednek például az inhalációs anesztetikumok és/vagy a szukcinil-kolin, emiatt az RYR1 nem repolarizálódik, és ez a 2+ szarkoplazmatikus retikulumból történő szabályozatlan Ca -felszabaduláshoz vezet. 2+ A szarkoplazmatikus Ca mennyiségének ebből következő növekedése tartós izomösszehúzódást és az aerob és anaerob anyagcsere túlzott stimulációját okozza, ami megnövekedett oxigén- és adenozintrifoszfát-fogyasztást, illetve metabolikus acidózist eredményez, valamint hőt generál, ami együttesen hypermetabolikus állapotot hoz létre, és hyperthermia következik be. A dantrolén az RYR1-hez 2+ kötődik, és stabilizálja annak nyugalmi állapotát, ezáltal gátolja a Ca felszabadulását az SR-ből, és 2+ leállítja a metabolikus kaszkádot. A dantrolén-terápia csak akkor működik, ha a Ca még nem ürült ki teljesen az SR-ből, azaz a dantrolént a lehető leghamarabb kell alkalmazni, feltéve, hogy az izom perfúziója még mindig megfelelően biztosított. Klinikai hatásosság és biztonságosság A dantrolén hatásossága jól alátámasztott. Az intravénás dantrolén ismert és potenciális kockázatainak értékelése szintén a forgalomba hozatal utáni expozíciós adatokon alapult. Az egészséges önkéntesekkel végzett publikált vizsgálatok megerősítették a biztonságossági adatokat. Eszméletüknél lévő egészséges önkénteseknél (n = 12) a dantrolén 0,1 mg/ttkg-os dózisának 5 percenként ismételt, bólusban történő intravénás adagolását követően az izom-összehúzódás erejének csökkenése 2–3 percen belül stabilizálódott. A következő dózis beadása előtt nem következett be regeneráció. Kimutatták, hogy a 2,5 mg/ttkg-os dózis hatására következik be maximális dózisválasz az izomban. Nem készültek klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatok az Agilus vonatkozásában. Egészséges felnőtt önkénteseknél (n = 21) egy kétrészes, részlegesen randomizált, nyílt elrendezésű, egyszeri dózisú, relatív biohasznosulási vizsgálatot végeztek az Agilus és 20 mg intravénás dantrolén összehasonlítására. A vizsgálat során mindkét készítmény esetében jelentett mellékhatások összhangban voltak a dantrolén harántcsíkoltizom-relaxánsként ismert hatásmechanizmusával, valamint a korábbi szakirodalommal. A publikált esetsorozatokban a dantrolén gyorsabb beadása jobb eredményekkel járt. A relatív biohasznosulási vizsgálatban 1 injekciós üveg Agilus (120 mg) feloldásának átlagos ideje 50 másodperc volt, míg 1 injekciós üveg 20 mg intravénás dantrolén esetében ez 90 másodperc volt. A teljes injekciósüveg-előkészítési/beadási folyamat laboratóriumi szimulációs vizsgálatában 1 injekciós üveg Agilus (120 mg), illetve 1 injekciós üveg 20 mg intravénás dantrolén elkészítéséhez és beadásához szükséges átlagos idő a következő volt: Felnőtt kanül: 1 perc és 53 másodperc (Agilus), illetve 3 perc (20 mg iv. dantrolén) Gyermek kanül: 1 perc és 57 másodperc (Agilus), illetve 4 perc és 2 másodperc (20 mg iv. dantrolén) A becslések szerint a malignus hyperthermiás betegek 10–15%-ánál fordul elő kiújulás, és nagyobb valószínűséggel következik be olyan súlyos esetekben, amikor a kezdeti reakció megfékezéséhez magasabb dantrolén-dózisokra van szükség.
Egy, az 1979 és 2020 közötti, idevágó adatokat tartalmazó esettanulmányokat vizsgáló retrospektív áttekintésben és elemzésben 116 olyan felnőtt beteg (18 éves vagy idősebb) szerepel, aki dantrolént kapott a malignus hyperthermia kezelésére. E betegek közül 112 esetében (97%) számoltak be túlélésről. Az alkalmazott medián terápiás dózis 2,4 mg/ttkg volt, és a betegek többségénél (58%) a 2,5 mg/ttkg terápiás dózis elegendő volt a malignus hyperthermiás (MH-) epizód megszüntetéséhez. A betegek 87%-ánál a terápiás dózis nem haladta meg az 5 mg/ttkg-ot, és 95%-uknál a dózis nem haladta meg a 10 mg/ttkg-ot. Gyermekek és serdülők Egy, az 1979 és 2020 közötti idevágó adatokat tartalmazó esettanulmányokat vizsgáló retrospektív áttekintésben és elemzésben 91 olyan gyermek- vagy serdülőkorú beteg (< 1 hónapos és 18 éves kor között) szerepel, aki dantrolént kapott a malignus hyperthermia kezelésére. E betegek közül 87 esetében (96%) számoltak be túlélésről. Az alkalmazott medián terápiás dózis az összes gyermekés serdülő-korcsoport esetén hasonló, 2–3 mg/ttkg közötti volt, és a betegek többségénél (59%) a 2,5 mg/ttkg terápiás dózis elegendő volt a malignus hyperthermiás epizód megszüntetéséhez. A betegek 89%-ánál a terápiás dózis nem haladta meg az 5 mg/ttkg-ot, és 98%-uknál a dózis nem haladta meg a 10 mg/ttkg-ot.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eszméletüknél lévő egészséges alanyoknál (n = 12) 2,4 mg/ttkg intravénásan beadott dantrolén után a teljes vérben mért maximális koncentráció (Cmax) 4,2 mikrogramm/ml volt, amely a harántcsíkolt izomzat összehúzódásának legfeljebb 75%-át blokkolta. Azoknál a feltételezett vagy igazolt malignus hyperthermiában szenvedő betegeknél (n = 6), akik 2,5 mg/ttkg dantrolénnel végzett profilaktikus kezelést kaptak intravénásan, a jelentett Cmax-értékek 4,3 és 6,5 mikrogramm/ml között voltak. Eloszlás A dantrolén reverzibilisen kötődik a plazmaalbuminhoz. Humán plazmában in vitro körülmények között 6 mikrogramm/ml Agilus-koncentráció mellett a dantrolén 94,9%-ban fehérjéhez kötött állapotban volt. Egészséges önkénteseknél az Agilus egyszeri, 120 mg-os intravénás dózisát követően az eloszlási térfogat 49,2 l volt. Biotranszformáció A májban a metabolizmus mikroszomális enzimeken keresztül történik a hidantoingyűrű 5-hidroxilációjával, valamint a nitrocsoport aminná redukálásával, majd ezt követő acetilációval. Az 5-hidroxidantrolénnek hasonló hatása van, mint az anyavegyületnek, míg az acetaminodantrolénnek nincs izomlazító hatása. Elimináció Egy egészséges önkénteseken, Agilus-szal végzett klinikai vizsgálatban a dantrolén eliminációs felezési ideje (t1/2) 60 mg, illetve 120 mg egyszeri intravénás dózis beadását követően 9 és 11 óra között volt. A kiválasztás főként a vesén és az epén keresztül történik; a vesén keresztül történő kiválasztás még hosszú távú alkalmazás esetén is 79% 5-hidroxidantrolén, 17% acetilamino-dantrolén és 1–4% változatlan dantrolén arányban történik. A vese-clearance (5-OH-dantrolén) 1,8–7,8 l/óra. Gyermekek és serdülők A dantrolén farmakokinetikai profilja egy, 2,4 mg/ttkg dózist kapó gyermekeken végzett klinikai vizsgálatban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A t1/2 körülbelül 10 óra volt a 2 és 7 év közötti, kisebb elektív műtétre előkészített gyermekeknél (n = 10). A felnőtt populációhoz képest nem azonosítottak gyermekspecifikus biztonságossági problémákat (egyik korcsoportnál sem).
Hidroxipropil-betadex Normál vesefunkciójú betegeknél végzett megfigyelések alapján az Agilus egyik összetevője, a hidroxipropil-betadex változatlan formában ürül a vesén keresztül rövid, 1–2 órás felezési idővel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Szubakut és krónikus toxicitás Egy vizsgálatban 14 napon keresztül ismételten alkalmaztak patkányoknál intravénás Agilus-t 2,5 mg/ttkg/nap dózisban (73,5 mg/ttkg/nap hidroxipropil-betadex és 8,3 mg/ttkg/nap PEG 3350), illetve 10 mg/ttkg/nap dózisban (294,2 mg/ttkg/nap hidroxipropil-betadex és 33 mg/ttkg/nap PEG 3350). A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no adverse effect level, NOAEL) az Agilus esetében 2,5 mg/ttkg/nap volt (0,4 mg/ttkg/nap dantrolén humánekvivalens dózisa). Vesehatásokat figyeltek meg a 10 mg/ttkg/nap kezelési csoportban (1,6 mg/ttkg/nap dantrolén humánekvivalens dózisa), valamint az azonos mennyiségű segédanyagot kapó kontrollcsoportban. Így a vesehatásokat a hidroxipropil-betadex vakuolizált renalis tubularis epithelialis sejtekre gyakorolt ismert toxicitásával hozták összefüggésbe mind hím, mind nőstény patkányoknál, valamint a vakuolizált alveoláris makrofágok megnövekedett előfordulási gyakoriságával hím patkányoknál, de ezek a vesehatások kismértékűek voltak. A megfigyelt hatások megfelelnek a hidroxipropil-betadex segédanyag rágcsálóknál történő krónikus alkalmazásával kapcsolatos, jól ismert, reverzibilis, a gyógyszercsoportra jellemző hatással. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták a hallásfunkciót, illetve ototoxicitást. Patkányokon, kutyákon és majmokon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban a dantrolén 30 mg/ttkg/nap-nál nagyobb dózisban (humánekvivalens dózis: 4,8, 16,7, illetve 9,7 mg/ttkg/nap) 12 hónapon keresztül szájon át történő alkalmazása a növekedés, illetve testtömeg-gyarapodás csökkenéséhez vezetett. Hepatotoxikus hatásokat és esetleges veseelzáródást figyeltek meg, amelyek reverzibilisek voltak. Nem határozták meg ezen eredmények relevanciáját a dantrolén akut intravénás alkalmazásával kapcsolatban humán malignus hyperthermia kezelésében. Mutagenitás A dantrolén pozitív eredményt adott az Ames S. typhimurium tesztben, mind máj-metabolizálórendszer jelenlétében, mind annak hiányában. Karcinogén hatás Patkányoknál a dantrolén-nátrium 15, 30, illetve 60 mg/ttkg/nap dózisban (humánekvivalens dózis: 2,4, 4,8, illetve 9,7 mg/ttkg/nap) legfeljebb 18 hónapig történő étrendi adagolása a legmagasabb dózisszint mellett fokozta a máj jóindulatú nyirokdaganatainak előfordulási gyakoriságát, és kizárólag nőstényeknél fokozta az emlődaganatok előfordulási gyakoriságát. Egy dantrolénnel orálisan kezelt Sprague–Dawley patkányokkal végzett 30 hónapos vizsgálatban a legmagasabb dózisszint csökkentette az emlődaganatok kialakulásához szükséges időt. Nőstény patkányoknál a legmagasabb dózisszint mellett a máj-lymphangiomák és a máj-angiosarcomák megnövekedett előfordulási gyakorisága igazolódott. Egy Fischer-344 patkányokon végzett 30 hónapos vizsgálatban az emlő- és heretumorok kialakulásához szükséges idő dózisfüggő csökkenését figyelték meg. Nem ismert ezen adatok relevanciája az intravénás dantrolén rövid távú, humán malignus hyperthermia kezelésében történő alkalmazásával kapcsolatban.
Reprodukciós toxikológia Hím és nőstény felnőtt patkányoknál, valamint vemhes nőstény nyulaknál a dantrolén legfeljebb 45 mg/ttkg/nap per os dózisban (humánekvivalens dózis: 7,3, illetve 14,5 mg/ttkg/nap), szájon át történő alkalmazása nem gyakorolt káros hatást a patkányok termékenységére vagy általános reprodukciós képességére, de vemhes nyulaknál a 6–18. gesztációs napon 45 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazva növelte az egy- vagy kétoldali, számfeletti bordák képződését a kölyköknél. Hidroxipropil-betadex A hidroxipropil-betadex által kiváltott ototoxicitást számos nem klinikai fajnál igazolták egyszeri és ismételt subcutan adagolást követően. Patkányoknál (a hidroxipropil-betadex által okozott ototoxicitásra legérzékenyebb faj) a 2000 mg/ttkg dózis közel van a subcutan alkalmazást követően jelentős hallásvesztést és cochlearis károsodást okozó kritikus dózishoz. A 2000 mg/ttkg-nál nagyobb dózisok jelentős szőrsejtkárosodást okoznak, és teljesen megszüntetik a disztorziós otoakusztikus emissziót, míg az alacsonyabb dózisok viszonylag kevés hatással vannak a funkcionális és strukturális mérőszámokra. A szakirodalomban fellelhető vizsgálatok szerint patkányoknál 500 és 1000 mg/ttkg közötti dózisok mellett nem számoltak be ototoxicitásról. Nem egyértelmű, hogy ezek az eredmények milyen relevanciával bírnak a hidroxipropil-betadex általi humán expozíció vonatkozásában.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Hidroxipropil-betadex Makrogol (E1521)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 3 év. Feloldás után Az elkészített oldatot 24 órán belül fel kell használni. Az elkészített oldatot fénytől védeni kell. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó; hűtőszekrényben nem tárolható. Feloldás után a felhasználásra kész gyógyszer kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/feloldás módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és az nem haladhatja meg a 24 órát 25 °C-on.
6.4 Különleges tárolási előírások
A bontatlan injekciós üveg különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A feloldás utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
I-es típusú üvegből készült injekciós üveg gumidugóval és kupakkal. Kiszerelések: 6 db vagy 10 db injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Minden egyes injekciós üveg tartalmát 20 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával és körülbelül 1 percig tartó rázással kell feloldani, mielőtt megvizsgálnánk, hogy találhatók-e részecskék benne. Előfordulhat, hogy tovább kell rázni az üveget. Az elkészített oldatnak sárga-narancssárga színűnek és részecskéktől mentesnek kell lennie. Az elkészített oldat térfogata az injekciós üvegben 22,6 ml. Az elkészített Agilus-oldatot tilos más oldatokkal keverni, illetve más oldatokkal azonos vénás kanülön keresztül beadni (lásd 6.2 pont). Kerülni kell az oldat bőrre kerülését. Ha az oldat a bőrre kerül, megfelelő mennyiségű vízzel el kell távolítani (lásd 4.4 pont). Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál, és a maradék elkészített oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1805/001 EU/1/24/1805/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.