1. A GYÓGYSZER NEVE
Airexar Spiromax 50 mikrogramm/500 mikrogramm inhalációs por
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden kimért adag 50 mikrogramm szalmeterolt (szalmeterol-xinafoát formájában) és 500 mikrogramm n flutikazon-propionátot tartalmaz. ű
z
Minden kiáramló (a szájfeltétet elhagyó) adag 45 mikrogramm szalmeterolt (szalmeterol-xinafoát s formájában) és 465 mikrogramm flutikazon-propionátot tartalmaz. g
e
Ismert hatású segédanyag(ok): Minden adag körülbelül 10 milligramm laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). m
e
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ly
é
3. GYÓGYSZERFORMA e
g
Inhalációs por. n
e
Fehér por. i
l
Fehér inhalátor, a szájfeltéten félig átlátszó sárga kupakkal. ta
a
z
4. KLINIKAI JELLEMZŐK o
h
4.1 Terápiás javallatok
a
Az Airexar Spiromax alkalmazása kizárólagb 18 éves és annál idősebb felnőttek számára javallott.
m
Asthma o Az Airexar Spiromax súlyos asthmlában szenvedő betegek rendszeres kezelésére javallott, ha kombinációs készítmény (inhalációs kortikoszateroid és hosszú hatású β2-agonista) alkalmazására van szükség:
g
- r
a beteg nem kezelhető megfelelően kisebb hatáserősségű, kortikoszteroidot tartalmazó
k o
ombinációsf készítménnyel, vagy r
- a beteeget már megfelelően kezelték hosszú hatású β2-agonistával és nagy dózisú inhalációs
korztikoszteroiddal.
s
Krónikuys obstruktív tüdőbetegség (COPD) Az Agirexar Spiromax COPD-ben szenvedő olyan betegek tüneti kezelésére javallott, akiknél a FEV1 a váórható normál értéknek kevesebb mint 60%-a (bronchodilatátor alkalmazása előtt), illetve akiknek az yanamnézisében ismételt exacerbatiók szerepelnek, és akiknek a rendszeres bronchodilatátor-kezelés ellenére gjelentős tüneteik vannak.
A 4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Airexar Spiromax kizárólag 18 éves és annál idősebb felnőttek számára javallott. Az Airexar Spiromax alkalmazása 12 éves és annál fiatalabb gyermekek, valamint 13-17 éves serdülők számára nem javallott.
Adagolás Az alkalmazás módja: inhalációs alkalmazás A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy az Airexar Spiromaxot az optimális hatás érdekében naponta kell alkalmazni, még akkor is, ha tünetmentes.
A kezelőorvosnak rendszeresen ellenőriznie kell a beteg állapotát, hogy az a hatáserősségű n szalmeterol/flutikazon-propionát inhalátor, amit kap, továbbra is az optimális-e, és ezen csak orvosi ű
utasításra változtasson. Az adagot arra a legalacsonyabb dózisra kell beállítani, amellyel a z
tünetmentesség hatékonyan fenntartható. Az Airexar Spiromax 50/500 mikrogrammnál alacsonyabb s hatáserősségben nincs forgalomban. Ha a beteget ennél alacsonyabb, az Airexar Spiromax esetében nem g elérhető hatáserősségre kell beállítani, másik fix dózisú szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációs e készítményre kell váltani, amely alacsonyabb dózisú inhalációs kortikoszteroidot tartalmaz. m A betegeknek olyan hatáserősségű szalmeterol/flutikazon-proprionát inhalátort kell adni, amely a betegségük súlyosságának megfelelő adagolásban tartalmazza a flutikazon-proprionátot. Az Airexar Slpyiromax alkalmazása kizárólag súlyos asthmában szenvedő betegek kezelésére megfelelő. Ameénnyiben egy adott beteg az ajánlott adagolási renden kívül eső adagokat igényel, β2-agonista és/vagy kdortikoszteroidok megfelelő adagját kell rendelni. e
g
Javasolt adagok: n
e
Asthma i 18 éves és annál idősebb felnőttek. l
Egy 50 mikrogramm szalmeterolt és 500 mikrogramm flutikaazon-propionátot tartalmazó adag belégzése, naponta kétszer. z
o
Az asthmás tünetek megszűnésekor a kezelést felül hkell vizsgálni, és meg kell fontolni, hogy az adagolás csökkenthető-e, és a beteg átállítható-e másik, fix dózisú szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációs készítményre, amely alacsonyabb dózisú inhaláaciós kortikoszteroidot tartalmaz, majd végül önmagában adott inhalációs kortikoszteroidra. A dóziscsökkenbtés során fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése.
m
Egy vagy két súlyossági kritérium hioánya esetén kezdeti fenntartó kezelésként adva nem volt egyértelműen előnyösebb, mint az önmagában alklalmazott inhalációs flutikazon-propionát. Általánosságban a legtöbb beteg számára az első vonalbeli akezelés az inhalációs kortikoszteroid marad.
rg
Az Airexar Spiromax kizoárólag súlyos asthmában szenvedő betegek kezelésére javallott. Nem alkalmazható enyhe vagy középsúl yofs asthmában szenvedő betegek kezelésére, illetve súlyos asthmás betegek kezdeti kezelésére, kivéve,r ha korábban már beigazolódott, hogy a betegnek hosszú hatású β2-agonistával együtt adagolt ilyen maegas dózisú kortikoszteroidra van szüksége.
z
Az Airexars Spiromax nem alkalmazható az asthma kezelésére, ha első ízben van szükség szalmeterol és flutikazoyn-propionát fix dózisú kombinációjára. A beteg kezelését alacsonyabb dózisú kortikoszteroidot tartalmgazó fix dózisú kombinációval kell elkezdeni, majd a kortikoszteroid adagját az asthmás tünetek
mó
yegszűnéséig kell emelni. Az asthmás tünetek megszűnése után a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizni gkell, és az inhalációs kortikoszteroid adagját a tünetmentesség fenntartása mellett csökkenteni kell. A Súlyos asthmás betegeknél, mielőtt bármilyen fix dózisú kombináció alkalmazására sor kerülne, ajánlott meghatározni az inhalációs kortikoszteroid megfelelő adagolását.
Gyermekek és serdülők Az Airexar Spiromax alkalmazása sem 12 éves és annál fiatalabb gyermekek, sem 13-17 éves serdülők számára nem javasolt. Az Airexar Spiromax biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. COPD t Egy adag 50 mikrogramm szalmeterol és 500 mikrogramm flutikazon-propionát belégzése naponta kétszer. n
ű
Különleges betegcsoportok z Időskorú vagy károsodott veseműködésű betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. s
g
Károsodott májműködésű betegeknél az Airexar Spiromax alkalmazását illetően nincsenek rendelkezésere álló adatok. m Az alkalmazás módja/Használati utasítás e
A Spiromax eszköz egy légzésvezérelt, a belégzési áramlás által működtetett inhalátor,é ami azt jelenti, hogy a hatóanyagok a szájfeltéten keresztül történő belégzéskor jutnak a beteg légutaiba. dA súlyos asthmás és COPD-s betegek képesnek bizonyultak arra, hogy a Spiromax eszközön keresztüel végzett erőltetett belégzéssel az előírt terápiás adag tüdőkbe történő juttatásához elegendő beléggzési áramlási sebességet generáljanak (lásd még 5.1 pont – utolsó öt bekezdés). n
e
Előírt betanítás i
Az Airexar Spiromax helyes használat esetén biztosít hatékony kezellést. Ennek érdekében a betegnek el kell mondani, hogy figyelmesen olvassa el a betegtájékoztatót, és ktövaesse az abban részletezett használati utasításokat. A készítményt felíró orvosnak meg kell tanítanaia a beteget az Airexar Spiromax használatára. Az oktatás célja, hogy a beteg megértse az inhalátor helyezs használatát, és azt, hogy az igényelt adag bejuttatásához inhalációkor erőltetett belégzést kell végoezni. Fontos, hogy az inhalálást az optimális adagolás biztosítása érdekében erőteljesen kell végezni. h Az Airexar Spiromax használata az alább részleatezett három egyszerű lépésből – nyitás, légzés és zárás – áll.
Nyitás: Vegye kézbe a Spiromaxot a szmájfeltét kupakjával lefelé, majd a kupakot lehajtva nyissa ki teljesen a szájfeltétet, amíg egy kattanás nem hoallható.
l
Légzés: Végezzen egy nyugodt a(kényelmes) kilégzést. A levegőt ne az inhalátoron keresztül fújja ki! Vegye a fogai közé a szájfeltétet úrgyg, hogy az ajkak a szájfeltétre záruljanak, de ne harapjon rá az inhalátor szájfeltétjére. Végezzen oa szájfeltéten keresztül egy erőltetett és mély belégzést. Vegye ki a Spiromax eszközt a szájából, és tfartsa vissza a lélegzetét 10 másodpercig vagy amíg Önnek kényelmes.
Zárás: Végezzeen egy nyugodt kilégzést, majd zárja vissza a szájfeltétre a kupakját.
z
A beteg sohsa ne zárja el a szellőzőnyílásokat, és a „Légzés” lépésre való felkészülés során ne a Spiromax eszközöny keresztül lélegezzen ki. Az inhalátort használat előtt nem kell felrázni.
g
A óbeteg figyelmét arra is fel kell hívni, hogy inhaláció után vízzel öblítse ki a száját, és köpje ki a vizet, yés/vagy mosson fogat (lásd 4.4 pont).
g
A Előfordulhat, hogy a készítményben segédanyagként előforduló laktóznak az íze érezhető az Airexar Spiromax használata közben.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Asthma Az Airexar Spiromax kizárólag súlyos asthmás betegeknél alkalmazható. Nem alkalmazható akut asthmás tünetek kezelésére! Ilyenkor gyors és rövid hatású bronchodilatátorra van szükség. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az akut asthmás roham oldására alkalmas inhalátorukat mindig tartsák maguknál. t
n
Nem szabad elkezdeni az Airexar Spiromax alkalmazását exacerbatio, jelentős állapotromlás vagy az asthma ű akut súlyosbodása esetén. z
s
Az Airexar Spiromax-kezelés alatt előfordulhatnak az asthmával összefüggő súlyos nemkívánatos g események és exacerbatiók. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy folytassák a kezelést, de e forduljanak orvoshoz, ha az asthmás tüneteik nem javulnak vagy rosszabbodnak az Airexar Spiromax-kezelés megkezdése után. m
e
A rohamoldó gyógyszerek (rövid hatású bronchodilatátorok) iránti igény fokozódása vagy ya rájuk adott válasz csökkenése a tünetmentes betegek asthmájának visszatérését jelzi. Ilyenkor a betegl állapotának orvosi felülvizsgálata szükséges. é
A tünetmentes betegek asthmájának hirtelen visszatérése és progresszív romlása epotenciálisan életet veszélyeztető állapot, és azonnali orvosi beavatkozást igényel. Mérlegelni kellg a kortikoszteroid adagjának emelését. n
e
Miután sikerült az asthma tünetmentessé tétele, mérlegelni kell az inlhialációs kortikoszteroid adagjának fokozatos csökkentését, és így a beteg átállítását másik fix dózisúa szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációs készítményre, amely alacsonyabb dózisú inhalációts kortikoszteroidot tartalmaz. A dóziscsökkentés során fontos a beteg állapotának rendszeresa ellenőrzése. A legalacsonyabb dózisú inhalációs kortikoszteroidot kell alkalmazni. z
o
COPD h Exacerbatiókat mutató COPD esetén jellemzőean szisztémás kortikoszteroid-kezelés javallott, ezért a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak orbvoshoz, ha az Airexar Spiromax-kezelés mellett tüneteik romlanak.
m
A kezelés leállítása lo Asthmás betegeknél az exacerbaatiók veszélye miatt az Airexar Spiromax-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. A gyógyszerelésgt orvosi ellenőrzés mellett kell csökkenteni. COPD-ben szenvedő betegeknél a kezelés leállítása tüneti dekrompenzációval is járhat, és orvosi ellenőrzést igényel.
Elővigyázatosság egy es betegségek esetén Az Airexar Spiromrax óvatosan alkalmazandó aktív vagy látens pulmonalis tuberculosisban, illetve gombás, vírusos vagy egyeéb légúti fertőzésben szenvedő betegeknél. Szükség esetén azonnal meg kell kezdeni a
m z
egfelelő ksezelést.
y
Az Agirexar Spiromax ritkán arrhythmiákat okozhat, például előfordulhat supraventricularis tachycardia, exótrasystolék és pitvarfibrillatio, továbbá magas terápiás adagok mellett a szérum káliumszint enyhe és yátmeneti csökkenése. Az Airexar Spiromax óvatosan alkalmazandó súlyos cardiovascularis betegségben gvagy ritmuszavarok esetén, továbbá diabetes mellitusban, thyreotoxicosisban vagy kezeletlen hypokalaemiában szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akik hajlamosak az alacsony szérum A káliumszintre. Nagyon ritkán jelentették a vércukorszint emelkedését (lásd 4.8 pont), amit figyelembe kell venni olyan betegek kezelésekor, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel.
Paradox bronchospasmus Az adagolást követően paradox bronchospasmus fordulhat elő azonnal fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és a kezelését haladéktalanul meg kell kezdeni. Az Airexar Spiromax alkalmazását azonnal abba kell hagyni, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén egyéb terápiát kell indítani. Béta-2-adrenoreceptor-agonisták t A β2-agonista-kezelés farmakológiai hatásai, például a tremor, a palpitatio és a fejfájás észlelhetőek, de ezek n rendszerint átmenetiek, és a rendszeres alkalmazás során csökkennek. ű
z
Szisztémás hatások s Szisztémás hatások bármilyen inhalációs kortikoszteroid adásakor előfordulhatnak, különösen nagy adagogk tartós alkalmazásakor. Ezen hatások előfordulási valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezelés eseténe, mint per os alkalmazott kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás hatások: Cushing–szindrómma, cushingoid jelleg, mellékvese-szuppresszió, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, ca taracta, glaucoma és ritkábban különböző pszichológiai vagy viselkedési hatások, beleértve a pszichoemotoros hiperaktivitást, az alvászavarokat, a szorongást, a depressziót és az agressziót (különösen lgyermekeknél) (az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásait gyermekeknél és serdülőknél lásd alábéb a „Gyermekek és
serdülők” alfejezetben). Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrdizzék, és az inhalációs
kortikoszteroid adagját a tünetmentességet hatékonyan fenntartó legalacsoneyabb szintre csökkentsék.
g
Látászavar n A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan láetászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homiá lyos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását al lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy otlyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyia kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.
z
Mellékvese-működés o A betegek tartós kezelése inhalációs kortikoszteroidhok nagy adagjaival mellékvese-szuppressziót és akut adrenalis krízist okozhat. Nagyon ritkán 500 és 10 00 mikrogramm közötti flutikazon-propionát adagok esetén is észleltek mellékvese-szuppressziót és akut adrenalis krízist. Potenciálisan akut adrenalis krízist válthatnak ki a traumák, a műtétek, a fertőzébsek vagy a gyors dóziscsökkentés. A tünetek jellemzően bizonytalanok, és a következők lehetnekm: anorexia, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, hypotensio, csökkoent tudatszint, hypoglykaemia és görcsrohamok. Stresszhelyzetekben és elektív műtéti beavatkozások eseténl mérlegelni kell kiegészítő szisztémás kortikoszteroid adását.
a
Az inhalációs flutikazon-prropgionát-terápia előnye, hogy minimálisra csökkenti az oralis szteroidigényt, azonban oralis szteroidróol való átállás esetén a mellékvese-kapacitás csökkenésének kockázata jó ideig fennáll. Ezért ezeket a fbetegeket különös gondossággal kell kezelni, és a mellékvesekéreg működését rendszeresen ellenőrri zni kell. Azok a betegek, akik korábban sürgősségi jelleggel nagy dózisú kortikoszteroid-keezelésben részesültek, ugyancsak veszélyeztetve lehetnek. A reziduális károsodás lehetőségére mzindig gondolni kell a valószínűleg stresszhatást kiváltó sürgősségi és elektív beavatkozási helyzetekbesn, és mérlegelni kell a megfelelő kortikoszteroid-kezelést. Elektív beavatkozás előtt a mellékveyse-károsodás mértékétől függően esetenként szakorvos tanácsára is szükség lehet.
g
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók yA ritonavir jelentősen megemelheti a flutikazon-propionát plazmakoncentrációját. Ezért egyidejű galkalmazásuk kerülendő, kivéve, ha annak potenciális előnye nagyobb, mint a szisztémás kortikoszteroid- A mellékhatások kockázata. A szisztémás nemkívánatos hatások kockázata abban az esetben is fokozódik, ha a flutikazon-propionátot más, erős CYP3A-inhibitorral adják együtt (lásd 4.5 pont). Szisztémás ketokonazol egyidejű alkalmazása jelentősen fokozza a szalmeterol szisztémás expozícióját. Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek szisztémás hatások (például a QTc-intervallum megnyúlása és palpitatio). Emiatt kerülendő az egyidejű alkalmazása ketokonazollal vagy más erős
CYP3A4-inhibitorokkal, kivéve, ha a kezelés előnye felülmúlja a szalmeterol-kezeléssel együtt járó szisztémás nemkívánatos hatások potenciálisan nagyobb kockázatát (lásd 4.5 pont). Légúti fertőzések A TORCH vizsgálatban a COPD-ben szenvedő és napi 2 × 50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval kezelt betegeknél gyakrabban jelentettek alsó légúti fertőzéseket (különösen pneumoniát és bronchitist), mint a placebocsoportban. Ugyanígy gyakoribb volt az t alsó légúti fertőzések előfordulása a szalmeterol/flutikazon-propionát kombináció mellett az SCO40043 és az n SCO100250 vizsgálatokban is, amelyek egy alacsonyabb napi 2×50/250 mikrogrammos ű szalmeterol/flutikazon-propionát dózist (COPD-ben történő alkalmazásra nem engedélyezett dózis) z hasonlították össze a napi 2×50 mikrogramm szalmeterollal (lásd 4.8 pont és 5.1 pont). Mindegyik s vizsgálatban a pneumonia hasonló incidenciáját észlelték a szalmeterol/flutikazon-propionát kez2elési g csoportokban. A TORCH vizsgálatban az idősebb, az alacsonyabb testtömegindexű (< 25 kg/m ), valameint a nagyon súlyos állapotú (FEV1 < 30% a várható értékhez képest) betegeknél volt a legnagyobb a pnmeumonia kialakulásának a kockázata, függetlenül a terápiától.
e
COPD-s betegeknél a kezelőorvosnak mindig gondolnia kell a pneumonia és más alsó léglúyti fertőzés kialakulásának lehetőségére, mivel ezeknek a fertőzéseknek és az exacerbatióknak a tüénetei gyakran átfedik egymást. Ha súlyos COPD-ben szenvedő betegnél pneumonia alakul ki, az Airexar dSpiromax-kezelést újra kell értékelni. e
g
Pneumonia COPD-ben szenvedő betegeknél n Inhalációs kortikoszteroiddal kezelt COPD-s betegeknél a pneumonia, keöztük a kórházi kezelést igénylő pneumonia gyakoribb előfordulását figyelték meg. Néhány bizonyítéik szól amellett, hogy a magasabb szteroiddózis növeli a pneumonia kockázatát, ezt azonban nem sikelrült az összes vizsgálatban meggyőzően igazolni. ta
a
Nincs meggyőző klinikai bizonyíték arra, hogy a különbözző inhalációs kortikoszteroid-készítmények esetében a pneumonia kockázata eltérő lenne. o
h
COPD-s betegeknél a kezelőorvosnak mindig gon dolnia kell a pneumonia kialakulásának lehetőségére, mivel ezen fertőzések és a COPD exacerbatióka tünetei gyakran átfedik egymást. Ha súlyos COPD-ben szenvedő betegnél pneumonia alakul ki, az Abirexar Spiromax-kezelést újra kell értékelni. COPD-ben szenvedő betegeknél a pnoeumonia kockázati tényezőjének számít az aktuális dohányzás, az idősebb életkor, az alacsony testtömlegindex (body mass index, BMI), valamint a súlyos COPD.
a
Etnikai csoportok rg Egy nagy klinikai vizsgáolat (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) adatai arra utalnak, hogy afroamerikai betefgeknél szalmeterol alkalmazásakor a placebóhoz képest magasabb a légzéssel összefüggő súlyos res emények és halálozás kockázata (lásd 5.1 pont). Nem ismert, hogy ennek farmakogenetikaei vagy más okai vannak-e. A fekete afrikai vagy afro-karibi származású betegek figyelmét tehát fel kell hzívni arra, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asthmás tüneteik nem javulnak vasgy rosszabbodnak az Airexar Spiromax alkalmazása közben.
y
Gyermgekek és serdülők
yAz Airexar Spiromax alkalmazása gyermekek, valamint 18 évesnél fiatalabb serdülők számára nem javallott g(lásd 4.2 pont). Figyelembe kell azonban venni, hogy a nagy (jellemzően ≥1000 mikrogramm/nap) dózisú A flutikazon-propionáttal kezelt gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők fokozott kockázatnak lehetnek kitéve. Szisztémás hatások fordulhatnak elő, különösen nagy adagok tartós alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások: Cushing–szindróma, cushingoid jelleg, mellékvese-szuppresszió, akut adrenalis krízis, gyermekek és serdülők növekedésbeli elmaradása és ritkábban különböző pszichológiai vagy viselkedési hatások, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, az alvászavarokat, a szorongást, a depressziót vagy az agressziót. Mérlegelni kell a gyermek- vagy a serdülőkorú beteg gyermektüdőgyógyász szakorvoshoz történő irányítását. A tartósan inhalációs kortikoszteroiddal kezelt gyermekek testmagasságát javasolt
rendszeresen ellenőrizni. Az inhalációs kortikoszteroid adagját minden esetben a tünetmentességet hatékonyan fenntartó legalacsonyabb szintre kell beállítani. Szájüregi fertőzések A készítmény flutikazon-propionát összetevője miatt egyes betegeknél előfordulhat rekedtség, valamint a szájüreg vagy a garat, illetve ritkán a nyelőcső candidiasisa (szájpenész). Mind a rekedtség, mind a szájüreg vagy a garat candidiasisának előfordulása csökkenthető, ha a beteg a készítmény alkalmazása után vízzel t kiöblíti a száját, és kiköpi a vizet, és/vagy fogat mos. A szájüreg vagy a garat tünetekkel járó candidiasisa n lokális antifungális készítményekkel kezelhető, az Airexar Spiromax-terápia folytatása mellett. ű
z
Segédanyagok s Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Súlyos laktóz-intoleranciában szenvedő betegek csak fokozott g óvatossággal alkalmazhatják ezt a gyógyszert, és ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, eLapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható. A segédmanyagként alkalmazott laktóz kis mennyiségben tejfehérjéket tartalmazhat, amelyek allergiás reakciókat oko zhatnak olyan betegeknél, akiknél a tejfehérjékkel szembeni súlyos túlérzékenység vagy allergia áll fenn.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók é
A béta-adrenerg-blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a szalmeterol haetását. Kerülni kell mind a nem szelektív, mind a szelektív β-blokkolókat, hacsak kényszerítő körülménygek nem indokolják az alkalmazásukat. A β2-agonista-kezelés potenciálisan súlyos hypokalaemiátn eredményezhet. Különös óvatosság ajánlott akut súlyos asthmában, mert ezt a hatást potencírozhaetja a xantinszármazékokkal, szteroidokkal és diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés. i
l
Egyéb β-adrenerg gyógyszer egyidejű alkalmazása potenciálisatn additív hatású lehet.
a
Szalmeterol z Erős CYP3A4-inhibitorok o Ketokonazol (400 mg per os naponta egyszer) és szhalmeterol (50 mikrogramm inhalálva naponta kétszer) együttadása hét napon át 15 egészséges önkéntesn él jelentősen megnövelte a plazma szalmeterol-expozícióját (1,4-szeres Cmax- és 15a-szörös AUC-érték). Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek a szalmeterolb egyéb szisztémás hatásai (például a QTC-intervallum megnyúlása és palpitatio), mint az önmamgában alkalmazott szalmeterol- vagy ketokonazol-kezelés esetében (lásd 4.4 pont). o
l
Nem észleltek klinikailag jelentőas, a vérnyomásra, a szívfrekvenciára, valamint a vér glükóz- és káliumszintjére gyakorolt hratgást. Ketokonazol egyidejű alkalmazása nem növelte meg a szalmeterol eliminációs felezési idejéot, és nem fokozta a szalmeterol felhalmozódását ismételt adagolás esetén.
f
Ketokonazol egyidrejű alkalmazása kerülendő, hacsak a kezelés haszna nem múlja felül a szalmeterolkezelés szisztémás hatáseainak lehetséges nagyobb kockázatát. Valószínűleg hasonló a kölcsönhatás kockázata más erős CYP3A4z-inhibitorokkal (például itrakonazol, telitromicin, ritonavir) is.
s
Közepesyen erős CYP3A4-inhibitorok Eritrogmicin (500 mg per os naponta háromszor) és szalmeterol (50 mikrogramm inhalálva naponta kétszer) egóyüttadása hat napon át 15 egészséges önkéntesnél csekély, de statisztikailag nem szignifikáns mértékben yfokozta a szalmeterol expozícióját (1,4-szeres Cmax- és 1,2-szeres AUC-érték). Az eritromicinnel történő gegyidejű alkalmazása nem járt együtt súlyos mellékhatásokkal.
Flutikazon-propionát Normál körülmények között inhalációs adagolás után a plazma flutikazon-propionát-koncentrációja alacsony, a bélben és a májban a citokróm P450 3A4 enzimen történő, nagymértékű first-pass metabolizmus és a magas szisztémás clearance miatt. Ezért nem valószínű, hogy a flutikazon-propionát klinikailag jelentős interakciókat okozna.
Egy egészséges önkénteseken intranasalisan alkalmazott flutikazon-propionáttal végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban kimutatták, hogy naponta kétszer 100 mg dózisban adott ritonavir (amely nagyon hatékony citokróm P450 3A4-inhibitor) többszázszorosára emelte a flutikazon-propionát plazmakoncentrációját, ami a szérum kortizolkoncentrációjának jelentős csökkenéséhez vezetett. Az inhalációs flutikazon-propionáttal kapcsolatban nincsenek ilyen interakciós adatok, de a flutikazon-propionát plazmaszintjének jelentős emelkedése várható. Cushing–szindróma és mellékvese-szuppresszió esetenként előfordult. Ezen kombináció alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha a kezelés előnye ellensúlyozza a t szisztémás glükokortikoidok nemkívánatos hatásainak megnövekedett kockázatát. n
ű
Egy egészséges önkénteseken végzett kis létszámú vizsgálatban a kissé gyengébb CYP3A-inhibitor z ketokonazol mellett 150%-kal emelkedett a flutikazon-propionát-expozíció egyszeri inhaláció után. Ennek s eredményeként a plazma kortizolszintje nagyobb mértékben csökkent, mint az önmagában adott g flutikazon-propionát hatására. Más erős CYP3A-inhibitorokkal, például itrakonazollal és közepesen erőes CYP3A-inhibitorokkal, például eritromicinnel történő egyidejű alkalmazás esetén ugyancsak várható a szisztémás flutikazon-propionát-expozíció és a szisztémás nemkívánatos hatások kockázatának e melkedése. Ilyen gyógyszerekkel kapcsolatban óvatosság szükséges, és a tartós alkalmazásukat lehetőleg ekerülni kell.
Az egyidejű kezelés CYP3A inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát tartalmú készítménéyeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell a kombinációt, kivéve,d ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebbeen az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhgatások.
n
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e
i
Terhesség l A szalmeterol és a flutikazon-propionát terhes nőknél történő atlkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eraedmény) azt igazolja, hogy a szalmeterolnak és a flutikazon-propionátnak nincs malformatív vagy föto-/neoznatalis toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak a β2-adrenoreceptor-agoonisták és glükokortikoszteroidok alkalmazása esetén (lásd 5.3 pont). h Az Airexar Spiromax alkalmazása terhes nőknéal csak akkor mérlegelhető, ha az anya számára várható előny meghaladja a bármilyen lehetséges magzati bkárosodás kockázatát.
m
Terhes nők kezelésére a flutikazon-poropionátot a tünetmentesség megfelelő fenntartásához szükséges legkisebb hatékony adagban kell allkalmazni.
a
Szoptatás rg Nem ismert, hogy a szalmoeterol és a flutikazon-propionát, illetve azok metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. f
Vizsgálatok igazeolták, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát, valamint a metabolitjaik kiválasztódnak a szoptató patzkányok anyatejébe.
s
Az anyaytejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Airexar Spiromax alkalmazása előtt egl kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoóptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
y
gTermékenység Humán adatok nem állnak rendelkezésre. Mindazonáltal a szalmeterol vagy a flutikazon-propionát
A á
llatkísérletekben nem mutatott a termékenységre gyakorolt hatást.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Airexar Spiromax nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az Airexar Spiromax szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, az ezekre a hatóanyagokra jellemző típusú és súlyosságú mellékhatások várhatók. A két hatóanyag egyidejű alkalmazásakor egyéb nemkívánatos hatásokat nem észleltek. t
n
A szalmeterol/flutikazon-propionát adásával kapcsolatos mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként ű és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori z (≥1/10), gyakori (1/100 – 1/10), nem gyakori (1/1000 – 1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000) és nem s ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakorisági adatok klinikai g vizsgálati adatokból származnak. A placebocsoportban észlelt incidenciát nem vették figyelembe. e
m
Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és Szájüregi és garatcandidiasis Gyakori e parazitafertőzések 1y P l,3,5 neumonia (COPD-s betegekben) Gyakéori d 1 ,3 Bronchitis eGyakori g Nyelőcső candidiasis n Ritka
e
Immunrendszeri Túlérzékenységi reakciók a következő megjeil enési betegségek és tünetek formákban: l
Túlérzékenységi bőrreakciók a Nem gyakori z Angiooedema (főként facialiso és oropharyngealis Ritka oedema) h Légúti tünetek (dyspnoae) Nem gyakori
Légúti tünetekm (bronchospasmus) Ritka o Anaphylaxliás reakciók, köztük anaphylaxiás sokk Ritka
a
E g 4 ndokrin betegségek Curshing–szindróma, cushingoid jelleg, mellékvese- Ritka és tünetek oszuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli felmaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének r csökkenése e 3 Anyagcsere- ézs Hypokalaemia Gyakori táplálkozási b y 4 etegségek és tünetek Hyperglykaemia Nem gyakori
g
Psózichiátriai Szorongás Nem gyakori ykórképek g Alvászavarok Nem gyakori
Viselkedési változások, köztük pszichomotoros Ritka hiperaktivitás és irritabilitás (elsősorban gyermekeknél) Depresszió, agresszió (elsősorban gyermekeknél) Nem ismert
Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság 1 Idegrendszeri Fejfájás Nagyon gyakori betegségek és tünetek Tremor Nem gyakori Szembetegségek és Cataracta Nem gyakori t szemészeti tünetek 4 n Glaucoma Ritka ű z Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Nem ismert s
g
Szívbetegségek és a Palpitatio Nem gyakori e szívvel kapcsolatos m tünetek Tachycardia Nem gyakori e Arrhythmiák (köztük supraventricularis tachycardia és Ritka ly extrasystolék) é
Pitvarfibrillatio eNem gyakori g Angina pectoris n Nem gyakori
e
Légzőrendszeri, Nasopharyngitis i Nagyon2 m l ,3 ellkasi és gyakori
m a
ediastinalis Garatirritáció t Gyakori betegségek és tünetek a Rekedtség/dysphonia z Gyakori o 1 ,3 Sinusitis h Gyakori P a 4 aradox bronchospasmus Ritka
1,3 A bőr és a bőr alatti Véraláfutások m Gyakori szövet betegségei és o
t l
ünetei a A csont- és Izormgörcsök Gyakori izomrendszer, o 1 v f ,3 alamint a kötőszöve t Traumás törések Gyakori betegségei és tünetrei e Arthralgia Gyakori z s Myalgia Gyakori
y
1. Pglacebocsoportban gyakran jelentették
- óPlacebocsoportban nagyon gyakran jelentették
y3. 3 év alatt jelentették egy COPD-vizsgálatban g4. Lásd 4.4 pont A 5. Lásd 5.1 pont
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A β2-agonista-kezelés farmakológiai hatásai, például a tremor, a palpitatio és a fejfájás észlelhetőek, de ezek rendszerint átmenetiek, és a rendszeres alkalmazás során csökkennek. Az adagolást követően paradox bronchospasmus fordulhat elő, azonnal fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál gyors hatású bronchodilatátorra, és a kezelését t haladéktalanul meg kell kezdeni. Az Airexar Spiromax alkalmazását azonnal abba kell hagyni, a beteget n megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén egyéb terápiát kell indítani. ű
z
A készítmény flutikazon-propionát összetevője miatt egyes betegeknél előfordulhat rekedtség, illetve a s szájüreg, a garat vagy ritkán a nyelőcső candidiasisa (szájpenész). Mind a rekedtség, mind a szájüregi és g garatcandidiasis előfordulása csökkenthető, ha a beteg a gyógyszer alkalmazása után vízzel kiöblíti a szeáját és kiköpi a vizet, és/vagy fogat mos. A tünetekkel járó candidiasis lokális antifungális készítményemkkel kezelhető, az Airexar Spiromax-terápia folytatása mellett.
e
Gyermekek és serdülők ly Az Airexar Spiromax alkalmazása gyermekek, valamint 18 évesnél fiatalabb serdülők észámára nem javallott (lásd 4.2 pont). A lehetséges szisztémás hatások ezekben a korcsoportokban: Cushindg–szindróma, cushingoid jelleg, mellékvese-szuppresszió, valamint gyermekek és serdülők növeekedésbeli elmaradása (lásd 4.4 pont). Gyermekeknél szorongás, alvászavarok és viselkedési változások, kgöztük hiperaktivitás és irritabilitás is jelentkezhet. n
e
Feltételezett mellékhatások bejelentése i A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellélkhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyatmatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a afeltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
- függelékben található elérhetőségek valamelyikén kerezsztül.
o
4.9 Túladagolás h
Az Airexar Spiromax túladagolásáról nincseneka klinikai vizsgálati adatok, az egyes hatóanyagok túladagolását illetően azonban a következő abdatok állnak rendelkezésre:
m
Szalmeterol o A szalmeterol-túladagolással együtlt járó panaszok és tünetek a szédülés, a szisztolés vérnyomás emelkedése, a tremor, a fejfájás és a tachycaradia. Ha az Airexar Spiromax-kezelést a gyógyszer β-agonista komponensének túladagolásag miatt kell leállítani, gondolni kell a megfelelő szteroidpótlásra. Ezenkívül
h r
ypokalaemia fordulhat elő, ezért a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. Mérlegelendő a káliumpótlás.
Flutikazon-propionrát Akut túladagoláes: Az ajánlottnál nagyobb flutikazon-propionát-adagok akut inhalációja a mellékveseműködés átmezneti szuppresszióját okozhatja. Ez nem igényel sürgősségi beavatkozást, mivel a mellékveseműködés néshány nap alatt rendeződik, ami a plazma kortizolszintjének meghatározásával igazolható.
y
Krónigkus túladagolás: A mellékvese-kapacitás monitorozása mellett esetlegesen szisztémás kortikoszteroidkeózelésre lehet szükség. Amint a beteg állapota stabilizálódik, a kezelést valamely inhalációs kortikoszteroid yjavallott adagjával kell folytatni. Lásd 4.4 pont: „Mellékvese-működés”.
g
A flutikazon-propionát akut, illetve krónikus túladagolása esetén az Airexar Spiromax-kezelést a A tünetmentesség eléréséhez elegendő dózisban kell folytatni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei; adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével, ATC kód: R03 AK06
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások n Az Airexar Spiromax szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusa eltérő. ű A két hatóanyag hatásmechanizmusa az alábbiakban kerül bemutatásra. z
s
Szalmeterol: g A szalmeterol szelektív, hosszú hatású (12 óra) β2-adrenoceptor-agonista, melynek hosszú oldallánca ae receptor külső feléhez kötődik. m A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatatiót biztosít, mint a szokásos rövid hatás ú β2-agonisták ajánlott adagja. e
Flutikazon-propionát: é Az inhalációs flutikazon-propionát az ajánlott adagokban gyulladásgátló glükokortidkoid-hatást fejt ki a tüdőben, ezáltal mérsékli az asthmás tüneteket és az exacerbatiók gyakoriságát keevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok. g
n
Klinikai hatásosság és biztonságosság e
i
Az alábbiakban ismertetett vizsgálatokat (GOAL, TORCH és SMARlT) ugyanezzel a szalmeterol-xinafoát és flutikazon-proprionát fix dóziskombinációval végezték, azonbatn aegy korábban már engedélyezett készítményt vizsgáltak; az ismertetett vizsgálatokat nem az Aairexar Spiromax-szal végezték.
z
Szalmeterol/flutikazon-propionát – klinikai vizsgálatoko asthmában Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthhma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asthmás betegen hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát és az önmagában adott inhalációs kortikoszteroid (flutikazon-propionáat) biztonságosságát és hatásosságát, hogy meghatározzák, elérhetők voltak-e az asthma kezelése során ba terápiás célok. A kezelés során 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a teljesm tünetmentességet**, vagy eljutottak a vizsgálati készítmény legmagasabb adagjáig. A GOAL vizosgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval kezelt betegek közül többnél sikerült megvalósítani a tünetmentességet, mint a csak inhalációs kortikoszteroidot (ICSa) kapó betegeknél, és ezt a tünetmentességet alacsonyabb kortikoszteroidadaggal érték el. rg
o
A jól beállított asthmátf* a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICrS -sel. Az első egyéni jól beállított hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50%-ánál 16 nape volt a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval, szemben az ICS-csoport 37 napjával. Az korábban szteroidot nem kapott asthmások alcsoportjában az egyéni jól beállított hét eléréséhez szükséges kezelési idő szalmeterol/flutikazon-propionát alkalmazásával 16 nap volt, szemben az ICS-csopyort 23 napjával.
g
A óvizsgálat összegzett eredményei a következők:
y
g A jól beállított (JB)*és a teljesen tünetmentes (TT)**asthma szintjét elérő betegek százalékos aránya
A 12 hónap alatt
Szalmeterol/FP FP
Vizsgálat előtti kezelés JB TT JB TT
ICS nélkül (csak SABA) 78% 50% 70% 40% Kis dózisú ICS (napi ≤500 mikrogramm BDP 75% 44% 60% 28% vagy azzal egyenértékű)
Közepes dózisú ICS (napi 62% 29% 47% 16% >500-1000 mikrogramm BDP vagy azzal egyenértékű)
A három kezelési szint összesített eredményei 71% 41% 59% 28%
*Jól beállított asthma – legfeljebb két nap >1 tünetpontszámmal (az 1 tünetpontszám definíciója: „egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek”), SABA-használat legfeljebb két napon és legfeljebb heti négy alkalommal, ≥80% várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek t exacerbatiók és nincsenek mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia módosítását. n **Teljesen tünetmentes asthma – nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, ≥80% várt reggeli kilégzési ű csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbatiók és nincsenek mellékhatások, amelyek z szükségessé tennék a terápia módosítását. s
g
Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a napi kétszeri 50/100 mikrogramm e szalmeterol/flutikazon-propionát kezdeti fenntartó kezelésként mérlegelhető közepesen súlyos perzisztáló
a m
sthmában olyan betegeknél, akiknél elengedhetetlen a tünetmentesség gyors elérése (lásd 4.2 po nt).
e
Egy kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amelyben 318, perzisztállyó asthmában szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb beteg vett részt, a két héten át naponta kétszer kéét belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott szalmeterol/flutikazon-propionát biztonságosságát és todlerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy amennyiben az inhalációk számát megkeétszerezték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelés egsetén kissé emelkedett a β-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a napi nkétszer egy befúvással (tremor: 1 beteg [1%] vs. 0, palpitatio: 6 [3%] vs. 1 [<1%], izomgörcs: 6 [3%] vse. 1 [<1%]), az inhalációs kortikoszteroidokra jellemző nemkívánatos események előfordulása pie dig hasonló volt (például oralis candidiasis: 6 [6%] vs. 16 [8%], rekedtség: 2 [2%] vs. 4 [2%]). A β-lagonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kismértékű emelkedését figyelembe kell vennit ababan az esetben, amikor a kezelőorvos a szalmeterol/flutikazon-propionát adagjának megkétszerezéséat mérlegeli olyan felnőtt betegnél, akinek rövid távú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszzteroid-kezelésre van szüksége.
o
Szalmeterol/flutikazon-propionát – klinikai vizsgálahtok COPD-ben A TORCH egy három éves vizsgálat volt, amelyb en a naponta 2×50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát inhalációs pora, a naponta 2×50 mikrogramm szalmeterol inhalációs por, a naponta 2×500 mikrogramm flutikazon-propbionát (FP) inhalációs por, valamint a placebo összhalálozásra gyakorolt hatását vizsgálták COPD-benm. A kettős vak vizsgálatba olyan COPD-s betegeket vontak be, akiknél a kiindulási (bronchodilatátoor alkalmazása előtti) FEV1 kevesebb, mint 60%-a volt a várt normál értéknek. A vizsgálat alatt a betegekl az egyéb inhalációs kortikoszteroidok, hosszú hatású bronchodilatátorok és tartósan szedett szisztémás koartikoszteroidok kivételével használhatták a szokásos, COPD elleni gyógyszereiket. A betegek rtúlgélését három év elteltével értékelték, tekintet nélkül a vizsgálati gyógyszer esetleges abbahagyásárao. Az elsődleges végpont az összhalálozás csökkenése volt a harmadik év végén a szalmeterol/flutikazon-fpropionát kezelési csoportban, a placebóval összehasonlítva.
Szalmeterol Szalmeterol/flutikazon-
e Placebo FP 500
z N 50 propionát 50/500
= 1524 N = 1534
s N = 1521 N = 1533
Bármely okú halálozás 3. év végén H g 231 205 246 193 alálozások száma (%) ó (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%) y 0,879 1,060 0,825 gKockázati arány vs placebo (CI) N /A (0,73, 1,06) (0,89, 1,27) (0,68, 1,00) p-érték 1 A 0,180 0,525 0,052 Kockázati arány 0,932 0,774 flutikazon-propionát/szalmeterol N/A (0,77, 1,13) (0,64, 0,93) N/A 500/50 vs komponensek (CI) 0,481 0,007 p-érték 1. Nem szignifikáns p-érték két köztes elemzés figyelembevétele után, melyekben az elsődleges hatásossági
összehasonlítást egy dohányzási státusz szerint stratifikált lograng analízis adataiból végezték. A hároméves kezelési időszak során a placebocsoporthoz viszonyítva a túlélés javulásának trendjét észlelték a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációval kezelt egyéneknél, ez azonban nem érte el a statisztikailag szignifikáns (p ≤ 0,05) szintet. A három év alatt COPD-vel összefüggő okok miatt meghalt betegek aránya a placebocsoportban 6,0%, míg a t szalmeterol esetében 6,1%, az FP esetében 6,9%, a szalmeterol/flutikazon-propionát esetében pedig 4,7% n volt. ű
z
A szalmeterol/flutikazon-propionát (FP) szignifikánsan csökkentette az évente előforduló közepesen súlyos s és súlyos exacerbatiók átlagos számát, összehasonlítva a szalmeterollal, az FP-vel és a placebóval (az átlagos arány a szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban 0,85 volt, szemben a szalmeterolcsoporttal [0,97],e az FP-csoporttal [0,93], illetve a placebocsoporttal [1,13]). Ez a közepesen súlyos és súlyos exacerbamtiók előfordulásának 25%-os csökkenését jelenti a placebóhoz viszonyítva (95% CI: 19-31%; p < 0,0 01), 12%-os csökkenését a szalmeterolhoz viszonyítva (95% CI: 5-19%, p = 0,002), és 9%-os csökkenéséte az FP-hez viszonyítva (95% CI: 1-16%, p = 0,024). A szalmeterol és az FP szignifikánsan, 15%-kal l(y95% CI: 7-22%; p < 0,001), illetve 18%-kal (95% CI: 11-24%; p < 0,001) csökkentette az exacerbatiók észámát a placebóhoz képest. d
e
A Szent György Légzési Kérdőívvel (St George’s Respiratory Questionnaire, gSGRQ) értékelt, egészséggel összefüggő életminőség (Health Related Quality of Life) a placebóhoz visznonyítva minden aktív kezelés hatására javult. Szalmeterol/flutikazon-propionát esetén az átlagos javuleás három év alatt a placebóhoz képest -3,1 egység volt (95% CI: -4,1 és -2,1 között; p < 0,001), míg ia szalmeterollal összehasonlítva -2,2 egység (p < 0,001), az FP-vel összehasonlítva pledig -1,2 egység (p = 0,017). A négyegységnyi csökkenés klinikailag relevánsnak tekinthető. ta
a
A pneumonia, mint jelentett mellékhatás három év alatti bzecsült valószínűsége 12,3% volt a placebo, 13,3% a szalmeterol, 18,3% az FP és 19,6% a szalmeterol/flutoikazon-propionát esetében (kockázati arány a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációra a plhacebóval szemben: 1,64, 95% CI: 1,33-2,01, p < 0,001). A pneumoniával összefüggő halálozások száma ne m emelkedett; az elsősorban a pneumoniával összefüggésbe hozott halálozások száma a kezealési időszakban a placebocsoportban 7, a szalmeterolcsoportban 9, az FP-csoportban 1b3, a szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban pedig 8 volt. Nem volt szignifikáns különbség a csonmttörések valószínűségében (placebo 5,1%, szalmeterol 5,1%, FP 5,4% és szalmeterol/flutikazon-propioonát 6,3%; kockázati arány a szalmeterol/flutikazon-propionát kombinációra a placebóval szembenl: 1,22; 95% CI: 0,87-1,72, p = 0,248).
a
6 és 12 hónapos, placebokorntgrollos klinikai vizsgálatok alapján 50/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-poropionát rendszeres adagolása javítja a légzésfunkciót és csökkenti a légszomjat, valamint a rohamoldó sfzer iránti igényt.
A randomizált, keettős vak, párhuzamos csoportos, replikációs SCO40043 és SCO100250 vizsgálat keretében a naponta 2×5z0/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát hatását (ez a dózis az Európai Unióban nem engedéslyezett a COPD kezelésére) hasonlították össze a naponta 2×50 mikrogramm szalmeterollal a közepeseyn súlyos/súlyos exacerbatiók éves gyakoriságát tekintve olyan COPD-s betegeknél, akiknél a FEV1g-érték a várható érték kevesebb mint 50%-a, és akiknek korábban már voltak exacerbatióik. A köózepesen súlyos/súlyos exacerbatiókat olyan súlyosbodó tünetekként definiálták, amelyek oralis ykortikoszteroid és/vagy antibiotikum adását vagy kórházi ellátást tettek szükségessé.
g
A A vizsgálatoknak egy négyhetes bevezető szakasza volt, amikor minden beteg nyílt elrendezésben 50/250 szalmeterol/FP-t kapott a COPD gyógyszeres kezelésének standardizálása és a betegség stabilizálása érdekében. Ezt követően randomizálták a betegeket a vizsgálati készítményre, melyet vak elrendezésben 52 hétig kaptak. A betegeket 1:1 arányban randomizálták szalmeterol/FP 50/250-re (teljes ITT n = 776) vagy szalmeterolra (teljes ITT n = 778). A bevezető szakasz előtt a betegek abbahagyták a korábbi COPDgyógyszereik alkalmazását, kivéve a rövid hatású bronchodilatátorokat. A kezelési időszak alatt a hosszú hatású inhalációs β2-agonisták és az antikolinerg gyógyszerek, a szalbutamol/ipratropium-bromid
kombinációs készítmények, az oralis β2-agonisták, valamint a teofillinkészítmények egyidejű alkalmazása nem volt megengedett. Az oralis kortikoszteroidok és az antibiotikumok alkalmazása a COPD exacerbatiók akut kezelésére megengedett volt az alkalmazásukra vonatkozó speciális irányelvek szerint. A betegek a vizsgálatok során a szalbutamolt szükség szerint használták. Mindkét vizsgálat eredményéből az látható, hogy szalmeterol/flutikazon-propionát 50/250 kezelés mellett a közepesen súlyos/súlyos COPD-exacerbatiók éves gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt, mint szalmeterol t alkalmazásakor (SCO40043: 1,06 és 1,53 alanyonként és évenként, gyakorisági arány 0,70, 95% CI: n 0,58-0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 és 1,59 alanyonként és évenként, gyakorisági arány 0,70, 95% CI: ű 0,58-0,83, p < 0.001). A másodlagos hatásossági végpontok (az első közepesen súlyos/súlyos exacerbatióig z eltelt idő, oralis kortikoszteroidot igénylő exacerbatiók éves gyakorisága és a dózis előtti reggeli FEV1) s alapján a napi 2×50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát lényegesen előnyösebbnek bizonygult, mint a szalmeterol. A mellékhatásprofilok hasonlóak voltak, eltekintve a pneumonia és az ismert lokálies mellékhatások (candidiasis és dysphonia) gyakoribb előfordulásától a napi 2×50/250 mikrogrammm szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban, a szalmeterollal szemben. Pneumoniával összefügg ő eseményekről a napi 2×50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát-csoportban 55 (e7%) betegnél, míg a szalmeterolcsoportban 25 (3%) betegnél számoltak be. A bejelentett pneumonia előlfyordulási gyakorisága a napi 2×50/250 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelés méellett nagyságrendileg hasonló mértékben nőtt, mint a TORCH vizsgálatban napi 2×50/500 mikrogramm d szalmeterol/flutikazon-propionát adásakor. e
g
Szalmeterollal végzett többközpontos klinikai vizsgálat asthmás betegek benvonásával (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, SMART) e A SMART egy az Amerikai Egyesült Államokban végzett 28 hetes, tiö bbközpontos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. A rlandomizáció alapján 13 176 beteget kezeltek szalmeterollal (naponta 2×50 mikrogramm), 13 179 betteaget pedig placebóval, a szokásos asthmaellenes terápián felül. A vizsgálatba 12 éves vagy annál idősaebb asthmás betegeket választottak be, akik aktuálisan valamilyen asthma-ellenes gyógyszert (de nemz LABA készítményt) használtak. Ha a beteg a vizsgálat kezdetekor használt inhalációs kortikoszteroiodot, azt feljegyezték, de ez a vizsgálatba kerüléshez nem volt követelmény. A SMART vizsgálat elsődlehges végpontja a légzőszervi megbetegedéssel összefüggő halálozások és életet veszélyeztető események egy üttes száma volt.
a
A SMART vizsgálat kulcsfontosságú megálblapításai: elsődleges végpont Betegcsoport mElsődleges végpontesemények Relatív kockázat oszáma/betegek száma (95%-os konfidencia l szalmeterol placebo intervallum) Összes beteg a 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91, 2,14) Inhalációs szteroidot hasznárlóg 23/6127 19/6138 1,21 (0,66, 2,23) betegek o Inhalációs szteroidot nfem használó 27/7049 17/7041 1,60 (0,87, 2,93) betegek r
Afroamerikai betegek 20/2366 5/2319 4,10 (1,54, 10,90)
(A félkövérenz szedett kockázati értékek 95%-os szinten statisztikailag szignifikánsak.)
s
A SMARyT vizsgálat kulcsfontosságú megállapításai a vizsgálatkezdeti inhalációsszteroid-használat szerint: másogdlagos végpontok ó Másodlagos végpontesemények Relatív kockázat
y s
záma/betegek száma (95%-os konfidencia
g i
szalmeterol placebo ntervallum) A Légzőszervi megbetegedéssel összefüggő halálozás Inhalációs szteroidot használó 10/6127 5/6138 2,01 (0,69, 5,86) betegek Inhalációs szteroidot nem használó 14/7049 6/7041 2,28 (0,88, 5,94) betegek Asthmával összefüggő halálozás és életet veszélyeztető események együttesen
Inhalációs szteroidot használó 16/6127 13/6138 1,24 (0,60, 2,58) betegek
Inhalációs szteroidot nem használó 21/7049 9/7041 2,39 (1,10, 5,22)
betegek
Asthmával összefüggő halálozás Inhalációs szteroidot használó 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04) betegek t Inhalációs szteroidot nem használó 9/7049 0/7041 * n betegek ű (*= nem lehetett kiszámítani, mivel a placebocsoportban nem volt esemény. A félkövéren szedett kockázati z értékek 95%-os szinten statisztikailag szignifikánsak. A fenti táblázatban feltüntetett másodlagos végpontok s statisztikailag szignifikánsnak bizonyultak a teljes populációban.) A többi másodlagos végpont – az g összhalálozás és életet veszélyeztető események összessége, az összhalálozás és a bármely okból e bekövetkezett hospitalizáció – a teljes populációban nem érte el a statisztikailag szignifikáns értékmet. Belégzési csúcsáramlási sebesség a Spiromax eszközön keresztül e A Spiromax eszköz esetén mért, inhalációra jellemző belégzési csúcsáramlási sebesség (pleyak inspiratory flow rate, PIFR) és egyéb kapcsolódó belégzési paraméterek meghatározására egy randéomizált, nyílt, keresztezett elrendezésű vizsgálatot végeztek. A vizsgálat során, melybe asthmás gydermekeket és serdülőket (4-17 év), asthmás felnőtteket (8-45 év), krónikus obstruktív tüdőbetegségben (CeOPD) szenvedő felnőtteket (>55 év), valamint egészséges önkénteseket (18-45 év) vontak be, a (placebót gtartalmazó) Spiromax eszközt egy, már forgalomban lévő (placebót tartalmazó) többadagos szárazpor-inhnalátor eszközzel hasonlították össze. A vizsgálati csoportokban azt értékelték, hogy a szárazpor-inhaláeciós technika elsajátítását célzó optimális tréning (például az erőltetett belégzéssel végzett inhaláció vio natkozásában) miként befolyásolja az inhaláció sebességét és volumenét. Ezenkívül értékelték az inhalációls teljesítményt a használt eszköz
f a
üggvényében. t
a
A vizsgálati adatok azt igazolták, hogy életkortól és a betezgség súlyosságától függetlenül bárki – asthmás gyermek, serdülő és felnőtt, valamint COPD-s beteg – oképes volt a Spiromax eszközön keresztül elérni azt a belégzési áramlási sebességet, ami hasonló volt a fohrgalomban lévő többadagos szárazpor-inhalátor eszközzel generált áramlási sebességhez. Optimál is tréning (azaz erőltetett belégzés) után az asthmás és
C a
OPD-s betegek által elért átlagos PIFR 60 l/min feletti volt, amely áramlási sebesség mellett mindkét vizsgált eszköz ismerten összehasonlítható mbennyiségű gyógyszert képes leadni a tüdőbe.
m
Optimális tréning után az összes asthomás és COPD-s beteg 60 l/min feletti PIFR-értékeket produkált. Az optimális adagolás biztosítása érdeklében fontos, hogy az inhalálás erőteljesen történjen.
a
A g
többadagos Spiromax szárrazpor-inhalátoron keresztül a tüdőbe történő optimális gyógyszerleadáshoz 60 l/percet meghaladó ároamlási sebesség szükséges.
f
Annak biztosításárar, hogy a betegek az előírt adag leadásához szükséges PIFR-értéket elérjék, a betegeket meg kell tanítanei a Spiromax eszköz használatára, és tudatosítani kell bennük az erőltetett belégzés szükségességézt (lásd 4.2 pont).
s
Gyermekyek és serdülők Az Agirexar Spiromax alkalmazása gyermekek, valamint 18 évesnél fiatalabb serdülők számára nem javallott. Azó Airexar Spiromax biztonságosságát és hatásosságát ebben a fiatal populációban nem igazolták. Az yalábbiakban bemutatott adatok e két hatóanyag fix dózisú kombinációjának alacsonyabb dózisára gvonatkoznak, olyan dózisra és hatáserősségre, amely az Airexar Spiromax esetében nem áll rendelkezésre. A Az ismertetett vizsgálatokat egy korábban már engedélyezett, háromféle hatáserősségben rendelkezésre álló készítménnyel végezték. A vizsgálatokat nem az Airexar Spiromax-szal végezték Egy vizsgálat során, amelyet 158, 6 és 16 év közötti, tüneteket okozó asthmában szenvedő gyermek bevonásával végeztek, a szalmeterol/flutikazon-propionát kombináció hatásossága a tünetmentesség és a
légzésfunkció tekintetében megegyezett a flutikazon-propionát adagjának megduplázásával. Ennek a vizsgálatnak nem volt célja az exacerbatiókra gyakorolt hatás vizsgálata. Egy 12 hetes vizsgálatban, melynek során 4-11 éves gyermekeket [n = 257] kezeltek vagy szalmeterol/flutikazon-propionát 50/100, vagy szalmeterol 50 mikrogramm + flutikazon-propionát 100 mikrogramm készítménnyel, mindkettőt naponta kétszer alkalmazva, mindkét kezelési karon a kilégzési csúcsáramlási sebesség 14%-os javulását, valamint a tünetpontszám javulását és a rohamoldó szalbutamol t használatának csökkenését tapasztalták. Nem voltak különbségek a két kezelési kar között. A n biztonságossági paraméterekben nem voltak különbségek a két kezelési kar között. ű
z
Egy párhuzamos csoportos vizsgálatba randomizált 4-11 éves, perzisztáló asthmában szenvedő, inhalációs s kortikoszteroidok mellett tüneteket mutató gyermekek [n = 203] 12 hetes vizsgálata során a biztonságosság volt az elsődleges célkitűzés. A gyermekek vagy szalmeterol/flutikazon-propionát (50/100 mikrogramme) kombinációt, vagy flutikazon-propionátot (100 mikrogramm) kaptak önmagában, naponta kétszer.m A szalmeterol/flutikazon-propionát készítményt alkalmazó csoportból 2 gyermek, a flutikazon-prop ionát készítményt alkalmazó csoportból pedig 5 gyermek lépett ki az asthma rosszabbodása miatt. 1e2 hét elteltével egyik csoportban sem volt olyan gyermek, akinél a 24 órás vizelet kortizol excretio kóroslany alacsony lett volna. A két kezelési kar között nem volt egyéb különbség a biztonságossági profil tekéintetében.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok e
g
Farmakokinetikai szempontból az egyes komponenseket külön kell figyelenmbe venni.
e
Szalmeterol i A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs öslszefüggésben a plazmaszinttel. Ezenkívül csupán kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol fartmakokinetikájáról, mert a terápiás dózisok inhalációs adagolása után kialakuló alacsony plazmaszintek a(körülbelül 200 pg/ml vagy alacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető. z
o
Flutikazon-propionát h Egyetlen adag flutikazon-propionát abszolút bioha sznosulása inhalációs alkalmazás esetén egészséges egyéneknél a névleges dózis nagyjából 5-11%-a között változik, az alkalmazott inhalálóeszköztől függően. Asthmás vagy COPD-ben szenvedő betegekben az inhalációs flutikazon-propionát kisebb mértékű szisztémás expozícióját figyelték meg. m
o
Felszívódás l A szisztémás felszívódás elsősoraban a tüdőn keresztül történik, és eleinte gyorsabb, majd lassabb. Az inhalált adag maradékát lenyelheti ar bgeteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá oa szisztémás hatáshoz, oralis biohasznosulása kevesebb mint 1%. A szisztémás expozíció az inhalált adfag nagyságával lineárisan nő.
Eloszlás e A flutikazon-pzropionátra jellemző a magas plazmaclearance (1150 ml/min), dinamikus egyensúlyi állapotban a nagy megsoszlási térfogat (körülbelül 300 l), és a mintegy 8 órás terminális felezési idő. Plazmafehérjekötődésey 91%.
g
Bióotranszformáció yA flutikazon-propionát nagyon gyorsan távozik a szisztémás keringésből. Ennek elsődleges útja a gcitokróm P450 enzimrendszer CYP3A4 enzimjén keresztül történő metabolizáció, melynek során inaktív A karboxilsav-metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak. Elimináció A flutikazon-propionát renális clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag legnagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.
Gyermekek és serdülők Az Airexar Spiromax alkalmazása gyermekek, valamint 18 évesnél fiatalabb serdülők számára nem javallott. Az Airexar Spiromax biztonságosságát és hatásosságát ebben a fiatal populációban nem igazolták. Az alábbiakban bemutatott adatok e két hatóanyag fix dózisú kombinációjának alacsonyabb dózisára vonatkoznak, olyan dózisra és hatáserősségre, amely az Airexar Spiromax esetében nem áll rendelkezésre.
Egy populációs farmakokinetikai elemzés során, amelyet 350, 4 és 77 év közötti asthmás beteg (174, 4 és n 11 év közötti beteg) részvételével végzett 9 kontrollos klinikai vizsgálat alapján végeztek, a ű szalmeterol/flutikazon-propionát inhalációs por 50/100 készítménnyel végzett kezelést követően z magasabbnak észlelték a flutikazon-propionát szisztémás expozícióját, mint a flutikazon-propionát s inhalációs por 100 esetében. g
e
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei m
A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikazon-propionáttal végzett állatkísérletekben a kleinikai gyógyszerbiztonság szempontjából figyelmet érdemlő megfigyelések kizárólag a felfokozloytt farmakológiai hatásokkal függtek össze. é
Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoszteroidok malformeatiókat (szájpadhasadék, vázrendszeri malformatiók) idéztek elő. Ezen állatkísérletes adatok azonban agz ajánlott adagolás esetén valószínűleg nem vonatkoztathatóak emberre. Szalmeterollal végzett állatknísérletekben csak magas expozíciós szinteken jelentkezett embriofötális toxicitás. Együttes alkalmeazást követően patkányokban nőtt az arteria umbilicalis transzpozíció és az elégtelen nyakszirtcsonti csoin tosodás előfordulása olyan adagok esetén, amelyek glükokortikoidok okozta ismert rendellenességek klialakulásához vezetnek.
a
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK z
o
6.1 Segédanyagok felsorolása h
Laktóz-monohidrát. a
6.2 Inkompatibilitások m
o
Nem értelmezhető. l
a
6.3 Felhasználhatósági ridgőtartam
o
2 év. f A fóliaborítás felnyrit ása után: 3 hónap.
e
6.4 Különlzeges tárolási előírások
s
Legfeljeybb 25°C-on tárolandó. A fóligaborítás eltávolítása után a szájfeltét kupakját zárva kell tartani.
y6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
g
Fehér inhalátor a szájfeltéten félig átlátszó sárga kupakkal. Az inhalátor gyógyszerrel és nyálkahártyával
A é
rintkező részei akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), polietilénből (PE) és polipropilénből (PP) készülnek. Minden egyes fóliaborítással ellátott inhalátor 60 adagot tartalmaz. 1 vagy 3 inhalátort tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA t
n
Teva B.V., ű Swensweg 5, z 2031 GA Haarlem s Hollandia g
e
m
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
e
EU/1/16/1123/001 ly EU/1/16/1123/002 é
e
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAgK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA n
e
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. auguisz tus 18.
l
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA a
z
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyoszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. h