1. A GYÓGYSZER NEVE
AJOVY 225 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben AJOVY 225 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Előretöltött fecskendő 225 mg fremanezumabot tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Előretöltött injekciós toll 225 mg fremanezumabot tartalmaz előretöltött injekciós tollanként. A fremanezumab rekombináns DNS-technológiával kínaihörcsög-ovarium- (CHO) sejtekben előállított humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció) Áttetszőtől opálosig, színtelentől halványsárgáig terjedő küllemű oldat, amelynek pH-ja 5,5, ozmolalitása 320–420 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az AJOVY migrén profilaxisára javallott olyan felnőtteknél, akiknek legalább 4 migrénes napjuk van havonként.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát egy, a migrén diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania. Adagolás Kétféle adagolás lehetséges:
- 225 mg havonta egyszer (havonkénti adagolás) vagy
- 675 mg háromhavonként (negyedévenkénti adagolás)
Az adagolási rendek közötti váltás esetén az új adagolási rend első dózisát a korábbi adagolási rend soron következő, tervezett alkalmazásakor kell beadni. A fremanezumab-kezelés megkezdésekor az egyidejűleg alkalmazott preventív jellegű migrénkezelés folytatható, ha azt a gyógyszer felírója szükségesnek találja (lásd 5.1 pont). A kezelés előnyét a kezelés megkezdésétől számított 3 hónap elteltével értékelni kell. A kezelés folytatására vonatkozó mindennemű döntést az egyes betegre szabottan kell meghozni. Ezt követően javasolt rendszeresen értékelni a kezelés folytatásának szükségességét.
Kimaradt dózis Amennyiben egy tervezett időpontban kimarad egy fremanezumab-injekció, az adagolást a lehető leghamarabb folytatni kell a javallat szerinti dózis és adagolási rend szerint. Tilos dupla dózist alkalmazni a kimaradt dózis pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a fremanezumab ≥65 éves betegeknél történő alkalmazásáról. Populációs farmakokinetikai elemzési eredmények alapján nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Vese- vagy májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az AJOVY biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazás. Az AJOVY kizárólag subcutan alkalmazható injekció. Az AJOVY a has, a comb vagy a felkar olyan területeire adható be, amelyek nem érzékenyek, véraláfutásosak, vörösek vagy induráltak. Több injekció beadása esetén váltogatni kell a beadás helyét. A beteg saját magának is beadhatja a készítményt, amennyiben egy egészségügyi szakember megtanította neki a subcutan injekció alkalmazásának technikáját. A beadásra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, a beadott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelmű módon kell feljegyezni. Súlyos túlérzékenységi reakciók Fremanezumab alkalmazása esetén ritkán anafilaxiás reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). A reakciók zöme az alkalmazás után 24 órán belül jelentkezett, de néhány esetben később. A betegek figyelmét fel kell hívni a túlérzékenységi reakciók tüneteire. Súlyos túlérzékenységi reakció kialakulása esetén, megfelelő kezelést kell kezdeni, és a fremanezumab-kezelést nem szabad folytatni (lásd 4.3 pont).
Jelentős cardiovascularis betegségek Bizonyos jelentős cardiovascularis betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Ilyen betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem végeztek formális klinikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat az AJOVY-val. A fremanezumab tulajdonságai alapján nem várhatók farmakokinetikai kölcsönhatások. Továbbá akut migrén elleni kezelések (specifikusan: analgetikumok, ergot alkaloidok és triptánok) és preventív migrén elleni gyógyszerek egyidejű alkalmazása a klinikai vizsgálatokban nem befolyásolta a fremanezumab farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az AJOVY terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az AJOVY alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a fremanezumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG ismerten kiválasztódik az anyatejbe a születést követő első napokban, ami röviddel ezt követően alacsony koncentrációkra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni ebben a rövid időszakban. Ezt követően a fremanezumab alkalmazása szoptatás ideje alatt kizárólag klinikai szükségesség esetén jöhet szóba. Termékenység Nincsenek humán termékenységi adatok. A rendelkezésre álló nem klinikai adatok nem utalnak arra, hogy a készítménynek hatása lenne a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az AJOVY nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Több mint 2500 beteget (több mint 1900 betegéven keresztül) kezeltek AJOVY-val a törzskönyvezési célú vizsgálatokban. Több mint 1400 beteget kezeltek legalább 12 hónapig. A gyakran jelentett gyógyszer-mellékhatások (Adverse Drug Reaction, ADR) az injekció beadási helyén kialakuló lokális reakciók voltak (induratio [17%], erythema [16%] és pruritus [2%]).
A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni jelentésekből származó gyakran jelentett gyógyszer-mellékhatások (ADR)-ek a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnek ismertetésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása a következő kategorizálást követi: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), illetve nagyon ritka (<1/10 000). Az ADR-ek szervrendszerenként, gyakoriságuk szerint kerülnek felsorolásra, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. A következő gyakran jelentett gyógyszer-mellékhatásokat (ADR-eket) az AJOVY klinikai fejlesztése során azonosították (1. táblázat).
1. táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók, pl. tünetek kiütés, pruritus, urticaria és duzzanat Ritka Anafilaxiás reakció Általános tünetek, az Nagyon gyakori Fájdalom az injekció helyén alkalmazás helyén fellépő Induratio az injekció helyén reakciók Erythema az injekció helyén Gyakori Viszketés az injekció helyén Nem gyakori Kiütés az injekció helyén Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók Az injekció beadási helyén leggyakrabban megfigyelt lokális reakciók a fájdalom, induratio és az erythema voltak. Az injekció beadási helyén jelentkező összes reakció átmeneti, elsősorban enyhe-közepes súlyosságú volt. A fájdalmat, induratiót és az erythemát jellemzően közvetlenül az injekció után figyelték meg, míg a pruritus és a bőrkiütés megjelenésének legkésőbbi időpontjáig eltelt idő mediánja 24, illetve 48 óra volt. Az injekció beadási helyén jelentkező összes reakció rendeződött, rendszerint néhány óra vagy nap leforgása alatt. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos túlérzékenységi reakciók Ritkán anafilaxiás reakciókról számoltak be. Ezek a reakciók általában az alkalmazás után 24 órán belül jelentkeztek, de néhány esetben később. Immunogenitás Placebokontrollos vizsgálatokban a fremanezumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál (1701 közül 6-nál) alakultak ki a gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibodies, ADA). Az antitestválasz titere alacsony volt. A 6 beteg közül egynél neutralizáló antitestek alakultak ki. 12 hónapos kezelést követően a betegek 2,3%-ánál észleltek gyógyszer elleni antitesteket (ADA-t) (1888-ból 43-nál), míg a betegek 0,95%-ánál alakultak ki neutralizáló antitestek. A fremanezumab biztonságosságát és hatásosságát nem befolyásolta a gyógyszer elleni antitest- (ADA) képződés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban 2000 mg-ig terjedő dózisok kerültek beadásra intravénásan anélkül, hogy dóziskorlátozó toxicitás lépett volna fel. Túladagolás esetén a beteg monitorozása javasolt a mellékhatások bármilyen jelének vagy tünetének észlelésére, valamint megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni, amennyiben szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, kalcitonin génnel rokon peptid- (CGRP) antagonisták. ATCkód: N02CD03. Hatásmechanizmus A fremanezumab egér prekurzorból származó humanizált IgG2Δa/kappa monoklonális antitest. A fremanezumab szelektíven kötődik a kalcitonin génnel rokon peptid (calcitonin gene-related peptide, CGRP) ligandumához és megakadályozza, hogy a CGRP mindkét izoformája (α- és β-CGRP) hozzákapcsolódjon a CGRP receptorához. Nem ismert, hogy a fremanezumab pontosan milyen hatásmechanizmus révén előzi meg a migrénes rohamok kialakulását, mindazonáltal azt feltételezik, hogy a migrén prevenciója a trigeminalis rendszert módosító hatás révén valósul meg. Migrén alatt a CGRP szintje igazoltan jelentős mértékben megemelkedik, majd a fejfájás enyhülésével visszatér a normális értékre. A fremanezumab nagymértékben CGRP-specifikus, és nem kapcsolódik az ugyanabba a családba tartozó, a CGRP-vel szoros rokonságban álló peptidhormonokhoz (pl. amilin, kalcitonin, intermedin és adrenomedullin). Klinikai hatásosság és biztonságosság A fremanezumab hatásosságát két randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan felnőtt betegeknél, akik epizodikus (1. vizsgálat) és krónikus migrénben (2. vizsgálat) szenvedtek. A beválasztott betegek kórelőzményében legalább 12 hónapja szerepelt a Fejfájászavarok nemzetközi besorolása (International Classification of Headache Disorders, [ICHD- III]) diagnosztikai kritériumok szerinti migrén (aurás vagy aura nélküli). Nem vehettek részt a vizsgálatokban az idős (>70 éves), ópiátokat vagy barbiturátokat havonta 4 napnál többször alkalmazó, illetve már a szűréskor fennálló myocardialis infarctus, cerebrovascularis történéssel vagy thromboemboliás eseményekkel érintett betegek. Az epizodikus migrén vizsgálata (1. vizsgálat) Az epizodikus migrénben alkalmazott fremanezumab hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, 12 hetes, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (1. vizsgálat) értékelték. A vizsgálatba olyan felnőtteket válogattak be, akiknek a kórelőzményében epizodikus migrén (kevesebb mint 15 fejfájásos nap havonként) szerepelt. Összesen 875 beteget (742 nőt és 133 férfit) randomizáltak három kezelési kar egyikére: 675 mg fremanezumab háromhavonként (negyedévenként, n=291), 225 mg fremanezumab havonta egyszer (havonként, n = 290), vagy havonta subcutan injekcióban alkalmazott placebo (n=294). A demográfiai jellemzők és a kiindulási betegségjellemzők kiegyensúlyozottak és összehasonlíthatók voltak a vizsgálati karok között. A betegek medián életkora 42 év (tartomány: 18– 70 év) volt, 85%-uk nő, 80%-uk fehér bőrű volt. A migrén átlagos gyakorisága a vizsgálat megkezdésekor hozzávetőlegesen havi 9 migrénes nap volt. A betegek a vizsgálat alatt alkalmazhattak akut fejfájás elleni kezeléseket. A betegek egy alcsoportja (21%) alkalmazhatott egy gyakran használt, egyidejűleg alkalmazandó, preventív jellegű gyógyszert (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-gátló/benzocikloheptén, antidepresszánsok, antikonvulzív szerek) is alkalmazhatott. Összességében, a betegek 19%-a alkalmazott korábban topiramátot. Összesen 791 beteg teljesítette a 12 hetes kettős vak kezelési időszakot.
Az elsődleges hatásossági végpont a migrénes napok átlagos havi számának átlagos változása volt a kiinduláshoz képest, a 12 hetes kezelési időszak alatt. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a következők voltak: a migrénes napok havi számának legalább 50%-os csökkenése a kiinduláshoz képest (50%-os reszponderarány), a beteg által jelentett migrén okozta korlátozottság értékelés (Migraine Disability Assessment, MIDAS) pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest, valamint az akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak átlagos havi számának változása a kiinduláshoz képest. A fremanezumab havonkénti és negyedévenkénti adagolásával is a fő végpontok statisztikailag szignifikáns, klinikailag is jelentős mértékű javulását igazolták a kiindulási értékhez képest, a placebóval összehasonlítva (lásd 2. táblázat). A hatás már az első hónaptól kialakult, és a kezelési időszak végéig fennmaradt (lásd 1. ábra).
1. ábra: A migrénes napok havi átlagos számának változása a kiinduláshoz képest az
1. vizsgálatban
Átlag a kiinduláskor (a migrénes napok átlagos havi száma): Placebo: 9,1, AJOVY negyedévenként: 9,2, AJOVY havonként: 8,9.
2. táblázat: Fő hatásossági kimenetelek az epizodikus migrénben végzett 1. vizsgálatban
Hatásossági végpont Placebo Fremanezumab Fremanezumab
(n=290) 675 mg 225 mg havonként
negyedévenként (n=287)
(n=288)
MMD
a Átlagos változás (95%- –2,2 (–2,68; –1,71) –3,4 (–3,94; –2,96) –3,7 (–4,15; –3,18) os CI) - –1,2 (–1,74; –0,69) –1,4 (–1,96; –0,90) b TD (95%-os CI) 9,1 (2,65) 9,2 (2,62) 8,9 (2,63) Kiindulás (SD) P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 a viszonyítva)
MHD
a Átlagos változás (95%- –1,5 (–1,88; –1,06) –3,0 (–3,39; –2,55) –2,9 (–3,34; –2,51) os CI) - –1,5 (–1,95; –1,02) –1,5 (–1,92; –0,99) b TD (95%-os CI) 6,9 (3,13) 7,2 (3,14) 6,8 (2,90) Kiindulás (SD) P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 a viszonyítva)
50%-os
reszponderarány
MMD 27,9% 44,4% 47,7% Százalék [%] P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 viszonyítva)
75%-os
reszponderarány
MMD 9,7% 18,4% 18,5% Százalék [%] P-érték (placebóhoz - p=0,0025 p=0,0023 viszonyítva)
MIDAS összesen
a Átlagos változás (95%- –17,5 (–20,62; –23,0 (–26,10; –19,82) –24,6 (–27,68; –21,45) os CI) –14,47) 41,7 (33,09) 38 (33,30) Kiindulás (SD) 37,3 (27,75) P-érték (placebóhoz - p=0,0023 p<0,0001 a viszonyítva)
MAHMD
a Átlagos változás (95%- –1,6 (–2,04; –1,20) –2,9 (–3,34; –2,48) –3,0 (–3,41; –2,56) os CI) - –1,3 (–1,73; –0,78) –1,3 (–1,81; –0,86) b TD (95%-os CI) 7,7 (3,60) 7,7 (3,70) 7,7 (3,37) Kiindulás (SD) P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 a viszonyítva) CI = konfidenciaintervallum; MAHMD = akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak száma havonta; MHD = legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi száma; MIDAS = a migrén okozta korlátozottság értékelése; MMD = migrénes napok havi száma; SD = szórás; TD = kezelési különbség a Valamennyi végpontra vonatkozóan az átlagok változása és a CI-k az ANCOVA modellen alapulnak, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem) szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként. b A kezelési különbség az MMRM elemzésen alapul, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem), a hónap és a kezelési hónap szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként. Olyan betegeknél, akik, egyidejűleg egy másik, preventív célú migréngyógyszert szedtek, a migrénes napok havi számának (monthly migraine days, MMD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között –1,8 nap (95%-os CI: –2,95; –0,55), a havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig –2,0 nap volt (95%-os CI: – 3,21; –0,86). Korábban topiramátot alkalmazó betegeknél a migrénes napok havi számának (MMD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között – 2,3 nap volt (95%-os CI: –3,64; –1,00), a havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig –2,4 nap volt (95%-os CI: –3,61; –1,13). A krónikus migrén vizsgálata (2. vizsgálat) A krónikus migrénben alkalmazott fremanezumabot egy randomizált, multicentrikus, 12 hetes, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatban (2. vizsgálat) értékelték. A vizsgálati populációba olyan felnőttek tartoztak, akiknek a kórelőzményében krónikus migrén (15 vagy több fejfájásos nap havonként) szerepelt. Összesen 1130 beteget (991 nőt és 139 férfit) randomizáltak három kezelési kar egyikére: Kezdő dózisban 675 mg fremanezumab, amelyet havonta egyszer 225 mg fremanezumab (havonként, n=379), háromhavonként 675 mg fremanezumab (negyedévenként, n=376) vagy havonta subcutan injekcióban alkalmazott placebo (n=375) követett. A demográfiai jellemzők és a kiindulási betegségjellemzők kiegyensúlyozottak és összehasonlíthatók voltak a vizsgálati karok között. A betegek medián életkora 41 év (tartomány: 18–70 év) volt, 88%-uk nő, 79%-uk fehér bőrű volt. A
fejfájás átlagos gyakorisága a vizsgálat megkezdésekor körülbelül 21 fejfájásos nap volt havonként (amelyek közül 13 napon volt a fejfájás legalább közepes súlyosságú). A vizsgálat során a betegek alkalmazhattak akut fejfájás elleni kezeléseket. A betegek egy alcsoportja (21%) továbbá alkalmazhatott egy gyakran használt egyidejűleg alkalmazandó, preventív jellegű gyógyszert (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-gátló/benzocikloheptén, antidepresszánsok, antikonvulzív szerek). Összességében a betegek 30%-a alkalmazott korábban topiramátot és 15%-a onabotulinum-toxin A-t. Összesen 1034 beteg teljesítette a 12 hetes kettős vak kezelési időszakot. Az elsődleges hatásossági végpont a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok átlagos havi számának átlagos változása volt a kiinduláshoz képest a 12 hetes kezelési időszak alatt. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a következők voltak: a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok havi számának legalább 50%-os csökkenése a kiinduláshoz képest (50%-os reszponderarány), a beteg által jelentett HIT-6 pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest, valamint az akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak átlagos havi számának változása a kiinduláshoz képest. A fremanezumab havonkénti és negyedévenkénti adagolásával is a fő végpontok statisztikailag szignifikáns, klinikailag is jelentős mértékű javulását igazolták a kiindulási értékhez képest, a placebóval összehasonlítva (lásd 3. táblázat). A hatás már az első hónaptól kialakult, és a kezelési időszak végéig fennmaradt (lásd 2. ábra).
2. ábra: A legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok havi átlagos számának változása a
kiinduláshoz képest az 2. Vizsgálatban
Átlag a kiinduláskor (a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok átlagos havi száma): Placebo: 13,3, AJOVY negyedévenként: 13,2, AJOVY havonként: 12,8.
3. táblázat: Fő hatásossági kimenetelek a krónikus migrénben végzett 2. vizsgálatban
Hatásossági végpont Placebo Fremanezumab Fremanezumab
(n=371) 675 mg 225 mg havonként
negyedévenként 675 mg kezdő
(n=375) dózissal
(n=375)
MHD
a Átlagos változás (95%- –2,5 (–3,06; –1,85) –4,3 (–4,87; –3,66) –4,6 (–5,16; –3,97) os CI) - –1,8 (–2,45; –1,13) –2,1 (–2,77; –1,46) b TD (95%-os CI) 13,3 (5,80) 13,2 (5,45) 12,8 (5,79) Kiindulás (SD) P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 a viszonyítva)
MMD
a Átlagos változás (95%- –3,2 (–3,86, –2,47) –4,9 (–5,59; –4,20) –5,0 (–5,70; –4,33) os CI) - –1,7 (–2,44; –0,92) –1,9 (–2,61; –1,09) b TD (95%-os CI) 16,3 (5,13) 16,2 (4,87) 16,0 (5,20) Kiindulás (SD) P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 a viszonyítva)
50%-os
reszponderarány
MHD 18,1% 37,6% 40,8% Százalék [%] P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 viszonyítva)
75%-os
reszponderarány
MHD 7,0% 14,7% 15,2% Százalék [%] P-érték (placebóhoz - p=0,0008 p=0,0003 viszonyítva)
HIT-6 összesen
a Átlagos változás (95%- –4,5 (–5,38; –3,60) –6,4 (–7,31; –5,52) –6,7 (–7,71; –5,97) os CI) 64,1 (4,79) 64,3 (4,75) 64,6 (4,43) Kiindulás (SD) P-érték (placebóhoz - p=0,0001 p<0,0001 a viszonyítva)
MAHMD
a Átlagos változás (95%- –1,9 (–2,48; –1,28) –3,7 (–4,25; –3,06) –4,2 (–4,79; –3,61) os CI) - –1,7 (–2,40; –1,09) –2,3 (–2,95; –1,64) b TD (95%-os CI) 13,0 (6,89) 13,1 (6,79) 13,1 (7,22) Kiindulás (SD) P-érték (placebóhoz - p<0,0001 p<0,0001 a viszonyítva) CI = konfidenciaintervallum; HIT-6: a fejfájás hatását mérő teszt; MAHMD = akut fejfájás elleni gyógyszerek alkalmazási napjainak száma havonta; MHD = legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi száma; MMD = migrénes napok havi száma; SD = szórás; TD = kezelési különbség a Valamennyi végpontra vonatkozóan az átlagok változása és a CI-k az ANCOVA modellen alapulnak, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem) szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként. b A kezelési különbség az MMRM elemzésen alapul, amelyben a kezelés, nem, régió és preventív gyógyszer kiindulási alkalmazása (igen/nem), a hónap és a kezelési hónap szerepelt rögzített hatásokként, valamint a megfelelő kiindulási érték és a migrén kialakulása óta eltelt évek száma szerepelt kovariánsként. Olyan betegeknél, akik egyidejűleg egy másik, preventív célú migréngyógyszert szedtek, a legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi számának (monthly headache days, MHD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között – 1,3 nap (95%-os CI: –2,66; 0,03), a 675 mg-os kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig –2,0 nap volt (95%-os CI: –3,27; –0,67). Korábban topiramátot alkalmazó betegeknél a legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi számának (MHD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között –2,7 nap volt (95%-os CI: –3,88; –1,51), a 675 mg-os kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig –2,9 nap volt (95%-os CI: –4,10; –1,78). Korábban onabotulinum-toxin A-t alkalmazó betegeknél a legalább közepes súlyosságú fejfájásos napok havi számának (MHD) csökkenésében megmutatkozó kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumab és a placebo között –1,3 nap volt (95%-os CI: – 3,01; –0,37), a 675 mg-os kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig –2,0 nap volt (95%-os CI: –3,84; –0,22).
A vizsgálatban résztvevő betegek körülbelül 52%-ánál fordult elő akut fejfájás elleni gyógyszer túlzott alkalmazása. A legalább közepesen súlyos fejfájásos napok havi számának (MHD) csökkenésében megfigyelt kezelési különbség a negyedévenkénti 675 mg fremanezumabot és a placebót kapó betegek között –2,2 nap volt (95%-os CI: –3,14; –1,22), a 675 mg-os kezdődózissal alkalmazott havonkénti 225 mg fremanezumab és a placebo között pedig –2,7 nap volt (95%-os CI: –3,71; –1,78). Hosszú távú vizsgálat (3. vizsgálat) Az összes epizodikus és krónikus migrénes betegre vonatkozóan a hatásosság még legfeljebb 12 további hónapig fennmaradt a hosszú távú vizsgálatban (3. vizsgálat), amelyben a betegek 225 mg fremanezumabot kaptak havonként, vagy 675 mg-ot negyedévenként. A betegek 79%-a teljesítette a
- vizsgálat 12 hónapos kezelési időszakát. A két adagolást összevonva havonta 6,6 migrénes napnyi
csökkenést figyeltek meg 15 hónap után az 1. és a 2. vizsgálat kiindulásához képest. A 3. vizsgálatot teljesítő betegek 61%-a ért el 50%-os választ a vizsgálat utolsó hónapjában. Nem észleltek biztonságossági szignált a 15 hónapos kombinált kezelési időszak alatt. Intrinszik és extrinszik tényezők A fremanezumab biztonságosságát és hatásosságát életkortól, nemtől, rassztól, preventív gyógyszerek (béta-blokkolók, kalciumcsatorna-gátló/benzocikloheptén, antidepresszánsok, antikonvulzív szerek) egyidejű alkalmazásától, topiramát vagy onabotulinum-toxin A migrén elleni korábbi alkalmazásától vagy az akut fejfájás elleni gyógyszerek túlzott felhasználásától függetlenül igazolták. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a fremanezumab 65 éves vagy idősebb betegek (a betegek 2%-a) esetén történő alkalmazásával kapcsolatban. Nehezen kezelhető migrén A fremanezumab hatásosságát és biztonságosságát epizodikus vagy krónikus migrénes, előzőleg a preventív migrénellenes gyógyszerek 2-4 csoportjára igazoltan nem megfelelően reagált betegeknél (összesen 838) mérték fel randomizált vizsgálattal (4. vizsgálat), amely 12 hetes kettős vak, placebokontrollos terápiás időszakból és ezt követő, 12 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati periódusból állt. Az elsődleges hatásossági végpont a migrénes napok átlagos havi számának átlagos változása volt a kiinduláshoz képest, a 12 hetes kettős vak terápiás időszak alatt. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a következők voltak: a migrénes napok havi számának legalább 50%-os csökkenése kiinduláshoz képest, a legalább közepesen súlyos fejfájásos napok átlagos havi számának átlagos változása a kiindulástól, és azon napok átlagos havi számának változása a kiinduláshoz képest, amelyeken akut fejfájás elleni gyógyszert alkalmaztak. A fremanezumab havonkénti és negyedéves adagolásával egyaránt a fő végpontok statisztikailag szignifikáns és klinikailag is jelentős javulását igazolták a kiindulási értékhez képest, a placebóval összehasonlítva. Tehát a 4. vizsgálat eredményei konzisztensek a korábbi hatásossági vizsgálatok főbb megállapításaival, továbbá hatásosságot mutatnak a nehezen kezelhető migrén esetében, beleértve fejfájós napok átlagos havi számának csökentését (–3,7 nap [95%-os CI: –4,38; –3,05] a negyedévente alkalmazott fremanezumab, illetve – 4,1 nap [95%-os CI: –4,73; –3,41] a havonta alkalmazott fremanezumab esetében, a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt –0,6 naphoz [95%-os CI: –1,25; 0,07] képest) A fremanezumabbal negyedévente kezelt betegek 34%-ánál, illetve a fremanezumabbal havonta kezelt betegek 34%-ánál érték el a fejfájós napok átlagos havi számának legalább 50%-os csökkenését a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt 9%-kal szemben (p<0,0001) a 12 hetes kezelési időszak alatt. A hatás már az első hónaptól kialakult, és a kezelési időszak végéig fennmaradt (lásd 3. ábra). Nem észleltek biztonságossági szignált a 6 hónapos kezelési időszak alatt.
3. ábra: A migrénes napok havi átlagos számának változása a kiinduláshoz képest a
4. vizsgálatban.
Átlag a kiinduláskor (a migrénes napok átlagos havi száma): placebo: 14,4, AJOVY negyedévenként: 14,1, AJOVY havonként: 14,1. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az AJOVY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a migrénes fejfájások megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás 225 mg és 675 mg fremanezumab egyszeri subcutan beadását követően a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő (tmax) egészséges résztvevőknél 5–7 nap volt. A fremanezumab 225 mg-os és 900 mg-os dózisainak subcutan beadása utáni abszolút biohasznosulása egészséges résztvevőknél 55% (±23% SD) és 66% (± 26% SD) között volt. A populációs farmakokinetika alapján dózisarányosságot figyeltek meg a 225 mg és a 675 mg között. A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 168 nap (hozzávetőlegesen 6 hónap) után állt be, havonként 225 mg-os és negyedévente 675 mg-os adagolási rendet követően. A medián akkumulációs ráta a havonként egyszeri és a negyedévenként egyszeri adagolási rend alapján körülbelül 2,4, illetve 1,2. Eloszlás Feltételezve, hogy a modellből levezetett 66%-os biohasznosulás (±26% SD-je) a betegpopulációra vonatkozóan fennáll, akkor a 225 mg, 675 mg és 900 mg fremanezumab subcutan alkalmazását követően az eloszlási térfogat egy átlagos beteg esetén 3,6 l (35,1% CV) volt. Biotranszformáció Feltételezhető, hogy az egyéb monoklonális antitestekhez hasonlóan a fremanezumab is enzimatikus proteolízis útján kis peptidekre és aminosavakra bomlik. Elimináció Feltételezve, hogy a modellből levezetett 66%-os biohasznosulás(±26% SD-je) a betegpopulációra vonatkozóan fennáll, akkor a 225 mg, 675 mg és 900 mg fremanezumab subcutan alkalmazását
követően a centrális clearance egy átlagos beteg esetén 0,9 l/nap (23,4% CV) volt. Az így felszabaduló kis peptideket és aminosavakat a szervezet fehérjék de novo szintézisére hasznosíthatja, vagy pedig a vesén át ürülhetnek. A fremanezumab becsült felezési ideje 30 nap. Különleges betegcsoportok 2546 résztvevő adatain populációs farmakokinetikai elemzést végeztek az életkor, nem és testtömeg szempontjából. Körülbelül kétszer akkora expozíció várható a legkisebb testtömegkvartilisbe (43,5– 60,5 ttkg) tartozóknál, mint a legnagyobb testtömegkvartilisbe (84,4–131,8 ttkg) tartozóknál. Az epizodikus és krónikus migrénes betegeknél végzett expozíció-válasz elemzések alapján a testtömeg azonban nem gyakorolt megfigyelhető hatást a klinikai hatásosságra. A fremanezumab dózisát nem szükséges módosítani. 132 kg fölötti testtömegű betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok az expozíció-hatásosság összefüggésről. Vese- vagy májkárosodás Mivel nem ismert, hogy a monoklonális antitestek a vese útján eliminálódnának vagy a májban metabolizálódnának, ennélfogva a vese- és májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a fremanezumab 2 farmakokinetikáját. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket (eGFR<30 ml/perc/1,73m ) nem vizsgálták. Az AJOVY klinikai vizsgálataiból származó integrált adatok populációs farmakokinetikai elemzése nem tárt fel különbséget a fremanezumab farmakokinetikájában az enyhe– közepesen súlyos vesekárosodással vagy májkárosodással érintett betegeknél a normális vese- vagy májfunkciójú betegekhez viszonyítva (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A fremanezumab monoklonális antitest, ezért nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát Szacharóz Dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) dihidrátja Poliszorbát 80 (E433) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Előretöltött fecskendő 3 év Előretöltött injekciós toll 3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő(ke)t vagy előretöltött injekciós tolla(ka)t tartsa a dobozában. Az AJOVY hűtés nélkül legfeljebb 7 napig tárolható, legfeljebb 30 °C hőmérsékleten. Az AJOVY-t ki kell dobni, ha több mint 7 nappal korábban került kivételre a hűtőszekrényből. Ha már tárolta szobahőmérsékleten, ne tegye vissza a hűtőszekrénybe.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött fecskendő 1,5 ml oldat 2,25 ml-es I. típusú üvegből készült, brómbutilgumi dugattyúval és tűvel ellátott fecskendőben. A készítmény 1 vagy 3 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelésben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Előretöltött injekciós toll 1,5 ml oldat 2,25 ml-es I. típusú üvegből készült, brómbutilgumi dugattyúval és tűvel ellátott fecskendőt tartalmazó injekciós tollban. A készítmény 1 vagy 3 előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelésben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Használati utasítás A betegtájékoztató végén megadott részletes használati utasításokat lépésről lépésre, gondosan követni kell. Az előretöltött fecskendő és az előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Az AJOVY nem alkalmazható, amennyiben az oldat homályos vagy elszíneződött, illetve ha szemcséket tartalmaz. Az AJOVY nem alkalmazható, ha az oldat korábban megfagyott. Az előretöltött fecskendőt és az előretöltött injekciós tollat nem szabad felrázni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Előretöltött fecskendő EU/1/19/1358/001 – 1 előretöltött fecskendő EU/1/19/1358/002 – 3 előretöltött fecskendő Előretöltött injekciós toll EU/1/19/1358/003 – 1 előretöltött injekciós toll EU/1/19/1358/004 – 3 előretöltött injekciós toll
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. november 6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.