1. A GYÓGYSZER NEVE
Akeega 50mg/500mg filmtabletta Akeega 100mg/500mgfilmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Akeega 50mg/500mg filmtabletta 50mg niraparibbal egyenértékű niraparib-tozilát-monohidrátot és 500mg abirateron-acetátot (ami 446mg abirateronnal egyenértékű) tartalmaz filmtablettánként.
Akeega 100mg/500mgfilmtabletta 100mg niraparibbal egyenértékű niraparib-tozilát-monohidrátot és 500mg abirateron-acetátot (ami 446mg abirateronnal egyenértékű) tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok 241mglaktózt tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Akeega 50mg/500mg filmtabletta Sárgásnarancssárga vagy sárgásbarna, ovális filmtabletta (22mm×11mm), egyik oldalán „N50A” mélynyomású jelzésselellátva, a másik oldala sima.
Akeega 100mg/500mgfilmtabletta Narancssárga, ovális filmtabletta (22mm×11mm), egyik oldalán „N100A” mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldala sima.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Akeega prednizonnal vagy prednizolonnal együtt javallott: androgéndeprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy–ADT) kombinációban BRCA1/2 mutációval(csíravonal és/vagy szomatikus) rendelkező, metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákban (metastatic hormone-sensitive prostate cancer–mHSPC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére; olyan, BRCA1/2 mutációval (csíravonal és/vagy szomatikus)rendelkező, metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban(metastatic castration-resistant prostate cancer– mCRPC) szenvedő felnőtt betegekkezelésére, akiknél a kemoterápia klinikailag nem javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
AzAkeegaplusz prednizon vagy prednizolon kezelést a prosztatarákgyógyszeres kezelésében tapasztalt szakorvosoknak kell elkezdeni és felügyelni.
Az Akeega-kezelés elkezdése előtt felnőtt betegeknél: mHSPC fennállása esetén a pozitív BRCA státuszt egy validált vizsgálati módszerrel igazolni kell (lásd 5.1pont).
mCRPC fennállása esetén a pozitív BRCA státuszt egy validált vizsgálati módszerrel igazolni kell (lásd 5.1pont).
Adagolás Az Akeega javasolt kezdő dózisa 200mg/1000mg(két 100mgniraparib/500mgabirateron-acetát tabletta), napi egyszeridózisként, amit mindennapmegközelítőleg ugyanabban az időben kell bevenni (lásd alább, „Az alkalmazás módja”).Az 50mg/500mg-os tabletta dóziscsökkentésre használható.
A műtéti úton nem kasztrált betegeknél a gonadotropint felszabadító hormon-(gonadotropin-releasing hormone–GnRH) analóggal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell a kezelés alatt.
A prednizon vagy prednizolon adagolása Az mHSPC kezeléséreaz Akeega-tnapi 5mgprednizonnal vagy prednizolonnal együtt kell alkalmazni. Az mCRPC kezelésére az Akeega-t napi 10mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt kell alkalmazni.
A kezelés időtartama A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell kezelni.
Kimaradt dózis Ha egy, akárAkeega, prednizon vagy prednizolon dózis kimarad, azt még aznap, amilyen hamar csak lehet, be kell venni, és a következőnapvissza kell térni a normális adagolási rendhez. Tilos több tablettát bevenni az elfelejtett dózispótlására.
Dózismódosítás mellékhatások esetén Nem hematológiaimellékhatások Azoknál a betegeknél, akiknél ≥3.fokozatú, nem hematológiai mellékhatások alakulnak ki, a kezelést meg kell szakítani, és megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni (lásd 4.4pont). Az Akeega-kezelést nem szabad újra elkezdeni, amíg a toxicitási tünetek 1.fokozatúra vagy a kiindulásnak megfelelő szintre nem enyhülnek.
Hematológiai mellékhatások Azoknál a betegeknél, akiknél ≥3.fokozatú vagy nem tolerálható hematológiai toxicitás alakul ki, az Akeega adagolását inkább fel kell függeszteni, mint abbahagyni, és szupportív kezelést kell mérlegelni. Az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a hematológiai toxicitás az adagolás felfüggesztésének időszakában 28napon belül nem tértvissza az elfogadhatószintre.
Thrombocytopenia és neutropenia esetén a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat az 1.táblázat sorolja fel.
1.táblázat: Dózismódosítási ajánlások thrombocytopenia és neutropenia esetén
1.fokozat Nincs változás, hetenkénti monitorozás mérlegelendő. 2.fokozat Legalább hetenkénti monitorozás és az Akeega átmeneti felfüggesztése 1 mérlegelendő 1.fokozatúra vagy a kiindulási értékig történő javulásáig. Az Akeega-kezelésismételt elkezdése után 28napig hetenkénti monitorozás javasolt.
≥3.fokozat Az Akeega adását fel kell függeszteni, és legalább hetenkénti monitorozás szükséges a thrombocyta-és a neutrophilszám 1.fokozatúra vagy a kiindulási 1 értékig történő javulásáig. Ezt követően az Akeega-kezelésismét elkezdhető, vagy ha indokolt, alkalmazzon két, alacsonyabb hatáserősségűtablettát (50mg/500mg).
A vérkép hetenkénti monitorozása javasolt az adagolás ismételt elkezdését követően 28napig, vagy a dózist alacsonyabb hatáserősségű tablettával kell biztosítani(két, 50mg/500mg-os tabletta). Az alacsonyabb hatáserősségű
tablettaadásának elkezdésekor kérjük, olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.
| Második | Az Akeega adását fel kell függeszteni, és legalább hetenkénti monitorozás |
| előfordulás, | szükséges a thrombocyta-és/vagy a neutrophilszám 1.fokozatúra történő |
| ≥3.fokozat | javulásáig. A további kezelést két, alacsonyabb hatáserősségűtablettával |
(50mg/500mg)kell újrakezdeni.
Hetenkénti monitorozás javasolt a kezelés alacsonyabb hatáserősségű Akeega-valtörténőismételt elkezdését követően, 28napig.Az alacsonyabb hatáserősségűtablettával biztosított dózis(két, 50mg/500mg-os tabletta) adásának elkezdésekor kérjük, olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.
Ha a beteg már alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettát(50mg/500mg)
kap, mérlegelje a kezelés végleges abbahagyását.
Harmadik A kezelést végleg abba kell hagyni. előfordulás, ≥3.fokozatú 1 Az Akeega-kezelés átmeneti felfüggesztése alatt az abirateron-acetátnapi dózisának fenntartása érdekében az orvos mérlegelheti és adhatja az abirateron-acetátot és prednizont vagy prednizolont (lásd az abirateron-acetát alkalmazási előírását).
Az Akeega további adagolását csak akkor lehet újra elkezdeni, amikor a toxicitás következtében kialakult thrombocytopenia és neutropenia 1.fokozatúvá javult vagy a kiindulási értékre enyhült. A kezelést az Akeega alacsonyabb, 50mg/500mg-os hatáserősségével (2tabletta) lehet újra elkezdeni. A leggyakoribb mellékhatásokat lásd a 4.8pontban.
A ≥3.fokozatú anaemia esetén az Akeega adását meg kell szakítani, és szupportív kezelést kell biztosítani, amíg ≤2fokozatúvá nem enyhül. A klinikai megítélés alapján dóziscsökkentést (két, 50mg/500mg-os tabletta) kell mérlegelni, ha az anaemia perzisztál. Anaemia esetén a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat a 2.táblázat sorolja fel.
2.táblázat: Dózismódosításiajánlások anaemia esetén
1.fokozat Nincs változás, hetenkénti monitorozás mérlegelendő. 2.fokozat Legalább hetenkénti monitorozás 28napig, ha a kiindulási anaemia ≤1.fokozatú volt.
1 ≥3.fokozat Az Akeega-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni , és szupportív kezelést kell biztosítani, legalább hetenkénti monitorozás mellett, amíg nem javul ≤2.fokozatúra. A klinikai megítélés alapján dóziscsökkentést [két,
alacsonyabb hatáserősségű tabletta (50mg/500mg)] kell mérlegelni, ha az
anaemia perzisztál.Az alacsonyabb hatáserősségűtablettával biztosított dózis adásának elkezdésekor kérjük, olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.
| Második | Az Akeega-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, szupportív kezelést kell |
| előfordulás, | biztosítani, és legalább hetenként monitorozni kell, amíg nem javul |
| ≥3.fokozat | ≤2.fokozatúra. A további kezelést két, alacsonyabb hatáserősségű |
tablettával(50mg/500mg) kell újrakezdeni.
Hetenkénti monitorozás javasolt a kezelés alacsonyabb hatáserősségű Akeega-valtörtént ismételt elkezdését követően, 28napig. Az alacsonyabb hatáserősségűtablettával biztosított dózis adásának elkezdésekor kérjük, olvassa el alább a „Javasolt monitorozás” című részt a májfunkcióval kapcsolatos további információkért.
Ha a beteg már alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettát(50mg/500mg)
kap, mérlegelje a kezelés végleges abbahagyását.
Harmadik A klinikai megítélés alapján az Akeega-kezelés abbahagyása mérlegelendő. előfordulás, ≥3.fokozat 1 Az Akeega-kezelés átmeneti felfüggesztése alatt az abirateron-acetátnapi dózisának fenntartása érdekében az orvos mérlegelheti és adhatja az abirateron-acetátot és prednizont vagy prednizolont (lásd az abirateron-acetát alkalmazási előírását).
Hepatotoxicitás Azoknál a betegeknél, akiknél ≥3.fokozatú hepatotoxicitás alakul ki (glutamát-piruváttranszaminázszint-[GPT] emelkedés vagy glutamát-oxálacetát-transzaminázszint-[GOT] emelkedés a normálérték felső határának [upper limit of normal–ULN] ötszöröse fölé), az Akeega-kezelést meg kell szakítani, és a májfunkciót szorosan monitorozni kell (lásd 4.4pont).
Az ismételt kezelésre csak azt követően kerülhet sor, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatérteka beteg kezelés előtti értékeire, és a kezelést csökkentett dózissal, egyetlen normál hatáserősségű Akeega tablettával(ami 100mg niraparibbal/500mg abirateron-acetáttal egyenértékű) kell újra kezdeni. A kezelés újrakezdése eseténa szérum transzaminázokszintjét háromhónapig legalább kéthetente, azt követően havonta monitorozni kell. Ha a hepatotoxicitás a napi 100mg/500mg-os (1tabletta) csökkentett dózis mellett is visszatér, akkor az Akeega-kezeléstabba kell hagyni.
Ha a betegeknél az Akeega-kezelés mellett súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT vagy a GOT a normálérték felső határának 20-szorosa), akkor a kezelést végleg abba kell hagyni.
Az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg a GPT a normálérték felső határának több mint 3-szorosára és az összbilirubin a normálérték felső határának több mint 2-szeresére nő, epeúti elzáródás vagy egyéb olyan ok hiányában, mely felelős lehet az egyidejű emelkedésért (lásd 4.4pont).
Javasolt monitorozás A hematológiai paraméterek bármelyikében bekövetkező, klinikailag jelentős változás monitorozása érdekében teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt, az elsőhónapban hetente, a következő kéthónapban kéthetente, amit havonkénti monitorozás követ az elsőévben, majd a kezelés hátralévő részében kéthavonként (lásd 4.4pont).
Meg kell mérni a szérumtranszaminázok és az összbilirubin szintjét a kezelés elkezdése előtt, a kezelés első háromhónapjában kéthetente, majd azt követően az elsőévben havonta, és ezután a kezelés időtartama alatt minden másodikhónapban.Amikor az adagolás megszakítása után az alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettával biztosított dózis (két 50mg/500mg-ostabletta) adását megkezdik, a májfunkciót hat héten keresztül kéthetente ellenőrizni kell a megnövekedett abirateronexpozíció kockázata miatt (lásd 5.2pont), a rendszeres monitorozás folytatása előtt. A szérumkáliumszintet havonta kell monitorozni az elsőévben,majd ezután a kezelés időtartama alatt minden másodikhónapban (lásd 4.4pont).
A vérnyomást az első kéthónapban hetente, az elsőévben havonta, majd ezután a kezelés időtartama alatt minden másodikhónapban ellenőrizni kell.
A már korábban ishypokalaemiában szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a hypokalaemia az Akeega-kezelés alatt alakul ki, a beteg káliumszintjének ≥4,0mM-on történő tartása mérlegelendő.
Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Májkárosodás A már korábban isenyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Nincsenek adatok az Akeega többszöri dózisának klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozólag, ha azt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegeknek adják. Nem határozható meg, milyen mértékűdózismódosításszükséges. Az Akeega alkalmazását körültekintően kell mérlegelni a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés előnyénekegyértelműen meg kell haladniaa lehetséges kockázatot (lásd 4.4 és 5.2pont). Az Akeega a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4és 5.2pont).
Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, bár közepesen súlyos vesekárosodás esetén –a megnövekedett niraparib-expozíció lehetősége miatt –a biztonságosságot befolyásolóesemények szoros monitorozása szükséges. A súlyos vesekárosodásban vagy a hemodializált,végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre vonatkozóannincsenek az Akeega alkalmazásával kapcsolatos adatok;az Akeega súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csak akkor alkalmazható,haa kezelés előnye meghaladja a potenciális kockázatot, és a betegnél gondosan monitorozni kell a vesefunkciót és a nemkívánatos eseményeket (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők Az Akeega-nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja Az Akeega szájon át alkalmazandó. A tablettákat egyszeri dózisként kell bevenni,naponta egyszer. Az Akeega-t éhgyomorra kell bevenni, legalább 1órával étkezés előtt, vagy 2órával azt követően (lásd 5.2pont). Az optimális felszívódás érdekében az Akeega tablettákat vízzel, egészben kell lenyelni, azokat tilos széttörni, összezúznivagy összerágni.
Óvintézkedések a készítmény kezelésevagy alkalmazása előtt Terhes vagy fogamzóképes nőknek kesztyűt kell viselniük, ha a tablettához érnek (lásd 6.6pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6pont).
Súlyos májkárosodás [Child–Pugh C stádium (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont)].
Az Akeega plusz prednizon vagy prednizolon ellenjavallt Ra-223-kezeléssel kombinációban.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hematológiai mellékhatások Az Akeega-val kezeltbetegeknél hematológiai mellékhatásokról (thrombocytopenia, anaemia és neutropenia) számoltak be (lásd 4.2pont).
A kezelés ideje alatt a hematológiaiparaméterek bármelyikében bekövetkező, klinikailag jelentős változás monitorozása érdekében teljes vérképvizsgálatot javasolt végezni az elsőhónapban hetente, a következő kéthónapban kéthetente, amit havonkénti monitorozás követ az elsőévben, majd a kezelés hátralévő részében kéthavonként (lásd 4.2pont).
Az egyéni laboratóriumi értékek alapján a másodikhónapban is indokolt lehet a hetenkénti monitorozás.
Ha egy betegnél súlyos, tartós hematológiaitoxicitás alakul ki, beleértve a pancytopeniát is, ami a kezelés felfüggesztése után 28napon belül nem rendeződik, az Akeega adását végleg abba kell hagyni.
A thrombocytopenia kockázata miatt az Akeega-t szedő betegeknélóvatosan kell alkalmaznimás, olyan gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy csökkentik a vérlemezkeszámot(lásd 4.8pont).
Amikor a haematológiai mellékhatások következtében azadagolás-megszakítást követően az alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettával biztosított dózis (két 50mg/500mg-ostabletta) adását megkezdik, a májfunkciót hat héten keresztül kéthetente ellenőrizni kell a megnövekedett abirateronexpozíció kockázata miatt (lásd 5.2pont), a rendszeres monitorozás folytatása előtt (lásd 4.2pont).
Hypertensio Az Akeega hypertensiót okozhat, ezérta már meglévő magas vérnyomást az Akeega-kezelés elkezdése előtt megfelelően be kell állítani. A vérnyomást legalább hetente kell monitorozni két hónapig, ezt követően havonta ellenőrizni kell az elsőévben, majd ezt követően az Akeega-kezelés alatt minden másodikhónapban.
Hypokalaemia, folyadékretenció és cardiovascularis mellékhatások a mineralokortikoidtúlsúlymiatt Az Akeega aCYP17-gátlás (lásd 5.1pont) miatt kialakuló emelkedett mineralokortikoid-szintek következtében hypokalaemiát és folyadékretenciót (lásd 4.8pont) eredményezhet.Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása szupprimálja az adrenocorticotrop hormon (ACTH) serkentést, ami ezen mellékhatások előfordulási gyakoriságának és súlyosságánakcsökkenését eredményezi. Elővigyázatosság szükséges azon betegek kezelésekor, akiknek az alapbetegségeit ronthatja a hypokalaemia (pl. azokét, akik szívglikozidokat kapnak) vagy a folyadékretenció (pl. azokét, akiknek szívelégtelenségük, súlyos vagy instabil angina pectorisuk, nemrégiben lezajlott myocardialis infarctusuk vagy ventricularis arrhythmiájuk van, vagy azokét, akiknek súlyos vesekárosodásuk van). Azoknál a betegeknél, akiknél az Akeega-kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek, QT-megnyúlást figyeltek meg. A hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni és ellenőrizni kell.
A pangásos szívelégtelenség jelentős kockázatával bíró betegek (pl. akiknek a kórelőzményében szívelégtelenség vagy olyan cardialis események szerepelnek, mint például az ischaemiás szívbetegség) kezelése előtt a szívelégtelenséget kezelni, és a cardialis funkciót optimalizálni kell. A folyadékretenciót (testtömeg-növekedés, perifériás oedema) ésa pangásos szívelégtelenség okozta egyéb jeleketés tüneteket háromhónapig kéthetente, majd azt követően havonta monitorozni, és a rendellenességeket korrigálni kell. Az Akeega-t óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisben cardiovascularis betegség szerepel.
Az Akeega-t kapó betegeknél a cardialis kockázati tényezők (köztük a hypertonia, dyslipidaemia és diabetes) kezelését optimalizálni, a szívbetegségre utaló jeleketés tüneteket pedig monitoroznikell.
Az abirateron-acetát, az Akeega egyik összetevője növeli a mineralokortikoid-szinteket, és cardiovascularis események kockázatát hordozza. A mineralokortikoid túlsúly hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat. Korábbi ADT, valamint az előrehaladott életkor további kockázatai a cardiovascularis morbiditásnakés mortalitásnak. Az AMPLITUDE és aMAGNITUDE vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegségük volt, mint például a myocardialis infarctus, artériás és vénás thromboticus események az előző 6hónapban, súlyos vagy instabil angina vagy NYHA II.-IV.stádiumú szívelégtelenség, vagy ha a szív ejekciós frakciója <50%. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében szívelégtelenség szerepel, klinikailag optimális állapotba kell hozni, és el kell kezdeni a tünetek megfelelő kezelését. Ha a cardialis funkció klinikailag jelentős mértékben csökken, mérlegelni kell az Akeega abbahagyását.
Fertőzések Az AMPLITUDE és aMAGNITUDEvizsgálatban súlyos fertőzések, köztük végzetes kimenetelű COVID-19-fertőzések gyakrabban fordultak elő az Akeega-val kezelt betegeknél.
A betegeketmonitorozni kell,figyelve a fertőzésre utaló jelekreés tünetekre. Súlyos fertőzések neutropenia és/vagy leukopenia hiányában is előfordulhatnak.
Pulmonalis embolia (PE) Az AMPLITUDE és aMAGNITUDEvizsgálatban az Akeega-val kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be PEeseteiről, mint a kontrollcsoportban. Azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnézisében PE vagy vénás thrombosis szerepel, nagyobb leheta további előfordulás kockázata. A betegeketmonitorozni kell, figyelvea PE klinikaijeleireés tüneteire. Ha a PE klinikai jellegzetességei jelentkeznek, a betegeket azonnal ki kell vizsgálni, amit megfelelő kezelésnek kell követnie.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai kórkép, ami gyorsan kifejlődő tünetekkel jelentkezhet, beleértve a görcsrohamokat, a fejfájást, a megváltozott mentális státuszt, a látászavart vagy a corticalis vakságot, hypertensióval kísérve vagy anélkül. A PRES diagnózisának megerősítéséhezszükséges az agy képalkotó vizsgálata, lehetőség szerint mágneses rezonancia vizsgálat (magnetic resonance imaging–MRI).
A 300mgniraparibot (az Akeega egyik összetevője) monoterápiaként kapó ovarium carcinomás populációnál PRES-ről számoltak be. Az AMPLITUDE és aMAGNITUDEvizsgálatban a 200mg niraparibbal kezelt prosztatarákos betegeknél PRES esetekről nem számoltak be.
PRES esetén az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni, és megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni.
Hepatotoxicitás és májkárosodás A hepatotoxicitást fontos azonosított kockázatként ismerték fel az abirateron-acetát, az Akeega egyik összetevője esetén. Az abirateron-acetát hepatotoxicitásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A közepesen súlyosés súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket (NCI besorolás)és a Child‒ Turcotte‒Pugh B és C stádiumú betegeket kizárták az Akeega kombinációs vizsgálatokból.
Az Akeega klinikai vizsgálataiban a hepatotoxicitás kockázatát csökkentette azoknak a betegeknek a kizárása, akiknek a vizsgálat megkezdésekor hepatitisük vagy a májfunkciós vizsgálatokban jelentős eltérésük volt (szérum összbilirubin a normálérték felső határának>1,5-szerese vagy a direkt bilirubin a normálérték felső határának>1-szerese és a GOT vagy GPT a normálérték felső határának >3-szorosavolt).
A májenzimekszintjénekkifejezett emelkedése a kezelés felfüggesztéséhez vagy abbahagyásához vezetett a klinikai vizsgálatokban, noha ez nem volt gyakori (lásd 4.8pont). A szérumtranszamináz-és összbilirubinszintet a kezelés elkezdése előtt, majd a kezelés első háromhónapjában kéthetente, azt követően az első évbenhavonta, majd mindaddig, amíg a kezelés tart,kéthavontameg kell mérni. Amikor az adagolás megszakításátkövetőenaz alacsonyabb hatáserősségű Akeega tablettával (két 50mg/500mg-os tabletta) kezdik a dózisadását, a májfunkciót hat héten keresztül kéthetente ellenőrizni kell a megnövekedett abirateron-expozíció kockázata miatt (lásd 5.2pont), a rendszeres monitorozás folytatása előtt. Ha hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek alakulnak ki, a szérum transzaminázokszintjét azonnal meg kell mérni. Az Akeega-val kezelt betegeknél az emelkedett transzaminázszintkialakulásáraa terápia azonnali megszakításával kell reagálni. Ha a GPT vagy a GOT bármikor a normálérték felső határának ötszöröse fölé emelkedik, az Akeega-kezelést meg kell szakítani, és a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Az alacsonyabb dózisszinten elkezdett ismételt kezelésre csak azt követően kerülhet sor, hogy a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kezelés előtti értékeire(lásd 4.2pont).
A kezelést végleg abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a GPT-vagy a GOT-szinta normálérték felső határának>20-szorosára emelkedik. A kezelést végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg a GPT-szinta normálérték felső határának>3-szorosára és az összbilirubinszinta normálérték felső határának>2-szeresére nő epeúti elzáródás vagy egyéb olyan ok hiányában, mely felelős lehet az egyidejű emelkedésért.
Ha a betegeknél a kezelés mellett bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT-vagy a GOT-szint a normálérték felső határának 20-szorosa), akkor az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni.
Azokat a betegeket, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból, ennek következtében nincsenek olyan adatok, melyek alátámasztanák az Akeega alkalmazását ebben a populációban.
Kimutatták, hogy a közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh B stádium vagy bármilyen GOT-és összbilirubinszint nagyobb,mint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa) növeli az abirateron és a niraparib szisztémás expozícióját(lásd 5.2pont). Nincsenek adatok az Akeega többszöri dózisának klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan, ha azt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. Az Akeega alkalmazását körültekintően kell mérlegelni a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés előnyénekegyértelműen meg kell haladniaa lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2pont). Az Akeega nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3és 5.2pont).
Hypoglykaemia Hypoglykaemia eseteiről számoltak be, amikor az abirateron-acetátot (az Akeega egyik összetevője) plusz prednizon vagy prednizolont olyan betegeknek adták, akiknek már meglévő diabetesük volt és pioglitazont vagy repaglinidet kaptak (a CYP2C8 által metabolizálódnak) (lásd 4.5pont). Ezért a vércukorszintet ellenőrizni kell a diabetesben szenvedő betegeknél.
Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukaemia (MDS/AML) Az ovarium carcinomában végzett vizsgálatokban 300mgniraparibot (az Akeega egyik összetevője) kapott betegek között MDS/AML-ről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be.
Az AMPLITUDE és a MAGNITUDE vizsgálatokban egyaránt beszámoltak MDS/AML-ről prosztatarákban szenvedő, 200mg niraparibbal és 1000mg abirateron-acetáttal, plusz prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt betegeknél. A jelentett esetek között végzetes kimenetelűek is voltak.
Feltételezett MDS/AML vagy olyan tartós hematológiaitoxicitások esetén, melyek nem szűnnek meg a kezelés felfüggesztése vagy a dózis csökkentése mellett, a beteget további kivizsgálásra hematológushoz kell irányítani. Ha az MDS/AML megerősítésre kerül, akkor az Akeega-kezelést végleg abba kell hagyni, és a beteget megfelelő módon kezelni kell.
Kortikoszteroid megvonás és a stressz szituációk lefedése Elővigyázatosság javasolt és az adrenokortikális elégtelenség monitorozása szükséges, ha a betegektől megvonásra kerül a prednizon vagy a prednizolon. Ha az Akeega-t a kortikoszteroidok megvonása után is folytatják, akkor a betegeketmonitorozni kell, figyelvea mineralokortikoid túlsúly okozta tünetekre(az információt lásd fent).
Azoknál a prednizont vagy prednizolont kapó betegeknél, akik szokatlan stressznek vannak kitéve, nagyobb dózisú kortikoszteroid adása lehet indikált a stresszes szituáció előtt, alatt és után.
Csontsűrűség A metasztatikus, előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiaknál csökkent csontsűrűség fordulhat elő. Az abirateron-acetát (az Akeega egyik összetevője) glukokortikoiddal kombinációban történő alkalmazása fokozhatja ezt a hatást.
Fokozott töréshajlam és mortalitás Rádium (Ra) 223-dikloriddal kombinációban Az Akeega-kezelés plusz prednizon vagy prednizolon Ra-223-kezeléssel kombinálva ellenjavallt (lásd 4.3pont) a csonttörések fokozott kockázata, valamint a tünetmentes vagy enyhe tünetekkel járó prosztatarákos betegek emelkedett mortalitási tendenciája miatt, amint azt az abirateron-acetáttal, az Akeega egyik összetevőjével végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelték.
Javasolt, hogy a rákövetkező Ra-223-kezelést a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált Akeega utolsó adása után még legalább ötnapig ne kezdjék el.
Hyperglykaemia A glukokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemiát, ezért a diabeteses betegeknél gyakran kell mérni a vércukorszintet.
A vázizomzatra gyakorolt hatások Myopathiás és rhabdomyolysises eseteket nem észleltek az Akeega-val kezelt betegeknél. Az abirateron-acetát-(az Akeega egyik összetevője) monoterápiával végzett vizsgálatokban a legtöbb eset a kezelés első 6hónapjában alakult ki, és az abirateron-acetát megvonása után rendeződött. Az olyan betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy myopathiával/rhabdomyolysissel járnak, elővigyázatosság javasolt.
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel A csökkent abirateron-expozíció kockázata miatt a kezelés alatt az erős CYP3A4-induktorok kerülendők, kivéve, ha nincs más terápiás alternatíva(lásd 4.5pont).
Laktóz és nátrium Ez agyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol nátriumot (23mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakokinetikai kölcsönhatások Az Akeega alkalmazásával kapcsolatban nem végeztek agyógyszerkölcsönhatásokat értékelő klinikai vizsgálatot. Azok a kölcsönhatások, amelyeket az Akeega egyes összetevőivel (niraparib vagy abirateron-acetát) végzett vizsgálatokban azonosítottak, meghatározzákazokat az interakciókat, melyek előfordulhatnak az Akeega alkalmazása mellett.
Más gyógyszerek niraparibra vagy abirateron-acetátra gyakorolt hatása CYP3A4-induktorok és -inhibitorok Az abirateron egy CYP3A4-szubsztrát. Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban, aholazerős CYP3A4-induktorrifampicinnapi 600mg-os dózisával 6napig előzetesen kezelték a résztvevőket, amit az abirateron-acetát egyszeri, 1000mg-os dózisa követett, az abirateron átlagos plazma AUC∞-értéke55%-kal csökkent. Az Akeega-kezelés alatt az erős CYP3A4-induktorokat (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönségesorbáncfű [Hypericum perforatum]) kerülni kell, kivéve, ha nincs más terápiás alternatíva (lásd 4.4pont).
Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, különálló klinikai vizsgálatban egy erős CYP3A4-inhibitor, a ketokonazol egyidejű adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikai tulajdonságaira.
A niraparib vagy abirateron-acetát más gyógyszerekre gyakorolt hatásai CYP2D6-szubsztrátok Az abirateron egy CYP2D6-inhibitor. Egy klinikai vizsgálatban, ami az abirateron-acetát plusz prednizonnak(AAP) a CYP2D6-szubsztrát dextrometorfán egyetlen dózisára gyakorolt hatásának meghatározására irányult, a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg 2,9-szeresére növekedett. A dextrorfánnak, a dextrometorfán aktív metabolitjának AUC24-értéke megközelítőleg 33%-kal növekedett. Mérlegelni kell a CYP2D6 által metabolizált, szűk terápiás indexű gyógyszerek dózisának csökkentését. A CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekre példa a metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol.
CYP2C8-szubsztrátok Az abirateron egy CYP2C8-inhibitor. Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban a CYP2C8-szubsztrát pioglitazon AUC-je 46%-kal növekedett, és a pioglitazon aktív metabolitjai, az M-III és M-IV AUC-je egyaránt 10%-kal csökkent, amikor a pioglitazont egyetlen, 1000mg abirateron-acetát dózissal adták együtt. Az abirateron-acetát összetevő miatt a betegeket monitorozni kell, figyelvea szűk terápiás indexű CYP2C8-szubsztráttal összefüggő toxicitásra utaló jelekre, ha azt Akeega-valegyidejűleg alkalmazzák. A CYP2D8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4pont).
Farmakodinámiás kölcsönhatások Az Akeega-t vakcinákkal vagy immunszuppresszívgyógyszerekkel együtt nem vizsgálták.
A citotoxikus gyógyszerekkel kombinált niraparibra vonatkozó adatok mennyisége korlátozott. Elővigyázatosság szükséges, ha az Akeega-t élő vagy élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal, immunszuppresszívgyógyszerekkel vagy egyéb, citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák.
Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó készítményekkel Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor az Akeega-t egyidejűleg alkalmazzák olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesektorsades de pointes-t indukálni, úgymint az IAosztályba tartozó (pl.kinidin, dizopiramid) vagy III.osztályba tartozó (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb.
Alkalmazása spironolaktonnal A spironolakton az androgénreceptorhoz kötődik, és növelheti a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjét. Az Akeega-val történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Nem ismert, hogy az Akeega összetevői vagy azok metabolitjai jelen vannak-e az ondófolyadékban.
A kezelés alatt és négyhónapig az Akeega utolsó adagja után:
- óvszer használata szükséges, ha a beteg egy terhes nővel folytatnemi életet.
- ha a beteg egy fogamzóképes nővel él nemi életet, akkor az óvszer mellett egy másik, hatásos
fogamzásgátló módszer is szükséges. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont).
Terhesség Az Akeega nők kezelésére nemalkalmazható(lásd 4.3pont).
Az Akeega terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az Akeega mindkét összetevőjénekhatásmechanizmusa, valamint az abirateron-acetáttal végzett állatkísérletek eredményei alapján potenciálisan magzati károsodást okoz. A niraparibbal állatokon nem végeztek fejlődési és reprodukcióstoxicitási vizsgálatokat (lásd 5.3pont).
Szoptatás Az Akeega nők kezelésére nem alkalmazható.
Termékenység Az Akeega alkalmazásával kapcsolatban nincsenek a fertilitásra vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletekben a hím fertilitás csökkent a niraparib vagy az abirateron-acetát mellett, de a kezelés abbahagyása után ezek a hatások reverzibilisek voltak(lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Akeega közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Akeega-t szedő betegek gyengeséget, fáradtságot, szédülést vagy koncentrálási nehézséget tapasztalhatnak. A betegeknek elővigyázatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az Akeega általános biztonságossági profilja két III.fázisú klinikai vizsgálat összevont adatain alapszik, amelyeket 559beteg részvételével gyűjtöttek (AMPLITUDE [n=347] és MAGNITUDE 1.kohorsz [n=212]).A bármilyen fokozatú, leggyakoribb mellékhatások, melyek >10%-os gyakorisággal fordultak elő a niraparib plusz AAP-karon, az anaemia (51,9%), a hypertensio(40,1%), a fáradtság (39,7%), a musculoskeletalis fájdalom (35,8%), a székrekedés (34,7%), a hányinger (28,6%), a hypokalaemia (22,0%), a thrombocytopenia (20,9%), a neutropenia (19,7%), az oedema (18,1%), a légúti fertőzések (17,7%), a dyspnoe (16,6%), a hányás (15,7%), a csökkent étvágy (15,0%), a leukopenia (14,5%), a hőhullám (14,1%), a szédülés (14,0%), a testtömegcsökkenés (14,0%), a hasi fájdalom (13,4%), a hyperglykaemia (13,4%), az insomnia (13,1%), a hasmenés (12,3%), a lymphopenia (12,2%), a fejfájás (12,0%), az emelkedett kreatininszint a vérben (11,8%),a húgyúti fertőzés (11,8%)és a köhögés (10,4%) voltak. A leggyakrabban megfigyelt, 3-4.fokozatú mellékhatásokaz anaemia (29,7%), a hypertensio (22,7%), a hypokalaemia (9,3%), a neutropenia (8,4%),a thrombocytopenia (7,5%) és a lymphopenia (5,2%)voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3.táblázat: A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
1 2 Fertőző betegségek és nagyon gyakori légúti fertőzések , húgyúti fertőzés 3 parazitafertőzések gyakori pneumonia, gastrointestinalis fertőzés , 4 sepsis 5 nem gyakori bőrfertőzés , conjunctivitis Jó-, rosszindulatú és nem nem gyakori myelodysplasiás szindróma/akut myeloid
meghatározott daganatok leukaemia
(beleértve a cisztákat és a
polipokat is)
Vérképzőszervi és nagyon gyakori anaemia, thrombocytopenia, neutropenia,
nyirokrendszeri betegségek és leukopenia, lymphopenia
6 tünetek nem ismert pancytopenia 7
Immunrendszeri betegségek és nem gyakori túlérzékenység
tünetek
8 Endokrin betegségek és nem ismert mellékvesekéreg-elégtelenség
tünetek
Anyagcsere-és táplálkozási nagyon gyakori csökkent étvágy, hypokalaemia,
betegségek és tünetek hyperglykaemia
9 gyakori a lipidanyagcsere zavarai
Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori insomnia
gyakori depresszió, szorongás, zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és nagyon gyakori szédülés, fejfájás 10 tünetek gyakori lethargia, kognitív zavar, dysgeusia nem ismert posterior reverzibilis encephalopathia 6 szindróma (PRES) 11 12 Szívbetegségek és a szívvel gyakori szívelégtelenség , arrhythmia , angina 13 14 kapcsolatos tünetek pectoris , tachycardia , palpitatio 15 nem gyakori myocardialis infarctus 16 Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori hypertensio , hőhullám 6 nem ismert hypertensiv crisis 17 Légzőrendszeri, mellkasi és nagyon gyakori dyspnoe , köhögés mediastinalis betegségek és gyakori pulmonalis embolia, epistaxis tünetek nem gyakori pneumonitis 8 nem ismert allergiás alveolitis Emésztőrendszeri betegségek nagyon gyakori székrekedés, hányinger, hányás, hasi 18 és tünetek fájdalom , hasmenés gyakori gastritis, hasi distensio, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság
Máj-és epebetegségek, illetve gyakori hyperbilirubinaemia
19 tünetek nem gyakori májelégtelenség, hepatitis 20 A bőr és a bőr alatti szövet gyakori bőrkiütés , viszketés, fényérzékenységi
betegségei és tünetei reakció
21 A csont-és izomrendszer, nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom 8 8 valamint a kötőszövet nem ismert rhabdomyolysis ,myopathia
betegségei és tünetei
Vese-és húgyúti betegségek és gyakori haematuria, akut vesekárosodás tünetek nem gyakori urethralis vérzés 22 23
| Általános tünetek, az | nagyon gyakori | fáradtság , oedema |
| alkalmazás helyén fellépő | gyakori | nem szív eredetű mellkasi fájdalom |
| reakciók | nem gyakori | mellkasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás |
| Laboratóriumi és egyéb | nagyon gyakori | testtömegcsökkenés, emelkedett |
vizsgálatok eredményei kreatininszint a vérben gyakori emelkedett alkalikusfoszfatáz-szinta vérben, emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint nem gyakori QT-megnyúlás az elektrokardiogramon, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint 24
Sérülés, mérgezés és a gyakori törések
beavatkozással kapcsolatos
szövődmények
1 Beleértve a felső légúti fertőzést, alsó légúti fertőzést, laryngitist, rhinitist, bronchitist, nasopharyngitist, vírusos légúti fertőzést, laryngopharyngitist, vírusos felső légúti fertőzést 2 Beleértve a cystitist 3 Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroeneteritist, a fungalis oesophagitist, az oesophagealis candidiasist, az oropharyngealis candidiasist 4 Beleértve az urosepsist 5 Beleértve a Streptococcus-fertőzést 6 Nem az Akeega alkalmazásakor, hanemniraparib-monoterápia esetében jelentették 7 Anaphylaxia nélküli túlérzékenységet figyeltek meg az AMPLITUDE vizsgálatban. Az Akeega klinikai vizsgálataiban nem számoltak be anaphylaxiás reakciókról, viszont a forgalomba hozatalt követően jelentettek ilyen eseményeket niraparib-monoterápia alkalmazásakor 8 Nem az Akeega alkalmazásakor észlelték, hanemabirateron-monoterápia esetében, a forgalomba hozatalt követően jelentették 9 Beleértve az hypercholesterinaemiát, a hypertriglyceridaemiát, a dyslipidaemiát 10 Beleértve az ízérzés zavarát 11 Beleértve az akut szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, a cor pulmonalét, a balkamra dysfunctiót
12 Beleértve a pitvarfibrillációt, az extrasystolékat, a supraventricularis extrasystolékat, a kamrai extrasystolékat, a sinus arrhythmiát 13 Beleértve a koszorúér-betegséget, az acut coronaria szindrómát 14 Beleértve a sinus tachycardiát, a pitvari tachycardiát 15 Beleértve a myocardialis ischaemiát 16 Beleértve a systolés hypertensiót 17 Beleértve a terhelésre jelentkező dyspnoét 18 Beleértve a gyomortájifájdalmat, azalhasi fájdalmat 19 Beleértve a rendellenes májfunkciót, az akut hepatitist, a fulminans hepatitist, a hepaticus cytolysist, a hepatotoxicitást 20 Beleértve azerythemát, a dermatitist, a maculo-papulosus bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést 21 Beleértve az arthralgiát, a hátfájást, a myalgiát, a musculoskeletalis diszkomfortérzést 22 Beleértve az astheniát 23 Beleértve a perifériás oedemát, a duzzanatot, az arcoedemát, a perifériás duzzanatot, az arc duzzanatát 24 Beleértve az osteoporosist, a bordatörést, a combnyaktörést, a combcsonttörést, a bokatörést, a felkarcsonttörést, a fibulatörést, az alsó végtagi törést, a szegycsonttörést, a fáradásos törést, a felső végtagi törést, az acetabulum törését, a radius törését, a háti csigolyák törését, a tibia törését
Kiválasztott mellékhatások leírása A kiválasztott mellékhatások alábbi bemutatása két III.fázisú klinikai vizsgálat összevont adatain alapszik, amelyeket 559beteg részvételével gyűjtöttek (AMPLITUDE [n=347] és MAGNITUDE 1.kohorsz [n=212]).
Hematológiaitoxicitások A leggyakoribb mellékhatások, a hematológiaitoxicitások (anaemia, thrombocytopenia és neutropenia), beleértve a laboratóriumi eredményeket is, a niraparibnak (az Akeega egyik összetevője) tulajdoníthatók. Ezek a toxicitások rendszerint a kezelés első háromhónapjában fordultakelő, és az előfordulási gyakoriságuk az idő múlásával csökkent.
A MAGNITUDEés az AMPLITUDEvizsgálatban az alábbi hematológiaiparaméterek beválogatási kritériumokvoltak: abszolút neutrophilszám(absolute neutrophil count–ANC) ≥1500sejt/μl, thrombocytaszám ≥100000sejt/μl és haemoglobin ≥9g/dl. A hematológiaimellékhatásokat laboratóriumi monitorozással és dózismódosítással kezelték (lásd 4.2 és 4.4pont).
Anaemia Az anaemia volt a leggyakoribb mellékhatás (51,9%) és a leggyakrabban megfigyelt 3–4.fokozatú esemény (29,7%). Az anaemia hamar kialakult a terápia során (a kialakulásig eltelt idő mediánja 64,5nap). Az adagolás megszakítására a betegek 26,1%-ánál, dóziscsökkentésre a betegek 13,6%-ánál került sor. Az anaemiát a betegek 25,9%-ánál kezelték legalább egy vörösvértest-transzfúzióval. A betegek 2,5%-a hagyta abba a kezelést.
Thrombocytopenia Thrombocytopeniát a kezelt betegek 20,9%-ánál jelentettek, és a betegek 7,5%-a tapasztalt 3– 4.fokozatú thrombocytopeniát. Az első dózisalkalmazásától athrombocytopeniaelső alkalommal történő kialakulásáig eltelt idő mediánja 56nap volt. A thrombocytopenia kezelésére dózismódosítást (megszakítást 9,5% és dóziscsökkentést 1,6% esetében) és thrombocyta-transzfúziót (2,1% esetében) alkalmaztak, ha ez indokolt volt (lásd 4.2pont). A betegek 0,5%-a hagyta abba a kezelést. A betegek 2,3%-ánál lépett fel thrombocytopenia és az életet nem veszélyeztető vérzéses esemény.
Neutropenia Neutropeniáról a betegek 19,7%-ánál számoltak be, és a betegek 8,4%-ánál fordult elő 3–4.fokozatú neutropenia. Az első dózisalkalmazásától a neutropenia első alkalommal történő bejelentéséig eltelt idő mediánja 58nap volt. Neutropenia miatt a betegek 8,9%-ánál szakították meg a kezelést, míg dóziscsökkentésre a betegek 1,3%-ánál került sor. A betegek 0,4%-a hagyta abba a kezelést. A betegek 2,5%-ánál számoltak be neutropeniáról és fertőzésről.
Hypertensio A hypertensio az Akeega mindkét összetevőjének mellékhatása, és a nem beállított hypertoniás betegeket (szisztolés vérnyomás tartósan ≥160Hgmmvagy a diasztolés vérnyomás tartósan ≥100Hgmm) kizárták az összes kombinációs vizsgálatból.
Hypertensiót a betegek 40,6%-ánál jelentettek, és ez 22,9%-ukesetében volt ≥3.fokozatú. A hypertensio első alkalommal történő kialakulásáig eltelt idő mediánja 70nap volt. A hypertensio kezelésére kiegészítő gyógyszeres kezelést alkalmaztak.
A betegekvérnyomását az Akeega-kezeléselkezdése előtt be kell állítani, és azt monitorozni kell a kezelés alatt (lásd 4.4pont).
Cardialis események A szívbetegség, mint a kezeléssel összefüggőnemkívánatos esemény (minden fokozat) (treatmentemergent adverse event–TEAE) incidenciája hasonló volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon és a placebo plusz AAP vizsgálati karon, leszámítva az arrhythmia kategóriát, amelyben a niraparib plusz AAPvizsgálati kar betegeinek 17,2%-ánál, és a placebo plusz AAP vizsgálati kar betegeinek 7,9%-ánál figyeltek meg nemkívánatos eseményeket(lásd 4.4pont). Az arrhythmiák nagyobb gyakoriságának hátterébenelsősorban palpitatio, tachycardiaés pitvari arrhythmia alacsony fokozatú eseményei álltak. Az arrhythmiás események kialakulásáig eltelt idő mediánja 150,5nap a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg 233,5nap a placebo plusz AAP vizsgálati karon. Az arrhythmiás események a betegek 70,8%-ánál rendeződtek a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg a betegek 72,7%-ánál rendeződtek a placebo plusz AAP vizsgálati karon.
A szívelégtelenség (mint csoportosított kifejezés) incidenciája 4,7%volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, illetve 1,8%volt a placebo plusz AAP vizsgálati karon. A szívelégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 359,5nap volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg 165,5nap a placebo plusz AAP vizsgálati karon. A szívelégtelenség események a betegek 42,3%-ánál rendeződtek a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg a betegek 40%-ánál rendeződteka placebo plusz AAP vizsgálati karon.
Az ischaemiás szívbetegség (mint csoportosított kifejezés) incidenciája 5,4% volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, illetve 5,0% volt a placebo plusz AAP vizsgálati karon. Az ischaemiás szívbetegségbe beletartozott az angina, a koszorúérbetegség vagy -stenosis, a myocardialis infarctus, laboratóriumi rendellenességek (például troponinszint-emelkedés) és az ischaemiás szívbetegséggel konzisztens elektrokardiogram-elváltozások. Az ischaemiás szívbetegség kialakulásáig eltelt idő mediánja 237,5nap volt a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg 322,5nap a placebo plusz AAP vizsgálati karon. Az ischaemiás szívbetegség események a betegek 73,3%-ánál rendeződtek a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg a betegek 67,9%-ánál rendeződtek a placebo plusz AAP vizsgálati karon.
Hepatotoxicitás A hepatotoxicitás teljes incidenciája hasonló volt a niraparib plusz AAP (13,6%) és a placebo plusz AAP (17,5%) vizsgálati karon (lásd 4.2 és 4.4pont). Ezen események többsége alacsony fokozatú transzaminázszint-emelkedés volt. 3.fokozatú események a niraparib plusz AAPvizsgálati kar betegeinek 2,0%-ánál fordultak elő, egy betegnél (0,2%) pedig 4.fokozatú esemény, egynél (0,2%) pedig 5.fokozatú esemény következett be. A súlyos nemkívánatos események incidenciája 0,7% volt. A hepatotoxicitás kialakulásáig eltelt idő mediánja 43nap volt. Hepatotoxicitás kezelése céljából az adagolás megszakítására a betegek 2,0%-ánál, dóziscsökkentésre a betegek 0,7%-ánál került sor. A betegek 0,5%-a hagyta abba a kezelést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmellehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az Akeega túladagolásaesetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén az orvosoknak általános szupportív intézkedéseket kell tenniük, és a betegeknek tüneti kezelést kell adniuk, beleértve az arrhythmiák, a hypokalaemia és a folyadékretenció okozta jelekés tünetek monitorozását is. A májfunkciót is értékelni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenesgyógyszerek, egyéb daganatellenesgyógyszerek, ATC-kód: L01XK52
Hatásmechanizmus Az Akeega egyniraparibotés abirateron-acetátot(az abirateron egy prodrugja)tartalmazó kombinációs készítmény, ahol az előbbi a poli-(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) inhibitora, az utóbbi egy CYP17-inhibitor, ami két onkogén dependenciát céloz a HRR génmutációkkalrendelkező, metasztatikusprosztatarákban szenvedőbetegeknél.
Niraparib A niraparib a poli-(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) enzimek, a PARP-1 és a PARP-2 inhibitora, amelyek szerepet játszanak a DNS-javító mechanizmusban. In vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy a niraparib-indukálta citotoxicitás kiterjedhet a PARP enzimatikus aktivitás gátlására és a PARP-DNS komplexek fokozott képződésére, ami DNS-károsodást és sejthalált eredményez.
Abirateron-acetát Az abirateron-acetát in vivoabirateronná alakul, ami egy androgén bioszintézis inhibitor. Specifikusan, az abirateron szelektíven gátolja a 17α-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP17) enzimet. Ez az enzim a testicularis, mellékvese és prosztatadaganatok szöveteiben expresszálódik, és a bennük zajló androgén bioszintézishez szükséges. A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron 17α-hidroxilációval és a C17,20 kötés hasításával történő, sorrendben tesztoszteron prekurzorokká, dehidroepiandroszteronná és androszténdionná történő átalakulását. A CYP17 gátlása a mellékvesék általi, emelkedett mineralokortikoid-termelődést eredményez (lásd 4.4pont).
Az androgén-szenzitív prosztatacarcinomareagál arra a kezelésre, ami csökkenti az androgénszintet. Az androgéndeprivációs kezelések, mint például a luteinizáló hormont felszabadító hormon-(luteinising hormone releasing hormone–LHRH) analógokkal történő terápia vagy az orchidectomia csökkentikaz androgén termelődését a herékben, de nem befolyásoljáka mellékvesékben vagy a daganatban zajló androgéntermelődést. Az abirateron-acetát-kezelés nem kimutatható szintre csökkenti a szérum tesztoszteronszintet (kereskedelmi forgalomban kapható teszteket alkalmazva), ha LHRH-analógokkal adják (vagy orchidectomia mellé).
Farmakodinámiás hatások Abirateron-acetát Az abirateron alacsonyabb szintre csökkenti a szérum tesztoszteron-és egyéb androgének szintjét, mint amit az önmagában adott LHRH-analógok alkalmazásával vagy orchidectomiával értek el. Ezt az androgén bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlása eredményezi.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Akeega hatásosságát két randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, III.fázisú vizsgálatban állapították meg: az mHSPC-ben szenvedőbetegekkel végzett AMPLITUDE (67652000PCR3002 vizsgálat) és az mCRPC-ben szenvedőbetegekkel végzett MAGNITUDE (64091742PCR3001) vizsgálat során.
BRCA1/2 génmutációkat hordozó, mHSPC-ben szenvedőbetegek kezelése Az AMPLITUDE III.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, nemzetközi vizsgálat a niraparib (200mg) és abirateron-acetát (1000mg) plusz prednizon (5mg) kombinációjával végzett kezelés és azAAPstandard ellátásánakösszehasonlítására 696 olyan beteg részvételével, akiknél mHSPC állfenn kiválasztott HRR génmutációkkal. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy niraparib plusz AAP (N=348), vagy pedig placebo plusz AAP (N=348) kezelést kaptak szájon át, naponta. A randomizációsorán rétegzéstalkalmaztak,a HRR génmutáció alapján (BRCA2 versus CDK12 versus minden egyéb patogén mutáció), az mHSPC-kezelés esetén alkalmazottelőzetes docetaxel-kezelésalapján(volt vagy nem), és a betegség szűréskor megállapított volumene alapján (nagy versus kicsi).A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy elhalálozásig folytatták.
Az mHSPC-ben szenvedőés kiválasztott HRR génmutációkat hordozóbetegek kaphattak korábban ≤6 ciklus docetaxelt, ≤45 napig előzetesAAP-t, ≤6 hónapig ADT-t, és legfeljebb 2hétig ketokonazolt. A betegek részesülhettek 1kezelési ciklus sugárkezelésben és 1műtéti beavatkozásban, amelyek célja a prosztatarák tüneti kontrollja volt. A vizsgálatban nem vehettek részt a prosztata kissejtes vagy neuroendokrin carcinomájával érintett betegek. Az összes beteg plazma-, vér-, és/vagy daganatszövet-mintáit validált, új generációs szekvenálással tanulmányozták a csíravonali és/vagy szomatikus HRR-génmutációs státusz megállapítása céljából. A vizsgálatba 696olyan beteget választottak be, akik a felsorolt mutációk legalább egyikével rendelkeztek (348-an kaptak Akeega-t): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L. A vizsgálatba 387 BRCA1/2 mutációval érintett résztvevőt választottak be (191-en kaptak Akeega-t). A vizsgálatba beválasztottak még 309 olyan résztvevőt is, akiknél nem BRCA1/2 mutáció (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) volt jelen (157-en kaptak Akeega-t). Az Eastern Cooperative Oncology Group szerinti teljesítménystátusz (ECOG teljesítménystátusz) pontszám 0 volt a betegek 68,0%-ánál, 1 a betegek 31,0%-ánál, és 2 a betegek 1,0%-ánál a vizsgálatba való belépéskor. A betegek többségénél androgéndeprivációt végeztek GnRH-analóggal (95,3%) és a betegek 6,5%-ánál számoltak be bilateralis orchiectomiával végzett műtéti kasztrációról. Azok a betegek, akiknél nem végeztek korábban orchiectomiát, folytatták a GnRH-analóggal végzett ADTháttérkezelést.
Az elsődleges végpont a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free survival –rPFS) volt, amely alatt a következőt értették: a randomizációdátumától a vizsgálóorvos által megállapított első,radiológiailag igazoltprogresszióig, vagy a bármely ok miatti elhalálozásigeltelt idő, attól függően, melyik következett be hamarabb. A radiológiailag igazolt progresszióta következők szerint állapították meg: az első,csontszcintigráfiával igazoltprogresszió (a Prostate Cancer Working Group 3 kritériumai szerint) vagy a CT-vagy MR-vizsgálattal megállapított lágyszöveti elváltozás (a RECIST 1.1 kritériumok szerint). A tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (time to symptomatic progression–TSP) meghatározása a következő volt: a randomizációtóla tünetekkel járó progresszióig eltelt idő, beleértve a külső sugárforrással végzett besugárzást vázrendszeri vagy kismedenceitünetek miatt, a daganatos betegséggelösszefüggő morbiditás, új szisztémás daganatellenes kezelés bevezetése, valamint egyéb, a daganatos betegséggel összefüggő eljárások alkalmazását. A végpontokat az előírások szerintvizsgálták a következő sorrendben: rPFS, TSP és teljes túlélés (overall survival –OS), és ezekmultiplicitás szempontjából kontrollálva voltak.
A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlók voltak az AMPLITUDE vizsgálat mindkettő kezelési karán.Összességében a medián életkor kiinduláskor 67év volt (tartomány: 41–92) és a betegek 20,9%-a ≥75évesvolt. A vizsgálati populációban 69,5% volt a fehérek, 23,8% az ázsiaiak, és 3,6% volt a feketék vagy afroamerikaiak aránya. A betegek 12%-a számolt bearról, hogy etnikailag hispán vagy latin-amerikai. A diagnózis időpontjában a medián PSA-érték 107,00µg/l volt (tartomány: 0,1–15900,0) és a betegek többségének (82,2%) Gleason-pontszáma ≥8 volt. A vizsgálatba belépéskor a betegek 98,2%-ának voltak csontáttétjei, 40,8%-ának kizárólag csontáttétjei voltak (tehát a betegség nem metasztatizált más helyre), 16,5%-ának zsigeri áttétjei voltak (olyan szerveket, mint a májat, tüdőt, vagy mellékvesét érintő áttétek), és 49,6%-ának nyirokcsomót érintő áttétjei voltak. A betegek többsége nagy volumenűbetegségben szenvedett (79,1%), 20,9% esetében a betegség kis volumenűvolt. Előzetes docetaxel-kezelést a betegek 16,0%-ánál jelentettek. Csontvédő
hatásúgyógyszereket (biszfoszfonátokat vagy denoszumabot) a betegek 24,1%-ánál alkalmaztak a niraparib plusz AAP vizsgálati karon, míg a betegek 23,0%-ánál alkalmaztak a placebo plusz AAP vizsgálati karon.
A BRCA populációban a vizsgálóorvos által megállapított rPFS statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a niraparib plusz AAP kezelésben részesült vizsgálati alanyoknál, szemben a placebo plusz AAP kezelésben részesült vizsgálati alanyokkal. A BRCA populáción belüli kulcsfontosságú hatásossági eredményeket a 4.táblázat ismerteti. Az 1. és a 2.ábra ismerteti a vizsgálóorvos értékelése szerinti rPFS, illetveOS Kaplan–Meier-görbéit a BRCA populációban.
4.táblázat: Hatásosságieredmények az AMPLITUDE vizsgálat BRCA populációjában
1 1
Akeega+P Placebo+AAP
Végpontok (n=191) (n=196)
2
Radiológiailag igazolt progressziómentes túlélés
Események 57 (29,8%) 93 (47,4%) Medián (95%-os CI) időtartam az esemény NE (41,20;NE) bekövetkezéséig (hónap) 25,99 (22,11;41,17) Relatív hazárd(95%-os CI) 0,515 (0,370;0,717) p-érték <0,0001 3
Tünetekkel járó progresszióig eltelt idő
Események 31 (16,2%) 66 (33,7%) Medián (95%-os CI) időtartam az esemény bekövetkezéséig (hónap) NE(NE;NE) NE(39,72;NE) Relatív hazárd(95%-os CI) 0,444 (0,290;0,681) p-érték 0,0001 4
Teljes túlélés
Események 65 (34,0%) 80 (40,8%) Medián (95%-os CI) időtartam az esemény bekövetkezéséig (hónap) 52,01 (44,98;NE) 47,61 (39,36;NE) Relatív hazárd(95%-os CI) 0,799 (0,576;1,109) 1 P=prednizon vagy prednizolon 2 Elsődleges elemzés 2025.január07-i klinikai adatlezárással, 30,7hónap medián követéssel 3 Első időközi elemzés 2025.január07-i klinikai adatlezárással, 30,7hónap medián követéssel 4 Második időközi elemzés 2025.október03-i klinikai adatlezárással, 40,4hónap medián követéssel NE (not estimable)=nem becsülhető
1.ábra A vizsgálóorvos által radiológiailag igazolt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-
görbéje a BRCA populációban (AMPLITUDE, elsődleges elemzés)
2.ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BRCA populációban (AMPLITUDE, második
időközi elemzés)
BRCA 1/2 génmutációkathordozó, mCRPC-benszenvedő betegek elsővonalbeli kezelése A MAGNITUDE egy III.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt, ami anapi niraparib (200mg) és abirateron-acetát (1000mg) kombináció plusz prednizon (10mg)kezelést értékelte azabirateron-acetát plusz prednizon (AAP) standard kezeléssel szemben. A hatásossági adatok az 1.kohorsz adatain alapulnak, ami 423, mCRPC-benszenvedő és kiválasztott HRR génmutációkat hordozó betegből állt, akiket 1:1arányban randomizáltaknaponta, szájon át adott niraparib plusz AAP (N=212) vagy placebo plusz AAP (N=211) adására. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy halálozásig folytatták.
Azok az mCRPC-benszenvedő betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akik az mCRPC-re korábban nem kaptak szisztémás kezelést, kivéve egy rövid időtartamú, korábbi AAP kezelést (legfeljebb 4hónap) és a folyamatban lévő, androgéndeprivációs kezelést. A plazma-, vér-és/vagy daganatszövet mintákat minden betegnél egy validált, új generációs szekvenálásiteszttel vizsgálták, hogy meghatározzák a csíravonal és/vagy szomatikus HRR génmutációsstátuszt. A vizsgálatba 225, BRCA 1/2 mutációtmutató beteget vontak be (113-ankaptakAkeega-t). További 198, nem BRCA1/2 mutációtmutató (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) beteget vontak be a vizsgálatba (99-en kaptakAkeega-t).
Az elsődleges végpont a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free survival –rPFS) volt, amit egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai (blinded independent central radiological –BICR)értékelés határozott meg a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours –RECIST) 1.1 (lágyrész és szöveti léziók) és a Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG 3) kritériumai (csontléziók) alapján. A tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (time to symptomatic progression–TSP), a citotoxikus kemoterápiáig eltelt idő (time to cytotoxic chemotherapy–TCC)és a teljes túlélés (overall survival– OS) másodlagos hatásossági végpontokként szerepeltek.
A teljes HRR-populációban az elsődleges hatásossági eredmények 18,6hónapos medián követési idővel statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a BICR-rel értékelt rPFS-ben, HR=0,729 (95%-os CI: 0,556;0,956; p=0,0217).
Az5.táblázat foglalja össze a MAGNITUDEvizsgálat1.kohorszába bevont BRCA betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit. A medián PSA a diagnózis felállításakor 41,07µg/l volt (tartomány: 01-12080). A vizsgálatba történő belépéskor az összes betegnél 0 vagy 1 volt az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátuszpontszám. Az összes olyan betegnél, akinél nem történt korábban orchidectomia, folytatták az androgéndeprivációs háttérkezelést egy GnRH-analóggal.
5.táblázat: Ademográfiai jellemzők és kiindulási jellemzők összefoglalása a MAGNITUDE
vizsgálat 1.kohorszában (BRCA)
1 1
Akeega+P Placebo+AAP Összesen
N=113 N=112 N=225
n (%) n (%) n (%)
Életkor (év)
| < 65 | 39 (34,5) | 37 (33,0) | 76 (33,8) |
| ≥ 65–74 | 44 (38,9) | 52 (46,4) | 96 (42,7) |
| ≥ 75 | 30 (26,5) | 23 (20,5) | 53 (23,6) |
Medián 67,0 68,0 68,0 Tartomány 45–100 43–88 43–100
Rassz
Fehér bőrű 78 (69,0) 84 (75,0) 162 (72,0) Ázsiai 18 (15,9) 20 (17,9) 38 (16,9) Fekete bőrű 3 (2,7) 0 3 (1,3) Nem ismert 14 (12,4) 8 (7,1) 22 (9,8)
Stratifikálási tényezők
Korábbiexpozíciótaxán alapú 26 (23,0) 29 (25,9) 55 (24,4) kemoterápiával Korábbi expozíció AR célpontúkezeléssel 6 (5,3) 5 (4,5) 11 (4,9) AAP korábbi alkalmazása 30 (26,5) 29 (25,9) 59 (26,2)
Kiindulási betegségjellemzők
Gleason-pontszám ≥ 8 83 (74,1) 72 (64,3) 155 (69,2) Csontérintettség 99 (87,6) 93 (83,0) 192 (85,3) Visceralis betegség (máj, tüdő, mellékvese, 26 (23,0) 22 (19,6) 48 (21,3) egyéb) Metastasis stádium a kezdeti diagnózis 70 (61,9) 50 (44,6) 120 (53,3) felállításakor (M1) A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt 2,00 2,31 2,26 medián időtartam (év) Az mCRPC-től az első dózisig eltelt medián 0,27 0,28 0,27 időtartam (év) utolsó BPI-SF fájdalompontszám az első dózis előtt) 57 (50,4) 57 (50,9) 114 (50,7) 0 51 (45,1) 40 (35,7) 91 (40,4) 1–3 5 (4,4) 15 (13,4) 20 (8,9) >3 ECOG teljesítménystátusz pontszám 0 69 (61,1) 80 (71,4) 149 (66,2) 1 44 (38,9) 32 (28,6) 76 (33,8)
1 P = prednizon vagy prednizolon
ABICRáltal értékelt rPFSstatisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a niraparib plusz AAP-t kapó BRCA alanyokesetén, aplacebo pluszAAP-t kapó BRCAalanyokhoz képest.A BRCApopulációban elért legfontosabb hatásossági eredményeket a 6.táblázat mutatja be. A BRCApopulációban a BICRáltalértékelt rPFS Kaplan-Meier görbéketa 3.ábra mutatja.
6.táblázat: A MAGNITUDEvizsgálat BRCA populációjának hatásossági eredményei
1 1
Akeega+P Placebo+AAP
Végpontok (N=113) (N=112)
1
Radiológiai progressziómentes túlélés
A betegség progressziója vagy halál (%) 45 (39,8%) 64 (57,1%) Medián,hónap (95%-os CI) 16,6 (13,9;NE) 10,9 (8,3; 13,8) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,533 (0,361;0,789) p-érték 0,0014 3
Teljes túlélés
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,788 (0,554; 1,120) 1 P = prednizon vagy prednizolon 2 Elsődleges analízis/Időközi analízis (adatlezárás: 2021.10.08.), 18,6hónapos medián utánkövetéssel 3 Végsőanalízis(adatlezárás:2023.05.15.), 35,9hónapos medián utánkövetéssel NE(not estimable)=nem becsülhető
3.ábra: A BICR által értékelt radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle
pontdiagramjaa BRCA populációban (MAGNITUDEvizsgálat, elsődleges analízis)
4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle pontdiagramja (MAGNITUDE 1.kohorsz,
BRCA, végső analízis)
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az Akeega-val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekek és serdülők minden alcsoportjában, a prosztata rosszindulatú daganatos betegségeiesetében. Lásda 4.2pontot a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A niraparib és abirateron egyidejű alkalmazásának nincs hatása az egyes összetevők expozíciójára. Amikor a niraparibotés az abirateront azAkeegaszokásos hatáserősségű(100mg/500mg) filmtablettaformájában vagy az egyes összetevők kombinációjakéntadják, azAUC-és Cmax-értékeik hasonlóak a megfelelő monoterápiás expozíciókhoz hasonlítva.
Felszívódás Akeega A metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél éhomi és módosított éhomi körülmények között az Akeega tabletta dózisának többszöri beadásakor a maximális plazmakoncentráció átlagosan 3órán belül elérésre került a niraparib, és átlagosan 1,5órán belül az abirateron esetén.
Egy relatív biohasznosulási vizsgálatban az abirateron maximális (Cmax) és teljes (AUC0-72óra) expozíciója az alacsonyabb hatáserősségű Akeega filmtablettával (2×50mg/500mg) kezelt mCRPCben szenvedőbetegeknél (n=67) 33%-kal, illetve22%-kal magasabb volt, az egyes hatóanyagokat (100mg niraparib kapszulát és 4×250mg abirateron-acetát tablettát) külön szedő betegek (n=67) expozíciójához képest (lásd 4.2pont). Az alanyok közötti variabilitás (%CV) az expozíciókban sorrendben80,4%, illetve 72,9% volt. A niraparib expozíció hasonlóvolt az Akeega alacsonyabb hatáserősségű filmtablettaés az önmagában alkalmazotthatóanyag esetében.
Niraparib A niraparib abszolút biohasznosulása megközelítőleg 73%-os.A niraparib aP-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (Breast Cancer Resistance Protein–BCRP) egyik szubsztrátja. Ugyanakkor nagy permeabilitása és biohasznosulása miatt az azokkal a gyógyszerekkel való kölcsönhatások klinikailag releváns kockázata, amelyek gátolják ezeket a transzportereket, nem valószínű.
Abirateron-acetát Az abirateron-acetát in vivogyorsan abirateronná alakul (lásd 5.1pont).
Az abirateron-acetát étkezés közben történő bevétele, az éhomi állapotban történő bevételhezképest, az abirateron átlagos szisztémás expozíciójának legfeljebb 10-szeres (AUC) és legfeljebb 17-szeres (Cmax)emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően. Tekintettel arra, hogy a különböző ételek tartalma és összetétele eltérő, az abirateron-acetát étkezés közbentörténő bevétele nagymértékben változó expozíciókat eredményezhet. Ezért az abirateron-acetátot tilos étkezés közben bevenni.
Eloszlás Populációs farmakokinetikai analízis alapján a niraparib látszólagos eloszlási térfogata 1117liter, az abirateroné pedig25774litervolt, ami extenzív extravascularis eloszlásra utal.
Niraparib A niraparib közepes mértékben kötődött fehérjékhez a humán plazmában (83,0%), főként a szérum albuminhoz.
Abirateron-acetát 14 A C-abirateron plazmafehérje-kötődése a humán plazmában 99,8%-os.
Biotranszformáció Niraparib A niraparibot elsősorban a karboxilészterázok metabolizálják egy fő, inaktív, M1 metabolittá. Egy tömegegyensúlyi vizsgálatban az M1 és az M10 (a később kialakuló M1 glükuronidok) voltaka fő, keringő metabolitok.A CYP3A4-gátló potenciált intestinalis szinten, a releváns niraparib-koncentrációk mellett nem igazolták. In vitroa niraparib magas koncentrációkban gyenge induktora a CYP1A2-nek.
Abirateron-acetát 14 A C-abirateron-acetát kapszulaformájában, szájon át történő alkalmazást követően az abirateron-acetát abirateronná hidrolizálódotta karboxilészterázok (CE-k) által, ami ezt követően metabolizmuson ment keresztül, elsősorban a májban, beleértve a szulfatálódást, a hidroxilációt és az oxidációt is. Az abirateron egy CYP3A4-és szulfotranszferáz 2A1-(SULT2A1) szubsztrát. A keringő radioaktivitás többsége (megközelítőleg 92%) abirateron metabolitok formájában található meg. A 15 kimutatható metabolit közül két fő metabolit, az abirateron-szulfát és az N-oxid abirateron-szulfát, mindegyike az összradioaktivitás megközelítőleg 43%-át adja.Az abirateron a hepaticus gyógyszer-metabolizáló CYP2D6 és CYP2C8 enzimek inhibitora (lásd 4.5pont).
Elimináció Akeega A metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján, kombinációban adva a niraparib átlagos t½-értékemegközelítőleg 62óra, míg az abirateroné20óravolt, a niraparib és az abirateron látszólagos clearance-e pedig16,7l/óra, illetve 1673l/óra volt.
Niraparib A niraparib elsősorban hepatobiliaris és renalis útvonalakon keresztül eliminálódik. Egyetlen 14 300mg-os dózis[ C]-niraparib szájon át történő alkalmazását követően 21napalatt átlagosan a dózis 86,2%-a (tartomány:71%–91%) volt visszanyerhető a vizeletből és a székletből. A vizeletből visszanyerhető radioaktivitás a dózis 47,5%-át (tartomány:33,4%–60,2%) és a széklet esetén a dózis 38,8%-át (tartomány:28,3%–47,0%) teszi ki. A hatnapalatt gyűjtött, összesített mintákban a dózis 40,0%-a volt visszanyerhető a vizeletből, elsősorban metabolitok formájában, és a dózis 31,6%-a volt visszanyerhető a székletből, elsősorban változatlan niraparib formájában.Az M1 metabolit egy multidrug-és toxin-extrúziós (Multidrug And Toxin Extrusion–MATE) 1 és 2 szubsztrát.
Abirateron-acetát 14 1000mg C-abirateron-acetát szájon át történő alkalmazását követően a radioaktív dózis megközelítőleg 88%-a volt visszanyerhető a székletből, és körülbelül 5%-a a vizeletből. A székletben jelenlévő fő vegyületek a változatlan formájú abirateron-acetát és abirateron (sorrendben az alkalmazott dózis megközelítőleg 55%-a és 22%-a).
A niraparib vagy abirateron transzporterekre gyakorolt hatásai: A niraparib IC50=161μM mellett gyengén gátolja a P-glikoproteint. A niraparib sorrendben 5,8μM-os, 34,4μM-os, 0,18μM-os és ≤0,14μM-os IC50-értékekmellett gátolja a BCRP-t, a szerves kation-transzporter 1-et (Organic Cation Transporter 1–OCT1), MATE-1-et és 2-t. Az abirateron fő metabolitjairól, az abirateron-szulfátról és az N-oxid-abirateron-szulfátról kimutatták, hogy gátolja a hepaticus uptake-transzporter szerves anion-transzportpolipeptid1B1-et (Organic Anion Transport Polypeptide 1B1-OATP1B1), és ennek következtében az OATP1B1 által eliminálódógyógyszerek plazmaexpozíciója növekedhet. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek megerősítenék a transzporter OATP1B1-alapú kölcsönhatásokat.
Különleges betegcsoportok Májkárosodás Azoknaka klinikai vizsgálatokból származó adatoknak apopulációs farmakokinetikai analízise alapján, amelyekben a prosztatarákos betegekönmagában adottniraparib-terápiát vagy niraparib/abirateron-acetát kombinációt kaptak, az enyhe májkárosodás (NCI-ODWG kritérium, n=231) nem befolyásolta a niraparib expozícióját.
Egy daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol az NCI-ODWG kritériumai alapján került besorolásra a májkárosodás mértéke, egyszeri, 300mg-os dózis adása után a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (n=8) a niraparib AUCinf1,56-szorosa volt (90%-os CI: 1,06; 2,30) a normális májműködésű betegeknél (n=9) mért niraparib AUCinf-nek.
Az abirateron farmakokinetikai tulajdonságait enyhe (n=8) vagy közepesen súlyos (n=8) májkárosodásban már korábban is szenvedőbetegeknél(sorrendben Child–Pugh A és B stádium) és 8egészséges kontroll betegnél vizsgálták. Egyetlen per osadott, 1000mg-osdózisután az abirateron szisztémás expozíciója sorrendben megközelítőleg 1,11-szorosára, illetve3,6-szeresére emelkedett az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban már korábban is szenvedő betegeknél.
Egy másik vizsgálatban az abirateron farmakokinetikai tulajdonságait már meglévő, súlyos (n=8) májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél és 8normális májműködésű, egészséges kontroll betegnél vizsgálták. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű betegekéhez képest az abirateron AUC-je megközelítőleg 7-szeresére, és a szabad gyógyszer frakció 1,8-szeresére emelkedett. Nincs klinikai tapasztalat az Akeega alkalmazásával a közepesen súlyosés súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás Azoknaka klinikai vizsgálatokból származó adatoknak apopulációs farmakokinetikai analízise alapján, amelyekben a prosztatarákos betegek önmagában adott niraparib terápiát vagy niraparib/abirateron-acetát kombinációt kaptak, az enyhe (kreatinin-clearance 60-90ml/perc, n=337) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-60ml/perc, n=114) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges veseműködésű egyénekéhez képest a niraparib-clearance enyhén csökkent (akár 13%-kal magasabb expozíció enyhe-, és akár 13–40%-kal magasabb expozíció közepesen súlyos vesekárosodásban).
Az abirateron farmakokinetikai tulajdonságait stabil kezelési rendben hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (n=8), illetve megfelelően párosított, egészséges veseműködésű kontroll személyeknél (n=8) hasonlították össze. Az abirateron szisztémás expozíciója egyetlen, per os adott, 1000mg-os dózisután nem emelkedett a dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Nincs klinikai tapasztalat az Akeega alkalmazásával a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2pont).
Testtömeg, életkor és rassz Azoknak a klinikai vizsgálatokból származó adatoknak a populációs farmakokinetikai analízise alapján, amelyekben a prosztatarákos betegek niraparibot vagy abirateron-acetátot monoterápiaként vagy kombinációban kaptak: A testtömegnek nem volt klinikailag jelentős befolyása a niraparib expozíciójára (testtömeg szélső értékek: 43,3-165kg) és az abirateron expozíciójára (testtömeg szélső értékek: 56,0-135kg). Az életkor nem volt szignifikáns hatással a niraparib (életkor szélső értékek: 45–90év) és az abirateron (életkor szélső értékek: 19–85év) farmakokinetikai tulajdonságaira. Nincs elegendő mennyiségű adat ahhoz, hogy következtetni lehessen a rassznak a niraparib és az abirateron farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatására.
Gyermekek és serdülők Az Akeega farmakokinetikáját értékelő vizsgálatokat gyermekgyógyászati betegekkel nem végeztek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Akeega Az Akeega-val nemklinikai jellegű vizsgálatokat nem végeztek. A nemklinikai toxikológiaiadatok a niraparibbal és az abirateron-acetáttal külön-külön végzett vizsgálatok eredményein alapulnak.
Niraparib In vitroa niraparib a humán expozíciós szint alatti koncentrációs szinten gátolta a dopamin transzportert. Egereknél a niraparib egyszeri dózisai emelték a dopamin és metabolitjai intracellularis szintjét a cortexben. Két, egyszeri dózissal végzett vizsgálat közül egyben a locomotoros aktivitás csökkenését észlelték egereknél. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban patkányoknál és kutyáknál nem figyeltek meg a viselkedési és/vagy neurológiaiparaméterekre gyakorolt hatást a becsült központi idegrendszeri expozíciós szintekmellett, ami a várható terápiás expozíciós szintekhez hasonló vagy az alatti volt.
A terápiás expozíciós szintek alatti expozíciós szintek mellett csökkent spermatogenesist figyeltek meg patkányoknál és kutyáknál is, ami az adagolás abbahagyását követő négyhéten belül nagyrészt reverzibilis volt.
Az niraparib nem volt mutagén egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatban (Ames), de klasztogenitást mutatott egy invitroemlős kromoszómaaberrációs vizsgálatban és egy invivopatkány csontvelő mikronukleusz vizsgálatban. Ez a klasztogenitás konzisztens a niraparib elsődleges farmakológiai tulajdonságaiból eredő genom instabilitással, és embereknél genotoxicitási potenciált jelez.
A niraparibbal nem végeztek reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat.
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a niraparibbal.
Abirateron-acetát Állatokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a keringő tesztoszteronszint jelentősen csökkent. Ennek eredményeként a szervtömegek csökkenését és morfológiai és/vagy hisztopatológiai változásokat figyeltek meg a szaporítószervekben, valamint a mellékvesékben,agyalapi és emlőmirigyekben. Az összes elváltozás teljes vagy részleges reverzibilitást mutatott. A szaporítószervekben és az androgén-szenzitív szervekben észlelt elváltozások összhangban vannak az abirateron farmakológiájával. Az összes, kezeléssel összefüggő hormonális változás reverzibilis volt vagy rendeződést mutatottegy 4hetes regenerációs időszak után.
A hím és nőstény patkányokkal egyaránt végzett fertilitási vizsgálatokban az abirateron-acetát csökkentette a fertilitást, ami 4–16héttel az abirateron-acetát leállítása után teljes mértékben reverzibilis volt.
Egy patkányokkal végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban az abirateron-acetát befolyásolta a vemhességet, beleértve a csökkent magzati testtömeget és a túlélést is. A külső genitáliákra gyakorolt hatásokat is megfigyeltek, noha az abirateron-acetát nem volt teratogén.
Ezekben a patkányokkal végzett fertilitási és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban az összes hatás az abirateron farmakológiai aktivitásával függött össze.
Az összes, állatokkal végzett toxikológiai vizsgálatban látott, szaporítószerveken bekövetkezett változásoktól eltekintve, a hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az abirateron-acetát egy transzgénikus (Tg.rasH2) egerekkel végzett 6hónapos vizsgálatban nem volt karcinogén. Egy patkányokkal végzett 24hónapos karcinogenitási vizsgálatban az abirateron-acetát növelte a herékben az intersticialis sejt neoplasiák előfordulási gyakoriságát. Ezt az eredményt az abirateron farmakológiai hatásával összefüggőnek tartják, és ez specifikus a patkányokra. Az abirateron-acetát nőstény patkányoknál nem volt karcinogén.
Becsült környezeti kockázat(environmental risk assessment–ERA) A környezeti kockázatértékelésivizsgálatok kimutatták, hogy az abirateron-acetát kockázatot jelenthet a felszíni vizekre, a talajvízre és az üledék kompartmentekre nézve(lásd 6.6pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Akeega 50mg/500mg filmtabletta Tabletta mag Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Hipromellóz Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Nátrium-lauril-szulfát
Filmbevonat Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Nátrium-lauril-szulfát Glicerin-monokaprilokaprát Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171)
Akeega 100mg/500mgfilmtabletta Tabletta mag Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Hipromellóz Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Nátrium-lauril-szulfát
Filmbevonat Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Nátrium-lauril-szulfát Glicerin-monokaprilokaprát Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28napos kartondobozonként56filmtablettát tartalmaz kétkartontok csomagolásban, melyek mindegyike 28filmtablettát tartalmaz egy nyomásra átszakadó alumínium fóliával leforrasztott, PVdC/PE/PVC buborékcsomagolásban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Hatásmechanizmusa alapján ez a gyógyszer káros hatással lehet a fejlődő magzatra. Ezért a terhes vagy fogamzóképes nőkcsak védekezés mellett, pl. kesztyűvel nyúlhatnak az Akeega-hoz (lásd 4.6pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ez a gyógyszer veszélyt jelenthet a környezetre (lásd 5.3pont).
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1722/001 EU/1/23/1722/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 19. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.