Akynzeo 300 mg/0,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Akynzeo 300 mg/0,5 mg kemény kapszula

300 milligramm netupitantot és 0,5 mg palonoszetronnak megfelelő palonoszetron-hidrokloridot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 7 mg szorbitot (E420) és 20 mg szacharózt tartalmaz kemény kapszulánként. Nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula Átlátszatlan, „0”-ás méretű (hosszúság 21,7 mm) zselatin kapszula fehér kapszulatesttel és karamell színű kapszulasapkával, a kapszulatesten rányomtatott „HE1” felirattal ellátva. A kemény kapszula három tablettával és egy lágy kapszulával van töltve.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Akynzeo felnőttek számára javallott:

erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői

hányinger és hányás megelőzésére;

közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás

megelőzésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Egy db 300 mg/0,5 mg kapszulát kell alkalmazni körülbelül egy órával az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt. Netupitant/palonoszetron kapszulával együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott orális dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a gyógyszer 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó.

Vesekárosodás Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonoszetron-expozíció körülbelül 28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonoszetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél a netupitant/palonoszetron kapszula hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ≥ 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a készítmény alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Akynzeo kapszula biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A kemény kapszulát egészben kell lenyelni, és nem szabad felnyitni, mivel 4 külön gyógyszerkomponenst tartalmaz, amelyeket egyszerre kell bevenni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Székrekedés Obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás tüneteit mutató betegeket ellenőrizni kell az alkalmazást követően, mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbélen történő áthaladás időtartamát (lásd 4.8 pont). Szerotonin-szindróma 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlása Egészséges felnőtt férfi, illetve női önkéntesek bevonásával végeztek egy EKG-vizsgálatot 200 mg orális netupitant és 0,5 mg orális palonoszetron, illetve 600 mg orális netupitant és 1,5 mg orális

palonoszetron kombinációjának alkalmazásával. A vizsgálat nem igazolt az EKG-paraméterekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonoszetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a vizsgálati anyag beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt. Ugyanakkor, mivel a netupitant/palonoszetron kapszula 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell. Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, orálisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek A netupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is. Segédanyagok A gyógyszer 7 mg szorbitot (E420) tartalmaz kemény kapszulánként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (E420) (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (E420) (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbit (E420) tartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. A gyógyszer 20 mg szacharózt is tartalmaz kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat, ezért a mogyoróval vagy szójával szemben ismerten túlérzékeny betegeknél szorosan ellenőrizni kell az allergiás reakciók tüneteinek előfordulását (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A netupitant/palonoszetron kapszula egyéb CYP3A4-inhibitorral egyidejűleg történő alkalmazásakor megemelkedhet a netupitant plazmakoncentrációja. A gyógyszer és a CYP3A4-izoenzim aktivitását indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor alacsonyabb lehet a netupitant plazmakoncentrációja,

ami csökkent hatásosságot eredményezhet. A gyógyszer megemelheti a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját. Emberben a netupitant főként a CYP3A4-izoenzim által mediált májmetabolizmus, míg minimális mértékben renalis excretio útján eliminálódik. Emberben a netupitant 300 mg-os adagban a CYP3A4-izoenzim szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A palonoszetron renalis excretio, valamint metabolikus anyagcsereutakon keresztül eliminálódik a szervezetből, ez utóbbit többféle CYP-enzim mediálja. A palonoszetront főként a CYP2D6 metabolizálja, melyhez kis mértékben a CYP3A4- és a CYP1A2-izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet. Kölcsönhatás az orális netupitant és az orális palonoszetron között: Klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg orális netupitant és az orális palonoszetron között. Kölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal: Dexametazon Netupitant egyszeri 300 mg-os adagjának dexametazon adagolási renddel (20 mg az első napon, ezt követően naponta kétszer 8 mg a 2-4. napon) együtt történő alkalmazása jelentős mértékű idő- és dózisfüggő növekedést idézett elő a dexametazon-expozícióban. 300 mg netupitant együttadásakor a dexametazon AUC0-24 (1. nap), AUC24-36 (2. nap) és AUC84-108, illetve AUC84-∞ értéke (4. nap) 2,4-szeresére emelkedett. Dexametazonnal kombinációban történt alkalmazáskor a netupitant farmakokinetikai profilja nem változott. Ennélfogva az orális dexametazon dózisát netupitant/palonoszetron kapszulával együtt történő alkalmazáskor körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kemoterápiás gyógyszerek (docetaxel, etopozid, ciklofoszfamid)

etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után. Orális fogamzásgátlók

levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palonoszetron farmakokinetikájában. Eritromicin és midazolám Netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat netupitant/palonoszetron kapszulával együtt alkalmazzák. Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k) 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k, mint például a fluoxetin, a paroxetin, a szertralin. a fluvoxamin, a citalopram vagy az eszcitalopram és SNRI-k, mint például a venlafaxin vagy a duloxetin) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. Ezen túlmenően a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a szűk terápiás indexű, elsődlegesen a CYP3A4 enzim által metabolizált hatóanyagokat (mint például a ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az alfentanil, a diergotamin, az ergotamin, a fentanil vagy a kinidin) per os adagolásban egyidejűleg kapó betegeknél. A ketokonazol és a rifampicin hatása A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása a netupitant/palonoszetron kapszulával a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte a netupitant/palonoszetron kapszula önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére, Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. További interakciók A netupitant/palonoszetron kapszula és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában. Nem valószínű, hogy a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert vagy az UGT2B7 glükuronidáz izoenzimet, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Óvatosság ajánlott, ha a netupitantot ezen enzim orális szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák. In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük. Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes nők nem lehetnek terhesek, és nem eshetnek teherbe a netupitant/palonoszetron kapszulával történő kezelés alatt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi premenopausában lévő nőnél terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a gyógyszerrel végzett kezelés befejezése után egy hónapig.

Terhesség Netupitant A netupitant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nyulaknál a teratogén hatásokat is magába foglaló reproduktív toxicitást igazoltak biztonsági tartomány nélkül (lásd 5.3 pont). Palonoszetron A palonoszetron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazolták a palonoszetron direkt vagy indirekt káros hatásait reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A netupitant/palonoszetron kapszula ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a palonoszetron vagy a netupitant kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A netupitant/palonoszetron kapszula alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A szoptatás a gyógyszerrel végzett kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazását követő 1 hónapig kerülendő. Termékenység Netupitant Az állatokkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást. Palonoszetron Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a herecsatornácskák epitheliumának degenerációját figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A netupitant/palonoszetron kapszula közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a készítmény szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, figyelmeztetni kell a betegeket, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A netupitant/palonoszetron kapszula alkalmazása kapcsán jelentett gyakori mellékhatások a fejfájás (3,6%), a székrekedés (3,0%) és a fáradékonyság (1,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerint soroltuk fel az alábbiakban. A gyakoriság osztályozásához a következő kategóriákat alkalmazták: Nagyon gyakori (>1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), Ritka (≥1/10 000 – <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

tünetei

Tachycardia Jobb szárblokk

tünetei

Laboratóriumi és egyéb Emelkedett máj Emelkedett bilirubinszint a

Emelkedett alkalikus Emelkedett kreatin foszfatázszint a foszfokinázszint a vérben vérben

vérben

Netupitant

Palonoszetron 0,75 mg palonoszetron alkalmazása kapcsán széklet-impaktációval járó, hospitalizációt igénylő

myalgiáról, amit a jelen gyógyszer fejlesztése során nem figyeltek meg. Valamennyi reakció a „nem gyakori” kategóriába tartozott.

beszámoltak anaphylaxiáról, anaphylaxiás/anaphylaktoid reakciókról és sokkról. A tünetek többek

Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is, amely többek között a következő tünetekkel járhat: tremor, nyugtalanság, verejtékezés, myoclonusos mozgások, hypertonia és láz.

Netupitant és palonoszetron kombinációs kapszula A gyógyszer nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat, ezért a mogyoróval vagy szójával szemben ismerten túlérzékeny betegeknél szorosan ellenőrizni kell az allergiás reakciók tüneteinek előfordulását. A tünetek többek között a következők lehetnek: csalánkiütés, bőrkiütés, viszketés, nehézlégzés vagy nyelési nehézség, száj-, arc-, ajak-, nyelv- vagy torokduzzanat és néha vérnyomásesés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az egészséges alanyoknál per os alkalmazott 600 mg netupitant és 1,50 mg palonoszetron kombinációs kezeléssel szerzett tapasztalatok alapján a túladagolás akut tünetei a következők lehetnek: fejfájás, szédülés, obstipatio, szorongás, palpitatiók, euphoriás hangulat és lábszárfájdalom. Túladagolás esetén a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és általános szupportív kezelést, valamint monitorozást kell biztosítani. A netupitant és a palonoszetron antiemetikus hatása miatt egy gyógyszerrel végzett hánytatás nem feltétlenül lesz hatékony. Dialízissel kapcsolatban vizsgálatokat nem végeztek. A palonoszetron és a netupitant nagy eloszlási térfogata miatt azonban nem valószínű, hogy a túladagolás dialízissel hatékonyan kezelhető lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5-HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA55 Hatásmechanizmus A netupitant a humán P-anyag/neurokinin 1- (NK1) receptorok szelektív antagonistája. A palonoszetron az 5HT3-receptor nagy affinitású szelektív antagonistája, amely más receptorok iránt csekély affinitást mutat, vagy nem mutat affinitást. A kemoterápiás szerek a vékonybél enterokromaffin sejtjeiből a szerotonin-felszabadulás stimulálása útján hányingert és hányást idéznek elő. A szerotonin ezután a vagus afferenseken található 5-HT3-receptorok aktiválásával hányási reflexet vált ki. A késői emesis összefüggést mutat a tachikinin receptorcsaládba tartozó neurokinin 1- (NK1) receptorok (ezek széles körben megtalálhatók a központi és a perifériás idegrendszerben) P-anyag általi aktivációjával. Amint azt in vitro és in vivo vizsgálatok során igazolták, a netupitant gátolja a P-anyag által mediált válaszokat. Igazolták, hogy 300 mg netupitant beadása után a netupitant átjut a vér-agy gáton, 6 óra elteltével 92,5%-os, 24 óra elteltével 86,5%-os, 48 óra elteltével 85,0%-os, 72 óra elteltével 78,0%-os, 96 óra elteltével pedig 76,0%-os NK1-receptor foglaltság mellett a striatumban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két külön pivotális vizsgálat során igazolták, hogy az Akynzeo dexametazonnal kombinációban történő orális adásával megelőzhető az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó akut és késői hányinger és hányás.

Erősen emetogén kemoterápiával (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) végzett vizsgálat Egy 694 beteg bevonásával végzett multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálat során összehasonlították az orális palonoszetronnal kombinációban alkalmazott orális netupitant egyszeri adagjainak hatásosságát és biztonságosságát palonoszetron 2 egyszeri orális dózisával olyan rákos betegeknél, akik ciszplatint (medián dózis = 75 mg/m ) tartalmazó kemoterápiát kaptak. Az Akynzeo hatásosságát 135 olyan betegnél értékelték, akik egyszeri orális dózist (300 mg netupitant és 0,5 mg palonoszetron) kaptak, valamint 136 olyan betegnél, akik 0,5 mg palonoszetront kaptak önmagában. Az Akynzeo- és a 0,5 mg palonoszetron-karokon alkalmazott kezelési rendeket az alábbi táblázat mutatja be.

2. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – HEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-4. nap

Akynzeo Akynzeo (300 mg netupitant + 8 mg dexametazon naponta 0,5 mg palonoszetron) egyszer 12 mg dexametazon Palonoszetron 0,5 mg palonoszetron 8 mg dexametazon naponta 20 mg dexametazon kétszer Az elsődleges hatásossági végpont a teljes válasz (complete response, CR) (definíció szerint teljes válasznak tekintették, ha nem fordult elő hányás, és nem volt szükség mentő gyógyszerre) előfordulási aránya volt az erősen emetogén kemoterápia alkalmazásának megkezdését követő 120 órán belül (teljes időszak). A vizsgálat főbb eredményeinek összefoglalását az alábbi 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat: A ciszplatin kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya

kezelési csoportok és fázisok szerint

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136

% % p-érték

Elsődleges végpont

Teljes válasz

§ Teljes időszak 89,6 76,5 0,004

Fő másodlagos végpontok

Teljes válasz

‡ Akut fázis 98,5 89,7 0,007

† Késői fázis 90,4 80,1 0,018

Hányás nem fordult elő

Akut fázis	98,5	89,7	0,007
Késői fázis	91,9	80,1	0,006
Teljes időszak	91,1	76,5	0,001

Jelentős hányinger nem fordult elő

Akut fázis 98,5 93,4 0,050

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136

% % p-érték

Késői fázis 90,4 80,9 0,004

Teljes időszak 89,6 79,4 0,021 ‡ Akut fázis: 0-24 órával a ciszplatin-kezelés után. † Késői fázis: 25-120 órával a ciszplatin-kezelés után. § Teljes időszak: 0-120 órával a ciszplatin-kezelés után. Közepesen emetogén kemoterápiával (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) végzett vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, aktív-kontrollos szuperioritási vizsgálatban az Akynzeo egyszeri orális dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális dózisáéval olyan rákos betegeknél, akiket solid malignus tumor kezelése céljából antraciklin és ciklofoszfamid protokoll első ciklusára jegyeztek elő. A vizsgálat időpontjában az antraciklin-ciklofoszfamid tartalmú kemoterápiás protokollokat közepesen emetogénnek tekintették. Az újabb iránymutatásokban ezek a protokollok már erősen emetogénként szerepelnek. Minden beteg megkapta dexametazon egyszeri orális dózisát.

4. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – MEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-3. nap

Akynzeo Akynzeo 300 mg netupitant Nincs antiemetikus kezelés 0,5 mg palonoszetron 12 mg dexametazon Palonoszetron 0,5 mg palonoszetron Nincs antiemetikus kezelés 20 mg dexametazon Az 1. ciklus befejezése után a betegeknek lehetőségük volt részt venni egy több ciklusból álló meghosszabbított vizsgálatban, melynek során ugyanazt a kezelést kapták, amelyet az 1. ciklusban kijelöltek számukra. Az egymást követő ismételt ciklusok számát illetően egyik betegnél sem volt előre meghatározott küszöbérték. Összesen 1450 beteg (Akynzeo n = 725; palonoszetron n = 725) kapott vizsgálati készítményt. Közülük 1438 beteg (98,8%) fejezte be az 1. ciklust, és 1286 beteg (88,4%) folytatta a kezelést a meghosszabbított, több ciklusos fázisban. Összesen 724 beteget (99,9%) kezeltek ciklofoszfamiddal. Ezen kívül az összes beteget vagy doxorubicinnal (68,0%) vagy epirubicinnal (32,0%) kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a késői fázisban, a kemoterápia beadásának megkezdése után 25-120 órával észlelt CR arány volt. A vizsgálatból származó főbb eredmények összefoglalását az alábbi táblázat mutatja be.

5. táblázat: Az antraciklin és ciklofoszfamid kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató

betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint – 1. ciklus

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 724 N = 725 % % p-érték*

Elsődleges végpont Teljes válasz † Késői fázis 76,9 69,5 0,001 Fő másodlagos végpontok Teljes válasz ‡ Akut fázis 88,4 85,0 0,047 § Teljes időszak 74,3 66,6 0,001 Hányás nem fordult elő

Akut fázis	90,9	87,3	0,025
Késői fázis	81,8	75,6	0,004
Teljes időszak	79,8	72,1	<0,001

Jelentős hányinger nem jelentkezett

Akut fázis	87,3	87,9	N.S.
Késői fázis	76,9	71,3	0,014
Teljes időszak	74,6	69,1	0,020

A korcsoport és régió szerinti rétegzéssel végzett Cochran-Mantel-Haenszel próbával meghatározott

p-érték. ‡ Akut fázis: 0-24 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után † Késői fázis: 25-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után § Teljes időszak: 0-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után A több ciklusos meghosszabbított szakaszban legfeljebb 7 további kemoterápiás ciklusig folytatták a betegek a vizsgálatot. Az Akynzeo antiemetikus hatása az ismételt ciklusok során mindvégig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik az ismételt ciklusok mindegyikét megkapták. A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gyakorolt hatását a hányinger és hányás mindennapi életre gyakorolt hatását mérő skálával (Functional Living Index–Emesis, FLIE) mérték fel. Azon betegek aránya, akiknél összességében nem volt tapasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás, 6,3%-kal magasabb (p-érték = 0,005) volt az Akynzeo-csoportban (78,5%), mint a palonoszetron-csoportban (72,1%). Erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegek bevonásával, több ciklus alkalmazásával végzett biztonságossági vizsgálat Egy külön vizsgálat során összesen 413, első és ismételt kemoterápiás ciklusokban (köztük karboplatin, ciszplatin, oxaliplatin és doxorubicin protokollokban) részesülő beteget randomizáltak Akynzeo (n = 309) vagy aprepitant és palonoszetron (n = 104) alkalmazására. A biztonságosság és hatásosság az összes ciklus során mindvégig fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Akynzeo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az erősen emetogén ciszplatin alapú és a közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és kései hányinger és hányás esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Netupitant A netupitant abszolút biohasznosulásáról emberben nem állnak rendelkezésre adatok; a biohasznosulás becsült értéke két, intravénás netupitanttal végzett vizsgálatból származó adatok alapján emberben meghaladja a 60%-ot. Egyszeri orális dózissal végzett vizsgálatokban a netupitant az adag beadása utáni 15 perc-3 óra elteltével volt mérhető a plazmában. A plazmakoncentrációk elsőrendű abszorpciós kinetikát követtek, és körülbelül 5 óra elteltével érték el a Cmax-t. 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő adagok esetén az arányost meghaladó mértékű emelkedést tapasztaltak a Cmax- és az AUC-értékekben. 82 egészséges vizsgálati alany esetében a netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának alkalmazása után a netupitant maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánja 5,25 óra, az AUC-érték pedig 15032 ± 6858 h×ng/ml volt. Egy összesített elemzés során nőknél magasabb volt a netupitant-expozíció, mint férfiaknál. A Cmax-értékben 1,31-szoros emelkedést, az AUC-értékben 1,02-szoros emelkedést, a felezési időben pedig 1,36-szoros emelkedést figyeltek meg. Magas zsírtartalmú táplálék elfogyasztása után a netupitant AUC0-∞-értéke 1,1-szeresére, Cmax-értéke pedig 1,2-szeresére emelkedett. Palonoszetron Orális alkalmazást követően a palonoszetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál egyszeri orális adagok pufferoldat alkalmazásával történt beadása után a palonoszetron átlagos maximális koncentrációja (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) a 3,0-80 μg/kg dózistartományban dózisarányos volt. 36 egészséges férfi és női vizsgálati alany esetében szájon át adott 0,5 mg palonoszetron egyszeri adagjának alkalmazása után a palonoszetron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) pedig 5,1 ± 1,7 óra volt. A női vizsgálati alanyoknál (n = 18) az átlagos AUC-érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax-érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n = 18). 12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a tmax pedig 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC-érték rákos betegeknél 30%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta az orálisan beadott palonoszetron Cmax- és AUC-értékét. Eloszlás Netupitant Rákos betegeknél 300 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően a netupitant diszpozícióját két kompartmentes modell jellemezte 20,5 l/órás becsült medián szisztémás clearance és a centrális kompartmentben nagy eloszlási térfogat (486 l) mellett. A netupitant és két fő – M1 és M3 – metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 10 és 1500 ng/ml közötti koncentráció-tartományban meghaladja a 99%-ot. A harmadik fő metabolit, az M2, több mint 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Palonoszetron A palonoszetron eloszlási térfogata körülbelül 8,3 ± 2,5 l/kg. A palonoszetron körülbelül 62%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Netupitant A netupitant 30 mg-os és magasabb orális dózisai mellett három metabolitot mutattak ki a humán plazmában (az M1 dezmetil származékot; az M2 N-oxid származékot; és az M3 OH-metil származékot). Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP2D6 és a CYP2C9 izoenzimek vesznek részt a netupitant metabolizmusában.

Netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának beadását követően a netupitant átlagos plazmakoncentráció/plazma radioaktivitás aránya 0,13 és 0,49 között mozgott az adag beadását követő 96 órában. Az arányok az idő függvényében változtak, az adag beadása utáni 24 órán túl az értékek fokozatosan csökkentek, ami a netupitant gyors metabolizmusát jelzi. Az átlagos Cmax az M1 esetében 11%-a, az M2 metabolit esetében 47%-a, az M3 metabolit esetében pedig 16%-a volt az anyavegyületének. Az M2 metabolitnak volt a legalacsonyabb az AUC-értéke (14%) az anyavegyületéhez képest, míg az M1 metabolit esetében az AUC-érték 29%-a, az M3 metabolit esetében pedig 33%-a volt az anyavegyületének. Farmakodinámiás állatmodellben az M1, M2 és M3 metabolit egyaránt farmakológiailag aktívnak bizonyult, az M3 rendelkezett a legerősebb hatással, és az M2 volt a legkevésbé aktív. Palonoszetron A palonoszetron eliminációja többféle úton történik, körülbelül 50%-a két elsődleges metabolittá alakul: N-oxid-palonoszetronná és 6-Shidroxi-palonoszetronná. Ezen metabolitok mindegyike a palonoszetron 5-HT3 receptor antagonista aktivitásának kevesebb, mint 1%-ával rendelkezik. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között. Elimináció Netupitant Akynzeo egyszeri dózisának beadását követően a netupitant multiexponenciális módon eliminálódik a szervezetből, rákos betegeknél a látszólagos átlagos eliminációs felezési idő 88 óra. A renalis clearance a netupitanttal rokon vegyületek eliminációjának nem jelentős útja. A netupitant orális dózisának a vizeletben változatlan formában kiválasztódó átlagos frakciója kevesebb mint 1%, a radioaktív dózisnak összesen 3,95%-át nyerték vissza vizeletből és 70,7%-át székletből. A [14C]netupitant formájában, szájon át beadott radioaktivitásnak körülbelül felét nyerték vissza a vizeletből és a székletből az adag beadását követő 120 órán belül. Mindkét eliminációs út esetén az adag beadása utáni 29-30. napra teszik az elimináció befejeződését. Palonoszetron 14 Hat egészséges alanynál [ C]-palonoszetron 0,75 mg-os egyszeri orális dózisának alkalmazását követően az össz-radioaktivitás körülbelül 85–93%-a választódott ki a vizelettel, és 5–8%-a a széklettel. A vizelettel változatlan formában kiválasztódott palonoszetron-mennyiség a beadott dózis körülbelül 40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 0,5 mg-os palonoszetron kapszula alkalmazása után a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje (t½) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Intravénás palonoszetron körülbelül 0,75 mg-os egyszeri adagjának beadása után a palonoszetron szisztémás clearance-e egészséges alanyoknál 160 ± 35 ml/óra/kg (átlag ± SD), renalis clearance-e pedig 66,5 ± 18,2 ml/óra/kg volt. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Netupitant A netupitant maximális koncentrációja és a teljes netupitant-expozíció enyhe (n = 8), közepes fokú (n = 8) és súlyos fokú (n = 2) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében emelkedett volt az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest, bár kifejezett egyéni változékonyság volt tapasztalható a beszűkült májműködésű és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt. A netupitant-expozíció (Cmax, AUC0-t és AUC0-∞) az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest sorrendben 11%-kal, 28%-kal és 19%-kal volt magasabb enyhe fokú, illetve 70%-kal, 88%-kal és 143%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél. Ebből következően enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre (Child-Pugh pontszám ≥ 9) vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.

Palonoszetron Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron szisztémás clearance-ét. Bár súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje hosszabb, és átlagos szisztémás expozíciója fokozottabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését. Vesekárosodás Netupitant Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek konkrét vizsgálatokat a netupitant értékelésére. Az ADME-vizsgálatban a netupitanttal rokon anyagoknak kevesebb mint 5%-a választódott ki a vizelettel, és a netupitant-adag kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, ezért egyszeri adag beadása után a netupitant, illetve metabolitjainak bármiféle akkumulációja elhanyagolhatónak tekinthető. Továbbá a populációs farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott összefüggést a netupitant farmakokinetikai paraméterei és a veseműködési zavar markerei között. Palonoszetron Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az intravénásan adott palonoszetron esetében körülbelül 28%-kal nőtt meg a teljes szisztémás expozíció egészséges egyénekhez képest. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a csökkent kreatinin-clearance-ű (CLCR) betegeknél a palonoszetron clearance-e is csökkent volt, de ez a csökkenés nem eredményezi a palonoszetron-expozíció jelentős módosulását. Ezért az Akynzeo vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nélkül alkalmazható. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél sem a netupitantot, sem a palonoszetront nem értékelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál és kutyáknál a netupitant ismételt alkalmazása után foszfolipidózist (habos makrofágokat) figyeltek meg. A felépülési időszak leteltével ezek a hatások reverzibilisnek vagy részben reverzibilisnek bizonyultak. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. Nem klinikai vizsgálatok eredményei szerint – csak nagyon magas koncentrációk mellett – előfordulhat, hogy a netupitant és metabolitjai, valamint a netupitant és palonoszetron kombinációja blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. A netupitanttal végzett reprodukciós állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás, az ellés, illetve a postnatalis fejlődés tekintetében. Nyulaknál netupitant napi 10 mg/kg-os és ennél nagyobb adagjainak az organogenezis időszakában, naponta történő alkalmazását követően a magzati végtagok és mancsok rendellenes állásának, valamint a fuzionált sternum szegmentumok és a járulékos tüdőlebeny-agenesis fokozottabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. Egy nyulaknál végzett dóziskereső próbavizsgálat során a napi 30 mg/kg-os dózissal kezelt csoportban szájpadhasadékot, microphtalmiát és aphakiát figyeltek meg négy, egy alomból származó foetus esetében. A netupitanttal végzett állatkísérletekből nem állnak rendelkezésre adatok a placentán történő átjutásra és a laktációra vonatkozóan. A netupitant nem mutagén hatású.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kemény kapszula tartalma Netupitant tabletta Mikrokristályos cellulóz (E460) Szacharóz laurinsav-észterek Povidon K-30 Kroszkarmellóz-nátrium Víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát Magnézium-sztearát Palonoszetron lágy kapszula A lágy kapszula tartalma Glicerin-monokaprilokaproát (I-es típusú) Glicerin Poligliceril-oleát Tisztított víz Butil-hidroxianizol (E320) A lágy kapszula héja Zselatin Glicerin Szorbit (E420) 1,4-szorbitán Titán-dioxid (E171) A kemény kapszula héja: Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték: Sellak máz (részben észterezett) Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/alu buborékcsomagolás. Egy kemény kapszulát vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban 4×1 db kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1001/001 EU/1/15/1001/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. január 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Akynzeo 235 mg/0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

197,5 mg netupitantnak megfelelő, 235 mg fosznetupitantot (klorid-hidroklorid formájában) és 0,25 mg palonoszetront (hidroklorid formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás és hígítás után 1 ml oldat 3,95 mg netupitantnak megfelelő 4,7 mg fosznetupitantot és 0,005 mg palonoszetront tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) Körülbelül 24,8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ha a feloldás és hígítás 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a végső oldat körülbelül 202 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér-törtfehér amorf por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Akynzeo felnőttek számára javallott:

erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői

hányinger és hányás megelőzésére;

közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás

megelőzésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A készítmény ajánlott adagja 235 mg/0,25 mg (egy injekciós üvegnek megfelelő feloldott és hígított por) 30 percig tartó, körülbelül 30 perccel az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt elindított infúzió formájában (lásd 6.6 pont). Az infúzió végén az infúziós szereléket át kell öblíteni a feloldáshoz használt oldattal, így biztosítva a gyógyszer teljes adagjának bejutását. Fosznetupitant és palonoszetron-hidroklorid kombinációval együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott orális dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban).

Különleges betegcsoportok Idős betegek Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a gyógyszer 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó. Vesekárosodás Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonoszetron-expozíció körülbelül 28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonoszetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél a fosznetupitant és palonoszetron-hidroklorid kombináció hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ≥ 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Akynzeo biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. Az intravénás alkalmazást lehetőleg 30 percig tartó intravénás infúzió formájában kell kivitelezni (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A QT-intervallum megnyúlása Egészséges felnőtt férfi, illetve női önkéntesek bevonásával végeztek egy EKG-vizsgálatot 200 mg orális netupitant és 0,5 mg orális palonoszetron, illetve 600 mg orális netupitant és 1,5 mg orális palonoszetron kombinációjának alkalmazásával. A vizsgálat nem igazolt az EKG-paraméterekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonoszetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a gyógyszer vizsgálatban történt beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt. Ugyanakkor, mivel a netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombináció 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell. Ez a gyógyszer a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható hányinger és hányás megelőzésére, amennyiben nem következik kemoterápiás szer újabb alkalmazása. Nem alkalmazható kemoterápiát követő hányinger és hányás kezelésére. Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, orálisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek A netupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is. Segédanyagok Ez a gyógyszer körülbelül 24,8 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,24%-ának felnőtteknél. Ha a feloldás és hígítás 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a végső oldat körülbelül 202 mg nátriumot tartalmaz adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,1%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások Az intravénásan alkalmazott fosznetupitant gyorsan átalakul netupitanttá. Az intravénás fosznetupitant alkalmazása után valószínűleg kölcsönhatás alakul ki egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek

hatóanyagai kölcsönhatásba lépnek a per os netupitanttal. A következő adatok orálisan alkalmazott netupitanttal, illetve intravénás fosznetupitanttal végzett klinikai vizsgálatokból származnak. Emberben a netupitant főként a CYP3A4-izoenzim által mediált májmetabolizmus, míg minimális mértékben renalis excretio útján eliminálódik. Emberben a netupitant 300 mg-os adagban a CYP3A4-izoenzim szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A palonoszetron renalis excretio, valamint metabolikus anyagcsereutakon keresztül eliminálódik a szervezetből, ez utóbbit többféle CYP-enzim mediálja. A palonoszetront főként a CYP2D6 metabolizálja, melyhez kis mértékben a CYP3A4- és a CYP1A2-izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet. Kölcsönhatás az orális netupitant és az orális palonoszetron között Klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg orális netupitant és az orális palonoszetron között. Kölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal Dexametazon Netupitant egyszeri 300 mg-os orális adagjának vagy fosznetupitant egyszeri 235 mg-os intravénás adagjának dexametazon adagolási renddel (20 mg az első napon, ezt követően naponta kétszer 8 mg a 2-4. napon) együtt történő alkalmazása jelentős mértékű idő- és dózisfüggő növekedést idézett elő a dexametazon-expozícióban. 300 mg netupitant vagy 235 mg fosznetupitant együttadásakor a dexametazon AUC84-∞ értéke (4. nap) 2,4-szeresére emelkedett. Dexametazonnal kombinációban történt alkalmazáskor a netupitant farmakokinetikai profilja nem változott. Ennélfogva az orális dexametazon dózisát netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombinációval együtt történő alkalmazáskor körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kemoterápiás gyógyszerek (docetacxel, etopozid, ciklofoszfamid)

etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után. Orális fogamzásgátlók

levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palonoszetron farmakokinetikájában. Eritromicin és midazolám Az orálisan alkalmazott netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombinációval együtt alkalmazzák. Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k) 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k, mint például a fluoxetin, a paroxetin, a szertralin. a fluvoxamin, a citalopram vagy az eszcitalopram és SNRI-k, mint például a venlafaxin vagy a duloxetin) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. Ezen túlmenően a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a szűk terápiás indexű, elsődlegesen a CYP3A4 enzim által metabolizált hatóanyagokat (mint például a ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az alfentanil, a diergotamin, az ergotamin, a fentanil vagy a kinidin) per os adagolásban egyidejűleg kapó betegeknél. A ketokonazol és a rifampicin hatása A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása netupitant/palonoszetron kapszulával a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az orálisan alkalmazott Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére, Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. További interakciók A fosznetupitant/palonoszetron por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában. Nem valószínű, hogy a fosznetupitant, a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély. In vitro adatok azt mutatják, hogy a fosznetupitant gátolja az UGT2B7 / UGT2B15 enzimeket, a netupitant pedig gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Ezért óvatosság ajánlott, ha a netupitantot és a fosznetupitantot ezen enzim orális szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák. In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük. Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák. Farmakodinámiás kölcsönhatások Az Akynzeo tartalmaz egy 5-HT3-receptor antagonistát, a palonoszetront, amely fokozhatja a QT-szakasz megnyúlásának mértékét. Ezért körültekintően kell eljárni a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel, így például többek között levofloxacinnal, amitriptilinnel, alfuzozinnal, azitromicinnel, arzén-trioxiddal történő együttadáskor (lásd 4.4 pont). Ezenkívül körültekintően kell eljárni a fosznetupitant/palonoszetron hypokalaemiát ismerten kiváltó gyógyszerekkel, így például ampicilinnel, albuterollal, terbutalinnal, furoszemiddel, tiazidokkal, vagy bradycardiát ismerten kiváltó gyógyszerekkel, így például béta-blokkolókkal, verapamillal, diltiazemmel, digitálisszal és antiarrhythmiás készítményekkel történő egyidejű alkalmazása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes nők nem lehetnek terhesek, és nem eshetnek teherbe a fosznetupitant/palonoszetron por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítménnyel végzett kezelés alatt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi premenopausában lévő nőnél terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a gyógyszerrel végzett kezelés befejezése után egy hónapig. Terhesség Fosznetupitant A fosznetupitant vagy netupitant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok során nyulaknál a teratogén hatásokat is magába foglaló reproduktív toxicitást igazoltak biztonsági tartomány nélkül (lásd 5.3 pont). Palonoszetron A palonoszetron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazolták a palonoszetron direkt vagy indirekt káros hatásait reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Akynzeo ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a palonoszetron vagy a netupitant kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Akynzeo nem alkalmazható szoptatás alatt. A szoptatás a gyógyszerrel végzett kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazását követő 1 hónapig kerülendő. Termékenység Fosznetupitant Az állatokkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást. Palonoszetron Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a herecsatornácskák epitheliumának degenerációját figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Akynzeo közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a készítmény szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, figyelmeztetni kell a betegeket, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Akynzeo alkalmazása kapcsán jelentett gyakori mellékhatások a fejfájás (3,6%), a székrekedés (3,0%) és a fáradékonyság (1,2%). Ezen események egyike sem volt súlyos.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerinti soroltuk fel az alábbiakban. A gyakoriság osztályozásához a következő kategóriákat alkalmazták: Nagyon gyakori (>1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), Ritka (≥1/10 000 – <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

tünetei

Tachycardia Jobbszár-blokk

tünetei

Laboratóriumi és egyéb Emelkedett máj- Emelkedett bilirubinszint a

Emelkedett Emelkedett kreatin-foszfokinázalkalikusfoszfatáz- szint a vérben szint a vérben

vérben

Netupitant:

Palonoszetron: 0,75 mg palonoszetron alkalmazása kapcsán széklet impaktációval járó, hospitalizációt igénylő

myalgiáról, amit a netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombináció fejlesztése során nem figyeltek meg. Valamennyi reakció a „nem gyakori” kategóriába tartozott.

beszámoltak anaphylaxiáról, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókról és sokkról. A tünetek többek

A palonoszetron önmagában történő alkalmazása kapcsán beszámoltak szerotonin-szindrómáról. Többek között a következő tünetekkel járhat: tremor, nyugtalanság, verejtékezés, myoclonusos mozgások, hypertonia és láz.

Az Akynzeo 235 mg/0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz biztonságossági profilja az Akynzeo 300 mg/0,5 mg kemény kapszula profiljához hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA55 Hatásmechanizmus A netupitant a humán P-anyag/neurokinin 1- (NK1) receptorok szelektív antagonistája. A fosznetupitant a netupitant előgyógyszere, amely intravénás alkalmazás esetén gyorsan átalakul netupitanttá (lásd 5.2 pont). A palonoszetron az 5HT3-receptor nagy affinitású szelektív antagonistája, amely más receptorok iránt csekély affinitást mutat, vagy nem mutat affinitást. A kemoterápiás szerek a vékonybél enterokromaffin sejtjeiből a szerotonin-felszabadulás stimulálása útján hányingert és hányást idéznek elő. A szerotonin ezután a vagus afferenseken található 5-HT3-receptorok aktiválásával hányási reflexet vált ki. A késői emesis összefüggést mutat a tachikinin receptorcsaládba tartozó neurokinin 1- (NK1) receptorok (ezek széles körben megtalálhatók a központi és a perifériás idegrendszerben) P-anyag általi aktivációjával. Amint azt in vitro és in vivo vizsgálatok során igazolták, a netupitant gátolja a P-anyag által mediált válaszokat. Igazolták, hogy 300 mg netupitant beadása után a netupitant átjut a vér-agy gáton, 6 óra elteltével 92,5%-os, 24 óra elteltével 86,5%-os, 48 óra elteltével 85,0%-os, 72 óra elteltével 78,0%-os, 96 óra elteltével pedig 76,0%-os NK1-receptor foglaltság mellett a striatumban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két külön pivotális vizsgálat során igazolták, hogy az Akynzeo dexametazonnal kombinációban történő orális adásával megelőzhető az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó akut és késői hányinger és hányás.

Erősen emetogén kemoterápiával (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) végzett vizsgálat Egy 694 beteg bevonásával végzett multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat során összehasonlították az orális palonoszetronnal kombinációban alkalmazott orális netupitant egyszeri adagjainak hatásosságát és biztonságosságát palonoszetron 2 egyszeri orális dózisával olyan rákos betegeknél, akik ciszplatint (medián dózis = 75 mg/m ) tartalmazó kemoterápiát kaptak. Az Akynzeo hatásosságát 135 olyan betegnél értékelték, akik egyszeri orális dózist (300 mg netupitant és 0,5 mg palonoszetron) kaptak, valamint 136 olyan betegnél, akik 0,5 mg palonoszetront kaptak önmagában. Az Akynzeo- és a 0,5 mg palonoszetron-karokon alkalmazott kezelési rendeket az alábbi 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – HEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-4. nap

3. táblázat: A ciszplatin kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya

kezelési csoportok és fázisok szerint

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136

% % p-érték

Elsődleges végpont

Teljes válasz

§ Teljes időszak 89,6 76,5 0,004

Fő másodlagos végpontok

Teljes válasz

‡ Akut fázis 98,5 89,7 0,007

† Késői fázis 90,4 80,1 0,018

Hányás nem fordult elő

Akut fázis	98,5	89,7	0,007
Késői fázis	91,9	80,1	0,006
Teljes időszak	91,1	76,5	0,001

Jelentős hányinger nem fordult elő

Akut fázis 98,5 93,4 0,050

Késői fázis 90,4 80,9 0,004

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136

% % p-érték

Teljes időszak 89,6 79,4 0,021 ‡ Akut fázis: 0-24 órával a ciszplatin-kezelés után. † Késői fázis: 25-120 órával a ciszplatin-kezelés után. § Teljes időszak: 0-120 órával a ciszplatin-kezelés után. Közepesen emetogén kemoterápiával (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) végzett vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős vak, aktív-kontrollos szuperioritási vizsgálatban az Akynzeo egyszeri orális dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális dózisáéval olyan rákos betegeknél, akiket solid malignus tumor kezelése céljából antraciklin és ciklofoszfamid protokoll első ciklusára jegyeztek elő. A vizsgálat időpontjában az antraciklin-ciklofoszfamid tartalmú kemoterápiás protokollokat közepesen emetogénnek tekintették. Az újabb iránymutatásokban ezek a protokollok már erősen emetogénként szerepelnek. Minden beteg megkapta dexametazon egyszeri orális dózisát.

4. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – MEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-3. nap

5. táblázat: Az antraciklin és ciklofoszfamid kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató

betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint – 1. ciklus

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 724 N = 725 % % p-érték*

Elsődleges végpont Teljes válasz † Késői fázis 76,9 69,5 0,001 Fő másodlagos végpontok Teljes válasz ‡ Akut fázis 88,4 85,0 0,047

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 724 N = 725 % % p-érték*

§ Teljes időszak 74,3 66,6 0,001 Hányás nem fordult elő

Akut fázis	90,9	87,3	0,025
Késői fázis	81,8	75,6	0,004
Teljes időszak	79,8	72,1	<0,001

Jelentős hányinger nem jelentkezett

Akut fázis	87,3	87,9	N.S.
Késői fázis	76,9	71,3	0,014
Teljes időszak	74,6	69,1	0,020

A korcsoport és régió szerinti rétegzéssel végzett Cochran-Mantel-Haenszel próbával meghatározott

p-érték. ‡ Akut fázis: 0-24 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után † Késői fázis: 25-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után § Teljes időszak: 0-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után A több ciklusos meghosszabbított szakaszban legfeljebb 7 további kemoterápiás ciklusig folytatták a betegek a vizsgálatot. Az Akynzeo antiemetikus hatása az ismételt ciklusok során mindvégig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik az ismételt ciklusok mindegyikét megkapták. A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gyakorolt hatását a hányinger és hányás mindennapi életre gyakorolt hatását mérő skálával (Functional Living Index–Emesis, FLIE) mérték fel. Azon betegek aránya, akiknél összességében nem volt tapasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás, 6,3%-kal magasabb (p-érték = 0,005) volt az Akynzeo-csoportban (78,5%), mint a palonoszetron-csoportban (72,1%). Erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegek bevonásával, több ciklus alkalmazásával végzett biztonságossági vizsgálat Egy külön vizsgálat során összesen 413, első és ismételt kemoterápiás ciklusokban (köztük karboplatin, ciszplatin, oxaliplatin és doxorubicin protokollokban) részesülő beteget randomizáltak Akynzeo (n = 309) vagy aprepitant és palonoszetron (n = 104) alkalmazására. A biztonságosság és hatásosság az összes ciklus során mindvégig fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Akynzeo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzésében, az engedélyezett indikációkban, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan – PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

és körülbelül 5 óra elteltével érték el a Cmax-t. 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő adagok esetén az arányost meghaladó mértékű emelkedést tapasztaltak a Cmax- és az AUC-értékekben. 82 egészséges vizsgálati alany esetében a netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának alkalmazása után a netupitant maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánja 5,25 óra, az AUC-érték pedig 15032 ± 6858 h×ng/ml volt. Egy összesített elemzés során nőknél magasabb volt a netupitant-expozíció, mint férfiaknál. A Cmax-értékben 1,31-szoros emelkedést, az AUC-értékben 1,02-szoros emelkedést, a felezési időben pedig 1,36-szoros emelkedést figyeltek meg. Magas zsírtartalmú táplálék elfogyasztása után a netupitant AUC0-∞-értéke 1,1-szeresére, Cmax-értéke pedig 1,2-szeresére emelkedett. Fosznetupitant Egyetlen adag Akynzeo 30 perces infúzió formájában egészséges alanyoknál, illetve rákos betegeknél történő alkalmazása után a fosznetupitant az infúzió végére érte el Cmax értékét, kevesebb mint 1 órás látszólagos felezési idővel. Az infúzió beadását követő 30 percen belül a fosznetupitant koncentrációja a Cmax kevesebb mint 1%-ára csökkent. A netupitant és a palonoszetron farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak, mint az Akynzeo 300 mg/0,5 mg kemény kapszula alkalmazása után.

6. táblázat: Egyetlen adag Akynzeo por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszer

egészséges önkénteseknél (HV, healthy volunteers) és rákos betegeknél történő alkalmazása

utáni PK paraméterek (átlag és CV%)

Fosznetupitant 2

Netupitant Palonoszetron

HV 6431 (14) 841 (21) 2,1 (61) Cmax (ng/ml) Betegek 3478 (45) 590 (28) 0,8 (35)

HV 0,5 (0,25-0,5) 0,5 (0,5-0,4) 0,55 1 tmax (h) Betegek 0,5 (0,5-0,6) 0,6 (0,5- 4) 0,6 (0,5-6)

HV 2938 (12) 13854 (21) 35 (33) AUC (ng×h/ml) Betegek 1401 (46) 15588 (32) 36 (30)

HV 0,96 (57) 36,1 (19) 43 (32) t1/2 (h) Betegek 0,75 (54) 144 (50) 58 (47)

1 2 medián (min-max); iv. bólus egészséges önkénteseknél A fosznetupitant Cmax és AUC értékei a betegek esetében alacsonyabbak voltak, mint az egészséges önkénteseknél, bár a szisztémás netupitant-expozíció hasonló volt a két csoportban. Egészséges alanyoknál a szisztémás fosznetupitant-expozíció dózisarányosan emelkedett a fosznetupitant adag 17,6 mg-ról 353 mg-ra történő emelésekor. Palonoszetron Orális alkalmazást követően a palonoszetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál egyszeri orális adagok pufferoldat alkalmazásával történt beadása után a palonoszetron átlagos maximális koncentrációja (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) a 3,0-80 μg/kg dózistartományban dózisarányos volt. 36 egészséges férfi és női vizsgálati alany esetében szájon át adott 0,5 mg palonoszetron egyszeri adagjának alkalmazása után a palonoszetron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) pedig 5,1 ± 1,7 óra volt. A női vizsgálati alanyoknál (n = 18) az átlagos AUC-érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax-érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n = 18). 12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a tmax pedig 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC-érték rákos betegeknél 30%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta az orálisan beadott palonoszetron Cmax- és AUC-értékét.

Eloszlás Netupitant Rákos betegeknél 300 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően a netupitant diszpozícióját két kompartmentes modell jellemezte 20,5 l/órás becsült medián szisztémás clearance és a centrális kompartmentben nagy eloszlási térfogat (486 l) mellett. A netupitant és két fő – M1 és M3 – metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 10 és 1500 ng/ml közötti koncentráció-tartományban meghaladja a 99%-ot. A harmadik fő metabolit, az M2, több mint 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Fosznetupitant A fosznetupitant átlagos ± SD eloszlási térfogata (Vz) egészséges alanyoknál 124 ± 76 l, betegeknél pedig 296 ±535 l volt. A fosznetupitant humán plazmafehérjékhez való kötődése 92%-os volt 1 mikromoláris és 95% 10 mikromoláris koncentráció mellett. A szabad frakció az 5-8% tartományba esett. Palonoszetron A palonoszetron eloszlási térfogata körülbelül 8,3 ± 2,5 l/kg. A palonoszetron körülbelül 62%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Netupitant A netupitant 30 mg-os és magasabb orális dózisai mellett három metabolitot mutattak ki a humán plazmában (az M1 dezmetil származékot; az M2 N-oxid származékot; és az M3 OH-metil származékot). Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP2D6 és a CYP2C9 izoenzimek vesznek részt a netupitant metabolizmusában. Netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának beadását követően a netupitant átlagos plazmakoncentráció/plazma radioaktivitás aránya 0,13 és 0,49 között mozgott az adag beadását követő 96 órában. Az arányok az idő függvényében változtak, az adag beadása utáni 24 órán túl az értékek fokozatosan csökkentek, ami a netupitant gyors metabolizmusát jelzi. Az átlagos Cmax az M1 esetében 11%-a, az M2 metabolit esetében 47%-a, az M3 metabolit esetében pedig 16%-a volt az anyavegyületének. Az M2 metabolitnak volt a legalacsonyabb az AUC-értéke (14%) az anyavegyületéhez képest, míg az M1 metabolit esetében az AUC-érték 29%-a, az M3 metabolit esetében pedig 33%-a volt az anyavegyületének. Farmakodinámiás állatmodellben az M1, M2 és M3 metabolit egyaránt farmakológiailag aktívnak bizonyult, az M3 rendelkezett a legerősebb hatással, és az M2 volt a legkevésbé aktív. Fosznetupitant A fosznetupitant in vivo körülmények között gyorsan átalakul netupitanttá metabolikus hidrolízis révén. Az Akynzeo 235 mg/0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt intravénásan kapó betegeknél a netupitant-expozíció a fosznetupitant-expozíció 17-szerese volt az AUC-arányuk alapján. A netupitant M1, M2 és M3 metabolitjai gyorsan kialakultak a felszabaduló netupitantból. A betegeknél az M1 metabolit expozíciója a netupitant-expozíció 32%-a volt, az M2 esetében 21%, az M3 esetében pedig 28% volt, az AUC-arányuk alapján. Az M1 medián tmax értéke 12 óra volt, az M2 metabolité 2 óra, az M3 metabolit esetében pedig 12 óra volt. Palonoszetron A palonoszetron eliminációja többféle úton történik, körülbelül 50%-a két elsődleges metabolittá alakul: N-oxid-palonoszetronná és 6-Shidroxi-palonoszetronná. Ezen metabolitok mindegyike a palonoszetron 5-HT3 receptor antagonista aktivitásának kevesebb, mint 1%-ával rendelkezik. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között.

Elimináció Netupitant Akynzeo egyszeri dózisának beadását követően a netupitant multiexponenciális módon eliminálódik a szervezetből, rákos betegeknél a látszólagos átlagos eliminációs felezési idő 88 óra. A renalis clearance a netupitanttal rokon vegyületek eliminációjának nem jelentős útja. A netupitant orális dózisának a vizeletben változatlan formában kiválasztódó átlagos frakciója kevesebb mint 1%, a radioaktív dózisnak összesen 3,95%-át nyerték vissza vizeletből és 70,7%-át székletből. A [14C]netupitant formájában, szájon át beadott radioaktivitásnak körülbelül felét nyerték vissza a vizeletből és a székletből az adag beadását követő 120 órán belül. Mindkét eliminációs út esetén az adag beadása utáni 29-30. napra teszik az elimináció befejeződését. Fosznetupitant Az Akynzeo 235 mg/0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény intravénás alkalmazása után a fosznetupitant plazmakoncentrációja biexponenciális profil alapján csökkent. Az infúzió befejezése után 30 perccel a fosznetupitant átlagos plazmakoncentrációja kevesebb volt, mint a

Cmax 1%-a. Palonoszetron 14 Hat egészséges alanynál [ C]-palonoszetron 0,75 mg-os egyszeri orális dózisának alkalmazását követően az össz-radioaktivitás körülbelül 85–93%-a választódott ki a vizelettel, és 5–8%-a a széklettel. A vizelettel változatlan formában kiválasztódott palonoszetron-mennyiség a beadott dózis körülbelül 40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 0,5 mg-os palonoszetron kapszula alkalmazása után a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje (t½) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Intravénás palonoszetron körülbelül 0,75 mg-os egyszeri adagjának beadása után a palonoszetron szisztémás clearance-e egészséges alanyoknál 160 ± 35 ml/óra/kg (átlag ± SD), renalis clearance-e pedig 66,5 ± 18,2 ml/óra/kg volt. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Netupitant A netupitant maximális koncentrációja és a teljes netupitant-expozíció enyhe (n = 8), közepes fokú (n = 8) és súlyos fokú (n = 2) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében emelkedett volt az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest, bár kifejezett egyéni változékonyság volt tapasztalható a beszűkült májműködésű és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt. A netupitant-expozíció (Cmax, AUC0-t és AUC0-∞) az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest sorrendben 11%-kal, 28%-kal és 19%-kal volt magasabb enyhe fokú, illetve 70%-kal, 88%-kal és 143%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél. Ebből következően enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre (Child-Pugh pontszám ≥ 9) vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Palonoszetron Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron szisztémás clearance-ét. Bár súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje hosszabb, és átlagos szisztémás expozíciója fokozottabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését. Vesekárosodás Netupitant Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek konkrét vizsgálatokat a netupitant értékelésére. Az ADME-vizsgálatban a netupitanttal rokon anyagoknak kevesebb mint 5%-a választódott ki a vizelettel, és a netupitant-adag kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, ezért egyszeri adag beadása után a netupitant, illetve metabolitjainak bármiféle akkumulációja

elhanyagolhatónak tekinthető. Továbbá a populációs farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott összefüggést a netupitant farmakokinetikai paraméterei és a veseműködési zavar markerei között. Palonoszetron Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az intravénásan adott palonoszetron esetében körülbelül 28%-kal nőtt meg a teljes szisztémás expozíció egészséges egyénekhez képest. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a csökkent kreatinin-clearance-ű (CLCR) betegeknél a palonoszetron clearance-e is csökkent volt, de ez a csökkenés nem eredményezi a palonoszetron-expozíció jelentős módosulását. Ezért az Akynzeo vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nélkül alkalmazható. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél sem a netupitantot, sem a palonoszetront nem értékelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Palonoszetron Nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Nem klinikai vizsgálatok eredményei szerint – csak nagyon magas koncentrációk mellett – előfordulhat, hogy a palonoszetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. Patkányokkal, ismételt orális adagok egy hónapon át történő alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a palonoszetron alkalmazása a herecsatornácskák degenerációjával járt. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. Állatkísérletekből csak kevés adat áll rendelkezésre a placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6 pont). A palonoszetron nem mutagén hatású. Palonoszetron nagy adagjai (mindegyik adag a humán terápiás expozíció legalább 15-szörösét eredményezi) két éven át naponta alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hypophysisben, a hasnyálmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem teljesen ismertek, de mivel az alkalmazott dózisok magasak voltak, és a gyógyszer emberben csak egyszeri alkalmazásra szolgál, ezek az adatok a klinikai alkalmazás szempontjából nem tekinthetők relevánsnak. Netupitant és netupitant palonoszetronnal kombinálva A nem klinikai – biztonságossági farmakológiai, valamint egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Patkányoknál és kutyáknál a netupitant ismételt alkalmazása után foszfolipidózist (habos makrofágokat) figyeltek meg. A felépülési időszak leteltével ezek a hatások reverzibilisnek vagy részben reverzibilisnek bizonyultak. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. Nem klinikai vizsgálatok eredményei szerint – csak nagyon magas koncentrációk mellett – előfordulhat, hogy a netupitant és metabolitjai, valamint a netupitant és palonoszetron kombinációja blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. A netupitanttal végzett reprodukciós állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás, az ellés, illetve a postnatalis fejlődés tekintetében. Nyulaknál netupitant napi 10 mg/kg-os és ennél nagyobb adagjainak az organogenezis időszakában, naponta történő alkalmazását követően a magzati végtagok és mancsok rendellenes állásának, valamint a fuzionált sternum szegmentumok és a járulékos tüdőlebeny-agenesis fokozottabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen

jelentőségük van az emberre nézve. Egy nyulaknál végzett dóziskereső próbavizsgálat során a napi 30 mg/kg-os dózissal kezelt csoportban szájpadhasadékot, microphtalmiát és aphakiát figyeltek meg négy, egy alomból származó foetus esetében. A netupitanttal végzett állatkísérletekből nem állnak rendelkezésre adatok a placentán történő átjutásra és a laktációra vonatkozóan. A netupitant nem mutagén hatású. Fosznetupitant Patkányoknál a fosznetupitant napi intravénás alkalmazása (a netupitant humán AUC értékének 3-szorosánál az egyes kemoterápiás ciklusok esetében adandó ajánlott egyszeri dózis mellett) az organogenesis időszakában a pubis csontosodásának késleltetéséhez vezetett. Legfeljebb 13 mg/kg fosznetupitant napi alkalmazása mellett (a netupitant humán AUC értékének 2-szeresénél az egyes kemoterápiás ciklusok esetében adandó ajánlott egyszeri dózis mellett) patkányoknál nem volt megfigyelhető embryofoetalis fejlődésre kifejtett hatás. A vemhes patkányoknál kialakuló korlátozott szisztémás fosznetupitant-expozíció miatt nem lehet AUC-alapú összehasonlítást végezni a patkányoknál és az embereknél kialakuló fosznetupitant-expozíció között. Nyulaknál a reszorpció fokozódása volt megfigyelhető a fosznetupitant legalább 6 mg/kg/nap adagban történő napi intravénás alkalmazása mellett (a fosznetupitant humán AUC értékének 9-szeresénél és a netupitant humán AUC értékének 0,4-szeresénél az egyes kemoterápiás ciklusok esetében adandó ajánlott egyszeri dózis mellett) az organogenesis időszakában. Nyulaknál 3 mg/kg/nap dózis mellett nem volt megfigyelhető semmilyen hatás (a fosznetupitant humán AUC értékének 5,4-szeresénél és a netupitant humán AUC értékének 0,4-szeresénél az egyes kemoterápiás ciklusok esetében adandó ajánlott egyszeri dózis mellett). Patkányoknál 39 mg/kg fosznetupitant napi intravénás alkalmazása (a netupitant humán AUC értékének 3-szorosánál az egyes kemoterápiás ciklusok esetében adandó ajánlott egyszeri dózis mellett) az organogenesis időszakától a laktáció időszakáig csökkent testtömeget eredményezett az utódoknál a születéstől kezdve a maturáció időszakáig, továbbá késleltetett fizikai fejlődést (pinna leválása, szem megnyitása, preputialis elválasztás). Ezeket a hatásokat anyai toxicitással hozták összefüggésbe (csökkent testtömeg-gyarapodás és élelemfogyasztás). 13 mg/kg/nap adagoknál (a netupitant humán AUC értékének 2-szeresénél az egyes kemoterápiás ciklusok esetében adandó ajánlott egyszeri dózis mellett) nem alakult ki hatás az utódoknál és az anyaállatoknál sem. Fosznetupitant-palonoszetron kombináció Intravénás és intraarteriális alkalmazás nyulaknál: a klinikai jelek tekintetében nagyon csekély vagy enyhe erythema volt megfigyelhető. Mikroszkópos vizsgálatnál nem volt megfigyelhető változás. Paravénás alkalmazás (nem szándékos klinikai útvonal / helytelen alkalmazás) nyulaknál: a klinikai jelek tekintetében nagyon csekély vagy enyhe erythema és nagyon csekély oedema volt megfigyelhető. A mikroszkópos vizsgálatok (enyhe vagy közepes fokú) krónikus gyulladásról, az irha (minimális vagy enyhe) epidermalis hyperplasiájáról számoltak be.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit Dinátrium-edetát (E386) Nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához) Sósav (E507) (1 M a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Az Akynzeo por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény nem kompatibilis semmilyen 2+ 2+ bivalens kationokat (pl. Ca , Mg ) tartalmazó oldattal, mint például a Hartman-féle oldat vagy a Ringer-laktát oldat.

Az Akynzeo por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt tilos más intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy gyógyszerekkel egyidejűleg infundálni vagy ezekkel összekeverni, kivéve, ha igazolták a kompatibilitást. Ha ugyanazt az infúziós szereléket több különböző gyógyszer egymás utáni infundálására használják az Akynzeo infundálása előtt és után a szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év. A feloldott és hígított oldat legfeljebb 25°C-on tárolandó. A terméket feloldás után azonnal fel kell hígítani. Az elkészített oldat kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitásának igazolt időtartama 24 óra 25 °C-on tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében tartsa az injekciós üveget a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Üvegből készült, egy adagos 50 ml-es injekciós üvegek 20 mm-es gumidugóval és 20 mm-es alumínium zárólemezzel. Egy injekciós üveget tartalmazó csomag.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Akynzeo-t fel kell oldani, majd hígítani kell alkalmazás előtt.

Az Akynzeo előkészítése

lépés Aszeptikus körülmények között fecskendezzen be az injekciós üvegbe 20 ml 5%-os glükóz

injekciót vagy 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót. Ügyeljen arra, hogy az oldószert ne sugárban, hanem az injekciós üveg fala mentén fecskendezze be az injekciós üvegbe, hogy elkerülje a habképződést. Körkörös mozdulatokkal óvatosan keverje meg az injekciós üveget 3 percen át. A por teljesen fel kell oldódjon mielőtt az oldatot felhígítaná az infúziós tasakban.

lépés Aszeptikus körülmények között készítsen elő egy 30 ml 5%-os glükóz injekciót vagy

9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós üveget vagy tasakot.

lépés Az 1. lépés szerint végzett feloldás után azonnal el kell végezni a hígítást. Aszeptikus

körülmények között szívja fel a rekonstituált oldat teljes mennyiségét az AKYNZEO-s injekciós üvegből és fecskendezze be a 30 ml 5%-os glükóz injekciót vagy 9 mg/ml (0,9%os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós üvegbe vagy tasakba 50 ml teljes térfogat eléréséhez.

lépés Óvatosan fordítsa fejjel lefelé az injekciós üveget vagy tasakot a teljes feloldódás eléréséig.
lépés Alkalmazás előtt ellenőrizze szemrevételezéssel, hogy nincsenek-e részecskék vagy

elszíneződés a végleges, hígított oldatban. Ha részecskék és/vagy elszíneződés figyelhető meg, dobja ki az injekciós üveget vagy tasakot.

Az Akynzeo-t tilos olyan oldatokkal rekonstituálni vagy felhígítani, amelyek esetében nem határozták meg a fizikai és kémiai kompatibilitást (lásd 6.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1001/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. január 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

197,5 mg netupitantnak megfelelő, 235 mg fosznetupitantot (klorid-hidroklorid formájában) és 0,25 mg palonoszetront (hidroklorid formájában) tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum 9,87 mg netupitantnak megfelelő 11,75 mg fosznetupitantot, valamint 0,0125 mg palonoszetront tartalmaz milliliterenként. Hígítás után 1 ml oldat 3,95 mg netupitantnak megfelelő 4,7 mg fosznetupitantot és 0,005 mg palonoszetront tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) Körülbelül 24,4 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ha a hígítás 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a végső oldat körülbelül 202 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Akynzeo felnőttek számára javallott:

erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői

hányinger és hányás megelőzésére;

közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás

megelőzésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A készítmény ajánlott adagja 235 mg/0,25 mg (egy injekciós üvegnek megfelelő hígított koncentrátum) 30 percig tartó, körülbelül 30 perccel az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt elindított infúzió formájában (lásd 6.6 pont). Az infúzió végén az infúziós szereléket át kell öblíteni a feloldáshoz használt oldattal, így biztosítva a gyógyszer teljes adagjának bejutását. Fosznetupitant és palonoszetron-hidroklorid kombinációval együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott orális dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban).

Különleges betegcsoportok Idős betegek Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a gyógyszer 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó. Vesekárosodás Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonoszetron-expozíció körülbelül 28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonoszetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél a fosznetupitant és palonoszetron-hidroklorid kombináció hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ≥ 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Akynzeo biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. Az intravénás alkalmazást lehetőleg 30 percig tartó intravénás infúzió formájában kell kivitelezni (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A QT-intervallum megnyúlása Egészséges felnőtt férfi, illetve női önkéntesek bevonásával végeztek egy EKG-vizsgálatot 200 mg orális netupitant és 0,5 mg orális palonoszetron, illetve 600 mg orális netupitant és 1,5 mg orális palonoszetron kombinációjának alkalmazásával. A vizsgálat nem igazolt az EKG-paraméterekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonoszetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a gyógyszer vizsgálatban történt beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt. Ugyanakkor, mivel a netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombináció 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell. Ez a gyógyszer a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható hányinger és hányás megelőzésére, amennyiben nem következik kemoterápiás szer újabb alkalmazása. Nem alkalmazható kemoterápiát követő hányinger és hányás kezelésére. Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, orálisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek A netupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is. Segédanyagok Ez a gyógyszer körülbelül 24,4 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,22%-ának felnőtteknél. Ha a hígítás 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a végső oldat körülbelül 202 mg nátriumot tartalmaz adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,1%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után. Orális fogamzásgátlók

levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palonoszetron farmakokinetikájában. Eritromicin és midazolám Az orálisan alkalmazott netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombinációval együtt alkalmazzák. Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k) 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k, mint például a fluoxetin, a paroxetin, a szertralin. a fluvoxamin, a citalopram vagy az eszcitalopram és SNRI-k, mint például a venlafaxin vagy a duloxetin) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. Ezen túlmenően a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a szűk terápiás indexű, elsődlegesen a CYP3A4 enzim által metabolizált hatóanyagokat (mint például a ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az alfentanil, a diergotamin, az ergotamin, a fentanil vagy a kinidin) per os adagolásban egyidejűleg kapó betegeknél. A ketokonazol és a rifampicin hatása A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása netupitant/palonoszetron kapszulával a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az orálisan alkalmazott Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére, Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. További interakciók A fosznetupitant/palonoszetron oldatos infúzióhoz való koncentrátum készítmény és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában. Nem valószínű, hogy a fosznetupitant, a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély. In vitro adatok azt mutatják, hogy a fosznetupitant gátolja az UGT2B7 / UGT2B15 enzimeket, a netupitant pedig gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Ezért óvatosság ajánlott, ha a netupitantot és a fosznetupitantot ezen enzim orális szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák. In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük. Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák. Farmakodinámiás kölcsönhatások Az Akynzeo tartalmaz egy 5-HT3-receptor antagonistát, a palonoszetront, amely fokozhatja a QT-szakasz megnyúlásának mértékét. Ezért körültekintően kell eljárni a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel, így például többek között levofloxacinnal, amitriptilinnel, alfuzozinnal, azitromicinnel, arzén-trioxiddal történő együttadáskor (lásd 4.4 pont). Ezenkívül körültekintően kell eljárni a fosznetupitant/palonoszetron hypokalaemiát ismerten kiváltó gyógyszerekkel, így például ampicilinnel, albuterollal, terbutalinnal, furoszemiddel, tiazidokkal, vagy bradycardiát ismerten kiváltó gyógyszerekkel, így például béta-blokkolókkal, verapamillal, diltiazemmel, digitálisszal és antiarrhythmiás készítményekkel történő egyidejű alkalmazása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes nők nem lehetnek terhesek, és nem eshetnek teherbe a fosznetupitant/palonoszetron oldatos infúzióhoz való koncentrátum készítménnyel végzett kezelés alatt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi premenopausában lévő nőnél terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a gyógyszerrel végzett kezelés befejezése után egy hónapig. Terhesség Fosznetupitant A fosznetupitant vagy netupitant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok . Az állatokkal végzett vizsgálatok során nyulaknál a teratogén hatásokat is magába foglaló reproduktív toxicitást igazoltak biztonsági tartomány nélkül (lásd 5.3 pont). Palonoszetron A palonoszetron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazolták a palonoszetron direkt vagy indirekt káros hatásait reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Akynzeo ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a palonoszetron vagy a netupitant kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Akynzeo nem alkalmazható szoptatás alatt. A szoptatás a gyógyszerrel végzett kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazását követő 1 hónapig kerülendő. Termékenység Fosznetupitant Az állatokkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást. Palonoszetron Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a herecsatornácskák epitheliumának degenerációját figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

tünetei

Tachycardia Jobbszár-blokk

tünetei

Laboratóriumi és egyéb Emelkedett máj- Emelkedett bilirubinszint a

Emelkedett Emelkedett kreatin-foszfokinázalkalikusfoszfatáz- szint a vérben szint a vérben

vérben

Netupitant:

Palonoszetron: 0,75 mg palonoszetron alkalmazása kapcsán széklet impaktációval járó, hospitalizációt igénylő

myalgiáról, amit a netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombináció fejlesztése során nem figyeltek meg. Valamennyi reakció a „nem gyakori” kategóriába tartozott.

beszámoltak anaphylaxiáról, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókról és sokkról. A tünetek többek

Az Akynzeo 235 mg/0,25 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátum biztonságossági profilja az Akynzeo 300 mg/0,5 mg kemény kapszula profiljához hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Erősen emetogén kemoterápiával (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) végzett vizsgálat Egy 694 beteg bevonásával végzett multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat során összehasonlították az orális palonoszetronnal kombinációban alkalmazott orális netupitant egyszeri adagjainak hatásosságát és biztonságosságát palonoszetron 2 egyszeri orális dózisával olyan rákos betegeknél, akik ciszplatint (medián dózis = 75 mg/m ) tartalmazó kemoterápiát kaptak. Az Akynzeo hatásosságát 135 olyan betegnél értékelték, akik egyszeri orális dózist (300 mg netupitant és 0,5 mg palonoszetron) kaptak, valamint 136 olyan betegnél, akik 0,5 mg palonoszetront kaptak önmagában. Az Akynzeo- és a 0,5 mg palonoszetron-karokon alkalmazott kezelési rendeket az alábbi 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – HEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-4. nap

3. táblázat: A ciszplatin kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya

kezelési csoportok és fázisok szerint

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136

% % p-érték

Elsődleges végpont

Teljes válasz

§ Teljes időszak 89,6 76,5 0,004

Fő másodlagos végpontok

Teljes válasz

‡ Akut fázis 98,5 89,7 0,007

† Késői fázis 90,4 80,1 0,018

Hányás nem fordult elő

Akut fázis	98,5	89,7	0,007
Késői fázis	91,9	80,1	0,006
Teljes időszak	91,1	76,5	0,001

Jelentős hányinger nem fordult elő

Akut fázis 98,5 93,4 0,050

Késői fázis 90,4 80,9 0,004

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136

% % p-érték

Teljes időszak 89,6 79,4 0,021 ‡ Akut fázis: 0-24 órával a ciszplatin-kezelés után. † Késői fázis: 25-120 órával a ciszplatin-kezelés után. § Teljes időszak: 0-120 órával a ciszplatin-kezelés után. Közepesen emetogén kemoterápiával (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) végzett vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős vak, aktív-kontrollos szuperioritási vizsgálatban az Akynzeo egyszeri orális dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális dózisáéval olyan rákos betegeknél, akiket solid malignus tumor kezelése céljából antraciklin és ciklofoszfamid protokoll első ciklusára jegyeztek elő. A vizsgálat időpontjában az antraciklin-ciklofoszfamid tartalmú kemoterápiás protokollokat közepesen emetogénnek tekintették. Az újabb iránymutatásokban ezek a protokollok már erősen emetogénként szerepelnek. Minden beteg megkapta dexametazon egyszeri orális dózisát.

4. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – MEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-3. nap

5. táblázat: Az antraciklin és ciklofoszfamid kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató

betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint – 1. ciklus

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 724 N = 725 % % p-érték*

Elsődleges végpont Teljes válasz † Késői fázis 76,9 69,5 0,001 Fő másodlagos végpontok Teljes válasz ‡ Akut fázis 88,4 85,0 0,047

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 724 N = 725 % % p-érték*

§ Teljes időszak 74,3 66,6 0,001 Hányás nem fordult elő

Akut fázis	90,9	87,3	0,025
Késői fázis	81,8	75,6	0,004
Teljes időszak	79,8	72,1	<0,001

Jelentős hányinger nem jelentkezett

Akut fázis	87,3	87,9	N.S.
Késői fázis	76,9	71,3	0,014
Teljes időszak	74,6	69,1	0,020

A korcsoport és régió szerinti rétegzéssel végzett Cochran-Mantel-Haenszel próbával meghatározott

p-érték. ‡ Akut fázis: 0-24 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után † Késői fázis: 25-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után § Teljes időszak: 0-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után A több ciklusos meghosszabbított szakaszban legfeljebb 7 további kemoterápiás ciklusig folytatták a betegek a vizsgálatot. Az Akynzeo antiemetikus hatása az ismételt ciklusok során mindvégig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik az ismételt ciklusok mindegyikét megkapták. A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gyakorolt hatását a hányinger és hányás mindennapi életre gyakorolt hatását mérő skálával (Functional Living Index–Emesis, FLIE) mérték fel. Azon betegek aránya, akiknél összességében nem volt tapasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás, 6,3%-kal magasabb (p-érték = 0,005) volt az Akynzeo-csoportban (78,5%), mint a palonoszetron-csoportban (72,1%). Erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegek bevonásával, több ciklus alkalmazásával végzett biztonságossági vizsgálat Egy külön vizsgálat során összesen 413, első és ismételt kemoterápiás ciklusokban (köztük karboplatin, ciszplatin, oxaliplatin és doxorubicin protokollokban) részesülő beteget randomizáltak Akynzeo (n = 309) vagy aprepitant és palonoszetron (n = 104) alkalmazására. A biztonságosság és hatásosság az összes ciklus során mindvégig fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Akynzeo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzésében, az engedélyezett indikációkban, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan – PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

6. táblázat: Egyetlen adag Akynzeo oldatos infúzióhoz való koncentrátum egészséges

önkénteseknél (HV, healthy volunteers) és rákos betegeknél történő alkalmazása utáni PK

paraméterek (átlag és CV%)

Fosznetupitant 2

Netupitant Palonoszetron

HV 6431 (14) 841 (21) 2,1 (61) Cmax (ng/ml) Betegek 3478 (45) 590 (28) 0,8 (35)

HV 0,5 (0,25-0,5) 0,5 (0,5-0,4) 0,55 1 tmax (h) Betegek 0,5 (0,5-0,6) 0,6 (0,5- 4) 0,6 (0,5-6)

HV 2938 (12) 13854 (21) 35 (33) AUC (ng×h/ml) Betegek 1401 (46) 15588 (32) 36 (30)

HV 0,96 (57) 36,1 (19) 43 (32) t1/2 (h) Betegek 0,75 (54) 144 (50) 58 (47)

Eloszlás Netupitant Rákos betegeknél 300 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően a netupitant diszpozícióját két kompartmentes modell jellemezte 20,5 l/órás becsült medián szisztémás clearance és a centrális kompartmentben nagy eloszlási térfogat (486 l) mellett. A netupitant és két fő – M1 és M3 – metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 10 és 1500 ng/ml közötti koncentráció-tartományban meghaladja a 99%-ot. A harmadik fő metabolit, az M2, több mint 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Fosznetupitant A fosznetupitant átlagos ± SD eloszlási térfogata (Vz) egészséges alanyoknál 124 ± 76 l, betegeknél pedig 296 ±535 l volt. A fosznetupitant humán plazmafehérjékhez való kötődése 92%-os volt 1 mikromoláris és 95% 10 mikromoláris koncentráció mellett. A szabad frakció az 5-8% tartományba esett. Palonoszetron A palonoszetron eloszlási térfogata körülbelül 8,3 ± 2,5 l/kg. A palonoszetron körülbelül 62%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Netupitant A netupitant 30 mg-os és magasabb orális dózisai mellett három metabolitot mutattak ki a humán plazmában (az M1 dezmetil származékot; az M2 N-oxid származékot; és az M3 OH-metil származékot). Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP2D6 és a CYP2C9 izoenzimek vesznek részt a netupitant metabolizmusában. Netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának beadását követően a netupitant átlagos plazmakoncentráció/plazma radioaktivitás aránya 0,13 és 0,49 között mozgott az adag beadását követő 96 órában. Az arányok az idő függvényében változtak, az adag beadása utáni 24 órán túl az értékek fokozatosan csökkentek, ami a netupitant gyors metabolizmusát jelzi. Az átlagos Cmax az M1 esetében 11%-a, az M2 metabolit esetében 47%-a, az M3 metabolit esetében pedig 16%-a volt az anyavegyületének. Az M2 metabolitnak volt a legalacsonyabb az AUC-értéke (14%) az anyavegyületéhez képest, míg az M1 metabolit esetében az AUC-érték 29%-a, az M3 metabolit esetében pedig 33%-a volt az anyavegyületének. Farmakodinámiás állatmodellben az M1, M2 és M3 metabolit egyaránt farmakológiailag aktívnak bizonyult, az M3 rendelkezett a legerősebb hatással, és az M2 volt a legkevésbé aktív. Fosznetupitant A fosznetupitant in vivo körülmények között gyorsan átalakul netupitanttá metabolikus hidrolízis révén. Az Akynzeo 235 mg/0,25 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátum készítményt intravénásan kapó betegeknél a netupitant-expozíció a fosznetupitant-expozíció 17-szerese volt az AUC-arányuk alapján. A netupitant M1, M2 és M3 metabolitjai gyorsan kialakultak a felszabaduló netupitantból. A betegeknél az M1 metabolit expozíciója a netupitant-expozíció 32%-a volt, az M2 esetében 21%, az M3 esetében pedig 28% volt, az AUC-arányuk alapján. Az M1 medián tmax értéke 12 óra volt, az M2 metabolité 2 óra, az M3 metabolit esetében pedig 12 óra volt. Palonoszetron A palonoszetron eliminációja többféle úton történik, körülbelül 50%-a két elsődleges metabolittá alakul: N-oxid-palonoszetronná és 6-Shidroxi-palonoszetronná. Ezen metabolitok mindegyike a palonoszetron 5-HT3 receptor antagonista aktivitásának kevesebb, mint 1%-ával rendelkezik. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között.

Elimináció Netupitant Akynzeo egyszeri dózisának beadását követően a netupitant multiexponenciális módon eliminálódik a szervezetből, rákos betegeknél a látszólagos átlagos eliminációs felezési idő 88 óra. A renalis clearance a netupitanttal rokon vegyületek eliminációjának nem jelentős útja. A netupitant orális dózisának a vizeletben változatlan formában kiválasztódó átlagos frakciója kevesebb mint 1%, a radioaktív dózisnak összesen 3,95%-át nyerték vissza vizeletből és 70,7%-át székletből. A [14C]netupitant formájában, szájon át beadott radioaktivitásnak körülbelül felét nyerték vissza a vizeletből és a székletből az adag beadását követő 120 órán belül. Mindkét eliminációs út esetén az adag beadása utáni 29-30. napra teszik az elimináció befejeződését. Fosznetupitant Az Akynzeo 235 mg/0,25 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátum készítmény intravénás alkalmazása után a fosznetupitant plazmakoncentrációja biexponenciális profil alapján csökkent. Az infúzió befejezése után 30 perccel a fosznetupitant átlagos plazmakoncentrációja kevesebb volt, mint a

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit Dinátrium-edetát (E386) Nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához) Sósav (E507) (1 M a pH beállításához) Víz

6.2 Inkompatibilitások

Az Akynzeo oldatos infúzióhoz való koncentrátum nem kompatibilis semmilyen bivalens kationokat 2+ 2+ (pl. Ca , Mg ) tartalmazó oldattal, mint például a Hartman-féle oldat vagy a Ringer-laktát oldat.

Az Akynzeo oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tilos más intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy gyógyszerekkel egyidejűleg infundálni vagy ezekkel összekeverni, kivéve, ha igazolták a kompatibilitást. Ha ugyanazt az infúziós szereléket több különböző gyógyszer egymás utáni infundálására használják az Akynzeo infundálása előtt és után a szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. A hígított oldat legfeljebb 25°C-on tárolandó. Hígítás után az oldat kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitásának igazolt időtartama 24 óra 25 °Con tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében tartsa az injekciós üveget a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Üvegből készült, egy adagos 20 ml-es injekciós üvegek 20 mm-es gumidugóval és 20 mm-es alumínium zárólemezzel. Egy injekciós üveget tartalmazó csomag.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Akynzeo-t hígítani kell alkalmazás előtt.

Az Akynzeo előkészítése

lépés Aszeptikus körülmények között készítsen elő egy 30 ml 5%-os glükóz injekciót vagy

9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós üveget vagy tasakot.

lépés Aszeptikus körülmények között szívja fel a koncentrátum teljes mennyiségét az

AKYNZEO injekciós üvegből, és fecskendezze be a 30 ml 5%-os glükóz injekciót vagy 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós üvegbe vagy tasakba 50 ml teljes térfogat eléréséhez.

lépés Alkalmazás előtt ellenőrizze szemrevételezéssel, hogy nincsenek-e részecskék vagy

elszíneződés a végleges, hígított oldatban. Ha részecskék és/vagy elszíneződés figyelhető meg, dobja ki az injekciós üveget vagy tasakot.

Az Akynzeo-t tilos olyan oldatokkal hígítani vagy keverni, amelyek esetében nem határozták meg a fizikai és kémiai kompatibilitást (lásd 6.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1001/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. január 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Akynzeo 300 mg/0,5 mg belsőleges szuszpenzió tasakban

300 milligramm netupitantot és 0,5 mg palonoszetronnak megfelelő palonoszetron-hidrokloridot tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyagok Egy tasak tartalma: 137,5 mg nátrium-citrát-dihidrát (32,2 mg nátrium), 10 mg kálium-szorbát (2,6 mg kálium), 8863,3 mg folyékony szorbit (nem kristályosodó) (E420) (6204,3 mg szorbit). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió. Fehér vagy törtfehér, homogén szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Akynzeo felnőttek számára javallott:

erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői

hányinger és hányás megelőzésére;

közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás

megelőzésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Egy db 300 mg/0,5 mg tasakot kell alkalmazni körülbelül egy órával az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt. Netupitant/palonoszetron tasakkal együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott orális dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a gyógyszer 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó.

Vesekárosodás Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonoszetron-expozíció körülbelül 28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonoszetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél a netupitant/palonoszetron tasak hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ≥ 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a készítmény alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Akynzeo tasak biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A tasak teljes tartalmát közvetlenül a szájba kell önteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonoszetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a vizsgálati anyag beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt. Ugyanakkor, mivel a netupitant/palonoszetron tasak 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell. Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, orálisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek A netupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is. Segédanyagok Szorbit Örökletes fruktóz intoleranciában (HFI) szenvedő betegek nem szedhetik/kaphatják ezt a gyógyszert. Nátrium Ez a gyógyszer 32,2 mg nátriumot tartalmaz tasakonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,61%-ának felnőtteknél. Kálium A készítmény 2,60 mg káliumot tartalmaz tasakonként, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált kálium diéta esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A netupitant/palonoszetron tasak egyéb CYP3A4-inhibitorral egyidejűleg történő alkalmazásakor megemelkedhet a netupitant plazmakoncentrációja. A gyógyszer és a CYP3A4-izoenzim aktivitását indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor alacsonyabb lehet a netupitant plazmakoncentrációja, ami csökkent hatásosságot eredményezhet. A gyógyszer megemelheti a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját. Emberben a netupitant főként a CYP3A4-izoenzim által mediált májmetabolizmus, míg minimális mértékben renalis excretio útján eliminálódik. Emberben a netupitant 300 mg-os adagban a CYP3A4-izoenzim szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A palonoszetron renalis excretio, valamint metabolikus anyagcsereutakon keresztül eliminálódik a szervezetből, ez utóbbit többféle CYP-enzim mediálja. A palonoszetront főként a CYP2D6 metabolizálja, melyhez kis mértékben a

CYP3A4- és a CYP1A2-izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet. Kölcsönhatás az orális netupitant és az orális palonoszetron között Klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg orális netupitant és az orális palonoszetron között. Kölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal Dexametazon Netupitant egyszeri 300 mg-os adagjának dexametazon adagolási renddel (20 mg az első napon, ezt követően naponta kétszer 8 mg a 2-4. napon) együtt történő alkalmazása jelentős mértékű idő- és dózisfüggő növekedést idézett elő a dexametazon-expozícióban. 300 mg netupitant együttadásakor a dexametazon AUC0-24 (1. nap), AUC24-36 (2. nap) és AUC84-108, illetve AUC84-∞ értéke (4. nap) 2,4-szeresére emelkedett. Dexametazonnal kombinációban történt alkalmazáskor a netupitant farmakokinetikai profilja nem változott. Ennélfogva az orális dexametazon dózisát netupitant/palonoszetron tasakkal együtt történő alkalmazáskor körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kemoterápiás gyógyszerek (docetaxel, etopozid, ciklofoszfamid) Netupitant/palonoszetron tasakkal együtt történő alkalmazáskor a docetaxel-expozíció 37%-kal, az etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után. Orális fogamzásgátlók A netupitant/palonoszetron tasak 60 mcg etinilösztradiol és 300 mcg levonorgesztrel egyszeri orális dózisával együtt adva az etinilösztradiol AUC-értékére nem gyakorolt jelentős hatást, míg a levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palonoszetron farmakokinetikájában. Eritromicin és midazolám Netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat netupitant/palonoszetron tasakkal együtt alkalmazzák. Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k) 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k, mint például a fluoxetin, a paroxetin, a szertralin. a fluvoxamin, a citalopram vagy az eszcitalopram és SNRI-k, mint például a venlafaxin vagy a duloxetin) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. Ezen túlmenően a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a szűk terápiás indexű, elsődlegesen a CYP3A4 enzim által metabolizált hatóanyagokat (mint például a ciklosporin, a

takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az alfentanil, a diergotamin, az ergotamin, a fentanil vagy a kinidin) per os adagolásban egyidejűleg kapó betegeknél. A ketokonazol és a rifampicin hatása A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása a netupitant/palonoszetron tasakkal a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte a netupitant/palonoszetron tasak önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére, Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonoszetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő. További interakciók A netupitant/palonoszetron tasak és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában. Nem valószínű, hogy a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert vagy az UGT2B7 glükuronidáz izoenzimet, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Óvatosság ajánlott, ha a netupitantot ezen enzim orális szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák. In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg. In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük. Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes nők nem lehetnek terhesek, és nem eshetnek teherbe a netupitant/palonoszetron tasakkal történő kezelés alatt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi premenopausában lévő nőnél terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a gyógyszerrel végzett kezelés befejezése után egy hónapig. Terhesség Netupitant A netupitant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nyulaknál a teratogén hatásokat is magába foglaló reproduktív toxicitást igazoltak biztonsági tartomány nélkül (lásd 5.3 pont).

Palonoszetron A palonoszetron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok adatai nem igazolták a palonoszetron közvetlen vagy közvetett káros hatásait reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A netupitant/palonoszetron tasak ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a palonoszetron vagy a netupitant kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A netupitant/palonoszetron tasak alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A szoptatás a gyógyszerrel végzett kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazását követő 1 hónapig kerülendő. Termékenység Netupitant Az állatokkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást. Palonoszetron Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a herecsatornácskák epitheliumának degenerációját figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A netupitant/palonoszetron tasak közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a készítmény szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, figyelmeztetni kell a betegeket, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A netupitant/palonoszetron tasak alkalmazása kapcsán jelentett gyakori mellékhatások a fejfájás (3,6%), a székrekedés (3,0%) és a fáradékonyság (1,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerint soroltuk fel az alábbiakban. A gyakoriság osztályozásához a következő kategóriákat alkalmazták: Nagyon gyakori (>1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), Ritka (≥1/10 000 – <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

tünetei

Tachycardia Jobb szárblokk

tünetei

Laboratóriumi és egyéb Emelkedett máj Emelkedett bilirubinszint a

Emelkedett alkalikus Emelkedett kreatin foszfatázszint a foszfokinázszint a vérben vérben

vérben

Netupitant

Palonoszetron 0,75 mg palonoszetron alkalmazása kapcsán széklet-impaktációval járó, hospitalizációt igénylő

myalgiáról, amit a jelen gyógyszer fejlesztése során nem figyeltek meg. Valamennyi reakció a „nem gyakori” kategóriába tartozott.

beszámoltak anaphylaxiáról, anaphylaxiás/anaphylaktoid reakciókról és sokkról. A tünetek többek

Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is, amely többek között a következő tünetekkel járhat: tremor, nyugtalanság, verejtékezés, myoclonusos mozgások, hypertonia és láz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

egyszeri orális dózist (300 mg netupitant és 0,5 mg palonoszetron) kaptak, valamint 136 olyan betegnél, akik 0,5 mg palonoszetront kaptak önmagában. Az Akynzeo- és a 0,5 mg palonoszetron-karokon alkalmazott kezelési rendeket az alábbi táblázat mutatja be.

2. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – HEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-4. nap

3. táblázat: A ciszplatin kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya

kezelési csoportok és fázisok szerint

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136

% % p-érték

Elsődleges végpont

Teljes válasz

§ Teljes időszak 89,6 76,5 0,004

Fő másodlagos végpontok

Teljes válasz

‡ Akut fázis 98,5 89,7 0,007

† Késői fázis 90,4 80,1 0,018

Hányás nem fordult elő

Akut fázis	98,5	89,7	0,007
Késői fázis	91,9	80,1	0,006
Teljes időszak	91,1	76,5	0,001

Jelentős hányinger nem fordult elő

Akut fázis	98,5	93,4	0,050
Késői fázis	90,4	80,9	0,004
Teljes időszak	89,6	79,4	0,021

‡ Akut fázis: 0-24 órával a ciszplatin-kezelés után. † Késői fázis: 25-120 órával a ciszplatin-kezelés után. § Teljes időszak: 0-120 órával a ciszplatin-kezelés után.

Közepesen emetogén kemoterápiával (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) végzett vizsgálat Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, aktív-kontrollos szuperioritási vizsgálatban az Akynzeo egyszeri orális dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális dózisáéval olyan rákos betegeknél, akiket solid malignus tumor kezelése céljából antraciklin és ciklofoszfamid protokoll első ciklusára jegyeztek elő. A vizsgálat időpontjában az antraciklin-ciklofoszfamid tartalmú kemoterápiás protokollokat közepesen emetogénnek tekintették. Az újabb iránymutatásokban ezek a protokollok már erősen emetogénként szerepelnek. Minden beteg megkapta dexametazon egyszeri orális dózisát.

4. táblázat: Orális antiemetikumok kezelési rendje – MEC-vizsgálat

Kezelési rend 1. nap 2-3. nap

5. táblázat: Az antraciklin és ciklofoszfamid kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató

betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint – 1. ciklus

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 724 N = 725 % % p-érték*

Akut fázis	90,9	87,3	0,025
Késői fázis	81,8	75,6	0,004
Teljes időszak	79,8	72,1	<0,001

Jelentős hányinger nem jelentkezett

Palonoszetron Akynzeo 0,5 mg

N = 724 N = 725 % % p-érték*

Akut fázis	87,3	87,9	N.S.
Késői fázis	76,9	71,3	0,014
Teljes időszak	74,6	69,1	0,020

A korcsoport és régió szerinti rétegzéssel végzett Cochran-Mantel-Haenszel próbával meghatározott

p-érték. ‡ Akut fázis: 0-24 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után † Késői fázis: 25-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után § Teljes időszak: 0-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után A több ciklusos meghosszabbított szakaszban legfeljebb 7 további kemoterápiás ciklusig folytatták a betegek a vizsgálatot. Az Akynzeo antiemetikus hatása az ismételt ciklusok során mindvégig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik az ismételt ciklusok mindegyikét megkapták. A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gyakorolt hatását a hányinger és hányás mindennapi életre gyakorolt hatását mérő skálával (Functional Living Index–Emesis, FLIE) mérték fel. Azon betegek aránya, akiknél összességében nem volt tapasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás, 6,3%-kal magasabb (p-érték = 0,005) volt az Akynzeo-csoportban (78,5%), mint a palonoszetron-csoportban (72,1%). Erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegek bevonásával, több ciklus alkalmazásával végzett biztonságossági vizsgálat Egy külön vizsgálat során összesen 413, első és ismételt kemoterápiás ciklusokban (köztük karboplatin, ciszplatin, oxaliplatin és doxorubicin protokollokban) részesülő beteget randomizáltak Akynzeo (n = 309) vagy aprepitant és palonoszetron (n = 104) alkalmazására. A biztonságosság és hatásosság az összes ciklus során mindvégig fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Akynzeo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az erősen emetogén ciszplatin alapú és a közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és kései hányinger és hányás esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Magas zsírtartalmú táplálék elfogyasztása után a netupitant AUC0-∞-értéke 1,1-szeresére, Cmax-értéke pedig 1,2-szeresére emelkedett. 72 egészséges alanynál a netupitant-palonoszetron belsőleges szuszpenzió egyszeri orális dózisai bioekvivalensnek bizonyultak a kemény kapszula egyszeri adagolásával a netupitant tekintetében (AUC0-t: 88,73; 96,19 [a szuszpenzió/kapszula arány 90%-os konfidencia intervallumának %-a]). Palonoszetron Orális alkalmazást követően a palonoszetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál egyszeri orális adagok pufferoldat alkalmazásával történt beadása után a palonoszetron átlagos maximális koncentrációja (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) a 3,0-80 μg/kg dózistartományban dózisarányos volt. 36 egészséges férfi és női vizsgálati alany esetében szájon át adott 0,5 mg palonoszetron egyszeri adagjának alkalmazása után a palonoszetron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) pedig 5,1 ± 1,7 óra volt. A női vizsgálati alanyoknál (n = 18) az átlagos AUC-érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax-érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n = 18). 12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 0,5 mg palonoszetron egyszeri orális adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a tmax pedig 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC-érték rákos betegeknél 30%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta az orálisan beadott palonoszetron Cmax- és AUC-értékét. 72 egészséges alanynál a netupitant-palonoszetron belsőleges szuszpenzió egyszeri orális dózisai bioekvivalensnek bizonyultak a kemény kapszula egyszeri adagolásával a palonoszetron tekintetében (AUC0-t: 97,42; 101,28 [a szuszpenzió/kapszula arány 90%-os konfidencia intervallumának %-a]). Eloszlás Netupitant Rákos betegeknél 300 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően a netupitant diszpozícióját két kompartmentes modell jellemezte 20,5 l/órás becsült medián szisztémás clearance és a centrális kompartmentben nagy eloszlási térfogat (486 l) mellett. A netupitant és két fő – M1 és M3 – metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 10 és 1500 ng/ml közötti koncentráció-tartományban meghaladja a 99%-ot. A harmadik fő metabolit, az M2, több mint 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Palonoszetron A palonoszetron eloszlási térfogata körülbelül 8,3 ± 2,5 l/kg. A palonoszetron körülbelül 62%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Netupitant A netupitant 30 mg-os és magasabb orális dózisai mellett három metabolitot mutattak ki a humán plazmában (az M1 dezmetil származékot; az M2 N-oxid származékot; és az M3 OH-metil származékot). Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP2D6 és a CYP2C9 izoenzimek vesznek részt a netupitant metabolizmusában. Netupitant 300 mg-os egyszeri orális dózisának beadását követően a netupitant átlagos plazmakoncentráció/plazma radioaktivitás aránya 0,13 és 0,49 között mozgott az adag beadását követő 96 órában. Az arányok az idő függvényében változtak, az adag beadása utáni 24 órán túl az értékek fokozatosan csökkentek, ami a netupitant gyors metabolizmusát jelzi. Az átlagos Cmax az M1 esetében 11%-a, az M2 metabolit esetében 47%-a, az M3 metabolit esetében pedig 16%-a volt az anyavegyületének. Az M2 metabolitnak volt a legalacsonyabb az AUC-értéke (14%) az anyavegyületéhez képest, míg az M1 metabolit esetében az AUC-érték 29%-a, az M3 metabolit esetében pedig 33%-a volt az anyavegyületének. Farmakodinámiás állatmodellben az M1, M2 és M3

metabolit egyaránt farmakológiailag aktívnak bizonyult, az M3 rendelkezett a legerősebb hatással, és az M2 volt a legkevésbé aktív. Palonoszetron A palonoszetron eliminációja többféle úton történik, körülbelül 50%-a két elsődleges metabolittá alakul: N-oxid-palonoszetronná és 6-Shidroxi-palonoszetronná. Ezen metabolitok mindegyike a palonoszetron 5-HT3 receptor antagonista aktivitásának kevesebb, mint 1%-ával rendelkezik. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között. Elimináció Netupitant Akynzeo egyszeri dózisának beadását követően a netupitant multiexponenciális módon eliminálódik a szervezetből, rákos betegeknél a látszólagos átlagos eliminációs felezési idő 88 óra. A renalis clearance a netupitanttal rokon vegyületek eliminációjának nem jelentős útja. A netupitant orális dózisának a vizeletben változatlan formában kiválasztódó átlagos frakciója kevesebb mint 1%, a radioaktív dózisnak összesen 3,95%-át nyerték vissza vizeletből és 70,7%-át székletből. A [14C]netupitant formájában, szájon át beadott radioaktivitásnak körülbelül felét nyerték vissza a vizeletből és a székletből az adag beadását követő 120 órán belül. Mindkét eliminációs út esetén az adag beadása utáni 29-30. napra teszik az elimináció befejeződését. Palonoszetron 14 Hat egészséges alanynál [ C]-palonoszetron 0,75 mg-os egyszeri orális dózisának alkalmazását követően az össz-radioaktivitás körülbelül 85–93%-a választódott ki a vizelettel, és 5–8%-a a széklettel. A vizelettel változatlan formában kiválasztódott palonoszetron-mennyiség a beadott dózis körülbelül 40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 0,5 mg-os palonoszetron kapszula alkalmazása után a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje (t½) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Intravénás palonoszetron körülbelül 0,75 mg-os egyszeri adagjának beadása után a palonoszetron szisztémás clearance-e egészséges alanyoknál 160 ± 35 ml/óra/kg (átlag ± SD), renalis clearance-e pedig 66,5 ± 18,2 ml/óra/kg volt. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Netupitant A netupitant maximális koncentrációja és a teljes netupitant-expozíció enyhe (n = 8), közepes fokú (n = 8) és súlyos fokú (n = 2) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében emelkedett volt az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest, bár kifejezett egyéni változékonyság volt tapasztalható a beszűkült májműködésű és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt. A netupitant-expozíció (Cmax, AUC0-t és AUC0-∞) az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest sorrendben 11%-kal, 28%-kal és 19%-kal volt magasabb enyhe fokú, illetve 70%-kal, 88%-kal és 143%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél. Ebből következően enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre (Child-Pugh pontszám ≥ 9) vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Palonoszetron Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron szisztémás clearance-ét. Bár súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje hosszabb, és átlagos szisztémás expozíciója fokozottabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

Vesekárosodás Netupitant Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek konkrét vizsgálatokat a netupitant értékelésére. Az ADME-vizsgálatban a netupitanttal rokon anyagoknak kevesebb mint 5%-a választódott ki a vizelettel, és a netupitant-adag kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, ezért egyszeri adag beadása után a netupitant, illetve metabolitjainak bármiféle akkumulációja elhanyagolhatónak tekinthető. Továbbá a populációs farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott összefüggést a netupitant farmakokinetikai paraméterei és a veseműködési zavar markerei között. Palonoszetron Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az intravénásan adott palonoszetron esetében körülbelül 28%-kal nőtt meg a teljes szisztémás expozíció egészséges egyénekhez képest. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a csökkent kreatinin-clearance-ű (CLCR) betegeknél a palonoszetron clearance-e is csökkent volt, de ez a csökkenés nem eredményezi a palonoszetron-expozíció jelentős módosulását. Ezért az Akynzeo vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nélkül alkalmazható. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél sem a netupitantot, sem a palonoszetront nem értékelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál időtartamát. A netupitanttal végzett reprodukciós állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás, az ellés, illetve a postnatalis fejlődés tekintetében. Nyulaknál netupitant napi 10 mg/ttkg-os és ennél nagyobb adagjainak az organogenezis időszakában, naponta történő alkalmazását követően a magzati végtagok és mancsok rendellenes állásának, valamint a fuzionált sternum szegmentumok és a járulékos tüdőlebeny-agenesis fokozottabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. Egy nyulaknál végzett dóziskereső próbavizsgálat során a napi 30 mg/ttkg-os dózissal kezelt csoportban szájpadhasadékot, microphtalmiát és aphakiát figyeltek meg négy, egy alomból származó foetus esetében. A netupitanttal végzett állatkísérletekből nem állnak rendelkezésre adatok a placentán történő átjutásra és a laktációra vonatkozóan. A netupitant nem mutagén hatású.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glicerin (E422) xantángumi citromsav nátrium-citrát-dihidrát kálium-szorbát szorbit, folyékony (nem kristályosodó) (E420) tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es PET/ALU/PE tasak (poliészter/alumínium/polietilén). 1 db vagy 4 db egyadagos tasakot tartalmazó kiszerelés egyetlen külső dobozba csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1001/005 EU/1/15/1001/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. január 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.